DE3020616C2

DE3020616C2 -

Info

Publication number: DE3020616C2
Application number: DE3020616A
Authority: DE
Inventors: Yu-Chang J. Wang; Thomas M. North Brunswick N.J. Us Wong
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1979-05-31
Filing date: 1980-05-30
Publication date: 1991-07-18
Also published as: IT8048738A0; ZA802819B; JPS55164627A; FR2457687A1; CA1155394A; DE3020616A1; FR2457687B1; IT1145680B; GB2050831B; BE883573A; AU5794680A; JPH0353286B2; GB2050831A

Description

Die Erfindung betrifft eine Stiftmasse mit anti phlogistischer Wirkung, die ein in mindestens einem ölartigen Lösungs mittel gelöstes Corticosteroid sowie eine antimikrobiell wirksame Verbindung enthält, und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Dermatitis.

Lokal anwendbare Corticosteroidpräparate werden in großem Umfang zur Behandlung von Hauterkrankungen, wie Dermatitis, eingesetzt. Zur Verbesserung der Wirksamkeit soll der Wirk stoff in molekularer Dispersion vorliegen, um die percutane Resorption zu erleichtern. Dies ist von besonderer Bedeu tung bei der Therapie von Psoriasis.

Typische Präparate für diesen Zweck, wie Salben, Cremes und Lotionen, müssen vom Patienten mit dem Finger aufgetra gen werden. Dies ist im Hinblick auf die hohe Aktivität des Steroids unerwünscht. Außerdem ist ein großer Prozentsatz der Dermatosepatienten senil oder befindet sich in Pflege heimen, und zahlreiche dieser Patienten benötigen zur Anwen dung der Präparate Hilfe und Unterstützung.

Ein besonders zweckmäßges Präparat, das die vorstehend beschriebenen Nachteile überwindet, ist der Stift. Bei Verwendung derartiger Präparate kommen die Fin ger nicht mit dem Steroid in Berührung, und damit besteht auch keine Gefahr eines möglichen Kontakts des Präparats mit den Augen. Der Stift kann von Hilfspersonen rasch und leicht aufgebracht werden, ohne daß Abfälle entstehen.

US-PS 40 82 881, der die DE 27 57 827 A1 entspricht, be faßt sich mit Cremes, Salben und Lotionen und gibt als mög liche Konservierungsmittel für Cremes Verbindungen des Gly koltyps, wie Propylenglykol, und/oder Parabene an.

US-PS 40 48 309 beschreibt Stiftmassen mit ähnlicher Zusammensetzung wie die erfindungsgemäße Stiftmasse, aber ohne antimikrobielle Verbindungen.

Es wurde festgestellt, daß bei der Benutzung der Stift in unmittelbare Berührung mit erkrankter Haut kommt und pathogene Keime aufnehmen kann. Um das Wachstum und die Aus breitung dieser Keime zu verhindern wurde vorgeschlagen, in Stiftmassen übliche Konservierungsmittel für Cremes oder Lotionen zu verwenden, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylester der p-Hydroxybenzoesäure, Chlorkre solbenzoesäure oder Chlorbutanol. Überraschenderweise sind jedoch diese üblichen Konservierungsmittel in Stiftmassen praktisch unwirksam.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Stiftmassen mit antiphlogistischer Wirkung zu schaffen, welche das Wachstum der Keime an der Oberfläche des Stiftes verhindern sowie ihre Ausbreitung auf andere Bereiche der Haut unterdrücken, selbst wenn die Stiftmasse ölarti ge Lösungsmittel enthält. Diese Aufgabe wird durch die Erfin dung gelöst. Die Erfindung betrifft somit den in den Pa tentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Stiftmasse der Erfindung besteht aus zwei Systemen, nämlich

a) ölartigen Lösungsmitteln zur Auflösung der Corticostero ide sowie
b) konsistenzverleihenden Wachsstoffen zusammen mit einer antimikrobiell wirksamen Verbindung, die in Stiftmassen auf der Basis derartiger ölartiger Lösungsmittel wirksam ist, und gegebenenfalls flüssigen, geschmeidig machen den Mitteln, Antioxidationsmitteln und/oder Trübungsmit teln.

Überraschenderweise wurde festgestellt, daß Propylenglykol und 1,3-Butylenglykol, die mit ölartigen Lösungsmitteln nicht mischbar sind, besonders wirksam in Stiftmas sen der Erfindung das Wachstum und das Ausbreiten von Mikroorganismen bzw. pathogenen Keimen verhindern.

Im Gegensatz zu den meisten üblichen Präparaten zur loka len Anwendung, die Corticosteroide in fester Dispersion ent halten, liegen in Stiftmassen die Corticosteroide in gelöster Form vor, um eine maximale Bioverfügbarkeit sicherzustellen. Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck müssen untereinander sowie mit den Wachsstoffen bei den ver wendeten Konzentrationen mischbar sein, um eine Trennung und Synhäresis zu vermeiden.

Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in derartiger Menge ver wendet, daß es zur Auflösung des Corticosteroids ausreicht. Im Idealfall soll die Konzentration des gelösten Steroids zu einer gesättigten Lösung führen. Sofern die Lösung über sättigt ist, wird ein Teil des Steroids auskristallisiert. Dies ist nicht erwünscht. Sofern die Lösung untersättigt ist, wird das überschüssige Lösungsmittel die Affinität der Wachs stoffe für das Steroid erhöhen und deshalb die Abgabegeschwin digkeit des Steroids verlangsamen.

Die erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmittel sollen eine niedrige Eigenviskosität aufweisen, so daß nach dem Zusammen bruch der Wachsstoffmatrix während der Anwendung das Lösungs mittel leicht in die Haut eindringen kann. Bei Verwendung von Castoröl oder Mineralöl werden aus diesem Grund die Lösungs mittel vorzugsweise mit Sebacinsäuredibutylester oder Seba cinsäurediisopropylester verdünnt, um ihre Eigenviskositäten herabzusetzen.

Zur Herstellung der erforderlichen gesättigten Lösung wird ein Lösungsmittel mit niedriger Eigenviskosität vorzugsweise zusammen mit einem weiteren Lösungsmittel als ölartiges Lö sungsmittel für das Steroid verwendet. Das Steroid ist im allgemeinen in dem weiteren Lösungsmittel weniger löslich. Auf diese Weise wird ein Lösungsmittelsystem gebildet, das eine niedrige Eigenviskosität aufweist und eine ausgewogen gesättigte Lösung bildet. Erfindungsgemäß ver wendbare ölartige Lösungsmittel sind Castoröl, Mineralöl, Isostearylalkohol, Sebacinsäuredibutylester, Sebacin säurediisopropylester und deren Gemische. Die Wahl des Lö sungsmittels hängt von der Löslichkeit des Steroids und der Eigenviskosität des Lösungsmittels ab. Beispielsweise ist Castoröl ein gutes ölartiges Lösungsmittel für Halcinonid. Zur Vervollständigung des Lösungsmittelsystems wird das Castoröl mit Isostearylalkohol verdünnt, das kein so gutes Lösungsmittel für Halcinonid darstellt wie Castoröl. Auf diese Weise wird ein Lösungsmittelgemisch mit dem erwünsch ten Lösungsvermögen erhalten, das beispielsweise 100 mg Halcinonid in 60 g des Lösungsmittelgemisches löst. Bei Ver arbeitung einer derartigen Lösung eines Steroids mit dem Lö sungsmittelgemisch mit Wachsstoffen und einer antimikro biell wirksamen Verbindung zu einer Kosmetikstiftmasse von 100 g wird ein 0,1 Gewichtsprozent Halcinonid enthaltendes Produkt erhalten.

Andere geeignete Lösungsmittelgemische sind Gemische aus Isostearylalkohol und Sebacinsäuredibutylester oder -diiso propylester sowie Castoröl und Sebacinsäuredibutyl- oder -diisopropylester. Diese Gemische sind mit allen üblichen Wachsstoffen in den gewünschten Konzentrationen mischbar. Castoröl und Mineralöl dagegen sind nicht mischbar. Deshalb wird diese Kombination vermieden.

Im allgemeinen wird das Gemisch der ölartigen Lösungsmittel in einer Menge im Bereich von 45 bis 85 Gewichts prozent, vorzugsweise von 50 bis 80 Gewichtspro zent der Stiftmasse verwendet. In besonders bevor zugten Ausführungsformen, die von der Art des vorliegenden Corticosteroids abhängen, wird ein Gemisch von Isostearyl alkohol und Castoröl im Gewichtsverhältnis von 3 : 1 bis 0,8 : 1 und vorzugsweise von 2,5 : 1 bis 1 : 1 verwendet. Das Gemisch von Isostearylalkohol und Sebacinsäuredibutylester wird in einem Gewichtsverhältnis von 0,5 : 1 bis 2 : 1 und vorzugsweise von 0,8 : 1 bis 1,5 : 1 verwendet. Das Gemisch von Castor öl und Sebacinsäuredibutylester wird in einem Gewichtsver hältnis von 0,5 : 1 bis 1,5 : 1 und vorzugsweise von 0,8 : 1 bis 1,2 : 1 eingesetzt.

Die Auswahl der Wachsstoffe für die Stiftmasse der Erfindung ist von Bedeutung, um die Stiftmasse zu opti mieren. In bevorzugten Ausführungsformen werden Wachsstof fe mit einem verhältnismäßig breiten Schmelzpunktbereich verwendet, um ein körniges Aussehen der Stiftmasse zu ver meiden. Vorzugsweise haben die Wachsstoffe auch eine mög lichst geringe Löslichkeit in ölartigen Lösungmitteln, so daß sich leicht gelartige Strukturen bilden und die Eigen viskosität nicht nennenswert zunimmt. Wachse mit einer ge wissen emulgierenden Wirkung, wie Glycerylmonostearat, ver mindern die Grenzflächenspannung zwischen feuchter Haut und dem ölartigen Lösungsmittel, und sie werden zu diesem Zweck eingesetzt. Beispiele für andere erfindungsgemäß ge eignete Wachsstoffe sind hochschmelzende Wachse, wie Carnaubawachs, weißes Bienenwachs, Ozokerit, Candelillawachs, Cetylalkohol, Glycerylstearat und verschiedene Gemische der vorgenannten Wachsstoffe.

Die Wachsstoffe liegen in der Regel in Mengen im Bereich von 10 bis 40 Gewichtsprozent und vorzugsweise von 15 bis 30 Gewichtsprozent der Stift masse vor.

Die antimikrobiell wirksamen Verbindungen, die für die Stiftmasse der Erfindung verwendet werden, können in Mengen von 1 bis 25 Gewichtsprozent und vor zugsweise von 2 bis 10 Gewichtsprozent und ins besondere von 3 bis 8 Gewichtsprozent, bezogen auf die Stiftmasse, vorliegen. Erfindungsgemäß verwendbare antimikrobiell wirksame Verbindungen sind Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol und de ren Gemische. Propylenglykol und 1,3-Butylenglykol haben in Konzentrationen von 1 bis 3 Gewichtsprozent oder mehr bakte rizide Wirkung und in Konzentrationen von mindestens 6 Ge wichtsprozent werden 99,9% der ursprünglich an der Stift masse vorhandenen Bakterien vernichtet. Diese Glykole die nen nicht nur als antimikrobiell wirksame Verbindungen, son dern sie verbessern auch die Penetration.

Die Tatsache, daß die vorstehend aufgeführten antimikro biell wirksamen Verbindungen mit Erfolg Stiftmassen einverleibt werden können, ist überraschend, da diese Ver bindungen im allgemeinen mit den in den Stiftmassen notwen digen ölartigen Verbindungen nicht mischbar sind. Wenn die antimikrobiell wirksamen Verbindungen in den vorstehend aufgeführten Mengen verwendet werden, bleiben jedoch diese Verbindungen homogen in der Stiftmasse dispergiert, ohne sich abzutrennen. Sie sind in der Stiftmasse nicht gelöst.

Das Corticosteroid liegt in den Stiftmassen der Erfindung in Mengen von 0,001 bis 3 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,005 bis 0,6 Gewichtsprozent, und insbesondere von 0,025 bis 0,2 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Stiftmasse, vor. Die Menge hängt von der Art des verwende ten Steroids und seiner Löslichkeit im ölartigen Lösungs mittel ab.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Steroide sind Triamcinolonacetonid, Halcinonid, 21-Ocetyloxy-9-fluor-1′, 2′, 3′, 4′-tetrahydro-11β-hydroxypregna- 1,4-dieno- [16α, 17-b] naphthalin-3, 20-dion und 21-Chlor-9- fluor-1′, 2′, 3′, 4′-tetrahydro-11β-hydroxypregna-1,4-dieno [16α, 17-b]- naphthalin-3, 20-dion.

Die Stiftmasse der Erfindung kann auch ein Trübungs mittel enthalten, wie Titandioxid. Dies dient als Indikator für die Homogenität der Dispersion. Es wird in Mengen von 0,2 bis 1 Gewichtsprozent und vorzugsweise von 0,3 bis 0,8 Gewichtsprozent, bezogen auf die ge samte Stiftmasse, eingesetzt. Die Stiftmasse kann ferner auch ein Antioxidationsmittel in einer Menge von 0,005 bis 0,1 Gewichtsprozent und vorzugsweise von 0,01 bis 0,03 Gewichtsprozent, bezogen auf die gesamte Stiftmasse, enthalten.

Nachstehend sind Rezepturen für Stiftmassen der Erfindung angegeben.

Halcinonid-Stiftmasse, 0,025%
Bereiche, g
Halcinonid, feinstpulverisiert
0,020-0,03
Isostearylalkohol	30-45
Castoröl	15-35
Propylenglykol oder 1,3-Butylenglykol	6-25
weißes Bienenwachs	2-6
Ozokerit	3-7
Candelillawachs	1-3
Carnaubawachs	2-4
Glycerylstearat	2-4
Cetylalkohol	5-9

Halcinonid-Stiftmasse, 0,1%
Bereiche, g
Halcinonid, feinstpulverisiert
0,09-0,11
Isostearylalkohol	30-45
Castoröl	15-35
Propylenglykol oder 1,3-Butylenglykol	6-25
weißes Bienenwachs	2-6
Ozokerit	3-7
Candelillawachs	1-3
Carnaubawachs	2-4
Glycerylstearat	2-4
Cetylalkohol	5-9

Kenalog-Stiftmasse, 0,025%
Bereiche, g
Triamcinolonacetonid, feinstpulverisiert
0,02-0,03
Isostearylalkohol	30-45
Castoröl	15-35
Propylenglykol oder 1,3-Butylenglykol	6-25
weißes Bienenwachs	2-6
Ozokerit	3-7
Candelillawachs	1-3
Carnaubawachs	2-4
Glycerylstearat	2-4
Cetylalkohol	5-9

Kenalog-Stiftmasse, 0,1%
Bereiche, g
Triamcinolonacetonid, feinstpulverisiert
0,09-0,11
Isostearylalkohol	30-45
Castoröl	15-35
Propylenglykol oder 1,3-Butylenglykol	6-25
weißes Bienenwachs	2-6
Ozokerit	3-7
Candelillawachs	1-3
Carnaubawachs	2-4
Glycerylstearat	2-4
Cetylalkohol	5-9

Andere Steroid-Stiftmassen mit 0,1% Steroid A oder B

A 21-Acetyloxy-9-fluor-1′,2′,3′,4′-tetrahydro-11β- hydroxypregna-1,4-dieno[16α,17]naphthalin-3,20-dion oder
B 21-Chlor-9-fluor-1′,2′,3′,4′-tetrahydro-11β-hydroxy- pregna-1,4-dieno[16α17-b]naphthalin-3,20-dion

Beispiele 1 bis 11

Eine Reihe lipophiler Stiftmassen der in der nach stehenden Tabelle aufgeführten Zusammensetzung wird folgen dermaßen hergestellt:

Das Steroid wird in den ölartigen Lösungsmitteln unter gelin dem Erwärmen auf höchstens 90°C gelöst. Sodann wird ein geschmolzenes Gemisch der übrigen Bestandteile in die Lösung bei 90°C eingetragen. Hierauf wird das Gemisch in eine Form gegossen und zur Verfestigung abgekühlt.

Die vorstehend aufgeführten Stiftmassen der Erfindung ent halten den Steroid vollständig gelöst in Form einer gesättig ten Lösung in dem Gemisch der ölartigen Lösungsmittel. Diese Lösungsmittelgemische haben eine niedrige Eigenviskosität. Diese Stiftmassen sind therapeutisch wirksam. Gleichzeitig unterdrücken die antimikrobiell wirksamen Verbindungen das Wachstum und das Ausbreiten pathogener Keime auf andere Be reiche der Haut.

Claims

1. Stiftmasse mit antiphlogistischer Wirkung, enthaltend ein Steroid in mindestens einem ölartigen Lösungsmittel gelöst und Wachsstoffe, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse, an einem der Corticosteroide Halcinonid. Tri amcinolonacetonid, 21-Acetyloxy-9-fluor-1′,2′,3′,4′-te trahydro-11β-hydroxypregna-1,4-dieno[16α,17-b]naphtha lin-3,20-dion oder 21-Chlor-9-fluor-1′, 2′,3′,4′-tetra hydro-11β-hydroxypregna-1,4-dieno[16α,17-b]naphthalin- 3,20-dion,
welches in mindestens einem ölartigen Lösungsmittel aus der Gruppe Isostearylalkohol, Mineralöl, Castoröl, Seba cinsäuredibutylester, Sebacinsäurediisopropylester oder deren Gemisch gelöst ist, das in einem Gehalt von 45 bis 85 Gewichtsprozent vorliegt,
mindestens einem konsistenzverleihenden Wachsstoff aus der Gruppe weißes Bienenwachs, Ozokerit, Candelilla wachs, Carnaubawachs, Glycerylstearat, Cetylalkohol oder deren Gemische in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, be zogen auf das Gesamtgewicht der Masse,
sowie einer der antimikrobiell wirksamen Verbindungen Propylenglykol oder 1,3-Butylenglykol in einer Menge von 1 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse.

2. Stiftmasse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die antimikrobiell wirksame Verbindung in einer Menge von 2 bis 10 Gewichtsprozent vorliegt.

3. Stiftmasse nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch ge kennzeichnet, daß die antimikrobiell wirksame Verbindung in einer Menge von 3 bis 8 Gewichtsprozent vorliegt.

4. Stiftmasse nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß das Corticosteroid Halcinonid und das ölartige Lösungsmittel ein Gemisch von Isostearylalkohol und Castoröl ist.

5. Stiftmasse nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß das Corticosteroid Triamcinolonaceto nid und das ölartige Lösungsmittel ein Gemisch aus Castoröl und Sebacinsäuredibutylester ist.

6. Stiftmasse nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß das Corticosteroid 21-Acetyloxy-9- fluor-1′,2′,3′,4′-tetrahydro-11β-hydroxypregna-1,4-die no[16α,17-b]naphthalin-3,20-dion und das ölartige Lö sungsmittel ein Gemisch aus Isostearylalkohol und Seba cinsäuredibutylester ist.

7. Stiftmasse nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß das Corticosteroid 21-Chlor-9-fluor- 1′,2′,3′,4′-tetrahydro-11β-hydroxypregna-1,4-dieno[16α, 17-b]naphthalin-3,20-dion und das ölartige Lösungmsittel ein Gemisch aus Castoröl und Sebacinsäuredibutylester ist.

8. Verwendung der Stiftmasse gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Bekämpfung von Dermatitis.