DE4038385A1 - Sitosterol und seine glykoside mit verbesserter bioverfuegbarkeit - Google Patents
Sitosterol und seine glykoside mit verbesserter bioverfuegbarkeitInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Sitosterol und seine Glykoside mit
verbesserter Bioverfügbarkeit.
ß-Sitosterol, abgekürzt BSS, ist das wichtigste pflanzliche
Sterol, das weitverbreitet in zahlreichen Pflanzenarten vor
kommt. Es handelt sich um ein weißes, geruch- und geschmackloses
Pulver oder eine wachsartige Masse, die in Wasser extrem schwer
löslich ist.
BSS ist in der Natur in der Regel mit anderen Sterolen in
geringerer Menge vergesellschaftet wie beispielsweise mit
Stigmasterol, Campesterol, Lanosterol usw. Der Gehalt an
solchen Sterolen kann, je nach Herkunft und Aufarbeitung,
bis etwa 25% betragen. Außerdem ist BSS in der Natur häufig
mit seinen Glykosiden, und zwar insbesondere dem Glukosid,
vergesellschaftet, deren Anteil aber in der Regel nicht über
10% der Menge des freien Alkohols hinausgeht. Im folgenden
wird unter BSS nicht nur chemisch reines, synthetisch herge
stelltes Sterol, sondern auch das aus natürlichen Quellen
gewonnene Sterol mit Begleitsterolen und gegebenenfalls einem
Anteil an Glykosiden verstanden.
BSS ist praktisch untoxisch und hat antipyretische, cholesterin
senkende und antiproliferative Wirkungen und wird an keiner
Stelle des Körpers akkumuliert. Als Folge seiner geringen
Löslichkeit in wäßrigen Medien wird BSS aus dem Magen-Darm-
Trakt sehr schlecht resorbiert. Es sind daher schon verschiedene
Versuche unternommen worden, die Resorption und damit die Biover
fügbarkeit von BSS zu verbessern, beispielsweise durch Mikrofein
verteilung mit Hilfe fester inerter Stoffe, durch Derivatisierung
oder Komplexierung. Es hat sich aber herausgestellt, daß diese
üblichen Verfahren aber überhaupt nicht oder nur wenig geeignet
sind, die Resorptivität bzw. die Bioverfügbarkeit zu verbessern,
denn wasserlösliche Derivate wie beispielsweise Hemiester werden
zwar gut resorbiert, aber scheinbar im Körper nicht gespalten
und verfügen daher über eine geringere Wirksamkeit als angenommen.
Auf der anderen Seite neigen mikrofeinverteilte Zubereitungen auf
festen inerten Trägern regelmäßig dazu, bei Lagerung zu reaglo
merieren oder wieder zu kristallisieren und dadurch zu einer
Vergrößerung der Teilchen zu führen. Dementsprechend fällt die
Möglichkeit zur Resorption bzw. die Bioverfügbarkeit nach relativ
kurzer Lagerfrist wieder ab.
Es besteht daher noch ein Bedarf nach Zubereitungen von BSS
mit verbesserter Bioverfügbarkeit und hinreichend langer Lager
fähigkeit.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird BSS, auch unter Einbeziehung
seiner Glykoside,mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit vor
geschlagen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Mikro
emulsion unter Verwendung von Lecithin als Träger vorliegt.
Unter Mikroemulsionen versteht man Arzneiformen, die aus
einem stabilen, optisch isotropen Mehrstoffgemisch bestehen,
welches auch zur Anwendung für Problemarzneimitteln geeignet
erscheint. Eine Mikroemulsion enthält mindestens ein Tensid oder
eine Tensidmischung und zwei nur begrenzt miteinander mischbare
Flüssigkeiten wie zum Beispiel Wasser und ein organisches
Lösungsmittel. Im Gegensatz zu den gewöhnlichen oder Makro
emulsionen, die milchig trüb sind und zum Brechen oder Aufrahmen
neigen, sind die Mikroemulsionen thermodynamisch stabil, einphasig,
transparent oder höchstens opaleszierend und von flüssiger bis
halbfester Konsistenz. Sie sind daher hervorragend zur topischen
Applikation auf Haut oder Schleimhäute oder zur peroralen An
wendung, beispielsweise in Weichgelantinekapseln, geeignet.
Mikroemulsionen sind nicht nur wegen ihres gefälligen Aussehens
und ihrer besonderen Stabilität bemerkenswert, sondern auch, weil
sie als Träger von Arzneistoffen vielerlei Vorteile bringen.
Wirkstoffe, die in Mikroemulsionen verarbeitet sind, werden
meist wesentlich besser resorbiert als solche, die in gewöhn
lichen Salben, Gelen oder Cremen, also in Makroemulsionen ent
halten sind. Ein Grund dafür ist die überaus feine Verteilung
- die Tröpfchengröße liegt im Bereich zwischen etwa 100 bis
200 nm - und damit verbunden die große Oberfläche, von der
aus der Wirkstoff resorbiert wird. Da die Tröpfchen kleiner
als die Wellenlänge des sichtbaren Lichtes (400 bis 800 nm)
sind, wird dieses Licht gebrochen und die Mikroemulsionen
erscheinen daher durchsichtig.
Mikroemulsionen können sich bei einem bestimmten Verhältnis
zwischen Wasser, einem Lipidgemisch und einem Emulgator oder
Emulgatorsystem spontan bilden. Daher rührt die praktisch un
begrenzte Stabilität der Mikroemulsion. Allerdings führt bei
weitem nicht jedes beliebige Mischungsverhältnis zu einer
stabilen Mikroemulsion. Das optimale Verhältnis zwischen
Träger, Emulgator und Dispergenz muß regelmäßig empirisch
ermittel werden (vgl. Beyer et al: Mikroemulsionen, Pharm. uns.
Zeit 12, 55 bis 60 (1983)).
Mikroemulsionen, die aus physiologisch unbedenklichen Trägern
und Wirkstoffen hergestellt werden, sind ausgezeichnet ver
träglich, sie dringen rasch in Haut und Schleimhaut ein und
führen daher zu einer beschleunigten Resorption der in ihnen
enthaltenen Wirkstoffe. Mikroemulsionen fetten und kleben nicht
und sie sind abwaschbar. Entsprechende Zubereitungen werden daher
von den Patienten in der Regel ohne Schwierigkeiten akzep
tiert.
Als Lipidphase und Träger für die erfindungsgemäß einzusetzenden
Sterole wurde Lecithin gewählt, weil dieses Phospholipid den
körpereigenen Membranlipiden am ähnlichsten ist. Außerdem ist
es toxikologisch unbedenklich. Versuche, einfache Lösungen von
BSS in Lecithin zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit einzu
setzen, bringen aber keinen Erfolg, da die Lösungen instabil
sind, denn sie zeigen deutliche Zersetzungen und Verfärbungen.
Derartige Lösungen sind auch technisch schwierig zu handhaben,
da es sich um zähklebrige Massen handelt und außerdem läßt sich
im In-vitro-Resorptionsmodell keine Verbesserung der Aufnahme der
Wirkstoffe feststellen. Als Träger für eine Mikroemulsion ist
Lecithin aber ausgezeichnet geeignet. Als Emulgator können ver
schiedene Tenside zur Stabilisierung eingesetzt werden, vorzugs
weise wird aber Isopropylmyristat benutzt, das sich zusammen
mit Isopropanol als physiologisch unbedenklicher Koemulgator
besonders eignet.
Durch umfangreiche Versuche wurde überprüft, in welchen
Verhältnissen sich stabile Mikroemulsionen bilden. Man kann
die Zusammensetzung der möglichen Kombinationen in einem
3-Phasen-Diagramm darstellen, in dem man die Grenzlinien der
beständigen Phasen oder Areale einzeichnet. Für die Kombination
Wasser, Lecithin, Isopropylmistrat und Isopropanol ergibt sich
dabei das nachfolgende Bild:
Als optimal hinsichtlich Stabilität und Freisetzungsvermögen
für Arzneistoffe hat sich folgende Mischung erwiesen, die
sich auf Gewichtsprozente bezieht:
Lecithin etwa 21 bis 23%, vorzugsweise 21,95%
Isopropanol 15 bis 16%, vorzugsweise 15,24%
Isopropylmyristat 7,0 bis 7,5%, vorzugsweise 7,32%
Wasser hat 100%
Der Gehalt an BSS beträgt vorzugsweise 10%.
Lecithin etwa 21 bis 23%, vorzugsweise 21,95%
Isopropanol 15 bis 16%, vorzugsweise 15,24%
Isopropylmyristat 7,0 bis 7,5%, vorzugsweise 7,32%
Wasser hat 100%
Der Gehalt an BSS beträgt vorzugsweise 10%.
Die Herstellung der Mikroemulsionen erfolgt, indem BSS und
Lecithin auf dem Wasserbad bei ca. 40°C in Isopropanol
gelöst werden. Das auf die gleiche Temperatur vorerwärmte
Isopropylmyristat wird dann hinzugefügt. Abschließend wird
das auf 70°C angewärmte Wasser unter ständigem Rühren
zugesetzt. Es wird noch eine Minute lang kräftig weitergerührt,
dann wird die Mischung langsam zum Abkühlen gebracht.
Die so hergestellte Mikroemulsion ist halbfest, transparent
und über lange Zeit unverändert lagerstabil.
Bei der Prüfung auf verbesserte Wirkstoffliberation wird nach
dem Resorptionsmodell der Firma Sartorius GmbH gearbeitet, das
auf Arbeiten von H. Stricker in Pharm. Ind. 35, 13 bis 17 (1973)
basiert und für salbenartige Zubereitungen entsprechend den
Angaben von H. Loth et al, Pharm. Ind. 40, 256 bis 261 (1978)
modifiziert wurde. Im Vergleich zu üblichen Salbengrundlagen
läßt sich eine wesentlich bessere Resorption feststellen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand der Beispiele näher
erläutert:
19,75 g Lecithin sowie 10,00 g BSS werden auf dem Wasserbad
bei ca. 40°C in 13,71 g Isopropanol gelöst. Dann werden
6,58 g Isopropylmyristat zugesetzt, das vorher auf die gleiche
Temperatur erwärmt wurde. Diese Mischung wird unter ständigem
Rühren mit auf 70°C angewärmten Wasser auf 100,00 g
ergänzt. Es wird noch eine Minute lang kräftig weiterge
rührt, dann langsam abkühlen gelassen.
Zum Nachweis der verbesserten Resorption wurde das Liberations
modell für salbenartige Arzneiformen der Firma Sartorius GmbH be
nutzt.
Als Vergleichspräparate wurden zwei käufliche Salbengrundlagen ver
wendet, und zwar eine aus Vaseline, flüssigem Parafin, Emulgatoren
und Wasser bestehende Wasser-in-Öl-Emulsionsgrundlage der Firma
Schering GmbH in Wien, die unter der Marke "Ultrabas" vertrieben
wird sowie ebenfalls von der Firma Schering GmbH eine aus Kohlen
wasserstoffen, Emulgatoren und Wasser bestehende Öl-in-Wasser-
Emulsionsgrundlage, im Handel unter der Bezeichnung "Ultrasicc".
Als Vergleichspräparate wurden aus diesen Salbengrundlagen Salben
mit einem Gehalt an 10% BSS in der fertigen Arzneiform hergestellt.
In der Liberationszelle wurden 0,2 g der Mikroemulsion bzw.
der Vergleichspräparate eingebracht. Als Barriere wurde eine
Membran aus Zellulosenitrat benutzt, welche die menschliche
Haut simuliert. Das flüssige Medium war in allen Fällen eine
Phosphatpufferlösung mit pH 7,4. Die Versuche wurden bei 37°C
durchgeführt.
Das Liberationsverhalten in der Saroriuszelle ist in der nach
folgenden Abbildung 2 graphisch dargestellt. Aus den Vergleichs
präparaten wurden unter den gegebenen Bedingungen keine
meßbaren Mengen BSS freigesetzt, d. h. daß die Kurve bei
den Vergleichspräparaten praktisch gleich mit der Abzisse
der Diagramms ist. Die Freisetzung aus der Mikroemulsion
ist demgegenüber signifikant verbessert.
Zum Nachweis der verbesserten Bioverfügbarkeit in vivo
wurde die Resorptivität von radioaktiv markierten Mikro
emulsionen mit Sitosterol an der Ratte untersucht. Als
markierte Testsubstanz wurde dabei 3H-ß-Sitosterol,
10 mCi/185 Mega BQ, spezifische Aktivität 125 mCI/mg
mit einer Reinheit von 99,2% im Vergleich zu "kaltem"
BSS mit einer Reinheit von 99% eingesetzt.
Die Mikroemulsionen wurden in gleicher Weise hergestellt,
indem 1 mg markiertes Sitosterol mit 10 mg kaltem
Sitosterol und 330 mg Lecithin oder nur das kalte
Sitosterol mit Lecithin auf dem Wasserbad bei 40°C in
280 ml Isopropanol gelöst wurden. Dieser Lösung wurden
55 mg Isopropylmyristat zugefügt, woraufhin 800 ml
Wasser von 40°C unter Rühren langsam beigemengt wurden,
dann wurde noch kurzfristig weiter gerührt und die Mischung
langsam auf Raumtemperatur abgekühlt.
Als Versuchstiere dienten Albinoratten/Sprague-Dawley mit
einem Durchschnittskörpergewicht von etwa 235 g, die unter
Standardbedingungen mit Trockenfutter und Wasser ad libitum
gehalten wurden. Die perorale Verabreichung der Präparate
erfolgte mittels Schlundsonde. Kurz vor Beginn des
Versuches sowie nach 2, 15, 30, 60, 120, 180, 300, 420
und 540 Minuten wird den Versuchstieren je 40 µl Blut
aus der Schwanzvene entnommen.
Die Blutproben werden mit 0,5 ml Natronlauge 12 Stunden
bei 40°C inkubiert, danach wird mit 0,25 ml 25%igem
H2O2 entfärbt, mit 10%iger Essigsäure neutralisiert
und zentrifugiert. Der klare Überstand wird mit 10 ml
Szintillationsflüssigkeit versetzt und die Zerfallsrate
bestimmt. Die erhaltenen Werte werden automatisch bezüg
lich Einstrahlung, Background und Quenching korrigiert
(Meßdauer 2 min., Prozent 2 sigma). Die Ergebnisse der
einzelnen Proben werden auf die Gesamtmengen der ver
abreichten Testsubstanzen hochgerechnet, in Nanogramm
BSS pro Milliliter Blut umgerechnet zur Zeit in Beziehung
gesetzt. Die statistische Auswertung erfolgte auf einem
Atari 1040 (Programm Wistat).
Im Ergebnis zeigt sich, daß bei der Ratte nach peroraler
Gabe die Resorption von Sitosterol als Suspensionen in
destilliertem Wasser bei 18% der verabreichten Menge
liegt, während sich bei der Resorption von BSS aus der
Mikroemulsion ein Wert von 24% ergibt.
Die Aufnahme von BSS aus der Mirkoemulsion ergibt eine
um ein Drittel höhere Resorptionsquote. Von der applizierten
Dosis wird ungefähr ein Viertel aufgenommen und somit eine
wesentliche Steigerung gegenüber anderen Zubereitungs
formen erzielt.
Die erfindungsgemäßen Mikroemulsionen können als solche
zur topischen Anwendung eingesetzt oder sie können für
die orale Applikation in Weichgelatine-Kapseln verarbeitet
werden.
Claims (5)
1. Sitosterol und seine Glykoside mit verbesserter Bioverfüg
barkeit, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Mikroemulsionen
unter Verwendung von Lecithin als Träger vorliegen.
2. Sitosterol und seine Glykoside nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Mikroemulsion Isopropylmyristat
als Emulgator enthält.
3. Sitosterol und seine Glykoside nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß die Mikroemulsion Isopropanol
als Koemulgator enthält.
4. Sitosterol und seine Glykoside nach Anspruch 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß die Mikroemulsionen etwa
21 bis 23% Lecithin, 15 bis 16% Isopropanol, 7,0 bis
7,5% Isopropanolmyristat in Wasser als Dispergens ent
hält.
5. Verfahren zur Herstellung von Sitosterol und seinen Glykosiden
nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirk
stoff und das Lecithin bei etwa 40°C in Isopropanol
gelöst, mit dem ebenfalls auf diese Temperatur erwärmten
Isopropylmyristat versetzt und anschließend die Mischung
mit Wasser von etwa 70°C unter kräftigem Rühren auf
100% aufgefüllt, kurzfristig weitergerührt und dann zum
Abkühlen gebracht wird.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19904038385 DE4038385C2 (de) | 1990-12-01 | 1990-12-01 | Sitosterol und seine Glykoside mit verbesserter Bioverfügbarkeit |
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Publications (2)
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