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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft topische Zusammensetzungen zur transdermalen
Verabreichung eines Hormons durch die Haut eines Patienten und das
Verfahren zur transdermalen Verabreichung des Hormons unter Verwendung
der topischen Zusammensetzung.
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DISKUSSION DES STANDS
DER TECHNIK
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Alle
Arzneimittel müssen
in einer derartigen Weise verabreicht werden, dass sie die beabsichtigte
Stelle in dem Körper
in einer optimalen Konzentration erreichen (beispielsweise Menge
an Arzneimittel pro Einheitsvolumen an Blut), um die erwünschte Wirkung
zur geeigneten Zeit und über
eine geeignete Zeitdauer zu erreichen. Üblicherweise werden Arzneimittel
oral eingenommen, injiziert, inhaliert oder topisch aufgetragen. Diese
herkömmlichen
Verabreichungswege verfehlen es häufig die angegebenen Ziele
zu erfüllen.
Wenn beispielsweise Arzneimittel in den Blutstrom auf einem beliebigen
Weg absorbiert werden, so treten bei der Blutkonzentration des Arzneimittels
Spitzen und Tiefpunkte auf und können
unerwünschte
Wirkungen hervorrufen (beispielsweise Spitzenpegel) oder einen Verlust
an Wirkungen (beispielsweise Tiefpunkte). Zur Lösung dieser Probleme wurden
verschiedene Ansätze
untersucht. Diese beinhalten beispielsweise spezielle Arzneimittelüberzüge, ein
Kombinieren des Arzneimittels mit anderen Materialien, Suspensionen
oder Emulsionen und komprimierte Tabletten. Obwohl diese Formulierungen
anstreben die Freisetzung der Arzneimittel von ihren Trägern zu
steuern, sind die erwünschten
Wirkungen oft nicht reproduzierbar, können von Patient zu Patient schwanken
und können
nicht für
ausgedehnte Abgabezeitspannen, derart wie über Tage oder sogar Monate, geeignet
sein.
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Die
neuere Forschung hat Systeme hervorgebracht, bei denen ein Arzneimittel
in den Körper
eingesetzt wird, von Hautstellen freigesetzt wird, durch Minipumpen
in den Körper
eingeführt
wird und/oder in kleinen Menge durch die Haut abgegeben wird. Diese
innovativen Arzneimittelabgabesysteme verbessern die Arzneimittelwirksamkeit
und eröffnen
auch Möglichkeiten
für neue
Pharmazeutika.
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Die
Verabreichung von Arzneimitteln und anderen biologischen Materialien
in den Blutstrom über
einen transdermalen Verabreichungsweg erhielt in den vergangenen
Jahren große
Aufmerksamkeit. Die Haut eines Durchschnittserwachsenen bedeckt
mehr als zwei Quadratmeter an Oberflächenbereich und erfährt ungefähr ein Drittel
der gesamten Blutzirkulation durch den Körper. Sie ist elastisch, rau
bzw. zerklüftet,
und im Allgemeinen selbsterschaffend. Die Haut besteht aus drei
Schichten: Das Stratum corneum (S.C.), die Epidermis und die Dermis.
Das Stratum corneum stellt den geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt
bei einer Diffusion einer Chemikalie durch die Haut dar. Das S.C.
setzt sich aus toten, keratinisierten, metabolisch inaktiven Zellen zusammen,
die dicht zusammen gepackt sind, und besteht aus einer amorphen
Matrix, die hauptsächlich
aus Lipoid und nicht-fibrösen
Protein gebildet ist, worin Keratin-Filamente verteilt sind. Die
Zellen des S.C. enthalten im Allgemeinen 20% Wasser, während die
Zellen darunter, in dem Stratum germinativum, 70% Wasser enthalten.
Das S.C. wird nicht leicht hydratisiert. Folglich wird eine transdermale
Permeation primär
durch eine Diffusion durch das S.C gesteuert.
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Es
gibt verschiedene Hauptgründe
für das
Interesse an einer transdermalen Abgabe von Arzneimitteln:
- – Eliminierung
von bei einer oralen Verabreichung von Arzneimitteln entstehenden
Unabwägbarkeiten
bei einer Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt und von einer
Irritation hiervon.
- – Umgehung
des Pfortaderkreislaufs, wodurch ein First-pass-Metabolismus (first-pass
metabolism) in der Leber eliminiert wird; dies ist von sehr hoher
Wichtigkeit bei Arzneimitteln mit kurzen Halbwertszeiten oder potentiellen
unerwünschten
Wirkungen auf die Leber.
- – Abgabe
einer Medikation direkt in den systemischen Kreislauf mit einer
konstanten Rate (ähnlich
wie bei einer intravenösen
Infusion).
- – seltene
Dosierung bzw. Dosierung mit großen Abständen (täglich, wöchentlich oder länger) für bestimmte Arzneimittel.
- – bequeme
Verwendung; Geeignetheit für
Pflegepatienten (foster patient compliance).
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Die
gegenwärtigen
transdermalen Abgabesysteme weisen jedoch häufig große Nachteile auf. Beispielsweise
sind sie auf Arzneimittel mit geringem Molekulargewicht begrenzt
und auf solche mit Strukturen, die das geeignete lipophile/hydrophile
Gleichgewicht aufweisen. Arzneimittel mit hohem Molekulargewicht oder
Arzneimittel mit einem zu hohem oder zu niedrigem hydrophilen Gleichgewicht
können
oftmals nicht in geläufige
transder male Systeme in ausreichend hohen Konzentrationen inkorporiert
werden, um deren mangelnde Durchdringungsfähigkeit (impermeability) des
Stratum corneums zu überwinden.
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Eine
transdermale Abgabe ist im Allgemeinen auf jene Medikationen beschränkt, die
Abgaberaten von weniger als 10 mg/Tag erfordern. Um höhere Blutspiegel
zu erreichen, muss die Arzneimittelabgaberate erhöht werden.
Viele Vorschläge
wurden gemacht, um die höhere
Arzneimittelabgaberate über
die Verwendung von Absorptionspromotoren und durch die Entwicklung
von Pro-Drogen zu erreichen, die einfacher absorbiert werden können. Beispiele
von bestehenden Absorptionsverstärkern
umfassen unter anderem Dimethylsulfoxid (DMSO), Ethylenglycol, Hexanol,
Fettsäure
und Ester und Pyrrolidon-Derivative. Eine derartige Verstärker-Verbindung,
die viel Aufmerksamkeit erhalten hat, ist Azone (N-Dodecylazacycloheptan-2-on).
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Einer
der genannten Anmelder hatte zuvor eine neue Klasse von Verbindungen
entwickelt, die Derivative von 1,3-Dioxanen und 1,3-Dioxolanen sind,
zur Verwendung als Verbindungen, welche die Hautdurchdringung verstärken. Diese
Verbindungen, die unter der Marke SEPA
® im
Handel erhältlich
sind, wurden detailliert in der
US
4,861,764 beschrieben. Eine Arbeit mit den Dioxolan-Verstärkern wurde
in verschiedenen Literatur- und Patent-Veröffentlichungen beschrieben,
beispielsweise von Samour et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel.
Bioact. Mater. 16: 183–184
(1989); Marty et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 16:179–180 (1989);
Marty et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 17:415–416 (1990);
Michniak et al., Drug Delivery 2:117–122 (1995); Marty et al.,
Abstract of Paper Presented at American Association of Pharmaceutical
Scientists, Washington, D.C., März
26–28,
1990.
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Während viele
Patent- und Literatur-Veröffentlichungen
des Stands der Technik über
topische Hormon-Abgabe-Systeme vorliegen, einschließlich beispielsweise über Formulierungen
zur topischen Abgabe von Testosteron, so hat es bislang keine im
Handel erhältlichen,
topischen Testosteron- oder andere Hormon-Produkte gegeben, die
nicht als Pflaster bzw. Patch (non-patch) vorlagen. Andere topische
Hormon-Produkte sind noch nicht ausreichend. Es gibt jedoch wenige
im Handel erhältliche,
transdermale Hormon-Abgabe-Pflaster-Produkte bzw. Hormon-Abgabe-Patch-Produkte,
die im Handel erhältlich
sind, beispielsweise Androderm® von Theratech und Testoderm® von
ALZA Corp für
Testosteron; Estraderm® von Ciba Pharmaceutical
für Östradiol.
Alle diese Produkte, die gegenwärtig
in den USA erhältlich
sind, gehören
zu dem Infinite-Dose-Typ (infinite dose type) im Gegensatz zu dem
Europäischen
Oestrogel®,
das einen Finite-Dose-Typ (finite dose type) aufweist.
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Die
Gründe
dafür,
dass kommerzielle, topische Produkte (beispielsweise Gel, Creme,
Salbe) nicht einfach erhältlich
sind oder nicht vollständig
zufrieden stellend sind, sind nicht immer bekannt. Unzweifelhaft
ist dies das Ergebnis von einigen Faktoren. Beispielsweise wird
angenommen, dass im Allgemeinen die Offenbarungen des Stands der
Technik und Versuche zur Herstellung von topischen Hormon-Ersatz-Therapien
aufgrund der Unfähigkeit
in adäquater
und stabiler Weise mit therapeutisch wirksamen Dosierungen in einer
vernünftigen
Zeitspanne die beabsichtigte Stelle als Ziel zu erreichen nicht
erfolgreich waren. Zudem können
wirksame Trägersysteme,
einschließlich
beispielsweise Lösungsmittel
für das
hormonelle Arzneimittel von Interesse und geeignete perkutane Durchdringungs-Verstärker, welche
die erforderliche Produktstabilität und Arzneimittelabgabeprofile
aufweisen, im Allgemeinen nicht einfach auf Basis des Wissens über Trägersysteme
in topischen Formulierungen für
andere spezifische Arzneimittel oder sogar über die Träger für Pflaster-Systeme bzw. Patch-Systeme
desselben Arzneimittels entwickelt werden.
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Während transdermale
Pflaster-Abgabesysteme häufig
einige Vorteile aufweisen, vertrauen sie alle auf bestimmte Adhäsivschichten
zum Adherieren des Pflasters an die Targetstelle und können deshalb
zumindest bei einigen Patienten zu einer Reizung führen, während bei
anderen Kanditat-Patienten, beispielsweise mit in gesteigertem Maße fettiger
oder zarter Haut, oder bei behaarter Haut Pflaster nicht anwendbar
sein können.
Pflaster-Abgabesysteme unterscheiden sich von topischen Formulierungen
insofern, als dass eine Arzneimittelabgabe mit den Erstgenannten
Membran-Diffusions-gesteuert ist, während eine Arzneimittelabgabe mit
den Letztgenannten thermodynamisch gesteuert ist. Deshalb könnte eine
topische Formulierung, die direkt auf die Haut aufzutragen ist,
in der Form von beispielsweise Gel, Salbe oder Creme, sehr vorteilhaft
sein. Damit dies jedoch ausführbar
ist, sollte eine derartige topische Formulierung einfach auftragbar
sein, ohne zu stark zu verlaufen, zu schmierig bzw. fettig zu sein,
oder in einer anderen Weise bei einer Verwendung durch den Patienten
störend
zu sein. Da topische Gel-Formulierungen, wie sie hier betrachtet
werden, eine begrenzte bzw. finite Dosis an Medikament bereitstellen,
ist es weiterhin notwendig einen relativ gleichförmigen (beispielsweise hohen)
Flux bzw. Fluss des Medikaments über
die Zeit aufrechtzuerhalten, sogar wenn die Konzentration des Medikaments
in dem Gel mit der Zeit abnimmt.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Lösung für die vorstehenden Probleme
bereit unter Verwendung der Hydrocarbyl-Gruppe substituierten bzw.
Kohlenwasserstoffrest-Gruppe
substituierten 1,3-Dioxolane, 1,3-Dioxane und Acetale als Hautdurchdringungsverstärker (SPE,
skin penetration enhancers), die mit Trägersystemen formuliert wurden,
die entworfen wurden, zum wirksamen Solubilisieren sowohl des hormonellen Arzneimittels,
als auch des Hautdurchdringungsverstärkers; zur Bereitstellung einer
langen Lagerlebensdauer und -stabilität; zum Verbleiben auf der Haut über ausgedehnte
Zeitspannen; und zur wirksamen und konsistenten Bereitstellung des
erwünschten
Arzneimittelabgabeprofils für
ein bestimmtes Arzneimittel und einen bestimmten Patienten (beispielsweise
Hauttyp; Dosierungserfordernisse, etc.); und weiter ohne eine bestimmte Vorrichtung
oder Pflaster oder ein anderes Adhäsiv-basiertes System zu erfordern.
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Insbesondere
haben die genannten Erfinder weiter die Wirkung der 1,3-Dioxan-
und 1,3-Dioxolan-Derivative und verwandter Acetale als Hautdurchdringungsverstärker (SPE)-Verbindungen
für verschiedene
hormonelle Verbindungen untersucht. Überraschend hat sich herausgestellt,
dass diese Klasse von SPE-Verbindungen bessere Arzneimittelabgabeprofile
bereitstellt, als die im Handel erhältlichen Pflaster-Systeme für Hormon-Ersatz-Therapien.
Beispielsweise wird in den nachstehenden Beispielen gezeigt, dass
falls das Gel von einem im Handel erhältlichen Pflaster-Reservoir-System
entfernt wird und als ein finiter bzw. begrenzter Film auf die Haut
in der gleichen Weise wie bei den erfindungsgemäßen, topischen Gelen aufgetragen
wird, der Flux bzw. Fluss des Erstgenannten, verglichen mit jenem
der Letztgenannten in hohem Maße
verringert wird. Demgemäß würde das
Gel aus dem Reservoirsystem als ein topisches Produkt nicht wirksam
sein und müsste als
ein Reservoirsystem präsentiert
werden, um dieses fundamentale Arzneimittelabgabeproblem zu lösen. Dies
erfordert dann die Auftragung eines Pflasters, das über ausgedehnte
Zeitspannen an der Stelle verbleiben muss, wobei wiederum derartige
Probleme, wie Reizungen, Verwender-Non-Compliance und dergleichen vergrößert würden. Darüber hinaus
kann die Abgabe noch geringer sein, als es bei den vorliegenden
Gelen erreichbar ist.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung weist als Hauptaufgabe die Bereitstellung
von stabilen, topischen Zusammensetzungen auf, die wirksam zur transdermalen
Auftragung von Hormon-Verbindungen
durch die Auftragung der Zusammensetzung auf die Haut sind.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
ist ein hormonelles Arzneimittel, das eine alkoholische oder wässrig alkoholische
bzw. wässrige
alkoholische Zusammensetzung enthält, die bzw. das auf einer
Gewichtsbasis der Gesamtzusammensetzung umfasst:
eine therapeutisch
wirksame Menge von ungefähr
0,1 bis 10% eines hormonell aktiven Arzneimittels,
eine zur
Hautdurchdringungsverstärkung
wirksame Menge in dem Bereich von ungefähr 2 bis 20% eines C7 bis C14 Hydrocarbyl-substituierten
bzw. Kohlenwasserstoffgruppesubstituierten 1,3-Dioxolans, 1,3-Dioxans oder
Acetals (auf welche nachstehend kollektiv als SPE Bezug genommen
werden kann),
0 bis ungefähr
25% 1,2-Propylenglycol,
von ungefähr 35% bis 75% eines flüchtigen
Alkohols, ausgewählt
aus Ethanol, Isopropanol und einem Gemisch davon,
0 bis ungefähr 35% Wasser;
und
wahlweise ein zum Eindicken der Zusammensetzung wirksames
Geliermittel, um ein Verlaufen beim Auftragen auf die Haut zu verhindern
oder zu minimieren.
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Weiterhin
sind die erfindungsgemäßen Formulierungen
vorzugsweise weiter gekennzeichnet durch einen durchschnittlichen
in vitro Flux, der größer als
ungefähr
5 μg/cm2/Tag, vorzugsweise größer als ungefähr 10 μg/cm2/Tag und insbesondere vorzugsweise größer als
ungefähr
20 μg/cm2/Tag ist, und gewöhnlich bis zu einer Höhe von ungefähr 40 μg/cm2/Tag beträgt.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
ein ternäres
Phasendiagramm, das die Mischbarkeit von 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan-Hautdurchdringungsverstärker in
einem Ethanol-Propylenglycol-Wasser-Vehikel zeigt;
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2 ist
ein ternäres
Phasendiagramm, das die Mischbarkeit des 1,3-Dioxolan-Hautdurchdringungsverstärkers in
einem Isopropanol-Propylenglycol-Wasser-Vehikel zeigt;
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3 ist
ein Graph, der die kumulative Absorption von Östradiol, als Prozentsatz an
Dosis versus Zeit zeigt, aus einem erfindungsgemäßen Gel (
),
einem ähnlichen
Gel, jedoch ohne den Hautdurchdringungsverstärker (•); oder aus einem kommerziellen
Produkt (
;
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4-A ist ein Graph, der den Flux bzw. Fluss
an Östradiol
versus Zeit in einer in vitro Studie für ein erfindungsgemäßes, wässrig alkoholisches
Gel zeigt, das enthält,
2 Gew.- % Östradiol
und 10 Gew.-% an 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan (2-NND) Hautdurchdringungsverstärker (o),
oder ein ähnliches
Gel zur Kontrolle, das enthält,
2 Gew.-% Östradiol,
jedoch ohne Hautdurchdringungsverstärker (σ), oder ein ähnliches Gel, das enthält, 2 Gew.-% Östradiol
und 10 Gew.-% an einem unterschiedlichen Hautdurchdringungsverstärker, Laurocapram
(Azone
®)
(
).
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4-B ist ein Graph, der Nutzlast bzw. Payload
(Payload) (kumulative Diffusion) als Prozentsatz an Dosis von Östradiol
versus Zeit für
die gleichen Proben zeigt, die in der Studie von 4-A verwendet
werden; und
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5 ist
ein Graph, der die kumulative Abgabe an Testosteron durch die menschliche
Haut versus Zeit in vitro für
zwei Gel-Formulierungen zeigt; eine gemäß der Erfindung, nicht-okkludiert
bzw. nicht-abgedeckt, die 10 Gew.-% 2-NND (
)
enthält
und wobei es sich bei der Anderen um das Gel handelt, das in dem
im Handel erhältlichen
Androderm
® Pflaster
enthalten ist, das unter Okklusion bzw. Abdeckung (
)
oder ohne Okklusion bzw. Abdeckung (•) angeordnet ist.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
Zusammensetzungen der Erfindung sind als topische, nicht-invasive
Auftragung auf die Haut, insbesondere auf jene Bereiche der Haut,
wie beispielsweise Arm-Innenseite, Rücken, etc., vorgesehen, wobei sie
eine maximale systemische Absorption des hormonell aktiven Inhaltsstoffs
bereitstellen.
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Beispiele
des hormonellen Arzneimittels (Hormons), das durch die erfindungsgemäßen topischen
Formulierungen vorteilhaft verabreicht wird, enthalten, beispielsweise
(wobei typische Indikationen in Klammern angegeben werden) Androgene,
derart wie beispielsweise Androstendiol und Androisoxazol (für anabole
Störungen),
Testosteron (Hypogonadismus, Muskelschwund, männliche Impotenz, postmenopausale
Symptome bei Frauen), Dihydrotestosteron (Hypogonadismus, Muskelschwund),
Dehydroepiandrostenon (Muskelschwund, Fettverringerung, Fitness); Östrogene
(postmenopausale Symptome, Geburtenkontrolle), derart wie beispielsweise
17-beta-Östradiol, Östradiol-3,17-diacetat, Östradiol-3-acetat, Östradiol-17-acetat, Östradiol-3,17-valerat, Östradiol-3-valerat, Östradiol-17-valerat, Ethinyl-östradiol, Östron; Progesterone
(Verhinderung von Endometriose, Verhinderung von Krebserkrankungen
des Endometriums, Kontrolle habitueller Aborte, Unterdrückung oder
Synchronisierung des Östrus,
Förderung
von Haarwuchs), derart wie beispielsweise Progesteron (Preg-4-ene-3,20-dion
bzw. Preg-4-nen-3,20-dion), Norethindron, Norgestrieon, Norgestadienon, Norgestrel,
Norgestimat, Progestogensäure
(progestogenic acid), Dihydroprogesterol, Nomagesterol. Weiterhin
kann bei den vorstehend beispielhaft aufgeführten Hormonen, das Testosteron
Hormon in irgendeiner seiner üblichen
Formen verwendet werden, beispielsweise als Acetat, Propionat, 17-beta-Cyclopentanpropionat, Enanthanat
bzw. Enanthat (enanthanate), Isobutyrat, Undeconat bzw. Undecanoat
(undeconate) und dergleichen. In ähnlicher Weise können die Östradiole
zusätzlich
in einer der bekannten oder neu entwickelten Formen, derart wie
beispielsweise Pivalat, Propionat, Cypionat, Benzoat und andere
Ester, verwendet werden. Auf Basis des gegenwärtigen Wissens des Stands der
Technik in der Pharmakologie sind unter diesen insbesondere bevorzugt,
Testosteron, Progesteron und Östradiol
in einer der Salz- oder Ester-Formen.
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Allgemeiner
betrachtet kann jedoch irgendeines der von der Regierung zugelassenen
Hormone, derart wie sie beispielsweise in der neuesten Auflage von "The Merck Index" aufgeführt sind,
in vorteilhafter Weise verwendet werden.
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Die
Durchdringung des aktiven Inhaltsstoffs durch die Haut wird auf
ein annehmbares Niveau verstärkt,
indem in der Zusammensetzung eine zur Hautdurchdringungsverstärkung wirksame
Menge eines SPE der substituierten 1,3-Dioxacyclopentan- und substituierten
1,3-Dioxacyclohexan-Typen,
die in der
US 4,861,764 offenbart
sind, oder der entsprechenden substituierten Acetal-Verbindung enthalten
sind. Repräsentative
Beispiele der Hautdurchdringungsverstärkenden Verbindungen umfassen: 2-substituierte
1,3-Dioxolane mit der Formel (I):
2-substituierte
1,3-Dioxane mit der Formel (II):
substituierte
Acetale mit der Formel (III):
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In
den vorstehend angegebenen Formeln (I), (II) und (III) stellt R
vorzugsweise eine C7 bis C14 Hydrocarbyl-Gruppe
bzw. Kohlenwasserstoffrest-Gruppe dar,
R0,
R1, R2, R3, R4, R5 und
R6, stellen jeweils in unabhängiger Weise
Wasserstoff oder eine C1 bis C4 Alkyl-Gruppe
dar.
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R'1 und
R'2 stellen
jeweils in unabhängiger
Weise eine C1 bis C4 Alkyl-Gruppe
dar.
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Die
Hydrocarbyl-Gruppe für
R kann eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Gruppe,
insbesondere Alkyl- oder Alkenyl-, sein. Vorzugsweise stellt R eine
C7 bis C12 aliphatische
Gruppe, insbesondere eine C7 bis C10 aliphatische Gruppe, dar. Beispiele für geeignete
Alkyl-Gruppen umfassen beispielsweise n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-,
n-Decyl-, n-Undecyl-, n-Dodecyl-, 2-Methyl-octyl-, 4-Ethyl-decyl-, 8-Methyl-decyl-,
und dergleichen. Insbesondere sind die geradkettigen Alkyl-Gruppen,
derart wie n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-und n-Decyl- bevorzugt. Beispiele von
Alkenyl-Gruppen umfassen beispielsweise 2-Hexenyl-, 2-Heptenyl-, 2-Octenyl-, 2-Nonenyl-,
2',6'-Dimethyl-2',6'-heptadienyl-, 2',6'-Dimethyl-2'-heptaenyl-, und dergleichen.
Die R Gruppe kann auch substituiert sein, beispielsweise durch Halo-
bzw. Halogen-, Hydroxy-, Carboxy-, Carboxamid- und Carboalkoxy-.
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Die
C1 bis C4 Alkyl-Gruppe
kann beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
tert-Butyl- und dergleichen sein. Die bevorzugten Alkyl-Gruppen
für R0 und für
R1 bis R6 und für R'1 und
R'2 sind
Alkyl-, die 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen, insbesondere Ethyl-.
R0 und R1 bis R6 können
auch vorzugsweise alle Wasserstoff sein.
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Spezifische
Verstärker-Verbindungen
umfassen beispielsweise 2-n-Heptyl-1,3-dioxolan, 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan,
2-n-Undecyl-1,3-dioxolan, 2-n-Nonyl-1,3-dioxan, 2-n-Undecyl- 1,3-dioxan, 2-n-Heptylaldehyd-acetal,
2-n-Octyl-aldehyd-acetal, 2-n-Nonylaldehyd-acetal, 2-n-Decylaldehyd-acetal,
3,7-Dimethyl-2,6-octadienal (Citral), Citronal und dergleichen.
2-n-Nonyl-1,3-dioxolan
(2-NND) ist insbesondere bevorzugt. Die Menge der Verstärkerverbindung
ist ausgewählt,
um die erwünschte
Abgaberate für
die aktive Verbindung bereitzustellen, wobei jedoch derartige zusätzliche
Faktoren wie Produktstabilität,
Nebenwirkungen, Trägersystem
und dergleichen in Betracht gezogen werden. Im Allgemeinen werden
in Abhängigkeit
von dem bestimmten Hormon und anderen Vehikeln Mengen in dem Bereich
von 2 bis 20%, vorzugsweise von ungefähr 2 oder 3 bis 12 oder 15
Prozent, insbesondere von ungefähr
5 bis 10 Prozent, an der Zusammensetzung, eine optimale Fluxrate
bereitstellen und eine 24-Stunden Nutzlast (payload) des aktiven
Inhaltsstoffs.
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Für eine bestimmte
Formulierung können
das Hormon und die anderen Inhaltsstoffe ausgewählt werden, um das erwünschte Arzneimittel-Abgabeprofil
und die erwünschte
Menge an Durchdringung zu erreichen. Der optimale pH kann dann bestimmt
werden und wird beispielsweise von der Art des Hormons, der Base
bzw. Basis und dem erforderlichen Grad an Flux bzw. Fluss abhängig sein.
Im Allgemeinen werden neutrale bis schwach basische pH-Werte bevorzugt
sein, in Hinblick auf die Stabilität der Dioxolan-, Dioxan- und
Acetal-Verbindungen bei diesen pH-Werten.
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Die
Zusammensetzungen sind im Allgemeinen als Gele formuliert, insbesondere
als wässrig
alkoholische Gele. Es können
jedoch auch andere Formen, derart wie beispielsweise Lotionen, Cremen,
Schäume, Aerosole,
Salben, etc., verwendet werden, solange die Formulierung bei Auftragung
auf den betroffenen oder erwünschten
Bereich der Haut an der Stelle, d.h. ohne zu Verlaufen, für eine ausreichende
Zeit verbleiben wird, um einem Individuum zu ermöglichen die Zusammensetzung über und
auf die Haut zu verteilen und dort zu bewahren.
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Das
Vehikel für
eine der Formen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird
gewöhnlich
ein Diol enthalten, insbesondere 1,2-Propylenglycol, wobei andere
1,2-Diole, derart wie beispielsweise 1,2-Butylenglycol, 1,2-Hexylenglycol,
etc., auch verwendet werden können.
Das Vehikel enthält
auch einen niederen Alkohol, beispielsweise Ethanol, und/oder Isopropanol,
und gewöhnlich
Wasser. Auch ist ein Verdickungs- oder Geliermittel gewöhnlich und
vorzugsweise enthalten, um die Auftragung der Formulierung auf die
Haut zu erleichtern. Zusätzlich
ist natürlich
das Hautdurchdringungs-verstärkende
Dioxolan, Dioxan oder Acetal in den Formulierungen in einer wirksamen
Menge zur Verstärkung
der Durch dringung des aktiven Hormon-Inhaltsstoffs durch die Haut,
einschließlich
des Stratum corneums, enthalten.
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Demgemäß ist das
Vehikel- oder Träger-System
für die
Hormon- und Verstärker-Komponenten vorzugsweise
ein wässriger
oder nicht-wässriger
alkoholischer Träger,
der ausreichend Alkohol, insbesondere Ethanol und/oder Isopropanol
und gewöhnlich
1,2-Propylenglycol
enthält,
um das Hormon zu solubilisieren und um mit dem SPE mischbar zu sein.
Im Allgemeinen kann jedoch in Abhängigkeit von den Mengen an
SPE und Hormon in den Formulierungen der wässrig alkoholische Träger von
ungefähr
35% bis zu 70% an Ethyl-Alkohol
und/oder Isopropyl-Alkohol, vorzugsweise von ungefähr 50 bis
70 Prozent an Ethanol oder von ungefähr 45 bis 55 Prozent an Isopropanol,
enthalten. Gemische von Ethanol und Isopropanol in Verhältnissen,
welche die erwünschte
Löslichkeit
an Hormon und Kompatibilität
mit dem SPE bereitstellen, können
auch verwendet werden. Allgemeiner haben die angegebenen Erfinder
Daten jedoch zur Mischbarkeit für
Kombinationen von Alkohol (Ethanol oder Isopropanol), 1,2-Propylenglycol
und Wasser für
ein spezifisches SPE, nämlich
2-n-Nonyl-1,3-dioxolan (2-NND) entwickelt. Diese Daten sind durch
ternäre
Phasendiagramme graphisch dargestellt, die als
1 (für Ethanol)
bei 2 Gew.-% (•)
und 10 Gew.-% (
)
an 2-NND und
2 (für Isopropanol) bei 2 Gew.-%
(O) und 10 Gew.-% (•)
an NND bereitgestellt sind. In jedem dieser Phasendiagramme stellen
die oberen Abschnitte (oberhalb der Linien, welche die Datenpunkte
verbinden) die Verhältnisse
dar, in denen die Vehikel-Komponenten
miteinander und mit dem SPE mischbar sind; im Gegensatz hierzu stellt
der Bereich unterhalb der Linien, welche die Datenpunkte verbinden,
die Verhältnisse
dar, bei denen die Vehikel-Komponenten unmischbar sind.
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Wiederum
wird die gesamte Menge an dem wässrigen
oder nicht-wässrigem
alkoholischen Träger
von der Menge an Hormon, Menge und Typ an SPE, und der Form der
Zusammensetzung, beispielsweise Gel, Creme, Salbe, etc. abhängig sein.
Gewöhnlich
können
Mengen an dem wässrigen
oder nicht-wässrigen
alkoholischen Träger
in dem Bereich von ungefähr
70% bis 95% verwendet werden.
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Bei
den bevorzugten Zusammensetzungen in der Form eines Gels wird ein
Verdickungsmittel, derart wie Hydroxypropylcellulose, als ein Geliermittel
enthalten sein. Es kann jedoch auch irgendein anderes pharmazeutisch
geeignetes bzw. akzeptables Verdickungs-/Geliermittel verwendet
werden. Beispielsweise können andere
Celluloseether, polymere Verdickungsmittel, beispielsweise Acrylsäure-Polymere,
Carbopol® Verdickungsmittel,
etc., Xanthangummi, Guargummi, und dergleichen, ebenso wie anorganische
Verdickungs-/Geliermittel erwähnt
werden. Die Menge des Verdickungsmittels ist nicht besonders kritisch
und kann ausgewählt werden,
um die erwünschte
Produktkonsistenz oder Viskosität
bereitzustellen, um eine einfache Auftragung auf die Haut zu ermöglichen,
wobei es jedoch keine zu hohe Wässrigkeit
oder Ablösungsfähigkeit
ergeben wird, so dass es an der Stelle verbleiben wird, an der es
aufgetragen ist. Im Allgemeinen, werden in Abhängigkeit des Molekulargewichts
hiervon, Mengen an Verdickungsmittel von bis zu ungefähr 5%, von
vorzugsweise bis zu ungefähr
4%, derart wie beispielsweise von 0,1 bis ungefähr 2% oder 3%, der Zusammensetzung
die erwünschte
Wirkung bereitstellen.
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Wie
ebenso im Stand der Technik wohlbekannt ist, ist es auch möglich, dass
andere Inhaltsstoffe in den Formulierungen für bestimmte ästhetische
und/oder funktionale Wirkungen enthalten sind. Beispielsweise können die
Formulierungen wahlweise einen oder mehrere Befeuchtungsmittel (moisturizer)
enthalten, um die Haut zu hydratisieren und erweichende Mittel (emollients)
zum Weich- und Glattmachen der Haut. Glycerin ist ein Beispiel für ein geeignetes
befeuchtendes Additiv. Falls das Additiv vorhanden ist, so wird
es gewöhnlich in
einer Menge von bis zu ungefähr
5 Gew.-% der Zusammensetzung inkorporiert sein, beispielsweise von
ungefähr
0,1 bis 5%.
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Die
Wirkungen der erfindungsgemäßen topischen
Zusammensetzungen werden weiter durch die folgenden repräsentativen
Beispiele erläutert,
die in keiner Weise den Bereich der Erfindung beschränken sollen.
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Beispiel 1
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Dieses
Beispiel vergleicht die perkutane Absorption durch die menschliche
Haut von Progesteron (Preg-4-ene-3,20-dion bzw. Preg-4-nen-3,20-dion)
aus wässrig
alkoholischen Gels oder Lösungen,
die enthalten, von 1 bis 6 Gew.-% Progesteron und 0 oder 5%, 10%.
oder 15% an 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan (2-NND), unter Verwendung eines
Ethanol/Propylenglykol/Wasser-Trägers
bei einem 70:20:10 Mischverhältnis
(falls nicht anders angegeben). Hydroxypropyl-Cellulose (2 Gew.-%)
wird als das Geliermittel in den Gel-Formulierungen verwendet. Die
Test-Zusammensetzungen werden aufgetragen, um ungefähr 30 Milligramm
(mg) an der Zusammensetzung pro Quadratzentimeter (cm2)
an menschlicher Haut bereitzustellen.
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Die
Tests werden in Standard-"Static
Cells" mit Phosphat-gepufferter
Salzlösung
(PBS, phosphate buffered saline) und Ethanol als Gemisch (80:20)
als das Rezeptor-Fluid durchgeführt
(Oberflächenbereich 0,635
cm2, Temperatur 32°C). Die nachstehende Tabelle
1 zeigt die Gesamtmenge an Progesteron, Verstärker (2-NND), Ethanol (E),
1,2-Propylenglykol (PG) und Wasser für jede Formulierung.
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Jeder
Test wurde für
24 Stunden unter nicht-okkludierten bzw. nicht-abgedeckten (non-occluded)
Bedingungen mit der begrenzten bzw. finiten Dosis der Test-Formulierung
durchgeführt.
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Beispiel 2
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Dieses
Beispiel vergleicht die perkutane Absorption von Progesteron durch
die menschliche Haut von 1% oder 2% Gel-Formulierungen mit und ohne
Hautdurchdringungs-Verstärker (2-n-Nonyl-1,3-dioxolan, 2-NND)
in der wässrig
alkoholischen Gel-Formulierung unter Verwendung eines Ethanol:Propylenglykol:Wasser-Vehikels
bei einem 70:20:10 oder 70:10:20 Gewicht-Mischungsverhältnis. Die
Zusammensetzungen, die in diesen Tests verwendet werden, sind in
der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt. Hydroxypropyl-Cellulose (2 Gew.-%)
wird als das Geliermittel in den Gel-Formulierungen verwendet. Die
Test-Zusammensetzungen werden aufgetragen, um ungefähr 30 Milligramm
(mg) der Zusammensetzung pro Quadratzentimeter (cm2)
an menschlicher Haut bereitzustellen.
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Die
Tests werden in Standard-"Static
Cells" mit Phosphat-gepufferter
Salzlösung
(PBS, phosphate buffered saline) und Ethanol als Gemisch (80:20)
als Rezeptor-Fluid durchgeführt
(Oberflächenbereich
0,635 cm2, Temperatur 32°C).
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Beispiel 3
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Dieses
Beispiel ist ähnlich
zu Beispiel 2, wobei jedoch Formulierungen mit 2% Progesteron und
entweder 10% an Verstärker
(2-NND) oder ohne Verstärker
in wässrigen
Gel-Formulierungen verglichen werden, die Ethanol:PG:Wasser-Träger bei
einem 70:20:10 Mischungsgewichtsverhältnis enthalten. Die Test-Bedingungen
sind ansonsten die gleichen wie in Beispiel 2 beschrieben. Die getesteten
Formulierungen und Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
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Beispiel 4
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Dieses
Beispiel zeigt die Ergebnisse für
eine erfindungsgemäße, topische,
wässrig
alkoholische Gel-Formulierung für
die transdermale Abgabe von Östradiol
im Vergleich mit der Formulierung eines im Handel erhältlichen Östradiol-enthaltenden
Pflasters. Das erfindungsgemäße topische
Gel enthielt 0,06% Östradiol,
während
die Pflaster-Formulierung 0,1 Gew.-% Östradiol enthielt. Die Tests
wurden unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2 beschrieben
durchgeführt.
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In
diesem Beispiel wurde die "Pflaster"-Formulierung von
einem Estraderm
® 0,1
Pflaster erhalten, das nominell 100 Mikrogramm an Östradiol
pro Tag abgibt, bei einer Auftragung von 2 Mal wöchentlich. Eine geeignete Menge
an Gel wurde von dem Estraderm Pflaster entfernt und in den Tests
verwendet. Die Ergebnisse für
eine kumulative Abgabe der Pflaster-Formulierung für 24 Stunden
wird auf der Basis von 3,5 Tagen Abgabe pro Pflaster berechnet.
Obwohl das Pflaster dazu entworfen ist, die Dosis über die
erwünschte
Zeitspanne (3,5 Tage) über
eine Abschwächungsmembran
(attenuating membrane) zu dosieren, in den Versuchsobjekt-in vitro-Tests
(subject in vitro tests) auf menschlicher Haut, wurde das Gel ohne
die Membran-Komponente des Estraderm-Pflasters aufgetragen. Alle
Gele waren im Wesentlichen innerhalb von 24 Stunden an Östradiol
abgereichert, wie an dem Flux bei 24 Stunden ersichtlich, < 0,5 μg/cm
2/Std. Die Ergebnisse, die von den "Static cell"-in vitro-Tests erhalten wurden,
die unter den gleichen Bedingungen wie zuvor beschrieben ablaufen,
sind in der nachstehenden Tabelle 4 gezeigt: Tabelle
4
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In
der vorstehenden Tabelle 4 wurde das nicht-okkludierte Estraderm
Gel ohne die Schutzabdeckungsschicht verwendet, die mit dem kommerziellen
Produkt bereitgestellt ist, wodurch den flüchtigen Lösungsmitteln ein Entweichen
ermöglicht
wird. In dem okkludierten Estraderm Gel wurde die Schutzabdeckungsschicht über dem
Gel aufrechterhalten, um die Verdampfung flüchtiger Lösungsmittel zu hemmen.
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Die
folgende Tabelle 5 stellt einen Vergleich zwischen den erhaltenen
und erwarteten Ergebnissen für das
Estraderm Gel (okkludiert) und dem erfindungsgemäßen Gel bereit, wobei die tatsächliche
Pflaster-Abgabe-Fläche
(20 cm2) und der empfohlene 3,5 Tage (2
pro Woche) Pflaster-Abgabezyklus in Betracht gezogen werden.
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Aus
den vorstehenden Ergebnissen wird klar, dass die erfindungsgemäße Gel-Formulierung im Wesentlichen
genauso oder wirksamer als das im Handel erhältliche Reservoir-Pflaster-Östradiol-Produkt
ist, während
es eine bequeme Verwendung, eine erhöhte Verwendungsflexibilität, weniger
Reizung und im Wesentlichen geringere Kosten bereitstellt, auf der
Basis an aktiven Inhaltsstoff.
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Beispiel 5
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Dieses
Beispiel vergleicht die Ergebnisse der gleichen erfindungsgemäßen, wässrig alkoholischen,
topischen Gel-Östradiol-Formulierung,
wie in Beispiel 4 verwendet, gegenüber einem Kontroll-Gel ohne
den Verstärker
und einem im Handel erhältlichen
Gelprodukt, Oestragel®.
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Die
Ergebnisse sind in 3 für eine kumulative Menge an Östradiol
gezeigt, die durch die menschliche Hautprobe als eine Funktion der
Zeit diffundiert. Die kumulative Menge an Östradiol ist für die erfindungsgemäße Formulierung
in signifikanter Weise höher
als für
die Kontrolle oder das kommerzielle Produkt.
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Beispiel 6
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Dieses
Beispiel ist entworfen, um den Einfluss von verschiedenen Glykol
Co-Verstärkern
auf die perkutane Absorption von Hormon (Östradiol) unter Verwendung
der folgenden Formu lierung in in vitro Tests auf menschlicher Haut
zu vergleichen, wobei die gleichen Test-Zellen, wie in Beispiel
1 beschrieben, verwendet werden:
| Inhaltsstoff | Gew.-% |
| Östradiol | 2 |
| 2-NND | 10 |
| Ethanol
(70% aq.) | 68 |
| Glycol
Co-Verstärker | 20 |
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Die
Ergebnisse werden in den folgenden Tabellen 6 und 7 gezeigt.
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Tabelle
6 zeigt die überlegene
Leistung von 1,2-Diolen mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen. Tabelle
7 zeigt die überlegene
Leistung von dem 1,2-Diol verglichen mit einem Triol mit der gleichen
Anzahl an Kohlenstoffatomen.
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Beispiel 7
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Dieses
Beispiel zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen topischen Formulierungen
für transdermale
Abgabe von Testosteron. Insbesondere zeigt dieses Beispiel die Ergebnisse
für eine
erfindungsgemäße, topische,
wässrig
alkoholische Gel-Formulierung für
die transdermale Abgabe von Testosteron im Vergleich mit der Gel-Formulierung,
die von einem im Handel erhältlichen
Testosteron-enthaltenden Pflaster entfernt wurde (Androderm®).
Das erfindungsgemäße, topische
Gel enthielt 10 Gew.-% 2-NND und ein Ethanol/1,2-Propylenglycol/Wasser-Vehikel
bei einem 70:20:10 Verhältnis.
Die Tests wurden unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel
2 beschrieben durchgeführt,
wobei jedes der Gele in gleichen Mengen in Bezug auf eine begrenzte
bzw. finite Dosis an Testosteron verwendet wird. Eine geeignete
Menge an Gel wurde von dem Androderm-Pflaster entfernt und in den
Tests verwendet. Die Ergebnisse für eine kumulative Abgabe der Pflaster-Formulierung
während
24 Stunden werden auf der Basis von 3,5 Tagen Abgabe pro Pflaster
berechnet. Obwohl das Pflaster entworfen ist, die Dosis über die
erwünschte
Zeitspanne (3,5 Tage) über
eine Abschwächungsmembran
zu dosieren, in den Versuchsobjekt-in vitro-Tests (subject in vitro
tests) auf menschlicher Haut, wurde das Gel ohne die Membran-Komponente
des Pflasters aufgetragen. Die Ergebnisse, die von den "Static cell"-in vitro-Tests erhalten
wurden, die unter den gleichen Bedingungen wie zuvor beschrieben
abliefen, sind in 5 gezeigt. Wie anhand von 5 einfach
ersichtlich, ist das erfindungsgemäße Gel wirksamer (höhere Prozent-Abgabe
an Testosteron) als das okkludierte und nicht-okkludierte Gel des
im Handel erhältlichen
Androderm-Produkts.
;
) oder ohne Okklusion bzw. Abdeckung (•) angeordnet ist.
substituierte Acetale mit der Formel (III):
