DE3139519A1 - "topisch verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend anti-inflammatorische steroide" - Google Patents
"topisch verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend anti-inflammatorische steroide"Info
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Description
Glaxo Group Limited, London, England
Topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen,
enthaltend anti-inflammatorische Steroide
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend anti-inflammatorische Steroide.
Anti-inflammatorische Steroide, wie Clobetasol-17-propionat,
werden üblicherweise für die topische Anwendung in Losung in verhältnismäßig polaren Lösungsmitteln, wie Eropylenglykol,
formuliert, welches im Falle von Salben in weißem, weichem Paraffin dispergiert werden kann. Solche Formulierungen
ermöglichen ein gewisses Eindringen des aktiven Steroids in die Haut, um einen topischen, anti-inflammatorischen
Effekt auszuüben. Es wird als besonders wichtig angesehen, daß das Steroid jedoch nicht so vollständig absorbiert
wird, daß es eine systemische Wirkung ausüben kann, welche leicht zu den verschiedenen unerwünschten ITebenwirkungen
führen könnte, welche bei anti-jηflammatorisehen Steroiden,
wie CortisοIxmterdrückung, beobachtet werden.
Die Verwendung von Isopropyl- und Butyladipaten sowie von
Äthyllactat und Äthanol als Träger für die topische Formulierung von Triamcinolonacetonid und dessen Dicumarylester
wird in einem Artikel von Altmeyer und Zaun in Arch. Derm. Forsch#1974, 24-8, 387-390, beschrieben.
Die Wirkungen dieser !rager auf die vasokonstriktorischen
Eigenschaften der Verbindungen werden diskutiert und es wird geschlossen, daß die Basis, in der ein Corticosteroid
verabreicht wird, in hohem Maße seine Durchdringungs-
geschwindigkeit, Stärke -und Dauer der topischen, anti-inf
laminator is chen Aktivität "bestimmt. Es ist jedoch keine Diskussion
über die möglichen Gefahren von erhöhtem Eindringen "bei erhöhter systemischer Absorption vorhanden. So weit dies
bestimmt werden konnte/ waren die Lösungen des betreffenden
Triamcinolonacetonids gesättigt oder sogar übersättigt,
was,.wie vermutet wird, dazu beigetragen haben würde, die
Freisetzung des Steroids in die wäßrigen Körperflüssigkeiten zu maximieren.
Es wurde nun gefunden, daß die durch anti-inflammatorische
Steroide bei topischer Verabreichung erzeugten systemischen Nebenwirkungen bedeutend herabgesetzt werden können, wenn
diese in Lösung in gewissen Ölen angewandt werden, vorausgesetzt;,
daß der Grad der Unsättigung des Steroids in dem Öl verhältnismäßig hoch ist, daß jedoch der lokale anti-inflammatoriache
Effekt und die klinische Wir.knn.mkeiI; der Steroide
nicht entsprechend reduziert werden«. Infolgedessen ·
ist es möglich, etwa dieselbe Menge dos Steroids anzuwenden,
um denselben lokalen anti-inflammatorischen Effekt zu erzielen,
jedoch demgemäß die unerwünschten systemischen Wirkungen zu vermindern.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen ein anti-inflammatorische
s Steroid, das in einer flüssigen, öligen Phase, wie weiter unten definiert, gelöst ist. Es wurde festgestellt,
daß die Menge der flüssigen, öligen Phase in Bezug auf die Menge des Steroids und die Löslichkeit des
Steroids in der flüssigen, öligen Phase besonders wichtig sind: die Lösung des Steroids in der flüssigen, öligen
Phase der Zusammensetzung soll nicht mehr als ein Drittel gesättigt bei 25°C sein, d.h. einen Grad von Ungesättigtheit
bei 25°G von mindestens 3 haben. Dies bedeutet, daß die
Menge der vorhandenen flüssigen, öligen Phase ausreichend sein soll, um bei 25°C wenigstens das Dreifache der Menge
des Steroids, das tatsächlich vorhanden ist, aufzulösen.
Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen
geschaffen, umfassend ein anti-inflammatorisches Steroid,
das bei topisclier Anwendung aktiv ist, gelöst in einer
flüssigen, öligen Phase, welche wenigstens ein Öl enthält, das eine Viskosität von weniger als 10 Centistokes "besitzt,
und wobei das Steroid eine Löslichkeit von wenigstens 0,5 Gew.-% bei 25°C aufweist, wobei der Grad der Ungesättigtheit
des Steroids in der flüssigen, öligen Phase der Zusammensetzung bei 25°C wenigstens 3 beträgt.
Beispiele für Steroide, welche vorteilhaft bei diesem Typ von Formulierung verwendet werden, sind Beclomethason-175
21-dipropionat, Betamethason-17~va-lerat, Betamethason-17?
21-dipropionat, Globetasol-17-propionat, Clobetason-17-butyrat
und Chlormethyl-17oi-acetoxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4—dien-17ß-carboxylat.
Formulierungen, welche Betaiaethason-17-valerat, Beclomethason-17,21-dipropionat
und Clobetasol-17-piOpionat enthalten,
sind bevorzugt. Formulierungen, enthaltend Clobetasol-17--propionat,sind
besonders bevorzugt, da sich herausstellte, daß das Auftreten von dermaler Atrophie bei gesunden Freiwilligen
entscheidend vermindert war, wenn diese Formulierung verwendet wurde.
Geeignete Öle zur Einbeziehung als Lösungsmittel für die
Steroide umfassen Ester von mono- und dibasischen, aliphatischen Säuren, wie Ester mit beispielsweise 6 bis 18 Kohlenstoffatomen,
wie Butyl- und Isopropylester von Adipin-, Laurin-, Palmitin- und Myristinsäuren. Dibutyladipat ist besonders
nützlich. Mischungen der obigen Ester können ebenfalls verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können eine Mischung
des Lösungsmittelöls mit einem oder mehreren ölen, worin das Steroid löslich ist, enthalten und/oder ein oder mehrere
Öle, worin das Steroid im. wesentlichen unlöslich ist, wie Kohlenwasserstofföle, z.B. flüssiges Paraffin. Das flüssige
Paraffin kann entweder die Standardart von verhältnismäßig
viskoser Art (Viskosität etwa 100 Centistokes) sein, oder
kann vorteilhafter ein leichtes Paraffin mit viel niedrigerer Viskosität, beispielsweise etwa 7 Centistokes, sein.
Die Verwendung von derart leicht flüssigem Paraffin verbessert
das Eindringen der flüssigen, öligen Phase in die Haut.
Es sei erwähnt, daß, wenn das hauptsächliche Lösungsmittelöl,
wie Dibutyladipat, in Mischung mit einem Nicht-Lösungsmittelöl,
wie einem Kohlenwasserstoff, vorhanden ist, die Löslichkeit des Steroids in der flüssigen, öligen Phase
nicht eine lineare Punktion der Konzentration des Lösungsmittelöls in der Mischung ist. Die Löslichkeit des ausgewählten
aktiven Steroids in irgendeiner Mischung von Lösungsmittel- und Nicht-Lösungsmittelölen kann leicht durch
einen Versuch bestimmt werden.
Die folgenden Tabellen erläutern typische Löslichkeitswerte bei 25°C von verschiedenen Steroiden in verschiedenen Mischungen von Lösungsmitteln.
Tabelle I
Gemisch: Dibutyladipat + flüssiges Paraffin
% Dibutyladipat in % Löslichkeit von Clobeta-
25 0,025
28 0,07
36 0,22
50 0,45
65 0,65
75 1,2
85 1,5
100 1,9
Gemisch A: Dibutyladipat + Isopropylmyristat
Gemisch B; Dibutyladipat + flüssiges Paraffin
% Dibutyladipat in % Löslichkeit von Clobetason-
A B
0 0,65 0,02
10 0,70
20 1,02 0,08
30 1,6 0,15
40 2,1 0,45
50 2,55 0,8
60 2,95 2,0
70 3,5 2,75
Tabelle III Gemisch: Diisopropyladipat + flüssiges Paraffin
% Löslichkeit in' Mischung iron;
% Diisopropyladipat in Hischune;
25 50
65
75
85
100
Die Tabelle IV zeigt die Löslichkeit von Betamethason-17-valerat
bei 25°G in zwei Lösungsmittelölen:
17-valerat
Dibutyladipat 0,9
Diisopropyladipat 1,4
Clobetason- 17-butyrat |
Clobetasol-17- propionat |
0,15 | 0,095 |
2,45 | 0,75 |
2,85 | 1,25 |
2,95 | 1,4-5 |
4,4 | 2,1 |
7,0 | 3,0 |
Der Grad der Ungesättigtheit scheint besonders wichtig zu
sein in Bezug auf die Abwesenheit von sytrlomischon Ncborivn t>
kungen, und während er über 3 sein soll, istVfür den Grad
der Unsättigung nicht notwendig, daß er etwa 55O überschreitet,
obwohl höhere Werte nicht nachteilig sind.
Die Konzentrationen der aktiven Steroide in den Formulierungen gemäß der Erfindung sind zweckmäßig im Bereich von
0,02 % bis 0,5 %, z.B. 0,05 Ms 0,25 Gew.-%, obgleich.
höhere Prozentsätze, z.B. bis zu 1,5 %, angewandt werden
können. Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen 0,05 bis 0,50 Gew.-% des aktiven Steroids.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können beispielsweise die Form von Salben oder Cremes haben. In den Salben
wird festes Wachs in üblicher Weise anwesend sein. Eine solche Salbe kann beispielsweise 55 Ms 90 Gew.-% der flüssigen
Phase und 10 bis 4-5 % festes Wachs enthalten, gewöhnlich
65 bis 80 Gew.-% flüssige Phase und 20 bis 35 Gew.-$ö
festes Wachs. Cremeformulierungen werden normalerweise Emulsionen sein, meistens Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen,
enthaltend 10 bis 80 %, üblicherweise ZO bin GO
Gew.-%, der Ölphase. Solche Cremes können auch emulcierende
Mittel enthalten, welche oberflächenaktive Mittel oder emulgierende
Wachse sein können, beispielsweise Cetostearylalkohol,
Cetomacrogol 1000 oder selDstemulgierendes -Monostearin,
sowie Konservierungsmittel, Puffermittel, Stabilisatoren usw.
Die vorhergehenden Formulierungen für topische Anwendung auf die Haut können zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen
an Menschen und Tieren, beispielsweise Ekzem, verwendet werden, welche normalerweise auf die Corticosteoridtherapie
ansprechen, und auch von weniger ansprechbaren Bedingungen, wie Psoriasis bei Menschen. Die Präparate können
durch eine oder mehrere Applikationen pro Tag auf die befallene Fläche aufgebracht werden; über Hautflächen können
oft Okklusiv-Verbände mit Vorteil verwendet werden.
- 10 -
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
■Salbe % Gew. /Gew.
Clobetasol-17-propionat 0,05
Dibutyladipat 25,00
Mikrokristallines Wachs
140/145 30,00
Flüssiges Paraffin BP auf 100,00.
Die Salbenformulierung in Beispiel 1 enthält 0,07 % Clobetasol-17-propionat
in ihrer flüssigen,öligen Phase (Dibutyladipat + flüssiges Paraffin). Wie aus den Löslichkeitswerten
in der obigen Tabelle I ersichtlich ist, erfordert die Auflösung dieses Spiegels "von Clobetasol-17-proplonat
28 % Dibutyladipat in der flüssigen, öligen Phase. Die flüssige, ölige Phase enthält tatsächlich etwa 36 % Dibutyladipat,
was, wie in Tabelle I angegeben ist, ausreicht, um 0,22 % Clobetasol-17-propionat zu lösen, d.h. mehr als die
dreifache Menge des Steroids, die in der Formulierung tatsächlich vorhanden ist. In ähnlicher Weise können die Formulierungen
der Beispiele 2 bis 10 aus den in den Tabellen angegebenen Löslichkeitswerten erreicht werden, oder sonst
können die Werte durch ein Experiment bestimmt werden.
Beis-piel 2
Salbe | % Gexv./Gew. |
Clobetasol-17-propionat Dibutyladipat Bienenwachs Is obutylmyri st at |
0,05 40 15 auf 100 |
Beispiel 35 | |
Salbe | % Gew./Gew. |
Olobetason-17-butyrat 0,1
Mikrokristallines Wachs 140/145 Dibutyladipat Ultrahelles flüssiges Paraffin
Creme
Betamethason-17-valerat
Dibutyladipat Mikrokristallines Wachs 140/145 Bienenwachs flüssiges Paraffin
40,0 25,0 auf 100,0
Gew./Gew.
Globetasol-17-propionat | 0,05 |
Dibutyladipat · | 30,0 |
Mikrokristallines Wachs 140/145 | 7,5 |
Getostearylalkohol | 7,5 |
Getomacrogol 1000 | 1,0 |
Hatriumcitrat | 0,05 |
Zitronensäure | 0,05 |
Chlorkresol | 0,1 |
Wasser | auf 100,0 |
Beispiel 5 | |
Creme | % Gew./Gew. |
Clobetasol-17-propionat | 0,05 |
Dibutyladipat | 50,0 |
Bienenwachs | 7,0 |
Getostearylalkohol | 7,0 |
Selbstemulgierendes Monostearin | 2,0 |
Uatriumcitrat | 0,05 |
Zitronensäure | ' 0,05 |
Ghlorkresol | 0,1 |
Wasser | auf 100,0 |
Beispiel 6 | |
Salbe | % Gew./Gew. |
0,12
60
20
10
auf 100
Salbe % Gew./Gew.
Beclomethason-17, 21-dipropionat 0,025
Dibutyladipat 37,5
Mikrolcristallines Wachs 14-0/145 30
Flüssiges Paraffin auf 100
Gremearti^ge Salbe | % Gew./Gew. |
Clobetasol-17-piOpionat | 0,05 |
Dibutyladipat | 22,0 |
Mikrokr ist alline s Wachs 140/14-5 | 30,0 |
Bienenwachs | 3,0 |
Cetomacrogol 1000 | 3,0 |
Titandioxid | 2,0 |
Ultrahelles flüssiges Paraffin | auf 100,0 |
Beispiel 9 | |
Salbe | % Gew./Gew, |
Chlormethyl-17Ä-acetox3r-9oC-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-
androsta-1,4~dien-17ß-carbo:cylat 0,1
Dibutyladipat 84-, 9
Bienenwachs 15,0
Beis-oiel 10
Salbe % Gew./Gew. Betamethason-17,21-dipropionat 0,05
Bienenwachs - 10,00
Mikrolcristallines Wachs 14-0/14-5 20,00
Dibutyladipat auf 100,00
■ - 15 -
Die zur Zubereitung der !Formulierungen angewandte Methode
ist folgendermaßen: das Steroid wird in einem Teil oder
dem ganzen Dibutyladipat gelöst. Die anderen Bestandteile werden bei 60 "bis 700G zusammengemischt und die Steroidlösung
zu der Mischung gegeben, welche dann gerührt und gekühlt wird, bis sie halb-fest ist.
Claims (1)
- Dr. F-. .Zündstein sen. - Di-.Έ. Assrhähn - Dr. R.'Koenigsberger Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.PATENTANWÄLTEZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE00211
10/GfG-lsoco Group Limited, London, EnglandTopisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend anti-inflammatorische SteroidePatentansprüche1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein antiinflammatorisches Steroid, das bei topischer Anwendung aktiv ist, gelöst in einer flüssigen, öligen Phase, enthaltend wenigstens ein Öl mit einer Viskosität von weniger als 10 Centistokes, worin das Steroid eine Löslichkeit von wenigstens 0,5 Gew.-% bei 25°C hat, wobei der Grad der TJngesättigtheit des Steroids in der flüssigen, öligen Phase der' Zusammensetzung bei 25°G wenigstens 3 ist.2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das anti-inflammatorische Steroid ausgewählt, ist aus Beclomethason-17,21-dipropionat, Betamethason-17-valerat, · Betamethason-175 21-dipropionat, Olobetasol-17-piOpionat, Globetason-17-butyrat und Chlormethyl-17°(--aceto:xy-93C-f luor-11ß-hydroxy-16ß-Eiethyl-3-oxoandrosta-1,4~dien-17ßcarboxylat.3ο Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, _ v worin die flüssige, ölige Phase wenigstens ein Öl, ausge- ^ wählt aus den Estern von mono- und dibasischen, aliphatischen Säuren enthält, wobei diese Ester 6 bis 18 Kohlen-stoffatome haben.4-, Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3» worin die flüssige, ölige Phase wenigstens ein Öl, ausgewählt aus Butyl- und Isopropylestern von Adipin-, Laurin-, Palmitin- und Myristinsäuren, enthält.5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4-, worin die flüssige, ölige Phase Dibutyladipat enthält.6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5j enthaltend Clobetasol-17-piOpionat.7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5? enthaltend Betamethason-17-valerat.8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5? enthaltend Beclomethason-17,21-dipropionat.9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die flüssige, ölige Phase weitere (s) Öl(e) enthält.10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin die flüssige, ölige Phase flüssiges Paraffin mit einer Viskosität von etwa 7 Centistokes enthält.11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Grad der Ungesättigtheit des Steroids im Bereich von 3,0 "bis ^>,0 liegt.12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Konzentration des Steroids von 0,02 bis 1,5 Gew.-^ der Zusammensetzung beträgt.13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in Form, einer Salbe oder Creme.14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1J, enthaltend als zusätzliche Bestandteile Substanzen, ausgewählt aus festem Wachs, Emulgiermittel, Konservierungsmittel, Puffer, Stabilisatoren und andere übliche Zusätze.
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