DE60109530T2

DE60109530T2 - Amorphe Mupirocin enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE60109530T2
Application number: DE60109530T
Authority: DE
Inventors: Ilana Lavon; Amira Zeevi; Stephen Cherkez; Moshe Arkin; Chalil Abu-Gnim; Yoav Raechav; Joseph Kaspi
Original assignee: Agis Industries 1983 Ltd
Current assignee: Padagis Israel Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2000-07-18
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2021-07-19
Also published as: IL137363A; US6489358B2; IL137363A0; CA2352915C; DE60109530D1; ES2238393T3; US20020028843A1; EP1174133B1; EP1174133A1; CA2352915A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf stabile pharmazeutische und tierärztliche Arzneimittel für topische und nasale Verwendungen, welche amorphes Calciummupirocin enthalten, auch bekannt als amorphes Calciumpseudomonat als ein aktives Ingrediens in demselben.
Mupirocin ist ein Antibiotikum, welches durch ein aerobes Züchten von Pseudomonas Fluorescens hergestellt wird. Aus dem isolierten Mupirocin kann das Calciumsalz hergestellt werden.
Mupirocin und dessen Derivate sind hauptsächlich aktiv gegen grampositive und einige gramnegative Aerobier (Martindale, p. 227, 32 ed., 1999). Mupirocin als freie Säure und Salze sowie Ester derselben werden in GB-A-1395907 beschrieben. Man hat herausgefunden, dass diese Zusatzstoffe nützlich sind bei der Behandlung von Hautkrankheiten sowie Ohren- und Augenkrankheiten.
Seit kurzem treten auf dem US Markt drei im Handel erhältliche Produkte auf, welche Mupirocin als freie Säure oder als ein kristallines Mupirocincalciumdihydrat als die aktiven Ingredienzien enthalten. Diese Produkte sind Bactroban^® Ointment (Salbe), Bactroban^® Nasal und Bactroban^® Cream, hergestellt von SmithKline Beecham Das erstere enthält Mupirocin, während die zwei anderen ein kristallines Mupirocincalciumdihydrat enthalten.
Die Formulierung der Bactroban^® Ointment ist durch US-A-4524075 geschützt. Die Formulierung von Bactroban^® Nasal wird in US-A-4790989 beschrieben. Die Grundlage der Bactroban^® Cream wird in WO-A-95/10999 und US-A-6025389 beschrieben.
Kristallines Mupirocincalcium, seine Eigenschaften sowie das Verfahren zur Herstellung desselben sind im Einzelnen in US-A-4916155 beschrieben. Dieses Patent betont die verbesserte thermische Stabilität der kristallinen Dihydratform des Calciumsalzes. Obwohl gleichzeitig dessen mangelhafte Löslichkeit im Wasser auch erwähnt wird. Die mangelhafte Löslichkeit im Wasser und in anderen hydrophilen Lösungsmitteln begrenzt jedoch die Möglichkeiten zur Formulierung dieser Verbindung. In hydrophilen Lösungsmitteln, in denen sich Mupirocin auflöste, war dessen Stabilität nicht ausreichend (EP-A-933081).
Weiterhin kann die mangelhafte Löslichkeit einer Arzneimittelsubstanz im Wasser die Bioverfügbarkeit derselben innerhalb des Körpers vermindern (Hancock und Zografi, J. Pharm Sci, vol. 86, Jan. 1997).
Der aufgelöste Zustand des aktiven Ingrediens innerhalb der Formulierung wird gegenüber der suspendierten Form bevorzugt. Um eine gute klinische Wirkung zu erzielen, muss das aktive Ingrediens die Zielfläche so schnell wie möglich erreichen. Dieser Vorgang impliziert zwei Schritte: die Auflösung und die Diffusion. Indem man der aktiven Substanz erlaubt, innerhalb der Formulierung aufgelöst zu werden, überspringen wir den ersten Schritt der Auflösung und begegnen dem zweiten und verkürzen somit die Zeit, welche die aktive Substanz benötigt, um die Zielfläche zu erreichen. Mit anderen Worten, die Bioverfügbarkeit kann dadurch angehoben werden, dass man die aktive Substanz in einem lösbaren Zustand hält. Auf diese Weise wird eine Verbindung, welche sowohl thermisch stabil als auch in hydrophilen Lösungsmitteln löslich ist, den Umfang der Formulierung von Mupirocin erweitern.
Wir haben zu unserer Überraschung herausgefunden, dass im Gegensatz zu dem kristallinen Mupirocincalciumdihydrat, die amorphe Verbindung in hydrophilen Lösungsmitteln löslich ist. Jedoch ist das unterschiedliche Löslichkeitsprofil nicht ausreichend für die Entwicklung der Formulierung, weil, wie vorher bereits erwähnt wurde, das amorphe Material thermisch weniger stabil ist als die kristalline Form.
Wir haben auch herausgefunden, dass wir das Stabilitätsproblem überwinden können, indem wir eine Lösung der amorphen Form in Hexylenglycol verwenden. Überraschenderweise fand man heraus, dass diese Lösung stabil war.
Diese Erkenntnisse versetzen uns in die Lage, die amorphen Formen des Mupirocincalciums für topische nasale und andere Verwendungen zu formulieren, und zwar in Formulierungen wie etwa Cremes, Salben, Gelen, Lösungen, Sprays und in anderen hier nicht erwähnten Zubereitungen.
Somit werden jetzt gemäß der vorliegenden Erfindung stabile pharmazeutische Arzneimittel für topische d. h. lokale und für nasale Verwendungen geliefert, welche amorphes Calciummupirocin als ein darin enthaltenes aktives, antimikrobielles Mittel umfassen, aufgelöst in Hexylenglycol als dem hydrophilen Lösungsmittel, wahlweise in einer Beimischung mit hydrophilen Zusatzstoffen wie etwa PEG 400, Propylencarbonat und Butylenglycol und mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen.
In besonders bevorzugten Ausführungen der vorliegenden Erfindung umfasst jenes Arzneimittel eine hydrophile Phase, welche aus amorphem Calciummupirocin besteht, aufgelöst in Hexylenglycol als dem hydrophilen Lösungsmittel, in einer Beimischung mit einem oder mit mehreren hydrophilen Zusatzstoffen, welche in einer hydrophoben Phase dispergiert sind, um eine im Wesentlichen wasserlose Creme zu erzeugen.
In jenen Ausführungen sind jene hydrophilen Zusatzstoffe bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PEG 400, Propylencarbonat, Butylenglycol; und aus anderen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen.
In besonders bevorzugten Ausführungen wird ein Arzneimittel in der Form einer Creme geliefert, bei welchem die hydrophobe Phase sich zusammensetzt aus einer öligen Base, welche ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus einem Petrolatum und aus Hartfett; Versteifungsmitteln, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cetostearylalkohol, Cetylalkohol und Stearylalkohol; Benetzungsmitteln, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Rizinusöl (Kastoröl) und Oleylalkohol; grenzflächenaktiven Stoffen, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus einem grenzflächenaktiven Stoff mit einem HLB von gleich oder von unter 5, und aus anderen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen.
Die nachfolgende Tabelle stellt die Löslichkeit des amorphen Calciummupirocins dar, verglichen mit der Löslichkeit der kristallinen Form, in verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren, hydrophilen Lösungsmitteln. Wir stellten 2%-ige Lösungsmittel her (berechnet als freie Säure), ähnlich mit den im Handel erhältlichen Produkten.
TABELLE 1
Die Ergebnisse zeigen deutlich das unterschiedliche Verhalten der amorphen Verbindung, verglichen mit demjenigen der kristallinen Verbindung. Die amorphe Form ist weit stärker löslicher in hydrophilen Lösungsmitteln. Wie oben erwähnt gewährleistet diese Eigenschaft uns die Gelegenheit, einen weiten Bereich von pharmazeutischen Arzneimitteln für die topische und die nasale Verwendung zu entwickeln, bei denen sich Calciummupirocin in einem aufgelösten Zustand befindet.
Das amorphe Calciummupirocin ist weniger stabil als die kristalline Form. Um in der Lage zu sein, die 2%-ige Lösungen des in der vorhergehenden Tabelle dargestellten amorphen Calciummupirocins zu verwenden, müssen wir uns vergewissern, dass die Lösungen chemisch stabil sind.
Die Stabilität des amorphen Calciummupirocins in verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wurde getestet durch Erhitzung einer 2%-igen Lösung auf 80°C während einer Zeitdauer von 24 Stunden oder durch Erhitzung dieser Lösung auf 40°C während einer Zeitdauer von 1 Monat. Bactroban Cream (Creme) wurde als eine Referenz verwendet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
TABELLE 2
Man muss beachten, dass bei 80°C die Bactroban Cream einer Phasentrennung unterliegt. Dies erklärt den hohen Prozentsatz an Verunreinigungen bei 80°C während einer Zeitdauer von 24 Stunden.
Die in der Tabelle 2 dargestellten Ergebnisse zeigen die gute Stabilität des amorphen Calciummupirocins in Hexylenglycol, unter absoluten als auch unter relativen Bedingungen gesehen. Die Stabilität des amorphen Calciummupirocins in Hexylenglycol wird von dem Stand der Technik nicht erwähnt. Es ist weiterhin aus den in der Tabelle 2 dargestellten Daten zu ersehen, dass Hexylenglycol ein in überraschender Weise bevorzugtes Lösungsmittel ist, da das amorphe Calciummupirocin in einem deutlichen Umfang in andere ähnliche pharmazeutisch annehmbare Polyole zerfällt.
Die Entdeckung der stabilen Lösung des amorphen Calciummupirocins in Hexylenglycol bietet uns mehrere Möglichkeiten für pharmazeutische Arzneimittel wie etwa von Salben, Cremen, Lotionen, Lösungen und von anderen topischen Arzneimitteln, welche hier nicht erwähnt sind. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen demonstriert. Gewöhnlich wird das amorphe Calciummupirocin zuerst in Hexylenglycol aufgelöst und dann mit den anderen Ingredienzien gemischt.
Die Erfindung wird jetzt in Verbindung mit bestimmten bevorzugten Ausführungen in den folgenden Beispielen beschrieben, so dass deren Aspekte vollständiger verstanden und anerkannt werden können. BEISPIEL # 1: FORMULIERUNG EINER SALBE

Ingredienzien % Gew./Gew.

Hartfett 85,85

Hexylenglycol 12

amorphes Calciummupirocin 2,15 (gleichwertig mit 2%-igem Mupirocin als freie Säure)

BEISPIEL # 2: FORMULIERUNG EINER SALBE

Ingredienzien % Gew./Gew.

Hartfett 77,85

Propylenglycolstearat 8

Hexylenglycol 12

amorphes Calciummupirocin 2,15 (gleichwertig mit 2%-igem Mupirocin als freie Säure)

BEISPIEL # 3: FORMULIERUNG EINES WASSERLOSEN CREMES

Ingredienzien % Gew./Gew.

Weißes Petrolatum 25,85

Mineralöl 13

Lanolinalkohol 8

Cetostearylalkohol 15

Aluminiumstearat 3

PEG 400 20

Titandioxid 1

Hexylenglycol 12

amorphes Calciummupirocin 2,15 (gleichwertig mit 2%-igem Mupirocin als freie Säure)

BEISPIEL # 4: FORMULIERUNG EINER LÖSUNG

Ingredienzien % Gew./Gew.

PEG 400 85,85

Hexylenglycol 12

amorphes Calciummupirocin 2,15 (gleichwertig mit 2%-igem Mupirocin als freie Säure)

Claims

Stabile pharmazeutische Arzneimittel für topische und nasale Anwendungen, welche ein amorphes Calciummupirocin als ein in demselben enthaltenes aktives, antimikrobielles Mittel enthalten, welches in Hexylenglycol als einem hydrophilen Lösungsmittel aufgelöst ist, wahlweise in einer Beimischung mit hydrophilen Zusatzstoffen wie etwa PEG 400, Propylencarbonat und Butylenglycol und andere pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1, welche eine hydrophile Phase enthalten, welche aus einem in Hexylenglycol als einem hydrophilen Lösungsmittel aufgelösten, amorphen Calciummupirocin besteht, in einer Beimischung mit einem oder mit mehreren hydrophilen Zusatzstoffen, welche in einer hydrophoben Phase dispergiert sind, um eine im Wesentlichen wasserfreie Creme zu erzeugen.
Arzneimittel gemäß Anspruch 2, bei welchem die hydrophilen Zusatzstoffe ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus PEG 400, Propylencarbonat, Butylenglycol; und aus anderen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen.
Arzneimittel in Form einer Creme gemäß Anspruch 2, bei welchem die hydrophobe Phase eine ölige Base enthält, welche ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Petrolatum und Hartfett; Versteifungsmittel, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cetostearylalkohol, Cetylalkohol und Stearylalkohol; Benetzungsmittel, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Rizinusöl und Oleylalkohol; grenzflächenaktive Stoffe, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus einem grenzflächenaktiven Stoff mit einem HLB gleich oder unter 5, und andere pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe.
Arzneimittel in Form einer Salbe gemäß Anspruch 1, bei welchem amorphes Calciummupirocin in Hexylenglycol als einem hydrophilen Lösungsmittel aufgelöst ist und in einer ölhaltigen Base dispergiert ist, welche ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus weißem Petrolatum und Hartfett und einem geeigneten Emulgator.
Arzneimittel gemäß Anspruch 5, bei welchem jener Emulgator aus einem Propylenglycolmonostearat besteht.
Arzneimittel in Form einer Salbe gemäß Anspruch 5, welche umfasst: Hartfett 77,85% Propylenglycolmonostearat 8% Hexylenglycol 12% amorphes Calciummupirocin 2,15 (gleichwertig mit 2% der freien Säure von Mupirocin)