DE4334553C2 - Flüssiges pharmazeutisches System zur perkutanen Applikation - Google Patents

Flüssiges pharmazeutisches System zur perkutanen Applikation

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Description

Die Erfindung betrifft ein flüssiges pharmazeutisches einphasiges System zur perku­ tanen Applikation, bestehend aus einem Wirkstoff, einer lipophilen Komponente, ei­ ner flüchtigen Komponente, und entsprechenden Antioxidantien, Konservierungsmit­ teln oder Stabilisatoren.
Die perkutane Applikation von Arzneistoffen kann eine Alternative zur peroralen Wirkstoffzufuhr darstellen.
Corbo, M. et al.; J. Pharm. Scie. 79; S. 584 erklärt, daß die Absorption, unabhängig von ph-Wert und Passagezeit im Gastrointestinaltrakt eine Umgehung des first-pass Effektes ermöglicht.
Chong, S. und Fung, H. L. führen in "Transdermal Drug Delivery"; Ed. Hadgraft, J., Guy, R., Dekker, M., N. Y., 1989 auf, daß durch eine kutane Applikation eine kon­ stante Arzneistoff-Zufuhr gewährleistet wird.
Weiterhin stellen Jain, S. K. et al.; Drug. Dev. Ind. Pharm. 16; S. 1565 fest, daß eine kutane Applikation einen gleichmäßigen Plasmaspiegel erzielt.
Nachteile der kutanen Applikation bestehen jedoch nach Schmidt, R. J. in "Transdermal Drug Delivery"; Ed. Hadgraft, Guy, R., Dekker, M., N. Y., 1989 in mögli­ chen Hautirritationen.
Guy, R. R., Hadgraft, J. führen als nachteilig in "Percutaneous Absorption", M. Dekker, N. Y., 1989 die schlechte Steuerbarkeit bei Arzneistoffen mit Depotbildung auf.
Nach H. Schaefer et al. (Skin Permeability, Springer Verlag; Berlin 1982) gliedert sich die Arzneistoff-Aufnahme durch die Haut in mehrere Teilschritte:
  • - Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Vehikel und Überschreitung der Grenz­ schicht zur Hautoberfläche, um sich in der Hornhaut, im Stratum corneum (SC) anzu­ reichern.
  • - Penetration, welche mit dem Begriff Eindringen umschrieben werden kann.
  • - Permeation durch Hautschichten. Es ist damit das Passieren des Wirkstoffes durch eine Hautschicht in die nächste, funktionell und strukturell von der vorherigen Schicht unterschiedliche, Gewebeschicht zu verstehen.
Es ist dabei bekannt, daß der erste Schritt - die Freisetzung des Wirkstoffes und die Überschreitung der Grenzschicht zur Hautoberfläche - ein relativ zeitaufwendiger Schritt ist.
Aus der Fach- und Patentliteratur ist weiterhin bekannt, die Penetrationsgeschwin­ digkeit durch Erzeugung übersättigter Systeme zu erhöhen, beispielsweise bei Mikro­ emulsionsbildung durch Wasseraufnahme der Mikroemulsionsgrundlage aus der Haut - Kemken, J. et al.; Pharm. Res. 9; S. 554-558 - oder durch Lösen des Arznei­ stoffes in einem System, bestehend aus einer flüchtigen und einer Wasserkompo­ nente - Kadir, R. et al.; Int. J. Pharm. 60; S. 139-145 / Theuwes, F. et al.; J. Memb. Scie. 1; S. 3-16.
Poulsen, B.; Adv. Biol. Skin 12; S. 495-509 und Zatz, J. et al.; J. Soc. Cosmet. Chem. 34; S. 327-334 stellen den entscheidenden Einfluß der thermodynamischen Aktivität von Systemen auf die transdermale Fluxrate Fx (Permeationsrate) dar. Es wird diese Problematik aber ausschließlich an gesättigten Systemen abgehandelt, deren Sätti­ gungskonzentration durch Verwendung einer Suspension über die Zeit konstant ge­ halten wurde.
Müller, B. W. et al. stellt in der US-PS 4 719 239 dar, daß eine Diclofenac enthaltende Mikroemulsion zwar die höchste Sättigungskonzentration, jedoch einen relativ niedri­ gen Flux (Permeationsrate Fx bezogen auf den Grad der Übersättigung) aufweist.
Es ist weiterhin bekannt, die größte Barriere für die Arzneistoff-Aufnahme, die ge­ ringe Permeabilität des Schutzorganes Haut - hier zeigt sich namentlich die Stratum corneum verantwortlich -, durch Zugabe spezieller Stoffe (Absorptionsbeschleuniger gleich Enhancer) zu den pharmazeutischen Systemen zu überwinden. Diese Enhan­ cer interagieren mit der Lipidschicht der Zellmembranen und erleichtern somit eine Penetration der Wirkstoffe.
Nach Cooper, E. R. (Percutaneous Absorption; Bronaugh, R. L.; Dekker, M.; New York, 1989) werden als Enhancer spezielle Tenside, wie Dodecylalkohol oder Natri­ umdodesulfat verwendet.
Golden, G. M. et al.; J. Pharm. Sci. 76; S. 25-28 verwendet als Enhancer DMSO, Di­ methylformamid und analoge Verbindungen sowie 1-Alkylazacyclodohexan-2-on.
Der Nachteil dieser Lösungen besteht in der Wechselwirkung der Enhancer mit der Lipidmembran der Zellen, wobei deren Reversibilität durch die Fachleute noch nicht geklärt ist.
Es ist weiterhin anzunehmen, daß diese Wechselwirkung sowohl zu verstärkten Irri­ tationen der Haut führt als auch die Penetration anderer Stoffe aus der Umgebung durch die Haut erleichtert wird.
Die EP 0 055 029 A2 beschreibt ausschließlich die Verwendung von Indomethacin zur kutanen Applikation in Form halbfester Formulierungen, beispielsweise einer Salbe oder Creme.
Die EP 0 279 519 A1 kennzeichnet Ibuprofen als flüssiges Antirheumatikum in seiner kutanen Applikation. Auch hier werden Tenside, beispielsweise Monoglyceride von Fettsäuren (Imwitor) oder die polyethoxylierten Glyceride (Cremophore) als Penetra­ tionsenhancer eingesetzt. Weiterhin wird Ethanol als eine aus der Vielzahl der hydro­ philen Komponenten, die bis hin zu den PEG-Sorbitanestern reichen, aufgezeigt. Damit kann das Ethanol Emulgatoreigenschaften und/oder Coemulgatoreigenschaf­ ten aufweisen.
Es kann somit die Aussage getroffen werden, daß die Penetration dieser pharma­ zeutischen Systeme nicht durch die Übersättigung des Wirkstoffes im Stratum corneum, u. a. bedingt durch die Verdunstung einer Formulierungskomponente, be­ schleunigt wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein flüssiges pharmazeutisches System zur perkutanen Applikation der in Rede stehenden Art mit absorptionsverbessernder Wirkung, intensiver Bioverfügbarkeit und exakt definierter Wirkung im Organismus, bedingt durch eine Übersättigung des Wirkstoffes im Stratum corneum, bereitzustel­ len.
Die Aufgabe wird gemäß Patentanspruch 1 durch ein flüssiges pharmazeutisches System zur perkutanen Applikation der in Rede stehenden Art gelöst, welches da­ durch gekennzeichnet ist, daß der Wirkstoff Diclofenac, Indomethacin oder Acemethacin ist, die lipophile Komponente Isopropylpalmitat oder -myristat, Oleyloleat, Oleylalkohol oder mittelkettige Triglyceride oder ein Gemisch daraus ist und durch Verdunstung der flüchtigen Komponente und/oder Wasseraufnahme eine Übersättigung des Wirkstoffes erzielt wird.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Systeme werden in Form von transder­ mal anwendbaren galenischen Zubereitungsformen appliziert. Die Zubereitungsfor­ men werden in an sich üblicher Weise hergestellt, wie sie beispielsweise im "Remingtons Pharmaceutical Sciences Handbook; Hack Pub. Co.; N. Y., USA" be­ schrieben sind.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Systeme in ihrer flüssigen Form bewirken eine schnelle Penetration der Formulierung im Stratum corneum, bedingt durch die Verdunstung einer Formulierungskomponente gleichzeitig oder nacheinander mit der Aufnahme von Wasser aus dem Stratum corneum. Durch die Verdunstung der For­ mulierungskomponente wird eine Übersättigung des Wirkstoffes in der Stratum cor­ neum, verbunden mit einer Erhöhung der thermodynamischen Aktivität des Wirk­ stoffes bewirkt. Es ist die Steigerung der Penetrationsrate zu verzeichnen; eine Auskristallisation im Stratum corneum wird verhindert.
Die Erhöhung der Wirkstoffpenetration ist als rein physikalischer Vorgang anzusehen.
Die Vorteile der Erfindung ergeben sich im wesentlichen dadurch, daß flüssige phar­ mazeutische Systeme zur kutanen Applikation gefunden wurden,
  • - bei denen sich das Wirkstoffabgabesystem erst direkt auf der Haut bildet,
  • - bei welchen der zeitaufwendige Schritt der Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Vehikel und die Überschreitung der Grenzschicht zur Hautoberfläche weitgehend eliminiert wird, bedingt dadurch, daß die flüssige lipoide Phase schnell in das Stratum corneum eindringt und sich hier mit den Hautlipiden vermischt,
  • - somit eine schnelle Anreicherung des Wirkstoffes in dieser Hautschicht er­ reicht wird
  • - und damit verbunden die Penetration sehr schnell verläuft;
  • - bei denen durch die Verdunstung einer flüchtigen Komponente und/oder Was­ seraufnahme eine Übersättigung des Wirkstoffes zu verzeichnen ist, was die Penetrationsgeschwindigkeit zusätzlich erhöht
  • - und was letztlich in einer erhöhten thermodynamischen Aktivität und demzu­ folge einer erhöhten Permeations- oder Fluxrate Fx resultiert;
  • - die keine Hautirritationen hervorrufen;
  • - die eine absorptionsverbessernde Wirkung, damit verbunden eine intensive Bioverfügbarkeit und eine exakt definierte Wirksamkeit im Organismus im Ver­ gleich zu herkömmlichen pharmazeutischen Systemen unter kutaner Anwen­ dung realisieren.
Die vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemäßen flüssigen pharmazeutischen Sy­ steme werden anhand folgender Systeme demonstriert:
Cetiol/Iso-Diclo 19,8 = Oleyloleat/Isopropanol-Diclofenac-Säure
Miglyol/Iso-Diclo 14,4 = Mittelkettige Triglyceride/Isopropanol-Diclofenac-Säure
IPP/Iso-Diclo 21,8 = Isopropylpalmitat/Isopropanol-Diclofenac-Säure
HD-Eutanol/Iso-Diclo 1,8 = Oleylalkohol/Isopropanol-Diclofenac-Säure
Cetiol/Iso-Acemeth 20 = Oleyloleat/Isopropanol-Acemethacin
Miglyol/Iso-Acemeth 18 = Mittelkettige Triglyceride/Isopropanol-Acemethacin
IPP/Iso-Acemeth 31 = Isopropylpalmitat/Isopropanol-Acemethacin
HD-Eutanol/Iso-Acemeth 3,5 = Oleylalkohol/Isopropanol-Acemethacin
Cetiol/Iso-Indometh 20 = Oleyloleat/Isopropanol-Indomethacin
Cetiol/Iso-Indometh 38
Miglyol/Iso-Indometh 20 = Mittelkettige Triglyceride/Isopropanol-Indomethacin
IPP/Iso-Indometh 21 = Isopropylpalmitat/Isopropanol-Indomethacin
HD-Eutanol/Iso-Indometh 3,5 = Oleylalkohol/Isopropanol-Acemethacin
HD-Eutanol/Iso-Indometh 5,3
Die Vehikelbezeichnung setzt sich aus Vehikelkomponente(n), eingesetztem Arznei­ stoff, sowie dessen resultierenden Übersättigungsgrad (SG) zusammen.
Der Übersättigungsgrad ist dabei der Quotient aus Endgehalt und Sättigungslöslich­ keit im isopropanolfreien Vehikel.
Zur Untersuchung der Permeation und damit verbunden der Wirksamkeit der erfin­ dungsgemäßen flüssigen pharmazeutischen Systeme wurde das Rattenhautperfusi­ onsmodell nach Dehn, A. und Rieckmann, C.; IBC Technical Services, London 1990; S. 34-36 eingesetzt.
In-vitro-Modelle erweisen sich dann als unzugänglich, wenn Substanzen (beispielsweise Enhancer) mit Zellbestandteilen interagieren oder wie im erfindungs­ gemäßen Fall, sich das Wirkstoffabgabesystem erst auf der Haut bildet.
Als Vergleiche zu den erfindungsgemäßen Systemen dienten Voltaren Emulgel R und eine Diclofenac-Mikroemulsion (ME) - US-PS 4 719 239.
Voltaren Emulgel wurde gewählt, um in Relation dazu die speziellen Formulierungen präzise beurteilen zu können, da nachweislich Fluxraten durch Rattenhaut ca. zehn­ mal höher sind als durch Menschenhaut.
Abb. 1 zeigt die Permeationsraten verschiedener isopropanolhaltiger Diclofenac-Zubereitungen.
Während Voltaren Emulgel sich über den gesamten Zeitraum in Untersättigung be­ findet und eine niedrige Fluxrate Fx nachweist, steigt die Fluxrate der erfindungsge­ mäßen Systeme mit zunehmender Übersättigung.
Abb. 2 stellt den relativen Flux (Permeationsrate Fx bezogen auf den Grad der Übersättigung SG - Fx/SG) von isopropanolfreiem Diclofenac in Abhängigkeit von der Art des Vehikels dar.
Hier wird aufgezeigt, daß beispielsweise im Vergleich zu den erfindungsgemäßen Systemen mit niedriger Sättigungskonzentration eine Mikroemulsion für Diclofenac einen hohen Grad der Übersättigung aufweist, jedoch nur im Vergleich eine niedrige relative Fluxrate.
Auch in Abb. 3 ist dies am Beispiel von Acemethacin ersichtlich. Hier werden der Flux und der relative Flux aus übersättigten Systemen, auf Grundlage isopropa­ nolhaltiger Öl-/Wirkstoffsysteme, betrachtet. Nicht allein ein hoher Sättigungsgrad ist verantwortlich für eine hohe Fluxrate, sondern ebenfalls die Art des Vehikels.
In Abb. 4 sind der Flux und der relative Flux von Indomethacin aus übersättigten Systemen dargestellt. Es ist zu bemerken, daß bei gleichen Systemen mit Erhöhung des Sättigungsgrades die Fluxrate ansteigt.
Weiterhin ist ersichtlich, daß bei eine flüchtige Komponente enthaltenden Systemen im Vergleich zu diesbezüglich freien Systemen die Fluxrate ebenfalls ansteigt.
Im Fall von Certiol/Iso-Indomethacin wird bedingt durch die sehr hohe Übersätti­ gungsmöglichkeit (keine Rekristallisation dieses Wirkstoffes aus der Ölphase) die höchste Fluxrate aufgezeigt, jedoch eine sehr niedrige relative Fluxrate nachgewie­ sen.
Es ist festzustellen, daß durch arzneistoffübersättigte Systeme sich die dermale Ab­ sorptionsrate, ausgedrückt als Fluxrate Fx, steigern läßt. Die Übersättigung kann u. a. durch Isopropanol-Verdunstung erzeugt werden. Der Übersättigungsgrad SG ist sowohl vehikel- als auch arzneiabhängig. Mit steigendem Übersättigungsgrad nimmt der Flux grundsätzlich linear zu.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Diclofenac-Spray
145,5 g HD-Eutanol und 145,5 g Isopropanol werden gemischt und mit 9,0 g Diclofenac versetzt. Durch leichtes Erwärmen (max. 45°C) und Rühren in einem dicht verschlossenen Gefäß wird die vollständige Lösung bewirkt. Nach Erkalten wird filtriert und in Polypropylenflaschen mit Pumpsprayaufsatz abgefüllt.
Beispiel 2 Diclofenac-Spray
65,5 g Isopropylmitat, 7,0 g Tween 85 und 223,0 g Isopropanol werden gemischt und mit 4,5 g Diclofenac versetzt. Durch leichtes Erwärmen (max. 45°C) und Rühren in einem dicht verschlossenen Gefäß wird die vollständige Lösung bewirkt. Nach Er­ kalten wird filtriert und in Polypropylenflaschen mit Pumpsprayaufsatz abgefüllt.
Untersuchungen zur biologischen Wirksamkeit Methodik
Die In-vitro-Untersuchungen zur Wirkstoffabsorption erfolgten mit dem Rattenhaut­ perfusionsmodell.
Den narkotisierten Ratten wird die Vena iliolumbalis lokalisiert und freipräpariert. In der Vene wird ein Katheter positioniert, durch welchen das freifließende Blut in Reak­ tionsgefäßen aufgefangen wird. Auf der Rückhälfte wird eine Applikationskammer angebracht, in welche die jeweiligen Vehikelmassen appliziert werden. Neben Haut­ temperatur und Körpertemperatur der Versuchstiere werden auch Trübungsstatus der applizierten Vehikelmassen und Raumtemperatur regelmäßig protokolliert.
Applikationsdauer, maximal: 150 min
Gesamtversuchsdauer: 170 min
Die nach Versuchsende abgewogenen Plasmaproben werden zentrifugiert und auf eine konditionierte Festphasenextraktionssäule gegeben. Der Wirkstoff wird bei mi­ nimalem Vakuum eluiert, das Eluat direkt in HPLC-Flaschen überführt und zweimal eingespritzt.
Um eine systemische Arzneistoffverteilung ausschließen zu können, wird durch Herzpunktion eine Blutprobe entnommen, die entsprechend den Plasmaproben auf­ gearbeitet und analysiert wird.
Versuchstiere
Männliche Ratten (Stamm: Sprague-Dawley), Körpermasse: 260 g bis 300 g werden narkotisiert und rasiert. Die Vehikel werden über die Applikationskammer appliziert.
Die Tiere versterben entweder vor Ablauf der Maximalversuchszeit von 170 min an einem Blutmangelschock oder infolge der abschließenden Herzpunktion.
Bewertungsparameter
Die gravimetrische Kontrolle der Vehikelmassen erfolgt durch Rückwägung.
Die gravimetrische Erfassung des Blutflußverlaufes über die einzelnen Fraktionen stellt die erste unmittelbar während des Versuchsverlaufs ermittelbare Meßgröße dar.
Die Plasmaanalytik gibt Aufschluß über die Arzneistoffkonzentration.
Die ermittelte Arzneistoff-Menge in den einzelnen Plasmafraktionen, kumulativ gegen die Applikationsdauer aufgetragen, ergibt den Permeationsverlauf.

Claims (3)

1. Flüssiges pharmazeutisches einphasiges System zur perkutanen Applikation, bestehend aus einem Wirkstoff, einer lipophilen Komponente, einer flüchtigen Kom­ ponente, und entsprechenden Antioxidantieri, Konservierungsmitteln oder Stabilisato­ ren, dadurch gekennzeichnet, daß
  • 1. - der Wirkstoff Diclofenac, Indomethacin oder Acemethacin ist,
  • 2. - die lipophile Komponente Isopropylpalmitat, Oleyloleat, Oleyl­ alkohol oder mittelkettige Triglyceride oder ein Gemisch daraus ist und
  • 3. - durch Verdunstung der flüchtigen Komponente und/oder Wasseraufnahme eine Übersättigung des Wirkstoffes erzielt wird.
2. Flüssiges pharmazeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß ein lösliches Tensid zugesetzt ist.
3. Flüssiges pharmazeutisches System nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Tensid ein PEG-Sorbitanester, ein Sorbitanester, ein Zuckerester, ein Polyethylenglykolester oder ein Polyethylenglykolether in einer Kon­ zentration bis maximal 10%, bezogen auf das Gesamtsystem, zugesetzt ist.
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