DE69828958T2 - Arzneiformulierungen zur hormonersatztherapie zur topischen anwendung auf der haut - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Diese Erfindung betrifft topische Zusammensetzungen zur transdermalen Verabreichung eines Hormons durch die Haut eines Patienten und das Verfahren zur transdermalen Verabreichung des Hormons unter Verwendung der topischen Zusammensetzung.
- DISKUSSION DES STANDS DER TECHNIK
- Alle Arzneimittel müssen in einer derartigen Weise verabreicht werden, dass sie die beabsichtigte Stelle in dem Körper in einer optimalen Konzentration erreichen (beispielsweise Menge an Arzneimittel pro Einheitsvolumen an Blut), um die erwünschte Wirkung zur geeigneten Zeit und über eine geeignete Zeitdauer zu erreichen. Üblicherweise werden Arzneimittel oral eingenommen, injiziert, inhaliert oder topisch aufgetragen. Diese herkömmlichen Verabreichungswege verfehlen es häufig die angegebenen Ziele zu erfüllen. Wenn beispielsweise Arzneimittel in den Blutstrom auf einem beliebigen Weg absorbiert werden, so treten bei der Blutkonzentration des Arzneimittels Spitzen und Tiefpunkte auf und können unerwünschte Wirkungen hervorrufen (beispielsweise Spitzenpegel) oder einen Verlust an Wirkungen (beispielsweise Tiefpunkte). Zur Lösung dieser Probleme wurden verschiedene Ansätze untersucht. Diese beinhalten beispielsweise spezielle Arzneimittelüberzüge, ein Kombinieren des Arzneimittels mit anderen Materialien, Suspensionen oder Emulsionen und komprimierte Tabletten. Obwohl diese Formulierungen anstreben die Freisetzung der Arzneimittel von ihren Trägern zu steuern, sind die erwünschten Wirkungen oft nicht reproduzierbar, können von Patient zu Patient schwanken und können nicht für ausgedehnte Abgabezeitspannen, derart wie über Tage oder sogar Monate, geeignet sein.
- Die neuere Forschung hat Systeme hervorgebracht, bei denen ein Arzneimittel in den Körper eingesetzt wird, von Hautstellen freigesetzt wird, durch Minipumpen in den Körper eingeführt wird und/oder in kleinen Menge durch die Haut abgegeben wird. Diese innovativen Arzneimittelabgabesysteme verbessern die Arzneimittelwirksamkeit und eröffnen auch Möglichkeiten für neue Pharmazeutika.
- Die Verabreichung von Arzneimitteln und anderen biologischen Materialien in den Blutstrom über einen transdermalen Verabreichungsweg erhielt in den vergangenen Jahren große Aufmerksamkeit. Die Haut eines Durchschnittserwachsenen bedeckt mehr als zwei Quadratmeter an Oberflächenbereich und erfährt ungefähr ein Drittel der gesamten Blutzirkulation durch den Körper. Sie ist elastisch, rau bzw. zerklüftet, und im Allgemeinen selbsterschaffend. Die Haut besteht aus drei Schichten: Das Stratum corneum (S.C.), die Epidermis und die Dermis. Das Stratum corneum stellt den geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt bei einer Diffusion einer Chemikalie durch die Haut dar. Das S.C. setzt sich aus toten, keratinisierten, metabolisch inaktiven Zellen zusammen, die dicht zusammen gepackt sind, und besteht aus einer amorphen Matrix, die hauptsächlich aus Lipoid und nicht-fibrösen Protein gebildet ist, worin Keratin-Filamente verteilt sind. Die Zellen des S.C. enthalten im Allgemeinen 20% Wasser, während die Zellen darunter, in dem Stratum germinativum, 70% Wasser enthalten. Das S.C. wird nicht leicht hydratisiert. Folglich wird eine transdermale Permeation primär durch eine Diffusion durch das S.C gesteuert.
- Es gibt verschiedene Hauptgründe für das Interesse an einer transdermalen Abgabe von Arzneimitteln:
- – Eliminierung von bei einer oralen Verabreichung von Arzneimitteln entstehenden Unabwägbarkeiten bei einer Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt und von einer Irritation hiervon.
- – Umgehung des Pfortaderkreislaufs, wodurch ein First-pass-Metabolismus (first-pass metabolism) in der Leber eliminiert wird; dies ist von sehr hoher Wichtigkeit bei Arzneimitteln mit kurzen Halbwertszeiten oder potentiellen unerwünschten Wirkungen auf die Leber.
- – Abgabe einer Medikation direkt in den systemischen Kreislauf mit einer konstanten Rate (ähnlich wie bei einer intravenösen Infusion).
- – seltene Dosierung bzw. Dosierung mit großen Abständen (täglich, wöchentlich oder länger) für bestimmte Arzneimittel.
- – bequeme Verwendung; Geeignetheit für Pflegepatienten (foster patient compliance).
- Die gegenwärtigen transdermalen Abgabesysteme weisen jedoch häufig große Nachteile auf. Beispielsweise sind sie auf Arzneimittel mit geringem Molekulargewicht begrenzt und auf solche mit Strukturen, die das geeignete lipophile/hydrophile Gleichgewicht aufweisen. Arzneimittel mit hohem Molekulargewicht oder Arzneimittel mit einem zu hohem oder zu niedrigem hydrophilen Gleichgewicht können oftmals nicht in geläufige transder male Systeme in ausreichend hohen Konzentrationen inkorporiert werden, um deren mangelnde Durchdringungsfähigkeit (impermeability) des Stratum corneums zu überwinden.
- Eine transdermale Abgabe ist im Allgemeinen auf jene Medikationen beschränkt, die Abgaberaten von weniger als 10 mg/Tag erfordern. Um höhere Blutspiegel zu erreichen, muss die Arzneimittelabgaberate erhöht werden. Viele Vorschläge wurden gemacht, um die höhere Arzneimittelabgaberate über die Verwendung von Absorptionspromotoren und durch die Entwicklung von Pro-Drogen zu erreichen, die einfacher absorbiert werden können. Beispiele von bestehenden Absorptionsverstärkern umfassen unter anderem Dimethylsulfoxid (DMSO), Ethylenglycol, Hexanol, Fettsäure und Ester und Pyrrolidon-Derivative. Eine derartige Verstärker-Verbindung, die viel Aufmerksamkeit erhalten hat, ist Azone (N-Dodecylazacycloheptan-2-on).
- Einer der genannten Anmelder hatte zuvor eine neue Klasse von Verbindungen entwickelt, die Derivative von 1,3-Dioxanen und 1,3-Dioxolanen sind, zur Verwendung als Verbindungen, welche die Hautdurchdringung verstärken. Diese Verbindungen, die unter der Marke SEPA® im Handel erhältlich sind, wurden detailliert in der
US 4,861,764 beschrieben. Eine Arbeit mit den Dioxolan-Verstärkern wurde in verschiedenen Literatur- und Patent-Veröffentlichungen beschrieben, beispielsweise von Samour et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 16: 183–184 (1989); Marty et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 16:179–180 (1989); Marty et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 17:415–416 (1990); Michniak et al., Drug Delivery 2:117–122 (1995); Marty et al., Abstract of Paper Presented at American Association of Pharmaceutical Scientists, Washington, D.C., März 26–28, 1990. - Während viele Patent- und Literatur-Veröffentlichungen des Stands der Technik über topische Hormon-Abgabe-Systeme vorliegen, einschließlich beispielsweise über Formulierungen zur topischen Abgabe von Testosteron, so hat es bislang keine im Handel erhältlichen, topischen Testosteron- oder andere Hormon-Produkte gegeben, die nicht als Pflaster bzw. Patch (non-patch) vorlagen. Andere topische Hormon-Produkte sind noch nicht ausreichend. Es gibt jedoch wenige im Handel erhältliche, transdermale Hormon-Abgabe-Pflaster-Produkte bzw. Hormon-Abgabe-Patch-Produkte, die im Handel erhältlich sind, beispielsweise Androderm® von Theratech und Testoderm® von ALZA Corp für Testosteron; Estraderm® von Ciba Pharmaceutical für Östradiol. Alle diese Produkte, die gegenwärtig in den USA erhältlich sind, gehören zu dem Infinite-Dose-Typ (infinite dose type) im Gegensatz zu dem Europäischen Oestrogel®, das einen Finite-Dose-Typ (finite dose type) aufweist.
- Die Gründe dafür, dass kommerzielle, topische Produkte (beispielsweise Gel, Creme, Salbe) nicht einfach erhältlich sind oder nicht vollständig zufrieden stellend sind, sind nicht immer bekannt. Unzweifelhaft ist dies das Ergebnis von einigen Faktoren. Beispielsweise wird angenommen, dass im Allgemeinen die Offenbarungen des Stands der Technik und Versuche zur Herstellung von topischen Hormon-Ersatz-Therapien aufgrund der Unfähigkeit in adäquater und stabiler Weise mit therapeutisch wirksamen Dosierungen in einer vernünftigen Zeitspanne die beabsichtigte Stelle als Ziel zu erreichen nicht erfolgreich waren. Zudem können wirksame Trägersysteme, einschließlich beispielsweise Lösungsmittel für das hormonelle Arzneimittel von Interesse und geeignete perkutane Durchdringungs-Verstärker, welche die erforderliche Produktstabilität und Arzneimittelabgabeprofile aufweisen, im Allgemeinen nicht einfach auf Basis des Wissens über Trägersysteme in topischen Formulierungen für andere spezifische Arzneimittel oder sogar über die Träger für Pflaster-Systeme bzw. Patch-Systeme desselben Arzneimittels entwickelt werden.
- Während transdermale Pflaster-Abgabesysteme häufig einige Vorteile aufweisen, vertrauen sie alle auf bestimmte Adhäsivschichten zum Adherieren des Pflasters an die Targetstelle und können deshalb zumindest bei einigen Patienten zu einer Reizung führen, während bei anderen Kanditat-Patienten, beispielsweise mit in gesteigertem Maße fettiger oder zarter Haut, oder bei behaarter Haut Pflaster nicht anwendbar sein können. Pflaster-Abgabesysteme unterscheiden sich von topischen Formulierungen insofern, als dass eine Arzneimittelabgabe mit den Erstgenannten Membran-Diffusions-gesteuert ist, während eine Arzneimittelabgabe mit den Letztgenannten thermodynamisch gesteuert ist. Deshalb könnte eine topische Formulierung, die direkt auf die Haut aufzutragen ist, in der Form von beispielsweise Gel, Salbe oder Creme, sehr vorteilhaft sein. Damit dies jedoch ausführbar ist, sollte eine derartige topische Formulierung einfach auftragbar sein, ohne zu stark zu verlaufen, zu schmierig bzw. fettig zu sein, oder in einer anderen Weise bei einer Verwendung durch den Patienten störend zu sein. Da topische Gel-Formulierungen, wie sie hier betrachtet werden, eine begrenzte bzw. finite Dosis an Medikament bereitstellen, ist es weiterhin notwendig einen relativ gleichförmigen (beispielsweise hohen) Flux bzw. Fluss des Medikaments über die Zeit aufrechtzuerhalten, sogar wenn die Konzentration des Medikaments in dem Gel mit der Zeit abnimmt.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Lösung für die vorstehenden Probleme bereit unter Verwendung der Hydrocarbyl-Gruppe substituierten bzw. Kohlenwasserstoffrest-Gruppe substituierten 1,3-Dioxolane, 1,3-Dioxane und Acetale als Hautdurchdringungsverstärker (SPE, skin penetration enhancers), die mit Trägersystemen formuliert wurden, die entworfen wurden, zum wirksamen Solubilisieren sowohl des hormonellen Arzneimittels, als auch des Hautdurchdringungsverstärkers; zur Bereitstellung einer langen Lagerlebensdauer und -stabilität; zum Verbleiben auf der Haut über ausgedehnte Zeitspannen; und zur wirksamen und konsistenten Bereitstellung des erwünschten Arzneimittelabgabeprofils für ein bestimmtes Arzneimittel und einen bestimmten Patienten (beispielsweise Hauttyp; Dosierungserfordernisse, etc.); und weiter ohne eine bestimmte Vorrichtung oder Pflaster oder ein anderes Adhäsiv-basiertes System zu erfordern.
- Insbesondere haben die genannten Erfinder weiter die Wirkung der 1,3-Dioxan- und 1,3-Dioxolan-Derivative und verwandter Acetale als Hautdurchdringungsverstärker (SPE)-Verbindungen für verschiedene hormonelle Verbindungen untersucht. Überraschend hat sich herausgestellt, dass diese Klasse von SPE-Verbindungen bessere Arzneimittelabgabeprofile bereitstellt, als die im Handel erhältlichen Pflaster-Systeme für Hormon-Ersatz-Therapien. Beispielsweise wird in den nachstehenden Beispielen gezeigt, dass falls das Gel von einem im Handel erhältlichen Pflaster-Reservoir-System entfernt wird und als ein finiter bzw. begrenzter Film auf die Haut in der gleichen Weise wie bei den erfindungsgemäßen, topischen Gelen aufgetragen wird, der Flux bzw. Fluss des Erstgenannten, verglichen mit jenem der Letztgenannten in hohem Maße verringert wird. Demgemäß würde das Gel aus dem Reservoirsystem als ein topisches Produkt nicht wirksam sein und müsste als ein Reservoirsystem präsentiert werden, um dieses fundamentale Arzneimittelabgabeproblem zu lösen. Dies erfordert dann die Auftragung eines Pflasters, das über ausgedehnte Zeitspannen an der Stelle verbleiben muss, wobei wiederum derartige Probleme, wie Reizungen, Verwender-Non-Compliance und dergleichen vergrößert würden. Darüber hinaus kann die Abgabe noch geringer sein, als es bei den vorliegenden Gelen erreichbar ist.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung weist als Hauptaufgabe die Bereitstellung von stabilen, topischen Zusammensetzungen auf, die wirksam zur transdermalen Auftragung von Hormon-Verbindungen durch die Auftragung der Zusammensetzung auf die Haut sind.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist ein hormonelles Arzneimittel, das eine alkoholische oder wässrig alkoholische bzw. wässrige alkoholische Zusammensetzung enthält, die bzw. das auf einer Gewichtsbasis der Gesamtzusammensetzung umfasst:
eine therapeutisch wirksame Menge von ungefähr 0,1 bis 10% eines hormonell aktiven Arzneimittels,
eine zur Hautdurchdringungsverstärkung wirksame Menge in dem Bereich von ungefähr 2 bis 20% eines C7 bis C14 Hydrocarbyl-substituierten bzw. Kohlenwasserstoffgruppesubstituierten 1,3-Dioxolans, 1,3-Dioxans oder Acetals (auf welche nachstehend kollektiv als SPE Bezug genommen werden kann),
0 bis ungefähr 25% 1,2-Propylenglycol,
von ungefähr 35% bis 75% eines flüchtigen Alkohols, ausgewählt aus Ethanol, Isopropanol und einem Gemisch davon,
0 bis ungefähr 35% Wasser; und
wahlweise ein zum Eindicken der Zusammensetzung wirksames Geliermittel, um ein Verlaufen beim Auftragen auf die Haut zu verhindern oder zu minimieren. - Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Formulierungen vorzugsweise weiter gekennzeichnet durch einen durchschnittlichen in vitro Flux, der größer als ungefähr 5 μg/cm2/Tag, vorzugsweise größer als ungefähr 10 μg/cm2/Tag und insbesondere vorzugsweise größer als ungefähr 20 μg/cm2/Tag ist, und gewöhnlich bis zu einer Höhe von ungefähr 40 μg/cm2/Tag beträgt.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
-
1 ist ein ternäres Phasendiagramm, das die Mischbarkeit von 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan-Hautdurchdringungsverstärker in einem Ethanol-Propylenglycol-Wasser-Vehikel zeigt; -
2 ist ein ternäres Phasendiagramm, das die Mischbarkeit des 1,3-Dioxolan-Hautdurchdringungsverstärkers in einem Isopropanol-Propylenglycol-Wasser-Vehikel zeigt; -
3 ist ein Graph, der die kumulative Absorption von Östradiol, als Prozentsatz an Dosis versus Zeit zeigt, aus einem erfindungsgemäßen Gel (), einem ähnlichen Gel, jedoch ohne den Hautdurchdringungsverstärker (•); oder aus einem kommerziellen Produkt (
;
-
4-A ist ein Graph, der den Flux bzw. Fluss an Östradiol versus Zeit in einer in vitro Studie für ein erfindungsgemäßes, wässrig alkoholisches Gel zeigt, das enthält, 2 Gew.- % Östradiol und 10 Gew.-% an 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan (2-NND) Hautdurchdringungsverstärker (o), oder ein ähnliches Gel zur Kontrolle, das enthält, 2 Gew.-% Östradiol, jedoch ohne Hautdurchdringungsverstärker (σ), oder ein ähnliches Gel, das enthält, 2 Gew.-% Östradiol und 10 Gew.-% an einem unterschiedlichen Hautdurchdringungsverstärker, Laurocapram (Azone®) ().
-
4-B ist ein Graph, der Nutzlast bzw. Payload (Payload) (kumulative Diffusion) als Prozentsatz an Dosis von Östradiol versus Zeit für die gleichen Proben zeigt, die in der Studie von4-A verwendet werden; und -
5 ist ein Graph, der die kumulative Abgabe an Testosteron durch die menschliche Haut versus Zeit in vitro für zwei Gel-Formulierungen zeigt; eine gemäß der Erfindung, nicht-okkludiert bzw. nicht-abgedeckt, die 10 Gew.-% 2-NND () enthält und wobei es sich bei der Anderen um das Gel handelt, das in dem im Handel erhältlichen Androderm® Pflaster enthalten ist, das unter Okklusion bzw. Abdeckung (
) oder ohne Okklusion bzw. Abdeckung (•) angeordnet ist.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
- Die Zusammensetzungen der Erfindung sind als topische, nicht-invasive Auftragung auf die Haut, insbesondere auf jene Bereiche der Haut, wie beispielsweise Arm-Innenseite, Rücken, etc., vorgesehen, wobei sie eine maximale systemische Absorption des hormonell aktiven Inhaltsstoffs bereitstellen.
- Beispiele des hormonellen Arzneimittels (Hormons), das durch die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen vorteilhaft verabreicht wird, enthalten, beispielsweise (wobei typische Indikationen in Klammern angegeben werden) Androgene, derart wie beispielsweise Androstendiol und Androisoxazol (für anabole Störungen), Testosteron (Hypogonadismus, Muskelschwund, männliche Impotenz, postmenopausale Symptome bei Frauen), Dihydrotestosteron (Hypogonadismus, Muskelschwund), Dehydroepiandrostenon (Muskelschwund, Fettverringerung, Fitness); Östrogene (postmenopausale Symptome, Geburtenkontrolle), derart wie beispielsweise 17-beta-Östradiol, Östradiol-3,17-diacetat, Östradiol-3-acetat, Östradiol-17-acetat, Östradiol-3,17-valerat, Östradiol-3-valerat, Östradiol-17-valerat, Ethinyl-östradiol, Östron; Progesterone (Verhinderung von Endometriose, Verhinderung von Krebserkrankungen des Endometriums, Kontrolle habitueller Aborte, Unterdrückung oder Synchronisierung des Östrus, Förderung von Haarwuchs), derart wie beispielsweise Progesteron (Preg-4-ene-3,20-dion bzw. Preg-4-nen-3,20-dion), Norethindron, Norgestrieon, Norgestadienon, Norgestrel, Norgestimat, Progestogensäure (progestogenic acid), Dihydroprogesterol, Nomagesterol. Weiterhin kann bei den vorstehend beispielhaft aufgeführten Hormonen, das Testosteron Hormon in irgendeiner seiner üblichen Formen verwendet werden, beispielsweise als Acetat, Propionat, 17-beta-Cyclopentanpropionat, Enanthanat bzw. Enanthat (enanthanate), Isobutyrat, Undeconat bzw. Undecanoat (undeconate) und dergleichen. In ähnlicher Weise können die Östradiole zusätzlich in einer der bekannten oder neu entwickelten Formen, derart wie beispielsweise Pivalat, Propionat, Cypionat, Benzoat und andere Ester, verwendet werden. Auf Basis des gegenwärtigen Wissens des Stands der Technik in der Pharmakologie sind unter diesen insbesondere bevorzugt, Testosteron, Progesteron und Östradiol in einer der Salz- oder Ester-Formen.
- Allgemeiner betrachtet kann jedoch irgendeines der von der Regierung zugelassenen Hormone, derart wie sie beispielsweise in der neuesten Auflage von "The Merck Index" aufgeführt sind, in vorteilhafter Weise verwendet werden.
- Die Durchdringung des aktiven Inhaltsstoffs durch die Haut wird auf ein annehmbares Niveau verstärkt, indem in der Zusammensetzung eine zur Hautdurchdringungsverstärkung wirksame Menge eines SPE der substituierten 1,3-Dioxacyclopentan- und substituierten 1,3-Dioxacyclohexan-Typen, die in der
US 4,861,764 offenbart sind, oder der entsprechenden substituierten Acetal-Verbindung enthalten sind. Repräsentative Beispiele der Hautdurchdringungsverstärkenden Verbindungen umfassen: 2-substituierte 1,3-Dioxolane mit der Formel (I):2-substituierte 1,3-Dioxane mit der Formel (II):
substituierte Acetale mit der Formel (III):
- In den vorstehend angegebenen Formeln (I), (II) und (III) stellt R vorzugsweise eine C7 bis C14 Hydrocarbyl-Gruppe bzw. Kohlenwasserstoffrest-Gruppe dar,
R0, R1, R2, R3, R4, R5 und R6, stellen jeweils in unabhängiger Weise Wasserstoff oder eine C1 bis C4 Alkyl-Gruppe dar. - R'1 und R'2 stellen jeweils in unabhängiger Weise eine C1 bis C4 Alkyl-Gruppe dar.
- Die Hydrocarbyl-Gruppe für R kann eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Gruppe, insbesondere Alkyl- oder Alkenyl-, sein. Vorzugsweise stellt R eine C7 bis C12 aliphatische Gruppe, insbesondere eine C7 bis C10 aliphatische Gruppe, dar. Beispiele für geeignete Alkyl-Gruppen umfassen beispielsweise n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Undecyl-, n-Dodecyl-, 2-Methyl-octyl-, 4-Ethyl-decyl-, 8-Methyl-decyl-, und dergleichen. Insbesondere sind die geradkettigen Alkyl-Gruppen, derart wie n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-und n-Decyl- bevorzugt. Beispiele von Alkenyl-Gruppen umfassen beispielsweise 2-Hexenyl-, 2-Heptenyl-, 2-Octenyl-, 2-Nonenyl-, 2',6'-Dimethyl-2',6'-heptadienyl-, 2',6'-Dimethyl-2'-heptaenyl-, und dergleichen. Die R Gruppe kann auch substituiert sein, beispielsweise durch Halo- bzw. Halogen-, Hydroxy-, Carboxy-, Carboxamid- und Carboalkoxy-.
- Die C1 bis C4 Alkyl-Gruppe kann beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert-Butyl- und dergleichen sein. Die bevorzugten Alkyl-Gruppen für R0 und für R1 bis R6 und für R'1 und R'2 sind Alkyl-, die 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen, insbesondere Ethyl-. R0 und R1 bis R6 können auch vorzugsweise alle Wasserstoff sein.
- Spezifische Verstärker-Verbindungen umfassen beispielsweise 2-n-Heptyl-1,3-dioxolan, 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan, 2-n-Undecyl-1,3-dioxolan, 2-n-Nonyl-1,3-dioxan, 2-n-Undecyl- 1,3-dioxan, 2-n-Heptylaldehyd-acetal, 2-n-Octyl-aldehyd-acetal, 2-n-Nonylaldehyd-acetal, 2-n-Decylaldehyd-acetal, 3,7-Dimethyl-2,6-octadienal (Citral), Citronal und dergleichen. 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan (2-NND) ist insbesondere bevorzugt. Die Menge der Verstärkerverbindung ist ausgewählt, um die erwünschte Abgaberate für die aktive Verbindung bereitzustellen, wobei jedoch derartige zusätzliche Faktoren wie Produktstabilität, Nebenwirkungen, Trägersystem und dergleichen in Betracht gezogen werden. Im Allgemeinen werden in Abhängigkeit von dem bestimmten Hormon und anderen Vehikeln Mengen in dem Bereich von 2 bis 20%, vorzugsweise von ungefähr 2 oder 3 bis 12 oder 15 Prozent, insbesondere von ungefähr 5 bis 10 Prozent, an der Zusammensetzung, eine optimale Fluxrate bereitstellen und eine 24-Stunden Nutzlast (payload) des aktiven Inhaltsstoffs.
- Für eine bestimmte Formulierung können das Hormon und die anderen Inhaltsstoffe ausgewählt werden, um das erwünschte Arzneimittel-Abgabeprofil und die erwünschte Menge an Durchdringung zu erreichen. Der optimale pH kann dann bestimmt werden und wird beispielsweise von der Art des Hormons, der Base bzw. Basis und dem erforderlichen Grad an Flux bzw. Fluss abhängig sein. Im Allgemeinen werden neutrale bis schwach basische pH-Werte bevorzugt sein, in Hinblick auf die Stabilität der Dioxolan-, Dioxan- und Acetal-Verbindungen bei diesen pH-Werten.
- Die Zusammensetzungen sind im Allgemeinen als Gele formuliert, insbesondere als wässrig alkoholische Gele. Es können jedoch auch andere Formen, derart wie beispielsweise Lotionen, Cremen, Schäume, Aerosole, Salben, etc., verwendet werden, solange die Formulierung bei Auftragung auf den betroffenen oder erwünschten Bereich der Haut an der Stelle, d.h. ohne zu Verlaufen, für eine ausreichende Zeit verbleiben wird, um einem Individuum zu ermöglichen die Zusammensetzung über und auf die Haut zu verteilen und dort zu bewahren.
- Das Vehikel für eine der Formen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird gewöhnlich ein Diol enthalten, insbesondere 1,2-Propylenglycol, wobei andere 1,2-Diole, derart wie beispielsweise 1,2-Butylenglycol, 1,2-Hexylenglycol, etc., auch verwendet werden können. Das Vehikel enthält auch einen niederen Alkohol, beispielsweise Ethanol, und/oder Isopropanol, und gewöhnlich Wasser. Auch ist ein Verdickungs- oder Geliermittel gewöhnlich und vorzugsweise enthalten, um die Auftragung der Formulierung auf die Haut zu erleichtern. Zusätzlich ist natürlich das Hautdurchdringungs-verstärkende Dioxolan, Dioxan oder Acetal in den Formulierungen in einer wirksamen Menge zur Verstärkung der Durch dringung des aktiven Hormon-Inhaltsstoffs durch die Haut, einschließlich des Stratum corneums, enthalten.
- Demgemäß ist das Vehikel- oder Träger-System für die Hormon- und Verstärker-Komponenten vorzugsweise ein wässriger oder nicht-wässriger alkoholischer Träger, der ausreichend Alkohol, insbesondere Ethanol und/oder Isopropanol und gewöhnlich 1,2-Propylenglycol enthält, um das Hormon zu solubilisieren und um mit dem SPE mischbar zu sein. Im Allgemeinen kann jedoch in Abhängigkeit von den Mengen an SPE und Hormon in den Formulierungen der wässrig alkoholische Träger von ungefähr 35% bis zu 70% an Ethyl-Alkohol und/oder Isopropyl-Alkohol, vorzugsweise von ungefähr 50 bis 70 Prozent an Ethanol oder von ungefähr 45 bis 55 Prozent an Isopropanol, enthalten. Gemische von Ethanol und Isopropanol in Verhältnissen, welche die erwünschte Löslichkeit an Hormon und Kompatibilität mit dem SPE bereitstellen, können auch verwendet werden. Allgemeiner haben die angegebenen Erfinder Daten jedoch zur Mischbarkeit für Kombinationen von Alkohol (Ethanol oder Isopropanol), 1,2-Propylenglycol und Wasser für ein spezifisches SPE, nämlich 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan (2-NND) entwickelt. Diese Daten sind durch ternäre Phasendiagramme graphisch dargestellt, die als
1 (für Ethanol) bei 2 Gew.-% (•) und 10 Gew.-% () an 2-NND und
2 (für Isopropanol) bei 2 Gew.-% (O) und 10 Gew.-% (•) an NND bereitgestellt sind. In jedem dieser Phasendiagramme stellen die oberen Abschnitte (oberhalb der Linien, welche die Datenpunkte verbinden) die Verhältnisse dar, in denen die Vehikel-Komponenten miteinander und mit dem SPE mischbar sind; im Gegensatz hierzu stellt der Bereich unterhalb der Linien, welche die Datenpunkte verbinden, die Verhältnisse dar, bei denen die Vehikel-Komponenten unmischbar sind. - Wiederum wird die gesamte Menge an dem wässrigen oder nicht-wässrigem alkoholischen Träger von der Menge an Hormon, Menge und Typ an SPE, und der Form der Zusammensetzung, beispielsweise Gel, Creme, Salbe, etc. abhängig sein. Gewöhnlich können Mengen an dem wässrigen oder nicht-wässrigen alkoholischen Träger in dem Bereich von ungefähr 70% bis 95% verwendet werden.
- Bei den bevorzugten Zusammensetzungen in der Form eines Gels wird ein Verdickungsmittel, derart wie Hydroxypropylcellulose, als ein Geliermittel enthalten sein. Es kann jedoch auch irgendein anderes pharmazeutisch geeignetes bzw. akzeptables Verdickungs-/Geliermittel verwendet werden. Beispielsweise können andere Celluloseether, polymere Verdickungsmittel, beispielsweise Acrylsäure-Polymere, Carbopol® Verdickungsmittel, etc., Xanthangummi, Guargummi, und dergleichen, ebenso wie anorganische Verdickungs-/Geliermittel erwähnt werden. Die Menge des Verdickungsmittels ist nicht besonders kritisch und kann ausgewählt werden, um die erwünschte Produktkonsistenz oder Viskosität bereitzustellen, um eine einfache Auftragung auf die Haut zu ermöglichen, wobei es jedoch keine zu hohe Wässrigkeit oder Ablösungsfähigkeit ergeben wird, so dass es an der Stelle verbleiben wird, an der es aufgetragen ist. Im Allgemeinen, werden in Abhängigkeit des Molekulargewichts hiervon, Mengen an Verdickungsmittel von bis zu ungefähr 5%, von vorzugsweise bis zu ungefähr 4%, derart wie beispielsweise von 0,1 bis ungefähr 2% oder 3%, der Zusammensetzung die erwünschte Wirkung bereitstellen.
- Wie ebenso im Stand der Technik wohlbekannt ist, ist es auch möglich, dass andere Inhaltsstoffe in den Formulierungen für bestimmte ästhetische und/oder funktionale Wirkungen enthalten sind. Beispielsweise können die Formulierungen wahlweise einen oder mehrere Befeuchtungsmittel (moisturizer) enthalten, um die Haut zu hydratisieren und erweichende Mittel (emollients) zum Weich- und Glattmachen der Haut. Glycerin ist ein Beispiel für ein geeignetes befeuchtendes Additiv. Falls das Additiv vorhanden ist, so wird es gewöhnlich in einer Menge von bis zu ungefähr 5 Gew.-% der Zusammensetzung inkorporiert sein, beispielsweise von ungefähr 0,1 bis 5%.
- Die Wirkungen der erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen werden weiter durch die folgenden repräsentativen Beispiele erläutert, die in keiner Weise den Bereich der Erfindung beschränken sollen.
- Beispiel 1
- Dieses Beispiel vergleicht die perkutane Absorption durch die menschliche Haut von Progesteron (Preg-4-ene-3,20-dion bzw. Preg-4-nen-3,20-dion) aus wässrig alkoholischen Gels oder Lösungen, die enthalten, von 1 bis 6 Gew.-% Progesteron und 0 oder 5%, 10%. oder 15% an 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan (2-NND), unter Verwendung eines Ethanol/Propylenglykol/Wasser-Trägers bei einem 70:20:10 Mischverhältnis (falls nicht anders angegeben). Hydroxypropyl-Cellulose (2 Gew.-%) wird als das Geliermittel in den Gel-Formulierungen verwendet. Die Test-Zusammensetzungen werden aufgetragen, um ungefähr 30 Milligramm (mg) an der Zusammensetzung pro Quadratzentimeter (cm2) an menschlicher Haut bereitzustellen.
- Die Tests werden in Standard-"Static Cells" mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS, phosphate buffered saline) und Ethanol als Gemisch (80:20) als das Rezeptor-Fluid durchgeführt (Oberflächenbereich 0,635 cm2, Temperatur 32°C). Die nachstehende Tabelle 1 zeigt die Gesamtmenge an Progesteron, Verstärker (2-NND), Ethanol (E), 1,2-Propylenglykol (PG) und Wasser für jede Formulierung.
- Jeder Test wurde für 24 Stunden unter nicht-okkludierten bzw. nicht-abgedeckten (non-occluded) Bedingungen mit der begrenzten bzw. finiten Dosis der Test-Formulierung durchgeführt.
- Tabelle 1
- Beispiel 2
- Dieses Beispiel vergleicht die perkutane Absorption von Progesteron durch die menschliche Haut von 1% oder 2% Gel-Formulierungen mit und ohne Hautdurchdringungs-Verstärker (2-n-Nonyl-1,3-dioxolan, 2-NND) in der wässrig alkoholischen Gel-Formulierung unter Verwendung eines Ethanol:Propylenglykol:Wasser-Vehikels bei einem 70:20:10 oder 70:10:20 Gewicht-Mischungsverhältnis. Die Zusammensetzungen, die in diesen Tests verwendet werden, sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt. Hydroxypropyl-Cellulose (2 Gew.-%) wird als das Geliermittel in den Gel-Formulierungen verwendet. Die Test-Zusammensetzungen werden aufgetragen, um ungefähr 30 Milligramm (mg) der Zusammensetzung pro Quadratzentimeter (cm2) an menschlicher Haut bereitzustellen.
- Die Tests werden in Standard-"Static Cells" mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS, phosphate buffered saline) und Ethanol als Gemisch (80:20) als Rezeptor-Fluid durchgeführt (Oberflächenbereich 0,635 cm2, Temperatur 32°C).
- Tabelle 2
- Beispiel 3
- Dieses Beispiel ist ähnlich zu Beispiel 2, wobei jedoch Formulierungen mit 2% Progesteron und entweder 10% an Verstärker (2-NND) oder ohne Verstärker in wässrigen Gel-Formulierungen verglichen werden, die Ethanol:PG:Wasser-Träger bei einem 70:20:10 Mischungsgewichtsverhältnis enthalten. Die Test-Bedingungen sind ansonsten die gleichen wie in Beispiel 2 beschrieben. Die getesteten Formulierungen und Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
- Tabelle 3
- Beispiel 4
- Dieses Beispiel zeigt die Ergebnisse für eine erfindungsgemäße, topische, wässrig alkoholische Gel-Formulierung für die transdermale Abgabe von Östradiol im Vergleich mit der Formulierung eines im Handel erhältlichen Östradiol-enthaltenden Pflasters. Das erfindungsgemäße topische Gel enthielt 0,06% Östradiol, während die Pflaster-Formulierung 0,1 Gew.-% Östradiol enthielt. Die Tests wurden unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt.
- In diesem Beispiel wurde die "Pflaster"-Formulierung von einem Estraderm® 0,1 Pflaster erhalten, das nominell 100 Mikrogramm an Östradiol pro Tag abgibt, bei einer Auftragung von 2 Mal wöchentlich. Eine geeignete Menge an Gel wurde von dem Estraderm Pflaster entfernt und in den Tests verwendet. Die Ergebnisse für eine kumulative Abgabe der Pflaster-Formulierung für 24 Stunden wird auf der Basis von 3,5 Tagen Abgabe pro Pflaster berechnet. Obwohl das Pflaster dazu entworfen ist, die Dosis über die erwünschte Zeitspanne (3,5 Tage) über eine Abschwächungsmembran (attenuating membrane) zu dosieren, in den Versuchsobjekt-in vitro-Tests (subject in vitro tests) auf menschlicher Haut, wurde das Gel ohne die Membran-Komponente des Estraderm-Pflasters aufgetragen. Alle Gele waren im Wesentlichen innerhalb von 24 Stunden an Östradiol abgereichert, wie an dem Flux bei 24 Stunden ersichtlich, < 0,5 μg/cm2/Std. Die Ergebnisse, die von den "Static cell"-in vitro-Tests erhalten wurden, die unter den gleichen Bedingungen wie zuvor beschrieben ablaufen, sind in der nachstehenden Tabelle 4 gezeigt: Tabelle 4
- In der vorstehenden Tabelle 4 wurde das nicht-okkludierte Estraderm Gel ohne die Schutzabdeckungsschicht verwendet, die mit dem kommerziellen Produkt bereitgestellt ist, wodurch den flüchtigen Lösungsmitteln ein Entweichen ermöglicht wird. In dem okkludierten Estraderm Gel wurde die Schutzabdeckungsschicht über dem Gel aufrechterhalten, um die Verdampfung flüchtiger Lösungsmittel zu hemmen.
- Die folgende Tabelle 5 stellt einen Vergleich zwischen den erhaltenen und erwarteten Ergebnissen für das Estraderm Gel (okkludiert) und dem erfindungsgemäßen Gel bereit, wobei die tatsächliche Pflaster-Abgabe-Fläche (20 cm2) und der empfohlene 3,5 Tage (2 pro Woche) Pflaster-Abgabezyklus in Betracht gezogen werden.
- Tabelle 5
-
- Aus den vorstehenden Ergebnissen wird klar, dass die erfindungsgemäße Gel-Formulierung im Wesentlichen genauso oder wirksamer als das im Handel erhältliche Reservoir-Pflaster-Östradiol-Produkt ist, während es eine bequeme Verwendung, eine erhöhte Verwendungsflexibilität, weniger Reizung und im Wesentlichen geringere Kosten bereitstellt, auf der Basis an aktiven Inhaltsstoff.
- Beispiel 5
- Dieses Beispiel vergleicht die Ergebnisse der gleichen erfindungsgemäßen, wässrig alkoholischen, topischen Gel-Östradiol-Formulierung, wie in Beispiel 4 verwendet, gegenüber einem Kontroll-Gel ohne den Verstärker und einem im Handel erhältlichen Gelprodukt, Oestragel®.
- Die Ergebnisse sind in
3 für eine kumulative Menge an Östradiol gezeigt, die durch die menschliche Hautprobe als eine Funktion der Zeit diffundiert. Die kumulative Menge an Östradiol ist für die erfindungsgemäße Formulierung in signifikanter Weise höher als für die Kontrolle oder das kommerzielle Produkt. - Beispiel 6
- Dieses Beispiel ist entworfen, um den Einfluss von verschiedenen Glykol Co-Verstärkern auf die perkutane Absorption von Hormon (Östradiol) unter Verwendung der folgenden Formu lierung in in vitro Tests auf menschlicher Haut zu vergleichen, wobei die gleichen Test-Zellen, wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet werden:
Inhaltsstoff Gew.-% Östradiol 2 2-NND 10 Ethanol (70% aq.) 68 Glycol Co-Verstärker 20 - Die Ergebnisse werden in den folgenden Tabellen 6 und 7 gezeigt.
- Tabelle 6
- Tabelle 7
- Tabelle 6 zeigt die überlegene Leistung von 1,2-Diolen mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen. Tabelle 7 zeigt die überlegene Leistung von dem 1,2-Diol verglichen mit einem Triol mit der gleichen Anzahl an Kohlenstoffatomen.
- Beispiel 7
- Dieses Beispiel zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen topischen Formulierungen für transdermale Abgabe von Testosteron. Insbesondere zeigt dieses Beispiel die Ergebnisse für eine erfindungsgemäße, topische, wässrig alkoholische Gel-Formulierung für die transdermale Abgabe von Testosteron im Vergleich mit der Gel-Formulierung, die von einem im Handel erhältlichen Testosteron-enthaltenden Pflaster entfernt wurde (Androderm®). Das erfindungsgemäße, topische Gel enthielt 10 Gew.-% 2-NND und ein Ethanol/1,2-Propylenglycol/Wasser-Vehikel bei einem 70:20:10 Verhältnis. Die Tests wurden unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt, wobei jedes der Gele in gleichen Mengen in Bezug auf eine begrenzte bzw. finite Dosis an Testosteron verwendet wird. Eine geeignete Menge an Gel wurde von dem Androderm-Pflaster entfernt und in den Tests verwendet. Die Ergebnisse für eine kumulative Abgabe der Pflaster-Formulierung während 24 Stunden werden auf der Basis von 3,5 Tagen Abgabe pro Pflaster berechnet. Obwohl das Pflaster entworfen ist, die Dosis über die erwünschte Zeitspanne (3,5 Tage) über eine Abschwächungsmembran zu dosieren, in den Versuchsobjekt-in vitro-Tests (subject in vitro tests) auf menschlicher Haut, wurde das Gel ohne die Membran-Komponente des Pflasters aufgetragen. Die Ergebnisse, die von den "Static cell"-in vitro-Tests erhalten wurden, die unter den gleichen Bedingungen wie zuvor beschrieben abliefen, sind in
5 gezeigt. Wie anhand von5 einfach ersichtlich, ist das erfindungsgemäße Gel wirksamer (höhere Prozent-Abgabe an Testosteron) als das okkludierte und nicht-okkludierte Gel des im Handel erhältlichen Androderm-Produkts.
Claims (13)
- Alkoholische oder wässrige alkoholische topische Zusammensetzung für die transdermale Abgabe eines hormonell aktiven Arzneimittels, das auf einer Gewichtsbasis der Gesamtzusammensetzung umfasst: von ungefähr 0,1 bis 10% eines hormonell aktiven Arzneimittels, von ungefähr 2 bis 20% eines Hautdurchdringungsverstärkers umfassend C7 bis C14-Hydrocarbyl substituiertes 1,3-Dioxolan, 1,3-Dioxan oder Acetal, 0 bis ungefähr 25% Propylenglycol, von ungefähr 35% bis 75% eines flüchtigen Alkohols ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Isopropanol und einem Gemisch davon, 0 bis ungefähr 35% Wasser; und wahlweise ein zum Eindicken der Zusammensetzung wirksames Geliermittel, um ein Verlaufen beim Auftragen auf die Haut zu verhindern oder zu minimieren.
- Topische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Geliermittel vorhanden ist und bis zu ungefähr 4% an Cellulosederivateindicker bzw. Celluloseeindicker umfasst.
- Topische Zusammensetzung nach Anspruch 2, die auf einer Gewichtsbasis umfasst: von ungefähr 1 bis 6% eines hormonell aktiven Arzneimittels, von ungefähr 2 bis 15% des Verstärkers, 5 bis ungefähr 22% 1,2-Propylenglycol, von ungefähr 40 bis 75% Ethanol, Isopropanol oder einem Gemisch davon, 0 bis ungefähr 25% Wasser, und 0 bis ungefähr 3% eines Cellulosederivateindickers.
- Topische Zusammensetzung nach Anspruch 2, die auf einer Gewichtsbasis umfasst: von ungefähr 1,0 bis 4% eines hormonell aktiven Arzneimittels, von ungefähr 5 bis 10% des Verstärkers, 5 bis ungefähr 20% 1,2-Propylenglycol, von ungefähr 50 bis 75% Ethanol, Isopropanol oder einem Gemisch davon, 0 bis ungefähr 25% Wasser, und 0 bis ungefähr 2% eines Cellulosederivateindickers.
- Topische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das hormonell aktive Arzneimittel ein Östrogen, Progesteron oder Androgen oder ein Gemisch davon ist.
- Topische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das hormonell aktive Arzneimittel Testosteron umfasst.
- Topische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das hormonell aktive Arzneimittel ein Östradiol umfasst.
- Topische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das hormonell aktive Arzneimittel Progesteron umfasst.
- Topische Zusammensetzung nach Anspruch 6, die ein Ethanol/Propylenglycol/Wasser-Trägersystem mit einem Gewichtsverhältnis von 70:10–20:20–10, und ungefähr 10 Gew.% 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan umfasst.
- Topische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die ein Ethanol/Propylenglycol/Wasser-Trägersystem mit einem Gewichtsverhältnis von 70:10–20:20–10, und von ungefähr 5 bis ungefähr 10 Gew.% 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan umfasst.
- Topische Zusammensetzung nach Anspruch 10, die ungefähr 10 Gewichtsprozent 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan umfasst.
- Topische Zusammensetzung nach Anspruch 8, die ein Ethanol/Propylenglycol/Wasser-Trägersystem mit einem Gewichtsverhältnis von 70:10–20:20–10, und von ungefähr 5 bis ungefähr 10 Gew.% 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan umfasst.
- Topische Zusammensetzung nach Anspruch 12, die ungefähr 10 Gewichtsprozent 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan umfasst.
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