DE69804169T2

DE69804169T2 - Oral anzuwendende flüssige Arzneilösung

Info

Publication number: DE69804169T2
Application number: DE69804169T
Authority: DE
Inventors: Roger Edward Tully
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Rosemont Group Ltd
Priority date: 1997-06-27
Filing date: 1998-06-23
Publication date: 2002-08-29
Anticipated expiration: 2018-06-24
Also published as: JPH1171269A; EP0893121B1; ES2174388T3; ATE214269T1; DK0893121T3; PT893121E; US6127425A; DE69804169D1; EP0893121A1

Description

Die Erfindung liegt im Anwendungsbereich von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als medizinisch aktiven Inhaltsstoff Tamoxifen umfassen. Tamoxifen ist als ein Medikament zur Behandlung von Brustkrebs und anovulatorischer Infertilität bekannt.
Pharmazeutische Arzneizubereitungen, die eine Dosierungsform von Tamoxifen zur Verfügung stellen, sind als feste Dosierungsformen bekannt, nämlich Tabletten, die eine Konzentration des medizinischen Wirkstoffs von 10 mg Tamoxifen aufweisen. Das Tamoxifen liegt üblicherweise in der Form des korrespondierenden Citrats, Ethanamin, 2-4-(1,2-diphenyl-1- butenyl)phenoxy)-N,N-dimethyl-(Z)-,2-hydoxy-1,2,3- propanetricarboxylat (1 : 1), vor, der zugehörige IUPAC-Name ist (Z)-2-(4-(1,2)-Diophenylbut-1-enyl)phenoxy]ethyldimethylamincitrat.
Obwohl im Allgemeinen die bekannten Tabletten betreffend ihrer medizinischen Aktivität annehmbar sind, werden der soliden Dosierungsform Einschränkungen bezüglich ihrer pharmazeutischen Anwendung von Tamoxifen auferlegt. Einige Patientenpopulationen haben Schwierigkeiten, physischer sowie psychologischer Art, die feste Dosierungsform zu schlucken. Wenn eine flüssige Dosierungsform erhältlich wäre, könnten diese Patienten ihre benötigte Dosis Tamoxifen einfacher einnehmen, indem sie in Form einer oral einzunehmenden, flüssigen Arzneizubereitung oder, z. B. über eine nasogastrale Sonde verabreicht wird.
Trotzdem sind solche oral zu verabreichenden, flüssigen Arzneizubereitungen von Tamoxifen weder auf dem Markt erhältlich noch im Stand der Technik bekannt. Die Herstellung einer flüssigen Arzneizubereitung von Tamoxifen stellt ein Problem für die im Stand der Technik Erfahrenen dar, da die Verbindung eine geringe Löslichkeit in pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln aufweist und diesbezüglich eine allgemeine Schwierigkeit zur Voraussage von der Löslichkeit spezifischer pharmazeutischer Salze, wie Tamoxifencitrat, in irgendeiner gegebenen Flüssigkeit besteht.
Folglich ist es Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Flüssigkeit zur Verfügung zu stellen, dass Tamoxifencitrat in genügend hoher Konzentration löst. Insbesondere ist es erwünscht eine Tamoxifencitrat-Lösung zur Verfügung zu stellen, in der die Konzentration des Tamoxifencitrats hoch genug ist, um mit der Konzentration in den üblichen Tamoxifentabletten vergleichbar zu sein. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Lösung des Tamoxifencitrats ohne chemische Änderung nachzuweisen, d. h. die Verwendung von bekannten, löslichkeitsverbessernden, komplexbildenden Stoffen ist gemäss der Erfindung nicht wünschenswert.
Ohne die theoretische Möglichkeit, dass Tamoxifen auch in einer anderen Form vorliegen kann, gering zu schätzen, wird es sich in der Regel um das oben erwähnte Citrat handeln. Ein weiteres Problem, das mit dieser Verbindung auftreten kann, ergibt sich darin, dass seine Kristalle in zwei polymorphen Formen existieren. Die konventionell erhältliche Verbindung liegt als metaständiges, stabiles Polymorph vor. Bei der Kristallisation in protischen Lösungsmitteln bildet die Verbindung Kristalle des stabilen Polymorphs. Das stabile Polymorph zeigt unerwünschte Eigenschaften, u. a. sogar eine weiter verminderte Läslichkeit. Diese unerwünschten Eigenschaften könnten das Absorptionsverhalten in vivo beeinflussen und dabei die Bioverfügbarkeit der Verbindung vermindern. Die Anwesenheit dieser polymorphen Formen schliesst die Formulierung von Tamoxifencitrat als Suspension aus. Trotz der geringen intrinsischen Löslichkeit des Moleküls wird eine kleine Menge in (wässrige) Lösung übergeht und dann wieder in der weniger erwünschten kristallinen polymorphen Form ausfallen. Daher ist es ein weiterer Gegenstand der Erfindung, eine flüssige Formulierung von Tamoxifencitrat zur Verfügung zu stellen, in der keine Kristallisation vorkommen wird.
DD-A-293263 offenbart eine flüssige Arzneizubereitung, die bis zu 2% Tamoxifen, Tumornekrosefaktor und Polyethylenglykol für die Behandlung von Brustkrebs umfasst.
Die Erfindung stellt eine flüssige Mischung zur Verfügung, die die oben genannten Anforderungen erfüllt. Dementsprechend wird Tamoxifen gemäss der Erfindung in einer neuartigen Dosierungsform zur Verfügung gestellt, nämlich als Lösung mit wenigstens ca. 1,5 mg/ml und vorzugsweise mit 3 bis ca. 6 mg/ml.
Die Möglichkeit Tamoxifen in Form einer oral anzuwendenden Lösung darzureichen, kann per se als neue und überraschende Errungenschaft betrachtet werden. Diese besteht insbesondere in der Festlegung einer geeigneten Lösungsmittelkombination, die die technischen Probleme bei der Herstellung einer Tamoxifencitratlösung in ausreichend hoher Konzentration überwindet. Das erfindungsgemässe Lösungsmittelsystem umfasst die folgenden Komponente:
(a) 10 bis 20 Gewichtsprozente Ethanol;
(b) 10 bis 60 Gewichtsprozente eines Glykols und (c) Wasser in einer Volumenprozentmenge, die zu 100 Volumenprozenten aufaddiert.
Übrigens wurde in DD 293263 eine Mischung von Tamoxifen mit einer geringen Menge Ethanol und Polyethylenglykol offenbart, allerdings ergibt diese keine Lösung.
Die Ethanolkomponente (a) wird vorzugsweise in ungefähr 15 Gewichtsprozenten genutzt. Wenn weniger als 10% verwendet werden, kann die gewünschte physikalische Stabilität der Lösung gefährdet werden, z. B. kann eine unerwünschte Kristallisation bei einer Lagerung bei niedrigen (2-8ºC) Temperaturen auftreten. Die Obergrenze ist hauptsächlich aus praktischen Gründen gewählt worden. Ein zu hoher Prozentsatz von Ethanol ist hinsichtlich der Entzündungsgefahr während der Verarbeitung und der Möglichkeit von Verdunstungsverlusten während der Herstellung unerwünscht. Ethanol hat eine starke sichtbare Wirkung auf die Geschmacksempfindungen, wenn es Konzentrationen von 20% übersteigt. Daher ist es im Allgemeinen erwünscht die Ethanolkonzentrationen so niedrig wie möglich zuhalten. Die vorliegende Erfindung erlaubt die Verwendung einer vergleichsweise niedrige Ethanolkonzentration.
Im Sinne der Aufrechterhaltung einer stabilen Formulierung, kann die Glykolkomponente (b) im Prinzip aus jedem (Poly-) Glykol, z. B. Polyethylenglykol mit unterschiedlichen Molekulargewichten, bestehen, aber aufgrund der erwünschten organoleptischen Eigenschaften, d. h. Mundgefühl und Geschmack, wird ein niedermolekulares Glykol oder Glycerol als Glykol bevorzugt. Das niedermolekulare Glykol ist vorzugsweise Propylenglykol, Glycerol oder eine Mischung davon. Wenn Propylenglykol verwendet wird, beträgt die bevorzugte prozentuale Menge davon ungefähr 10 Gewichtsprozente. Wenn die Prozentzahl vermindert wird, sollte der Erhaltung einer physikalisch stabilen Lösung Sorge getragen werden. Aufgrund des Brennens, das durch Propylenglykol hervorgerufen wird, sollten zu hohe prozentuale Mengen bevorzugt vermieden werden. Falls Glycerol verwendet wird, beträgt die bevorzugte prozentuale Menge hiervon ungefähr 40 bis 50 Gewichtsprozente. Der prozentuale Anteil kann erhöht werden, dann sollte aber beachtet werden, dass die sich ergebende Formulierung nicht zu viskös für die Verarbeitung wird. Der prozentuale Anteil kann auch vermindert werden, aber hinsichtlich der relativen Zunahme des Wasseranteils, muss beachtet werden, dass das Tamoxifencitrat sich in einer noch ausreichenden Menge löst. Für die Glykolkomponente (b) wird bevorzugt, dass sie aus einer Mischung von 10 Gewichtsprozenten Propylenglykol und aus 40 bis 50 Gewichtsprozenten Glycerol besteht.
Die Wasserkomponente (c) kann jeglichen geeigneten, konventionellen Zusatz, wie Geschmacksstoffe, Süssmittel und Farbstoffe, umfassen. Insbesondere sind die bevorzugten Zusätze Süssmittel wie Sucrose, oder jeder andere Zucker, hydrogenierte Glukose oder jeder andere modifizierte Zucker oder - am meisten bevorzugt- Sorbitol. Die Zucker können als trockenes Puder oder vorzugsweise als Lösung zugefügt werden. Die bevorzugte Sorbitollösung ist eine nicht kristallisierende Lösung, die 70 Gewichtsprozente Sorbitol enthält. In jedem Fall sollte beachtet werden, dass die sich ergebende, wässrige Lösung noch verarbeitbar ist. Diesbezüglich wird Sorbitol vorzugsweise in einer wässrigen Lösung von 15 bis 25 Gewichtsprozenten und am meisten bevorzugt von ungefähr 20 Gewichtsprozenten verwendet.
Im Rahmen der Lehre der vorliegenden Erfindung ist es der im Stand der Technik erfahrenen Person möglich, die benötigte Sorge zu tragen, um ohne übermässiges Experimentieren eine Lösung auf der Basis der oben genannten Komponenten (a) bis (c) zu Verfügung zu stellen, die auf der einen Seite genügende Stabilität besitzt und auf der anderen Seite eine nicht so hohe Viskosität besitzt, dass sie unverarbeitbar wird.
Im Sinne einer Lösung, die am stabilsten ist, die einen relativ hohen prozentualen Anteil von Tamoxifencitrat ermöglicht und die eine leichte Verarbeitung aufrecht erhält, besteht die bevorzugteste Formulierung aus einer Lösungsmittelmischung, die 15 Gewichtsprozente Ethanol, 10 Gewichtsprozente Propylenglykol, 50 Gewichtsprozente Glycerol und 20 Gewichtsprozente einer Sorbitollösung umfasst, und das benötigte, restliche Volumen aus Wasser besteht.
Die Formulierung gemäss der Erfindung stellt eine physikalisch und chemisch stabile Lösung von Tamoxifencitrat in der benötigten Konzentration dar.
Die erfindungsgemässe Lösung kann hergestellt werden, indem zuerst eine Mischung aus der Ethanol- und der Glykolkomponente gemacht wird und dann allgemein unter Rühren die benötigte Menge Tamoxifencitrat zugefügt wird. Nach einer vollständigen Lösung, werden, falls vorhanden, die geeigneten Inhaltsstoffe, wie Sorbitol und Geschmacksstoffe sowie Wasser hinzugefügt. Gemäss der Erfindung wurde ein anderes Verfahren, wie folgt, nachgewiesen. Zuerst wird Tamoxifencitrat in der gewünschten Menge in der Glykolkomponente vordispergiert und dann Ethanol bis zur vollständigen Auflösung hinzugefügt. Nach der Auflösung werden die verbleibenden Komponenten, wie oben erklärt, zugefügt. Im Falle einer Glykolkomponente, die aus einer Mischung aus Propylenglykol und Glycerol besteht, ist dieses Verfahren hocheffizient und daher bevorzugt. In diesem Fall wird das Tamoxifencitrat zuerst in Propylenglykol dispergiert, wobei jegliche konventionelle Dispersionstechnik, aber bevorzugt das Hochschermischverfahren, angewendet wird. Die Dispersion wird dem Glycerol beigefügt und mit der Ethanolkomponente wird unter allgemeinem Rühren eine vollständige Auflösung schnell erreicht.
Hiernach wird die Erfindung mit Bezug auf die Beispiele weiter erklärt werden.

BEISPIEL I

3,04 g mikronisiertes Tamoxifencitrat wird mittels Hochschermischverfahren in 100,00 g Propylenglykol dispergiert. Die sich ergebende Dispersion wird zu 450,00 g Glycerol gegeben und gemischt, um eine homogene Suspension zu erhalten. Dann werden 150,00 g Ethanol zugefügt und die Mischung bis zur Erreichung einer klaren, hellen, farblosen Lösung gerührt. Anschliessend werden 200,00 g einer 70 gewichtsprozentigen Sorbitollösung sowie 2,00 g Geschmacksstoff hinzugegeben. Während dem Rühren wird genügend Wasser hinzugegeben, um ein Volumen von 1000 ml zu erreichen. Somit wird eine stabile Formulierung von gelöstem Tamoxifencitrat erreicht.

VERGLEICHSBEISPIEL

In diesem Beispiel wird ein Vergleich verschiedener Lösungsmittel und Lösungsmittelkombinationen bezüglich ihrer Fähigkeit Tamoxifencitrat zu lösen durchgeführt. Die Lösungen werden hergestellt, indem zuerst das Lösungsmittel (Komponenten) gemischt wird und dann das Tamoxifencitrat hinzugegeben wird. Jedes Mal wird die Maximalmenge von Tamoxifencitrat ermittelt, bei der die Lösung noch stabil ist. Die Ergebnisse werden in folgender Tabelle aufgeführt. Die angegebenen Prozentangaben sind alle Gewichtsprozente. TABELLE

Claims

1. Pharmazeutische Arzneizubereitung, welche eine Dosierungsform für Tamoxiten zur Verfügung stellt, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungsform eine Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel für wenigstens 1,5 mg/ml Tamoxifencitrat ist.

2. Pharmazeutische Arzneizubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel die folgenden Komponenten umfasst: (a) 10 bis 20 Gewichtsprozente Ethanol; (b) 10 bis 60 Gewichtsprozente Glykol und (c) Wasser, das gegebenenfalls noch Zusätze beinhaltet, in einem volumenprozentanteil, der auf 100% Volumnenprozente addiert -

3. Pharmazeutische Arzneizubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass dis Glykolkomponente eine Mischung aus Propylenglykol und Glycerol ist.

4. Pharmazeutische Arzneizubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasserkomponente (c) ein Süssungsmittel enthält.

5. Pharmazeutische Arzneizubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Süssungsmittel zu 15 bis 25 Gewichtsprozenten aus Sorbitol besteht.

6. Pharmazeutische Arzneizubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel die folgenden Komponenten umfasst: 15 Gewichtsprozente Ethanol, 10 Gewichtsprozente Propylenglykol, 50 Gewichtsprozente Glycerol, 20 Gewichtsprozente einer Lösung, die aus 70 Gewichtsprozenten Sorbitol in Wasser besteht, und Wasser in einem Volumenprozentanteil, der auf 100 Volumenprozente addiert.

7. Verfahren zur Herstellung einer Lösung nach Anspruch 2, das die Schritte zur Lösung des Tamoxifencitrats in den miteinander gemischten Ethanol- und Glykolkomponenten und dann die Zugabe der anderen Komponenten umfasst.

8. Verfahren zur Herstellung einer Lösung nach Anspruch 2, das zuerst den Schritt der Dispersion des Tamoxifencitrats in der Glykolkomponente und den Schritt der Zugabe der Ethanolkomponente und der Wasserkomponente umfasst.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung in Übereinstimmung mit Anspruch 3 hergestellt wird, indem zuerst durch Dispersion des Tamoxifencitrats in Propylenglykol eine Dispersion gebildet wird, die Dispersion dem Glycerol beigegeben und dann durch Zugabe der Ethanolkomponente eine Lösung gebildet wird.