CH666813A5

CH666813A5 - Arzneimittel zur transdermalen verabreichung.

Info

Publication number: CH666813A5
Application number: CH2929/87A
Authority: CH
Inventors: Dean Hsieh
Original assignee: Dean Hsieh
Priority date: 1985-12-04
Filing date: 1986-11-28
Publication date: 1988-08-31
Also published as: KR940011209B1; NL8620486A; FI873328A0; SE8703032D0; JP2583777B2; KR880700661A; DK403187A; WO1987003473A1; EP0248885B1; DE3690626C2; DE3690626T; EP0248885A1; CA1312281C; SE8703032L; JPS63501954A; EP0248885A4; GB2192134B; AU6738487A; LU91289I2; FI873328A

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur topischen, nasalen, vaginalen oder anderweitigen Verabreichung von physiologisch aktiven Arzneistoffen an Menschen und Tiere. Insbesondere betrifft die Erfindung Systeme zur Verabreichung von Arzneistoffen durch Körpermembranen, wobei eine erhöhte Durchgangsgeschwindigkeit der Arzneistoffe durch die Membranen gewährleistet wird.

Die Verabreichung von Arzneistoffen unter Anwendung von transdermalen Abgabesystemen ist aus der Patent- und Fachliteratur bekannt.

Die Arzneimittelverabreichung unter Anwendung von transdermalen Arzneistoffabgabesystemen hat gegenüber den herkömmlichen Verfahren der oralen und systemischen Verabreichung verschiedene Vorteile. Dazu gehören: (1) Minimierung der Belastung mit dem Arzneistoff durch die Möglichkeit einer erheblichen Dosisverringerung; (2) Möglichkeit der Langzeittherapie bei Verabreichung einer einzigen Dosis, wodurch die Therapiebereitschaft des Patienten erhöht wird; (3) Vermeidung von Risiken und Unbequemlichkeiten der intravenösen oder intramuskulären Therapie; (4) Möglichkeit der Verwendung von Arzneistoffen mit kurzen biologischen Halbwertszeiten; (5) Möglichkeit der sofortigen Beendigung der Arzneistoffzufuhr durch einfaches Entfernen des den Arzneistoff enthaltenden Materials; und (6) Vermeidung einer möglichen Inaktivierung des Arzneistoffs, wenn dieser nach der oralen Verabreichung zuerst die Leber passiert.

Beispiele für Arzneistoffe, deren transdermale Verabreichung bekannt ist, sind Scopolamin, Nitroglycerin, Clonidin, Ostradiol, Antibiotika (z.B. Erythromycin, Lincomycin und dergl.), Antipilzmittel und Sonnencremes. Viele dieser Arzneistoffe, z.B. Clonidin, Scopolamin und Nitroglycerin, sind in ihrer chemischen Struktur so beschaffen, dass sie die Haut und andere Körpermembranen durchdringen können und somit für die meisten Anwendungszwecke ausreichend hohe therapeutische Dosen bereitstellen. Wenn jedoch höhere therapeutische Konzentrationen erforderlich sind oder wenn der Arzneistoff selbst, wie im Fall von Östradiol-diace-tat, nicht in ausreichendem Masse die Haut durchdringen kann und somit die Bereitstellung der gewünschten Arzneistoffkonzentration nicht möglich ist, ist es erforderlich, Ad-juvantien zu verwenden, die die Eindringgeschwindigkeit des Arzneistoffs erhöhen. Im allgemeinen sind für transdermale Präparate der meisten Arzneistoffe Adjuvantien erforderlich.

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Beispiele für Verbindungen, die bisher als derartige Ad-juvantien eingesetzt worden sind, sind Dimethylsulfoxid und Homologe davon, l-Alkyl-azacycloheptan-2-one (Azone), N,N-Dimethyl-m-toluidin, langkettige aliphatische Alkane, Alkohole, Carbonsäuren sowie Ester und substituierte Deri- s vate (z.B. Halogenderivate) davon, Cyclohexylalkanole, Phenylalkanole, Gemische von Siloxanen mit Amiden oder Harnstoffderivaten, C3_4-Diolen sowie Ethern und Estern davon, Gemische von C3_4-Diolen mit oberflächenaktiven Mitteln, Eucalyptol, Harnstoff, Gemische aus 2-Pyrrolidon io und Dimethylformamid, l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Dicyclohexylmethylamin-oxid, Gemische aus Hexan und Ethylenglykolmonomethylether, Gemische aus Ricinoleylal-kohol und einem ethoxylierten partiellen Glycerid einer C6-i2-gesättigten Fettsäure, N-substituierte Diisopropylami- is ne und Verbindungen der Formel

R1OCH2 - CH - CH202C

II

0 25

worin R1 und R2 Wasserstoff, Ci_25-Alkyl, C2-25-Alkenyl, Ci_24-Alkylcarbonyl oder C2-24-Alkenylcarbonyl bedeutet.

Während sämtliche vorerwähnten Adjuvantien zur Verstärkung der transdermalen Resorption von Arzneistoffen beitragen, weisen sie doch bestimmte Nachteile auf: (I) Einige sind als toxisch anzusehen (z.B. Dimethylsulfoxid); (II) einige reizen die Haut (z.B. oberflächenaktive Mittel); (III) einige haben bei längerer Anwendung eine Verdünnungswirkung auf die Haut (z.B. Ölsäure); und (IV) einige verändern die intakte Hautstruktur und führen zu einer veränderten Diffundierbarkeit des ArzneistofTs (z.B. Azon).

Aufgabe der Erfindung ist es, Arzneimittel bereitzustellen, die eine erhöhte Durchgangsgeschwindigkeit durch Körpermembranen ergeben. Insbesondere sollen erfindungsge-mäss Adjuvantien für Arzneimittel bereitgestellt werden, die die vorerwähnte erhöhte Durchgangsgeschwindigkeit von Arzneistoffen durch die Körpermembranen gewährleisten. Diese Adjuvantien sollen nicht-toxisch sein und im Körper mit Ausnahme der Erhöhung der Durchgangsgeschwindigkeit der Arzneistoffe durch die Körpermembranen keine physiologischen Wirkungen auslösen. Diese Adjuvantien sollen auch bei Langzeitanwendung nur eine minimale Wirkung auf die Hautstruktur besitzen.

Es wurde festgestellt, dass die Durchgangsgeschwindigkeit von Arzneistoffen durch Haut und Körpermembranen erhöht werden kann, wenn den Arzneimitteln neben der wirksamen Arzneistoffmenge ein Lacton oder ein cyclisches Keton der allgemeinen Formel (I) oder ein cyclischer Monoester, Diester, Etherester oder Ketoester der allgemeinen Formel (II) einverleibt werden

■(0).

0

II

-c-

(CH2)m

(CH^Jn

0=c

.(ch2)x-

(c=0)y

:o)

■( ch = ch )

ck2)

mi-n"

(II)

worin m und n ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 20 sind, mit der Massgabe, dass die Summe von m+n mindestens 11 und nicht mehr als 25 beträgt, p eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 ist, q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 ist und R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und in der allgemeinen Formel II x eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 bis 20 ist, y eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 ist und z eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 ist.

Im cyclischen Keton beträgt die Summe von m+n vorzugsweise 11 bis 15 und p hat vorzugsweise den Wert 0. Wenn R einen Alkylrest bedeutet, kommen beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Amyl, Hexyl und dergl. in Frage. Bei den cyclischen Estern (allgemeine Formel II) hat die Summe von m+n vorzugsweise einen Wert von 11 bis 15, x bedeutet vorzugsweise 0, y bedeutet vorzugsweise 0 oder 1 und z bedeutet vorzugsweise 0 oder 1. Bei cyclischen Estern bedeutet die Summe von m+n vorzugsweise 11 bis 15, x bedeutet vorzugsweise 1 bis 20, y bedeutet vorzugsweise 1 und z bedeutet vorzugsweise 1. Die Arzneimittel enthalten neben einer wirksamen Menge des gewünschten Arzneistoffs etwa 0,1 bis etwa 30 Gewichtspro-

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zent der ausgewählten Lactone, cyclischen Ketone, cyclischen Anhydride oder cyclischen Ester. Die Arzneimittel, die topisch, nasal, bukkal, aurai, rektal, okular, oral, vaginal oder durch den Nabel verabreicht werden können, können so in Form von Lösungen, Cremes, Lotionen, Aerosolen, Sup-positorien oder Gelees vorliegen oder sie können Binden, Folien oder Bandagen einverleibt werden.

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen und der Zeichnungen näher erläutert. Die Beispiele und Zeichnungen beziehen sich auf bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung und stellen somit keine Beschränkung dar.

Die Bewertung der erfindungsgemässen Arzneimittel in bezug auf die Erhöhung der Eindringgeschwindigkeit der Arzneistoffe durch eine Körpermembran wurde in vitro unter Verwendung von Hautpräparaten von einem homozygoten Hr/Hr-haarlosen Mäusestamm (HRS/J) gemäss dem Verfahren von Chow, Kaka und Wang, J. Pharmaceut. Sei., Bd. 73 (12), (1984), S. 1794—1799, wo Herstellung, Penetrationsuntersuchungen und die Auswertung der Daten beschrieben sind, durchgeführt.

Tiere mit einem Alter von 2 bis 4 Monaten wurden ausgewählt. Bei sämtlichen ausgewählten Tieren war die Haut

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normal und frei von Bissen, Kratzern oder Quetschungen. Die Mäuse wurden durch Einatmen von CO2 getötet. Die Haut wurde abgezogen und in voller Dicke für die Penetrationsuntersuchungen verwendet.

Das Hautpräparat wurde zwischen den Donator- und Rezeptorkammern einer Franz-Diffusionszelle befestigt. Das Stratum corneum (SC) wurde Umgebungsbedingungen ausgesetzt und die Dermalseite in Richtung zu einer Phosphat-Kochsalz-Pufferlösung vom pH-Wert 7,4 orientiert, wodurch in der Rezeptorkammer der physiologische pH-Wert von 7,3 bis 7,4 der Dermalseite simuliert wurde.

Die Lösung der Rezeptorkammer wurde durch Zirkulation von Wasser von 32 ~C durch einen die Kammer umgebenden Mantel äquilibriert. Diese Temperatur wurde im Hinblick auf die Temperatur des SC vor dem Aufbringen der Testprobe gewählt. Das Vermischen der Lösung in der Rezeptorkammer wurde durch einen Magnetrührer erreicht.

Eine bekannte Menge eines mit einem Radioisotop markierten Arzneistoffs, der mit nicht-radioaktivem (kaltem) Arzneistoff verdünnt war, wurde mit oder ohne Adjuvans durch Verteilung über die SC-Oberfläche der befestigten Haut aufgebracht. Aliquotanteile der Phosphat-Kochsalz-Pufferlösung mit einem Gehalt an mit dem Radioisotop markierten Arzneistoff, der durch die Haut in die Rezeptorkammer eingedrungen war, wurden aus dem Seitenarm der Rezeptorkammer entnommen. Das Volumen des entnommenen Aliquotanteils wurde durch Zugabe von frischer Phosphat-Kochsalz-Pufferlösung in die Rezeptorkammer ergänzt. Aliquotanteile wurden während der ersten 2 Stunden alle 30 Minuten und während der nächsten 10 Stunden jede Stunde entnommen, so dass die Gesamtuntersuchungszeit 12 Stunden betrug. Die Arzneistoffmenge, die die Haut passiert hatte, wurde durch Flüssigszintillationszählung des entnommenen Aliquotanteils in Aquasol-2 gemessen.

Die Figuren erläutern das Penetrationsprofil der Arzneistoffe. Diese Profile wurden erstellt, indem die Menge des durch die Haut hindurchgegangenen Arzneistoffs gegen die Zeit aufgetragen wurde. Die Profile für die Kontrollproben (ohne Zusatz von Adjuvans) und für die Testproben (mit einem Gehalt an Adjuvans) wurden zu Vergleichszwecken in der jeweils gleichen Figur aufgetragen. Die Figurennummem entsprechen den Nummern der Beispiele, deren Ergebnisse sie erläutern.

Die in den Tabellen aufgeführten Permeabilitätsparameter wurden entsprechend dem Verfahren von Chow, Kaka und Wang gemäss S. 1795 des vorerwähnten Artikels berechnet.

Beispiel 1

Eine Propylenglykollösung mit einem Gehalt an 4,74 x 10~~2 mg/ml an tritiiertem Triamcinolon-acetonid wurde mit 2 Prozent (Gew./Vol.) Adjuvans versetzt. Als Adjuvantien wurden folgende Verbindungen getestet: 3-Methyl-cyclopentadecanon (I), Cyclopentadecanon (II), Cyclounde-canon (III) und Cyclododecanon (IV). Bei diesen cyclischen Ketonen handelt es sich um handelsübliche Verbindungen. Die Präparate wurden gemäss dem vorerwähnten Testverfahren untersucht. Das Penetrationsprofil von H3-Triamci-nolon-acetonid wurde durch alle diese Adjuvantien verstärkt, wie in Fig. 1 gezeigt ist. Die einzelnen Kurven geben die Mittelwerte der Anzahl N von Tests, die für die einzelnen Adjuvantien durchgeführt wurden, wieder.

Auf der Basis der in Fig. 1 dargestellten Werte werden die aus dem linearen Anteil der Kurve berechneten Werte für die Gesamtmenge an tritiiertem Triamcinolon-acetonid und die Penetrationsgeschwindigkeiten (Durchfluss) in Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

Adjuvans Durchfluss Gesamtmenge*

X103dpm/ Verhält- dpm(X103) Verhält-

cm2/h nis %

nis %

Kontrolle

0,16

100

1

100

I

0,70

437

3,5

350

II

1,07

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4,8

480

III

0,25

156

1,5

150

IV

0,25

156

1,7

170

* Gesamtmenge an nach 10 Stunden eingedrungenem Triamcinolonacetonid.

Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Abänderung, dass als einziges Adjuvans Cyclopentadecanon in Konzentrationen von 0,5,1, 2, 3, 5 und 10 Prozent (Gew./ Vol.) getestet wurde. 0,2 bis 0,9 ml Methanol wurden zu 2,7 ml der Lösung gegeben, um die Lösung des Ketons im Propylenglykol bei höheren Konzentrationen zu unterstützen. Die Anwesenheit von Methanol verursachte keine merkliche Veränderung der Permeabilität der Haut, wie sich aus dem Profil der Kontrollprobe mit einem Gehalt an Methanol ergab. Die Penetrationsprofile sind in Fig. 2 dargestellt. Es ist leicht ersichtlich, dass die minimale wirksame Konzentration des Adjuvans 2 Prozent betrug.

Auf der Basis der in Fig. 2 wiedergegebenen Werte wurden aus dem linearen Anteil der Kurve die Durchflussgeschwindigkeiten berechnet. Diese Werte sind in Tabelle II aufgeführt.

Tabelle II

Konzentration Durchfluss Verhältnis (%)

des Adjuvans (dpm/cm2/h)

10 7,4 xlO3 4625

5 4,1 xlO3 2563

3 3,7 xlO3 2310

2 3,7 xlO3 2310

1 0,31 xlO3 200

0,5 0,31 xlO3 200

0 (Kontrolle) 0,16 x 103 100

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, mit der Abänderung, dass als Adjuvans 3-Methyl-cyclopentadeca-non verwendet wurde und 0,1 bis 0,3 ml Ethanol zu der Lösung gegeben wurden, um das Adjuvans vollständig zu lösen. Diese Ethanolmenge verursachte keine merkliche Veränderung der Permeabilität der Haut, wie ein Vergleich der Kontrollprofile mit und ohne Ethanol zeigt. Die Penetrationsprofile sind in Fig. 3 dargestellt. Es ist leicht ersichtlich, dass die minimale wirksame Konzentration des Adjuvans 2 Prozent beträgt.

Auf der Basis der in Fig. 3 dargestellten Werte wurden aus den linearen Anteilen der Kurven die Durchflussgeschwindigkeiten berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III

Konzentration (%) Durchfluss (dpm/cm2/h) Verhältnis (%)

10 0,3 x 103 3000

5 0,3 x 103 3000

3 0,22 xlO3 2200

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Tabelle III (Fortsetzung)

Konzentration (%) Durchfluss (dpm/crrr/h) Verhältnis (%)

2 0,15 xlO3 1500

1 0,10 xlO3 1000

0,5% 0,013 xlO3 130

0% (mit Ethanol) 0,025 x 103 250

0% (ohne Ethanol) 0,010 x 103 100

Beispiel 4

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Abänderung, dass als Arzneistoff 8-Methoxy-psoralen (MOP) in einer Konzentration von 46 mg/ml in Form von H3-MOP, gelöst in Polypropylenglykol, verwendet wurde. Als Adjuvantien wurden 3-Methylcyclopentadecanon (I) (0,4 Prozent Gew./Vol.) und Cycloundecanon (III) (2 Prozent Gew./Vol.) getestet. Die Penetrationsprofile sind in Fig. 4 dargestellt.

Auf der Basis der in Fig. 4 dargestellten Werte wurden aus den linearen Anteilen der Kurven die Durchflusswerte berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV

Adjuvans Durchfluss (dpm/cm2/h) Verhältnis (%)

Kontrolle 1,88 x 103 100

0,4% I 8,13 x 103 432

2% III 3,63 x 103 1 93

Beispiel 5

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Abänderung, dass tritiiertes Clonidin in 1000-facher Verdünnung mit kaltem Clonidin verwendet wurde. Die Tests wurden mit Propylenglykol mit einem Gehalt an 37,4 mg/ml Clonidin und 2 Prozent (Gew./Vol.) Cyclopentadecanon durchgeführt. Die Penetrationsprofile sind in Fig. 5 dargestellt. Auf der Basis dieses Profils ergibt sich für das adju-vanshaltige Präparat eine Durchflussgeschwindigkeit von 10,1 mg/cm2/h oder 1,83 x 106 dpm/cm2/h des entsprechenden mit dem Radioisotop markierten Arzneistoffs.

Beispiel 6

Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, mit der Abänderung, dass 14C-Diazepam, 100-fach verdünnt mit kaltem Diazepam, verwendet wurde. Die Tests wurden mit einer Propylenglykollösung mit einem Gehalt an 1,91 mg/ml Diazepam und 2 Prozent (Gew./Vol.) Cyclopentadecanon durchgeführt. Die Penetrationsprofile sind in Fig. 6 dargestellt.

Beispiel 7

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, mit der Abänderung, dass 14C-Diazepam, 1000-fach mit kaltem Diazepam verdünnt, verwendet wurde. Die Propylenglykollösung enthielt 18,9 mg/ml Diazepam und 2 Prozent (Gew./ Vol.) Cyclopentadecanon. Die Penetrationsprofile sind in Fig. 7 dargestellt.

Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, mit der Abänderung, dass 14C-Östradiol, 100-fach mit kaltem Östra-diol verdünnt, verwendet wurde. Die Tests wurden mit einer Propylenglykollösung mit einem Gehalt an 1,06 mg/ml Östradiol und 2 Prozent (Gew./Vol.) Cyclopentadecanon durchgeführt. Die Penetrationsprofile sind in Fig. 8 dargestellt.

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Beispiel 9

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, mit der Abänderung, dass tritiiertes Propranolol, 100-fach mit kaltem Propranolol verdünnt, verwendet wurde. Die Tests wurden mit einer Propylenglykollösung mit einem Gehalt an 9,7 x 10~3 mg/ml Propranolol und 2 Prozent (Gew./Vol.) Cyclopentadecanon durchgeführt. Die Penetrationsprofile sind in Fig. 9 dargestellt.

Beispiel 10

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, mit der Abänderung, dass tritiiertes Verapramil, 100-fach mit kaltem Verapramil verdünnt, verwendet wurde. Die Tests wurden mit einer Propylenglykollösung mit einem Gehalt an 1,54 x 10~2 mg/ml Verapramil und 2 Prozent (Gew./Vol.) Cyclopentadecanon durchgeführt. Die Penetrationsprofile sind in Fig. 10 dargestellt.

Die Ergebnisse der in den Beispielen 1 bis 10 beschriebenen Untersuchungen zeigen klar, dass die cyclischen Ketone der vorstehenden allgemeinen Formel die Geschwindigkeit der transdermalen Passage einer grossen Reihe von Arzneistoffen erhöhen. Zu diesen Arzneistoffen gehören Steroide (Östradiol und Triamcinolon-acetat), antihypertensive Wirkstoffe (Clonidin und Verapramil), Sedativa (Diazepam) und antiarrhythmisch wirkende Arzneistoffe (Propranolol). Weitere Arten von Arzneistoffen, deren Geschwindigkeit der transdermalen Passage erhöht werden kann sind (ohne eine Beschränkung aussprechen zu wollen) Antibiotika, Antipilz-mittel, ZNS-Depressiva und Sonnencremes.

Die Beispiele 1 bis 13 erläutern Präparate in Form von Lösungen, die für die erfindungsgemässe Praxis geeignet sind. Die Beispiele 14 bis 18 erläutern andere Arten von Präparaten, die ebenfalls geeignet sind. In diesen Beispielen sind die Mengen jeweils in Gewichtsprozent angegeben.

Untersuchungen wurden durchgeführt, um zu zeigen,

dass (1) die cyclischen Ketone mit einem Gehalt an mehr als 10 Kohlenstoffatomen unerwartete, erwünschte Eigenschaften besitzen, die bei Ketonen mit einer geringeren Anzahl von Kohlenstoffatomen nicht vorhanden sind; (2) andere makroeyclische Verbindungen, wie Cyclopentadecanolid (mit einem Sauerstoffatom im makrocyclischen Ring) und Civeton (mit einer Doppelbindung im makrocyclischen Ring) Eigenschaften besitzen, die die Resorption von Arzneistoffen durch die Haut verstärken; und (3) die nasale Resorption von Arzneistoffen, insbesondere von therapeutisch wirkenden Proteinen und Peptiden, durch Zugabe von derartigenmakrocyclischen Verbindungen verstärkt werden kann. Diese Untersuchungen sind in den Beispielen 11 bis 13 beschrieben.

Beispiel 11

Vergleich verschiedener cyclischer Ketone in bezug auf ihre verstärkende Wirkung der perkutanen Resorption von Arzneistoffen durch die Haut von haarlosen Mäusen

Bei dieser Untersuchung wurden 6 unterschiedliche cycli-sche Ketone für einen Vergleich der perkutanen Resorption von tritiierten Hydrocortisonen durch die Haut von haarlosen Mausen herangezogen. Es handelte sich um Cyclonona-non (Ç9), Cyclodecanon (C10), Cycloundecanon (Cl 1), Cy-clododecanon (C12), Cyclo tridecanon (C13) und Cyclopentadecanon (C15). In bezug auf die Präparate, die Penetrationsuntersuchungen und die Auswertung der Daten verfuhr man wie in Beispiel 1. Für jede Verbindung wurden 5 Hautproben zur Untersuchung der perkutanen Resorption verwendet. Die Konzentration der Verstärkungsmittel im Donatorabteil betrug 2 Prozent. Die Versuchsdauer betrug 10 Stunden, nachdem die Eindringgeschwindigkeit der Arzneistoffe zumindest für mehrere Stunden den stationären Zu5

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stand erreicht hatte. Fig. 11 zeigt die Penetrationsprofile von Hydrocortison bei perkutaner Resorption durch die Haut von haarlosen Mäusen unter Verstärkung von verschiedenen cyclischen Ketonen. Es ergibt sich folgende Reihenfolge der Verstärkungswirkung auf die Resorption für die unter- 5 schiedlichen cyclischen Ketone: Cyclopentadecanon > Cy-clotridecanon > Cyclododecanon > Cyclononanon > Cycloundecanon > Cyclodecanon (abnehmende Reihenfolge). Die Steigungen der Penetrationsprofile, die den stationären Zustand der Permeationsgeschwindigkeit der Arzneistoffe io darstellen, wurden berechnet und sind in Tabelle V wiedergegeben. Der Verstärkungsfaktor der verschiedenen cyclischen Ketone wurde auf der Basis der mit 100 angesetzten Kontrollgruppe berechnet. Es gab eine geringfügige Abnahme der Permeationsgeschwindigkeit von Hydrocortison 15 durch die Haut von haarlosen Mäusen, wenn Cyclodecanon und Cycloundecanon als Verstärkungsmittel verwendet wurden. Mit anderen Worten, sowohl Cyclodecanon als auch Cycloundecanon verursachten eine geringfügige Hemmung der perkutanen Resorption von Hydrocortison durch die 20 Haut von haarlosen Mäusen. Bei der Verwendung von Cyclononanon gab es eine geringe Wirkung auf die perkutane Resorption von Hydrocortison durch die Haut von haarlosen Mäusen. Bei Verwendung von Cyclododecanon ergab sich ein Anstieg von 230 Prozent in der Permeationsge- 25 schwindigkeit von Hydrocortison durch die Haut von haarlosen Mäusen. Bei Verwendung von Cyclotridecanon und Cyclopentadecanon als Verstärkungsmittel ergaben sich ein 524-prozentiger Anstieg bzw. ein 590-prozentiger Anstieg der perkutanen Resorption von Hydrocortison durch die 30 Haut von haarlosen Mäusen. Ferner wurde in der gleichen Untersuchung für Vergleichszwecke Cyclopentadecanolid,

eine makrocyclische Verbindung mit einem Sauerstoffatom im makrocyclischen Ring, verwendet. Es ergab sich ein 17-facher Anstieg der perkutanen Permeationsgeschwindigkeit 35 von Hydrocortison durch die Haut von haarlosen Mäusen.

Aus dieser Untersuchung geht klar hervor, dass (1) cycli-sche Ketone mit mehr als 11 Kohlenstoffatomen unerwartete, erwünschte Eigenschaften besitzen, die bei Ketonen mit einem geringeren Kohlenstoffgehalt nicht vorliegen; (2) je 40 höher die Kohlenstoffanzahl im makrocyclischen Ring ist,

desto grösser ist die Verstärkung der Permeationsgeschwindigkeit von Hydrocortison durch die Haut von haarlosen Mäusen; und (3) das Cyclopentadecanolid ist den in dieser Untersuchung herangezogenen cyclischen Ketonen überle- 45 gen.

2. Die Permeationsgeschwindigkeiten wurden aus der Steigung des Permeationsprofils berechnet.

3. Der Verstärkungsfaktor wurde berechnet, indem der Wert der Kontrollgruppe (ohne Zusatz einer Verbindung) als 100 angesetzt wurde.

Beispiel 12

Von cyclischen Ketonen abweichende makrocyclische Verbindungen A. Civeton (9-Cycloheptadecen-l-on) Hinsichtlich der Präparate, der Permeationsuntersu-chung und der Auswertung der Daten verfuhr man wie in Beispiel 1. Als Verstärkungsmittel wurde in dieser Untersuchung Civeton in einer Konzentration von 2 Prozent in der Lösung des Donatorabteils der Diffusionszelle verwendet.

Fig. 12 zeigt das Permeationsprofil von tritiiertem Triamcinolon-acetonid durch die Haut von haarlosen Mäusen in Gegenwart und in Abwesenheit von Civeton. Die aus der Steigung des Permeationsprofils berechnete Permeationsgeschwindigkeit im stationären Zustand betrug 8,36 x 10-3 |ig/cm*cm/h mit Civeton, während sie ohne Civeton nur 1,10 x 10"3 ng/cm*cm/h betrug. Es ergab sich ein 760-prozentiger Anstieg der perkutanen Permeationsgeschwindigkeit von Triamcinolon-acetonid bei Verwendung von Civeton als Verstärkungsmittel in einer Konzentration von 2 Prozent.

B. Cyclopentadecanolid Hinsichtlich der Herstellung der Präparate, der Permeati-onsuntersuchungen und der Auswertung der Daten verfuhr man wie im vorstehenden Abschnitt A, mit der Abänderung, dass anstelle von Civeton Cyclopentadecanolid verwendet wurde.

Fig. 13 zeigt die Permeationsprofile von tritiiertem Triamcinolon-acetonid mit Cyclopentadecanolid. Ohne die Zugabe von Cyclopentadecanolid liess sich im Rezeptoranteil kein eingedrungener Arzneistoff nachweisen. Bei Verwendung von Cyclopentadecanolid in einer Konzentration von 2 Prozent drang das Triamcinolon-acetonid durch die Haut von haarlosen Mäusen ein. Ausser dem Permeationsprofil wurden 4 Permeationsparameter, d.h. die Verzögerungszeit, der Permeabilitätskoeffizient der Membran (Kp), die Diffusionskonstante innerhalb der Membran (D) und der Verteilungskoeffizient zwischen Membran und Träger (Km) analysiert. Die Werte sind in Tabelle VI aufgeführt.

Tabelle V

Vergleich der Permeationsgeschwindigkeit von Hydrocortison durch die Haut von haarlosen Mäusen unter dem Einfluss 50 von verschiedenen cyclischen Ketonen

Verbindung Permeations- Verstär-

geschwindigkeit kungsfaktor (Hg/cm*cm/h) (%) 55

keine (Kontrolle)

5,25 x 10"

-5

100

Cyclononanon

5,96x10"

-5

113

Cyclodecanon

3,79 x 10-

-5

72

Cycloundecanon

3,91 x 10"

-5

74

Cyclododecanon

1,21 x 10"

-4

230

Cyclotridecanon

2,75x10-

-4

524

Cyclopentadecanon

3,10x10"

-4

590

Cyclopentadecanolid

8,94x10"

-4

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1. Die Konzentration der im Donatoranteil verwendeten Verbindung betrug 2 Prozent.

Tabelle VI

Penetrationsparameter für Triamcinolon-acetonid mit und ohne Cyclopentadecanolid

Verstärkungs-

mittel Lag (h) Kp (cm/h) D (cm2/h) Km keines - - - -

Cyclopentadecanolid (2%) 6,03 3,88 4,42 x 10~7 3,51 x 104

Beispiel 13

Nasale Resorption von Insulin bei Hunden A. Cyclopentadecanolid (oder Oxacyclohexadecan-2-on) Der Zweck dieser Untersuchung bestand darin, die nasale Resorption von therapeutisch wirkenden Proteinen und Peptiden, Kohlenhydraten, Nucleinsäuren, Lipoproteinen, Mucoproteinen und anderen Makromolekülen in vivo an Tieren und Menschen durch Zugabe der Verstärkungsmittel, wie Cyclopentadecanolid, nachzuweisen.

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Beagle-Hunde mit einem Körpergewicht von 10 bis 12 kg wurden bei dieser Untersuchung verwendet. Das Nasenspray-Präparat bestand aus Freon, Insulin und Cyclopentadecanolid, die in einer handelsüblichen Dosier-Nasensprüh-vorrichtung konfektioniert waren. Die Hunde wurden vor Anwendung des Nasensprays unter Verwendung von Nem-butal (oder Pentabarbitol) in einer Dosis von 40 bis 50 mg/ kg betäubt. 15 Minuten nach der Anwendung wurden Blutproben entnommen. Das Insulin-Nasenspray wurde mit Hilfe des Applikators angewandt. Blutproben wurden wieder zu den Zeitpunkten 0,10,20, 30,45, 60, 90,120 und 180 Minuten entnommen. Die Blutglucosewerte wurden mit einem YSI-Glucoseanalysator bestimmt. Die Seruminsulinkonzentrationen wurden durch Radioimmunoassay ermittelt. Beide Methoden wurden gemäss üblicher Laboratoriumspraxis durchgeführt.

In Tabelle VII sind die Blutglucose- und Seruminsulinwerte für Hunde, denen das Insulin-Nasenspray mit einem Gehalt an Cyclopentadecanolid verabreicht worden ist, aufgeführt. Offensichtlich stiegen bei Anwendung des Nasensprays von mit Cyclopentadecanolid kombiniertem Insulin in die Nasenhöhle von Hunden die Seruminsulinkonzentrationen abrupt innerhalb von 10 Minuten auf 71,2 |xU/ml an. Diese Konzentration blieb etwa 30 Minuten erhalten, nahm dann allmählich ab und glich sich innerhalb von 3 Stunden aus. Auf der anderen Seite nahmen die Blutglucosekonzen-trationen von 83,6 mg/dl zum Zeitpunkt 0 Minuten auf 51,5 mg/dl zum Zeitpunkt 30 Minuten ab, wobei die Seruminsulinkonzentrationen von 2,7 (j.U/ml zum Zeitpunkt 0 Minuten auf 67,1 (iU/ml zum Zeitpunkt 30 Minuten anstiegen. Anschliessend blieben die Blutglucosekonzentrationen etwa 80 Minuten konstant. Wenn das Seruminsulin schliesslich zum Zeitpunkt 120 Minuten abnahm und zwar bis auf 7,9 nU/ml bei 180 Minuten, stiegen die Blutglucosekonzentrationen von 45,8 mg/dl auf 72,7 mg/dl innerhalb der gleichen Zeitspanne.

Fig. 14 zeigt den zeitlichen Verlauf der Blutglucose- und Seruminsulinkonzentrationen bei Hunden vor und nach Verabreichung des Nasensprays von mit Cyclopentadecanolid kombiniertem Insulin. Der Kurvenverlauf ist ähnlich wie bei subkutaner Verabreichung von Insulin.

Tabelle VII

Nasale Resorption von Insulin bei Hunden in Gegenwart von Cyclopentadecanolid

Zeit

Blutglucose

Seruminsulin

(Minuten)

(mg/dl)

(nU/ml)

-15

81,0 + 3,2

1,7 + 0,6

0

83,6+1,6

2,7+1,3

10

80,7+2,7

71,2+28,3

20

68,4 + 9,1

78,6 + 26,6

30

51,5 + 9,5

67,1+23,9

45

35,2 + 6,6

53,3+13,6

60

40,1+5,3

40,7+10,9

90

38,7 + 0,4

14,2 + 3,9

120

45,8 + 3,0

10,8 + 2,7

180

72,7 + 8,3

7,9 + 2,8

1. Bei der Untersuchung wurden drei Hunde verwendet.

2. Die Werte stellen Mittelwerte ± Standardabweichungen dar.

3. Die bei jedem Hund angewandte Insulindosis betrug 1 U/kg Körpergewicht.

4. Die Konzentration an Cyclopentadecanolid in der Freon-lösung betrug 1%.

Folgende Kontrollversuche wurden durchgeführt:

(1) Placebo ohne Insulin, aber mit einem Gehalt an Hautverstärkungsmittel;

(2) Phosphatpufferlösung; und

(3) Insulin selbst.

Bei Sprühen dieser Kontrollpräparate in die Nasenhöhle von Hunden ergaben sich keine Veränderungen der Blutglu-cose- und Seruminsulinwerte.

B. 3-Methyl-cyclopentadecanon

In einer getrennten Untersuchung wurde 3-Methyl-cyclo-pentadecanon (Muson) anstelle von Cyclopentadecanolid als Verstärker für die nasale Resorption von Insulin verwendet. Die Zusammensetzung des Nasensprays war die gleiche wie im vorhergehenden Beispiel, mit der Abänderung, dass das Verstärkungsmittel im Präparat verwendet wurde. Die Versuchsdurchführung entsprach dem vorhergehenden Beispiel. Blutproben wurden in bestimmten Zeitabständen auf Blutglucose- und Seruminsulinwerte getestet. Für diese Untersuchung wurden zwei Hunde herangezogen. Die Mittelwerte von Blutglucose und Seruminsulin sind in Tabelle VIII angegeben. Der zeitliche Verlauf der Veränderungen der Blutglucose- und Seruminsulinkonzentrationen ist in Fig. 15 wiedergegeben. Aus dieser Untersuchung lässt sich schliessen, dass die Wirkung von 3-Methyl-cyclopentadecanon auf die nasale Resorption von Insulin bei Hunden ähnlich der von Cyclopentadecanolid bei Verwendung in einem Nasensprayprä-parat ist.

Tabelle VIII

Nasale Resorption von Insulin bei Hunden mit 3-Methyl-cyclopentadecanon

Zeit

Blutglucose

Seruminsulin

(Minuten)

(mg/dl)

(|iU/ml)

-20

92,1+0,6

7,9 + 0,9

0

96,4 + 5,0

15,8 + 6,7

10

92,1 + 3,2

40,5 + 8,9

20

84,7 + 0,9

40,3 + 4,1

30

71,3 + 2,6

36,5+10,0

60

50,4+10,1

45,9 + 13,7

90

41,0+9,7

24,1 + 1,6

120

39,3 + 5,6

23,5 + 3,0

180

64,5+24,4

22,5+3,7

1. Bei der Untersuchung wurden zwei Hunde verwendet.

2. Die Werte stellen Mittelwerte ± Standardabweichungen dar.

3. Die bei jedem Hund angewandte Insulindosis betrug 1 U/kg Körpergewicht.

4. Die Konzentration an 3-Methyl-cyclopentadecanon in der Freonlösung betrug 1 %.

Die Beispiele 1 bis 13 betrafen, wie bereits erwähnt, Lösungen mit einem Gehalt an den erfindungsgemässen Zusammensetzungen. Insbesondere erläutert Beispiel 13 die Verwendung von makrocyclischen Verbindungen in als Nasensprays konfektionierten Insulinpräparaten für die Diabetesbehandlung. Die erfindungsgemässe Praxis ist nicht auf Insulin allein beschränkt, sondern kann auch auf viele therapeutisch einsetzbare Proteine und Peptide angewandt werden. Nachstehend sind einige Beispiele aufgeführt: Interferon für übliche Erkältungskrankheiten, Krebs und virale Infektionen, Lymphokine für Krebs und Immunerkrankungen, Wachstumshormone für Zwergenwuchs, Analoge von luteinisierendem Hormon freisetzenden Hormonen (LHRH) für die Geburtenkontrolle, Enkephalin für die Schmerzbekämpfung und dergl. Die Beispiele 14 bis 18 erläutern weitere Typen von ebenfalls geeigneten Präparaten. In diesen Bei5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

666 813

8

spielen sind die Mengenanteile in Gewichtsprozent angegeben.

Beispiel 14

Eine Lotion mit einem Gehalt an 0,001 bis 1 Gewichtsprozent Östradiol lässt sich aus folgenden Bestandteilen herstellen.

Östradiol 0,001 — 1

Cetylalkohol 15

Propylenglykol 10

Natriumlaurylsulfat 15

Cyclopentadecanon 2

Wasser ad 100

Beispiel 15

Eine Sonnencreme mit einem Gehalt an Clotrimazol als Antipilzwirkstoff lässt sich folgendermassen herstellen:

Mineralöl 31

Cyclopentadecanon 2

Clotrimazol 1

Spermacetwachs 10

Glycerinmonostearat 10

Paraffin 8

Wasser 38

Beispiel 16

Suppositorien mit einem Gehalt an Benzethonium-chlo-rid als Antiseptikum lassen sich folgendermassen herstellen: Benzethoniumchlorid 2

Cyclopentadecanon 2

Kakaobutter 80

Tween 61 (Polyethylen-

4-sorbitanmonostearat) 16

Beispiel 17

Eine Folie mit einem Gehalt an Procain-hydrochlorid lässt sich folgendermassen herstellen:

Procainhydrochlorid 0,562

s Cyclopentadecanon 2

Polyvinylalkohol 30

Polyvinylpyrrolidon 30

Polyethylenglykol ad 100

io Beispiel 18

Vaginale Resorption von Fluorogeston-acetat zur Östrus-synchronisierung bei Schafen Der Zweck dieser Untersuchung diente dem Nachweis, dass eine vaginale Resorption von Arzneistoffen in thera-15 peutisch erwünschten Konzentrationen erreicht werden kann, indem man Permeationsverstärker, wie Cyclopentadecanolid, zusetzt. Aus Polyurethan oder dergl. hergestellte Polymerschwämme wurden mit 80 Prozent Fluorogeston-acetat und 20 Prozent Cyclopentadecanolid imprägniert. 20 Der Schwamm wurde in die Vagina von Mutterschafen bis zu 12 Tagen eingesetzt. Blutproben wurden entnommen, und die Konzentrationen an Fluorogeston-acetat durch Ra-dioimmunoassay bestimmt. In Tabelle IX sind die Blutkonzentrationen von Fluorogeston-acetat bei den Mutterscha-25 fen für den Zeitraum dieser Behandlung aufgeführt. Die spätere Phase der Behandlung stellte den entscheidenden Indikator für die Östrussynchronisierung bei Mutterschafen dar. Die Ergebnisse zeigen klar, dass in der späteren Phase der Behandlung (d.h. die Tage 6,9 und 12) die Blutkonzentra-30 tionen bei den mit den Schwämmen mit einem Gehalt an den Permeationsverstärkern, wie Cyclopentadecanolid, behandelten Schafen höher waren als bei den nicht mit den Permeationsverstärkern behandelten Tieren.

Behandlung und

Tier Nr. Behandlungstag

0 3 6 9 12 13

(Nanogramm/ml)

-ve Kontrolle

1

3,61

0,19

0,47

0,22

0,20

0,34

2

6,82

0,48

0,39

0,25

0,19

0,23

3

0,69

0,36

0,07

0,09

0,32

X

3,70

0,34

0,41

0,18

0,16

0,30

SA

1,77

0,08

0,03

0,05

0,03

Schwamm I

4

0,56

2,61

1,42

2,05

1,11

0,39

(ohne Verstär

5

3,15

3,23

2,26

1,49

1,56

0,19

kungsmittel)

6

5,51

3,26

3,61

2,53

2,41

0,43

7

0,80

2,06

1,39

2,05

1,47

0,22

X

2,51

2,79

2,17

2,03

1,64

0,31

SA

1,16

0,28

0,52

0,21

0,28

0,06

Schwamm II

8

2,62

2,12

2,06

3,61

2,51

0,34

(mit Verstär

9

0,87

4,27

2,53

2,31

2,13

0,41

kungsmittel)

10

0,82

3,33

2,18

2,39

2,04

0,59

11

1,06

2,02

2,22

2,81

2,24

0,63

X

1,34

2,94

2,56

2,78

2,23

0,49

SA

0,43

0,54

0,10

0,30

0,10

0,07

60

65

3 Blatt Zeichnungen

Claims

666 813

PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittel zur Verabreichung eines physiologisch aktiven Arzneistoffs durch Haut oder Membranen des menschlichen oder tierischen Körpers, enthaltend eine wirk-

0

II

(CH2)m (CHÔ)n

(CH=CH)p

(I)

worin m und n ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 20 sind, mit der Massgabe, dass die Summe m+n mindestens 11 und nicht mehr als 25 beträgt, p den Wert 0 oder 1 hat, q den Wert 0 oder 1 hat, R ein Wasserstoffatom oder einen Al-kylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, x den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 20 ist, y den Wert 0 oder 1 hat und z den Wert 0 oder 1 hat.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form einer Lösung vorliegt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass q den Wert 0 hat.
4. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass p den Wert 0 hat.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Summe von m+n eine ganze Zahl mit einem Wert von 11 bis 15 hat.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom ist.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Summe von m+n den Wert 11 hat.
8. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Summe von m + n den Wert 14 hat.
9. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Summe m+n den Wert 14 hat und R Methyl bedeutet.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des cyclischen Ketons mindestens 2 Prozent beträgt.
11. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass p den Wert 1 hat, m den Wert 7 hat und n den Wert 7 hat.
12. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass p den Wert 0 hat, q den Wert 1 hat und die Summe von m + n den Wert 15 hat.
13. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des makrocyclischen Lac-tons mindestens 0,5 Prozent beträgt.
14. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in imprägnierter Form als Schwamm vorliegt.
15. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des makrocyclischen Lac-tons mindestens 0,1 Prozent beträgt.
16. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines Aerosolsprays vorliegt.
17. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des makrocyclischen Lac-tons mindestens 0,1 Prozent beträgt.

same Menge des Arzneistoffs und 0,1 bis 30 Gewichtsprozent eines Lactons oder cyclischen Ketons der allgemeinen Formel (I) oder eines cyclischen Esters der allgemeinen Formel (II)

| — (CH2)X—

0=C (C=0)y

0 (0)z

— (CH2)m+n———

(II)