DE2131441B2

DE2131441B2 - Hautbleichmittel

Info

Publication number: DE2131441B2
Application number: DE2131441A
Authority: DE
Inventors: Albert Montgomery Philadelphia Pa. Kligman (V.St.A.)
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1970-06-24
Filing date: 1971-06-24
Publication date: 1980-02-14
Also published as: BE768816A; PH11574A; CA982945A; IL37098A; GB1349955A; IL37098A0; DE2131441C3; FR2100818B1; DE2131441A1; ZA714012B; CH566780A5; OA03747A; FR2100818A1; JPS5289B1

Description

Die Erfindung betrifft den im Anspruch näher bezeichneten Gegenstand.

Bei gewissen Hauptströmungen oder -krankheiten war es schon lange erwünscht, die Haut zu depigmentieren (bleichen), um gewisse entstellende Male zu entfernen, die im allgemeinen durch die Ablagerung von zu großen Mengen Melanin verursacht werden. Diese Hyperpigmentierung wird im allgemeinen als kosmetisch unerwünscht oder psychisch krankmachend angesehen. Beispiele für solche Male sind Sommersprossen, Alterslentigo, Leberflecken, Melasma, Kontaktallergie-Pigmentierung, Sonnenbrandpigmentierung, post-inflammatorische Hyperpigmentierung aufgrund von Abschürfungen, Verbrennungen, Wunden, Dermatitis, phototoxische Reaktionen und ähnliche kleine fixierte pigmentierte krankhafte Veränderungen. Ebenso ist es erwünscht, normal pigmentierte Haut zu entfärben, und die Hellhäutigkeit zu erhöhen und um unterpigmentierte Stellen der umgebenden gebleichten Haut anzupassen. Dies ist insbesondere der Fall bei der Behandlung von Negern, Personen mit brauner Haut, oder im allgemeinen dunkelhäutigen Personen, die an Vitiligo leiden.

Hautbleichmittel sind seit langem bekannt. Der Stand der Technik enthält viele Hinweise auf die Verwendung von Hydrochinon und seinen Derivaten in Bleichungscremes.

So ist beispielsweise in der US-Patentschrift 3060097 ein Hautbleichmittel beschrieben, das Natriumhypochlorit, Hydrochinonmonobenzyläther und ein Durchdringungsmittel enthält. Die französische Patentschrift 1513395 betrifft ein Hautbleichmittel, das aus Hydrochir.onmonobenzyläther oder einem Derivat davon in Kombination mit Tyrothricin oder einem Derivat davon besteht. Die französische Patentschrift 1270854 betrifft ein Hautbleichmittel, das Hydrochinonbenzyläther und ein Antioxidationsmittel enthält. Das Produkt kann so formuliert sein, daß es Vitamine, Aminosäuren, Cholesterin, etc. enthält. Die US-Patentschriften 2274725, 2376884 und 2 377188 betreffen Sonnenschutzmittel, die Hydrochinon als aktives Sonnenfiltermittel enthalten. Diese Präparate werden durch Zugeben gewisser Antioxidationsmittel stabilisiert. Zschr. Haut-Geschl.-Krkh. 42, 17, 711 bis 716 berichtet über Studien zum Bleichen der Haut unter Verwendung von Hydrochinonmonobenzyläther. Wenn eine Versuchsperson eine empfindliche Haut hatte, verwendete man 5% Hydrochinonmonobenzyläther und 4% Prednisolon, um die durch den Hydrochinonmonobenzyläther verursachte Kontaktdermatitis zu verhüten oder einzudämmen. Es ist nicht erwähnt, daß der Bleicheffekt verbessert war, wenn das Mittel Prednisolon enthielt. Schließlich ist in der FR-PS 1460545 ein Hautbleichmittel auf der Grundlage von Brenzcatechin und/oder aliphatischen niedrigen Kohlenwasserstoffen mit Sulfhydryl- und Amingruppierungen be-

lu schrieben, das jedoch selbst bei vergleichsweise häufiger Anwendung an Wirksamkeit zu wünschen übrig läßt.

Hydrochinon, Hydrochinonmonomethyläther, Hydrochinonmonobenzyläther, ammoniakalisiertes Quecksilber, Zinkperoxid, rotes Quecksilberoxid, Natriumhypochlorit, Wasserstoffperoxid, Quecksilber-I-chlond und Quecksilberdichlorid sind alle als Hautbleichmittel aus der Literatur bekannt. Nur Hydrochinon wird als Bleichmittel anerkannt, das zufrie- denstellende Eigenschaften besitzt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein synergistisch wirksames Hautbleichmittel zur äußeren Anwendung bereitzustellen, das selbst bei sehr starker Pigmentierung wirksam ist.

-¹ > Diese Aufgabe wird durch die Lehre des Anspruchs gelöst.

Zweckmäßig enthält das Hautbleichmittel zur äußerlichen Anwendung etwa 1 % bis etwa 5 % Bleichmittel, etwa 0,025 % bis etwa 15 % Schälmittel, ausge-

so wählt unter ungesättigten Fettsäuren, langkettigen Fettsäureestern oder Salzen davon. Retinsäure, Ölsäure, Arachidonsäure, Polyoxyäthylenlauryl- oder -myristyläthern, Alkylaminen mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen, Salicylsäure und Benzoesäure, und als

v> anti-inflammatorischesCorticosteroid Hydrocortison, Cortison, Prednisolon, Prednison, Dexamethason, Betamethason, Fluocinolonacetonid, Triamcinolon, Fluocinolon, Triamcinolonacetonid, Methylprednisolon, Fluorometholon und/oder, falls chemisch mög-

AO lieh, einen Ester davon.

Besonders zweckmäßig ist es, wenn das Hautbleichmittel zur äußerlichen Anwendung etwa 1 % bis etwa 5% Hydrochinon, etwa 0,020% bis etwa 10% Schälmittel, ausgewählt unter Retinsäure, Arachi-

■f» donsäure, ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Natriumlaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, PoIyoxyäthylenlauryläther, Polyoxyäthylenmyristyläther, Salicylsäure, Benzoesäure und n-Octylamin und etwa 0,01% bis etwa 3% anti-inflammatorisches Cortico-

■><> steroid, ausgewählt unter Dexamethason, Betamethason, Fluocinolon, Fluocinolonacetonid, Triamcinolon, Hydrocortison, Triamcinolonacetonid, Fluorometholon, oder, falls chemisch möglich, einem Ester davon, enthält.

■■>5 Besonders wirksam ist ein Hauptbleichmittel zur äußeren Anwendung, das etwa 2% Hydrochinon, etwa 0,05% Retinsäure und etwa 0,025% Fluorometholon, formuliert in einem pharmazeutisch bzw. kosmetisch geeigneten Träger, enthält.

«ι Ebenfalls besonders wirksam ist ein synergistisches: Hautbleichmittel zur äußerlichen Anwendung, das etwa 2% Hydrochinon, etwa 0,05% Retinsäure und etwa 0,025% Dexamethason, formuliert in einem pharmazeutisch bzw. kosmetisch verträglichen Trä-

M ger, oder ein Hautbleichmittel, das etwa 2% Hydrochinon, etwa 0,05% Retinsäure und etwa 2,5% Hydrocortison oder Hydrocortisonacetat, formuliert in einem pharmazeutisch bz.w. kosmetisch verträglichen

Träger, tnthält

Mit dem erfindungsgemäßen Hautbleichmittel, das synergistisch wirkt, kann man menschliche Haut bleichen, indem man das Mittel auf die Haut aufträgt.

Hydrochinon, Hydrochinonmonomethyläther und Hydrochinonmonobenzyläther sind aus der Literatur als Bleichmittel zur Aufhellung der Haut bekannt. Obwohl einige Differenzen über die Wirkungsweise dieser Mittel bestehen und die Behandlung mit diesen Mitteln nicht als streng wissenschaftlich gilt, wird allgemein angenommen, daß alle diese Mittel über das gemeinsame Zwischenprodukt Hydrochinon wirksam sind. Dazu ist bekannt, daß Hydrochinon das am wenigsten reizende dieser Hydrochinone ist, während die Äther allgemein in dem Ruf stehen, verschiedene Arten von Dermatitis zu verursachen. Es ist auch bekannt, daß die Bleichwirkung der Äther nicht vorhergesagt werden kann und daß sie manchmal ein Fortschreiten der Depigmentierung nach beendeter Anwendung verursachen. Deshalb wird im erfindungsgemäßen Hautbleichmittel Hydrochinon bevorzugt.

Eine Hydrochinonzusammensetzung mit 2% ist im Handel erhältlich. Hydrochinon wird als einziger aktiver Bestandteil erwähnt.

Es wurde nun gefunden, daß ein Präparat, das nur 2 % Hydrochinon enthält, unzuverlässig und nicht immer wirksam ist. Ähnliche Ergebnisse sind aus der Literatur bekannt (Clinical Medicine, 73, No. 3, 87-88, [März 1966]), wo 35% der behandelten Personen ausgezeichnete, 5% gute, 35% leidliche und 25% schlechte Ergebnisse zeigten.

Es wurden Untersuchungen angestellt, diese Ergebnisse zu verbessern und es wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Mittel bei nahezu allen behandelten Versuchspersonen gute bis ausgezeichnete Ergebnisse brachten. Man muß diese Ergebnisse als eine Art Synergismus betrachten, da diese überlegenen Ergebnisse mit den einzelnen Komponenten allein nicht erreicht werden können.

Es wurden drei klinische Versuchsserien zur Feststellung der Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Hautbleichmittels durchgeführt.

Bei der ersten klinischen Versuchsserie wurde ein erfindungsgemäßes Hautbleichmittel aus 2% Hydrochinon, 0,05% Retinsäure und 0,05% Hydrocortison-17-valeratin seiner Wirksamkeit mit Zusammensetzungen verglichen, in denen jeweils einer der drei Bestandteile fehlte. Hierbei wurde festgestellt, daß bei sämtlichen Versuchspersonen nur im Falle des erfindungsgemäßen Hautbleichmittels eine vollständige Depigmentierung erfolgte. Bei Anwendung der entsprechenden Zweierkombinationen wurde entweder keine Wirkung oder das Auftreten kleiner Flecken oder Sprenkelungen mit geringer Depigmentierung oder gar eine Hyperpigmentierung festgestellt.

Bei der zweiten klinischen Versuchsserie wurden 69 Patienten, die an Melasma litten, topisch mit einem erfindungsgemäßen Hautbleichmittel in Form von 2 bzw. 5% Hydrochinon, 0,05 bzw. 0,1% Retinsäure und 0,05 bzw. 0,1% Dexamethason behandelt. Bei dieser Behandlung ergab sich im Vergleich zur Verwendung eines Hautbleichmittels, das lediglich 2% Hydrochinon enthielt, eine unerwartete Steigerung des erzielbaren Depigmentierungsgrads. So wurden mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen 76% bzw. 80% ausgezeichnete und gute Ergebnisse eizieli, wainciiu ihii dem Vergleichsniiüei 'lediglich 29% ausgezeichnete und gute Ergebnisse erzielt wurden.

Jn der dritten klinischen Versuchsserie wurde ein erfindungsgemäßes Mittel, bestehend aus 2% Hydrochinon, 0,05% Retinsäure und 0,05% Hydrocortison-17-vaIerat im Vergleich zu drei Teilformulierungen, von denen in einer jeden einer der aktiven Bestandteile fehlte, untersucht. Hierbei wurden unter Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels gute Behandlungserfolge bei Patienten mit Melasma erzielt.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden wie folgt

angewendet: Bei der Formulierung gemäß Beispiel 1 wird das Mittel zwei- bis dreimal täglich auf die zu bleichenden Stellen aufgetragen. Vorzugsweise wird da; Mittel zwei Tage lang dreimal täglich aufgetragen, dann zweimal täglich bis eine Reizung (leichte Entzündung) zu sehen ist. Abhängig vom Grad der Reizung wird das Mittel ein- oder zweimal täglich aufgetragen, bis die Depigmentierung eintritt. Die Depigmentierung beginnt gewöhnlich 5 bis 21 Tage nach der ersten Anwendung. Innerhalb 6 bis 10 Wochen ist die Depigmentierung gewöhnlich vollständig.

Bei Patienten mit wiederkehrender Hyperpigmentation (Negern, anderen dunkelhäutigen Rassen), kann die Depigmentierung durch mehrere Anwendungen pro Woche aufrechterhalten werden.

Die durch Anwendung der obigen Mittel erzielten Ergebnisse sind überragend gut. Bei nahezu 100% der so behandelten Versuchspersonen wird eine gute bis ausgezeichnete Depigmentierung erhalten. Bei normaler Negerhaut sind die Ergebnisse besonders auffällig, wo die Haut bei der Mehrzahl der behandelten Versuchspersonen weiß gebleicht wird.

Im allgemeinen können ähnliche Ergebnisse mit jeder der erfindungsgemäßen Formulierungen erreicht werden, obwohl die Häufigkeit der Anwendung, die Zeit, die für die Depigmentierung benötigt wird und der Grad der Depigmentierung abhängig von den Komponenten, der Konzentration und dem pharmazeutischen Träger, die verwendet werden, variieren.

Die bei der Beschreibung der Erfindung erwähnte

Retinsäure ist in chemischer Bezeichnung die 3,7 - Dimethyl - 9 - (2,6,6 - trimethyl -1 -cyclohexen -1 yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure. (Verlgeiche »The

4> Merck Index«, Merck&Co, Inc. Rahway, N.J., U.S.A., 1968, Seite 915, Stichwort: retinoic acid.)

Beispiel 1

Hydrochinon
Retinsäure

2%

0,05%

0,025%

Fluorometholon
Duftmittel nach Belieben

Propylenglycol/95%iges Äthanol soviel wie erforderlich für 100 ml.

Hydrochinon, Retinsäure und Fluorometholon werden fein pulverisiert und in etwa 80 ml der 50:50 Mischung aus Propylenglycol und Äthanol gelöst. Das Duftmittel wird zugegeben und es wird auf 100 ml _b0 aufgefüllt. Man vermischt gut und trägt das Mittel auf die zu bleichenden Stellen auf.

Beispiel 2

b5 Ersetzt man in der Formulierung gemäß Beispiel 1 das Fluorometholon, das darin verwendet wird, durch 0,025% Dexamethason, so erhält man eine äquivaienie Formulierung.

Beispiel 3

Hydrochinon 2%

Retinsäure 0,05%

Fluorometholon 0,025%

mit Tagescremegrundlage auf 100 g auffüllen.

Hydrochinon, Retinsäure und Fluorometholon werden fein pulverisiert. Man gibt eine kleine Menge Tagescremegrundlage zu und mischt gut, bis man Paste ohne Körnchen erhält. Dann gibt man weitere Tagescremegrundlage zu, bis man 100 g des Produkts erhält, mischt gut und trägt es auf.

Beispiel 4

Hydrochinon 2%

Retinsäure 0,05%

Fluorometholon 0,025%

erweichende Lotion soviel wie erforderlich für 100 ml. Hydrochinon, Retinsäure und Fluorometholon werden fein pulverisiert. Dann gibt man eine kleine Menge erweichende Lotion zu dem Pulver, bis man eine Paste ohne Körnchen hat. Anschließend gibt man genügend Lotion zu bis man 100 ml erhält, mischt gut und trägt das Mittel auf.

Beispiel 5

Hydrochinon 2%

Retinsäure 0,05 %

Hydrocortison 2,5 %

Tagescremegrundlage soviel wie erforderlich für 100 g.

Herstellung wie in Beispiel 3.

Beispiel 6

Hydrochinon 2%

n-Octylamin 0,5%

Fluorometholon 0,025%

Tagescremegrundlage soviel wie erforderlich für 100 g.

Hydrochinon und Fluorometholon werden fein pulverisiert. Dann gibt man das n-Octylamin und eine kleine Menge Tagescremegrundlage zu, um eine Paste ohne Körnchen herzustellen. Anschließend füllt man mit Tagescreme auf 100 g auf, vermischt gut und trägt das Mittel auf.

Beispiel 7

Hydrochinon 2%

Natriumlaurylsulfat 5 %

Fluorometholon 0,025%

Tagescremegrundlage soviel wie erforderlich für 100 g.

Herstellung wie in Beispiel 3.

Hydrochinon
Linolensäure

Beispiel 8

Hydrochinon 2%

Linolsäure 50%

Fiuorometholon 0,025%

Propylenglycol/Äthanol (95%ig) soviel wie erforderlich für 100 ml.

Herstellung wie in Beispiel 1

Beispiel 9

2% 55%

Fluorometholon 0,025%

Propylenglycol/Äthanol (95%ig) soviel wie erforderlich für 100 ml.
'⁵ Herstellung wie in Beispiel 1.

Beispiel 10

Hydrochinon 2%

Arachidonsäure 10%

Fluorometholon 0,025%

Propylenglycol/Äthanol (95%ig) soviel wie erforderlich für 100 ml.

Herstellung wie in Beispiel 1.

Beispiel 11

Hydrochinon 2%

Polyoxyäthylenlauryläther 10%

Fluorometholon 0,025%

Propylenglycol/Äthanol (95%ig) soviel wieerforder-^J0 lieh für 100 ml.

Herstellung wie in Beispiel 1.

Beispiel 12

Hydrochinonmonobenzyläther 5% Retinsäure 0,05%

Fluorometholon 0,025 %

Tagescremegrundlage soviel wie erforderlich für 100 g.

Herstellung wie in Beispiel 3.

Beispiel 13

Hydrochinon 5 %

Retinsäure 0,05%

Fluorometholon 0,05%

Tagescremegrundlage soviel wie erforderlich für 100 g.

Herstellung wie in Beispiel 3.

Um ein eleganteres und stabileres Produkt herzustellen, kann es wünschenswert sein, Duftmittel, Pigmente, Konservierungsmittel und/oder einen Stabilisator, einschließlich einem Antioxydationsmittel aufzunehmen, was für den Fachmann keine Schwierigkeit bedeutet.

Claims

Patentanspruch:

Hauptbleichmittel zur äußerlichen Anwendung unter Verwendung von Hydrochinon beziehungsweise Hydrochinondcrivaten und üblichen pharmazeutischen oder kosmetisch verträglichen Trägern, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 1 bis etwa 10% eines Bleichmittels, ausgewählt unter Hydrochinon, Hydrochinonmonomethyläther, Hydrochinonmonoäthyläther und Hydrochinonmonobenzyläther, etwa 0,025 bis etwa 80% eines hautreizenden Schälmittels und etwa 0,01 bis etwa 3,0% eines anti-inflammatorisch wirksamen Corticosteroids enthält.