DE3344437C2

DE3344437C2 -

Info

Publication number: DE3344437C2
Application number: DE3344437A
Authority: DE
Inventors: Braham Antibes Fr Shroot; Carol Le Foyer De Costil; Liliane Paris Fr Ayache
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1982-12-09
Filing date: 1983-12-08
Publication date: 1991-04-04
Also published as: GB2131693B; CH658191A5; FR2537438A1; JPS59112921A; DE3344437A1; LU84514A1; GB8332805D0; JPH034044B2; BE898417A; GB2131693A; FR2537438B1

Description

Die Erfindung betrifft neue, stabile Mittel für die lokale Kortiko-Therapie, die eine größere Menge solubilisiertes Hydrocortison enthalten können. Mit diesen Mitteln können die normalerweise bei der längeren Verwendung von Hydrocortisonmitteln auftretenden Gegenindikationen vermieden werden.

Die übertriebene und insbesondere längere Anwendung von hydrocortisonhaltigen Lotionen, Pomaden, Cremes oder Salben führt zu bestimmten Nebenwirkungen und kann auf Dauer gesehen eine irreversible Atrophie der Haut hervorrufen.

Die bekannten Mittel enthalten im allgemeinen weniger als ungefähr 2% Hydrocortison und vorzugsweise etwa 1% Hydrocortison.

Zur Vermeidung der durch Mittel mit hoher Konzentration hervorgerufenen Nachteile kann man Mittel verwenden, deren Konzentration wesentlich geringer ist und etwa 0,1% beträgt. In diesem Fall muß aber die Behandlung über einen wesentlich längeren Zeitraum durchgeführt werden und erfordert auch eine längere medizinische Überwachung.

Es sind auch Mittel in Form von Dispersionen vorgeschlagen worden, um die Behandlungsdauer zu verkürzen und die Nebenwirkungen zu vermeiden.

Obwohl diese Mittel eine höhere Hydrocortisonkonzentration aufweisen können, haben sie jedoch den Nachteil, daß sie weniger wirksam sind, da sie nicht in die zu behandelnden Hautzonen eindringen können.

Man hat außerdem festgestellt, daß sich diese Mittel schlecht lagern lassen und daß sich das Hydrocortison im Laufe der Zeit zersetzt, wodurch die Wirksamkeit dieser Mittel vermindert wird.

Es war bisher nicht möglich, Mittel mit einer hohen Hydrocortison-Konzentration für die lokale Kortiko-Therapie bereitzustellen, die gut eindringen und daher eine kürzere Behandlungszeit ermöglichen, so daß eine irreversible Atrophie der Haut vermieden wird.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß die obigen Nachteile durch die Verwendung von neuen Agenzien vermieden werden können, die in der Lage sind, 2 Gew.-% oder mehr Hydrocortison zu solubilisieren.

Konservierungsversuche haben außerdem gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Mittel ausgezeichnet gelagert werden können. Der Zersetzungsgrad nach einem Zeitraum von zwei Monaten bei Raumtemperatur betrug weniger als 5%.

Erfindungsgemäß wird ein stabiles Mittel zur lokalen Kortiko-Therapie auf Basis von Hydrocortison bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es Hydrocortison enthält, das in mindestens einem solubilisierenden Agens solubilisiert ist, wobei das solubilisierende Agens ausgewählt ist unter:

(i) Caprolactam, gelöst zu mindestens 30 Gew.-% in einem aliphatischen Alkohol mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen,
(ii) 2-Isostearyl-1-hydroxyethyl-1-benzylimidazoliniumchlorid, gelöst zu mindestens 25 Gew.-% in Wasser und
(iii) polyglycerinierten Alkylphenolen der allgemeinen Formel: worin
R einen Octylphenyl- oder Nonylphenylrest bedeutet und
n eine ganze Zahl von 4 bis 10, vorzugsweise 6, dargestellt.

Als aliphatische Alkohole mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, die Caprolactamlösungen bilden können, kann man insbesondere Ethanol, Isopropanol, Butanol, Heptanol und Dodecanol nennen.

Diese Lösungen sind vorzugsweise 40- bis 70gew.-%ige Caprolactamlösungen. Die bevorzugten Alkohole sind Ethanol und Dodecanol.

Eine 70gew.-%ige ethanolische Caprolactamlösung kann bis zu 12 Gew.-% Hydrocortison solubilisieren. Diese Lösung läßt sich über einen langen Zeitraum konservieren. Der Zersetzungsgrad nach zwei Monaten bei Raumtemperatur betrug weniger als 2,3%, gemessen durch HPLC.

Eine 40gew.-%ige Caprolactamlösung in Dodecanol kann bis zu 5,5 Gew.-% Hydrocortison solubilisieren. Der Zersetzungsgrad nach zwei Monaten bei Raumtemperatur betrug nur etwa 5%, gemessen bei den obengenannten Bedingungen.

Versuche haben außerdem gezeigt, daß die mit anderen Lactamen, beispielsweise Caprylolactam oder Laurinolactam erhaltenen Ergebnisse hinsichtlich des Solubilisierungsgrades und der Konservierung von Hydrocortison wesentlich schlechter sind als die mit Caprolactam erhaltenen Ergebnisse, unabhängig von der Art des zur Solubilisierung verwendeten Alkohols.

2-Isostearyl-2-hydroxyethyl-1-benzylimidazoliniumchlorid ist eine gelbe, viskose Flüssigkeit. Die Verbindung besitzt die folgende Formel:

Diese Verbindung besitzt die folgenden Eigenschaften:

Molekulargewicht: 478,
relative Dichte (25°C): 0,99,
pH einer 5%igen wäßrigen Lösung: 5,7.

Die 2-Isostearyl-1-hydroxyethyl-1-benzylimidazoliniumchloridlösungen, die erfindungsgemäß verwendet werden können, enthalten im allgemeinen nicht mehr als 90 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 35 und 75 Gew.-%, der obengenannten Verbindung.

Derartige Lösungen, in denen zwischen 25 und 90% der obigen Verbindung enthalten sind, können 2 bis 7 Gew.-% Hydrocortison solubilisieren. Der Zersetzungsgrad von Hydrocortison nach zwei Monaten bei Raumtemperaturen betrug weniger als 5%, gemessen durch HPLC.

Als polyglycerinierte Alkylphenole verwendet man vorzugsweise entweder einen Octylphenyläther von Polyglycerin mit 6 Molen Glycerin (n=6) (viskose, wasserlösliche Flüssigkeit, Trübungspunkt bei 63°C in 5%igem Salzwasser: 0,5%) oder einen Nonylphenyläther von Polyglycerin mit 6 Molen Glycerin (n=6) (wasserlösliche, viskose Flüssigkeit, Trübungspunkt bei 64°C in Wasser: 0,5%).

Diese polyglycerinierten Alkylphenole können bis zu 2 Gew.-% Hydrocortison solubilisieren und konservieren es ausgezeichnet. Der Zersetzungsgrad nach zwei Monaten bei Raumtemperatur betrug weniger als 5%, gemessen durch HPLC.

Die Hydrocortison-Konzentration der erfindungsgemäßen Mittel für die lokale Kortiko-Therapie ist je nach verwendeten solubilisierenden Agens im allgemeinen nicht größer als 12%. Vorzugsweise beträgt die Konzentration zwischen 0,01 und 5 Gew.-% und insbesondere bevorzugt zwischen 0,5 und 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.

Erfindungsgemäß macht das oben definierte Agens, das Hydrocortison solubilisiert, 8 bis 98 Gew.-% des Gesamtgewichts des Mittels aus.

Die erfindungsgemäßen Mittel können in verschiedenen Formen vorliegen, insbesondere als Lotionen, Shampoos, Salben, Pomaden oder Gele. Sie dienen zur Behandlung von sämtlichen der lokalen Kortiko-Therapie zugänglichen Leiden.

Die Lotionen bestehen im wesentlichen aus dem solubilisierenden Agens. Gegebenenfalls können für diese Art von Präparaten übliche Additive hinzugegeben werden.

Die Gele erhält man mit Hilfe von Geliermitteln, beispielsweise Siliciumdioxid, Cellulosederivaten, Carboxyvinylpolymeren (Carbopole), natürlichem oder synthetischem Kautschuk usw. Die Konzentration dieser Geliermittel kann zwischen 0,5 und 15% variieren, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.

Die Pomaden sind wasserfreie Mittel auf Basis von beispielsweise Vaseline, Paraffinöl und/oder Wachsen.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind insbesondere zur Behandlung von Ekzemen, ekzemartigen oder psoriatischen Erythrodermien, pruriginösen Läsionen, chronischem erythematösen Lupus, Psoriasis und Parapsoriasis, hyperthrophen Wunden, Sonnenerythemen und von durch Röntgentherapien hervorgerufenen Erythemen indiziert.

Diese Behandlungen erfordern im Mittel eine 2malige Anwendung pro Tag, wobei man die erfindungsgemäßen Mittel gegebenenfalls zur Erleichterung des Eindringens einmassieren kann.

Beispiel A
Gel zur lokalen Kortiko-Therapie
50%ige ethanolische Caprolactamlösung\|95 g
Hydrocortison	3 g
Hydroxypropylcelluloseacetat	2 g

Beispiel B
Lotion zur lokalen Kortiko-Therapie
2-Isostearyl-1-hydroxyethyl-1-benzylimidazoliniumchlorid\|45 g
	(aktiviertes Material)
Hydrocortison	3 g
Wasser soviel wie erforderlich für	100 g

Beispiel C
Pomade zur lokalen Kortiko-Therapie
Hydrocortison\|2,5 g
50%ige ethanolische Caprolactamlösung	50,5 g
polyoxyethylenierte Fettsäureglyceride (C₁₂-C₁₈)	30 g
Miglyol	17 g

Beispiel D
Lotion zur lokalen Kortiko-Therapie
50%ige ethanolische Caprolactamlösung\|92 g
Hydrocortison	3,5 g
Glycerin	4,5 g

Beispiel E Shampoo zur Kortiko-Therapie der Kopfhaut

Polyglyceriniertes Alkylphenol der Formel:

worin
R = Nonylphenyl 50 g,
Propylenglykol 20 g,
Ethanol (absolut) 20 g,
Hydrocortison 1,5 g,
Wasser soviel wie erforderlich für 100 g.

In diesem Beispiel kann das polyglycerinierte Alkylphenol durch dieselbe Verbindung, in der R für Octylphenyl steht, ersetzt werden.

Die oben aufgeführten Mittel A bis E sind lagerstabil. Sie dringen gut ein und sind gut verträglich. Verglichen mit den bekannten Hydrocortisonmitteln kann mit den erfindungsgemäßen Mitteln die Behandlungszeit wesentlich verkürzt werden, wodurch eine längere Anwendung und dadurch die Gefahr einer Atrophie der Haut vermieden werden.

Claims

1. Stabiles Mittel zur lokalen Kortiko-Therapie auf Hydrocortisonbasis, dadurch gekennzeichnet, daß es Hydrocortison enthält, das in mindestens einem solubilisierenden Agens solubilisiert ist, welches ausgewählt ist unter:

(i) Caprolactam, gelöst zu mindestens 30 Gew.-% in einem aliphatischen Alkohol mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen,
(ii) 2-Isostearyl-1-hydroxyethyl-1-benzylimidazoliniumchlorid, gelöst zu mindestens 25 Gew.-% in Wasser und
(iii) polyglycerinierten Alkylphenolen der allgemeinen Formel: worin
R einen Octylphenyl- oder Nonylphenylrest bedeutet und
n eine ganze Zahl von 4 bis 10, vorzugsweise 6, darstellt.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrocortisonkonzentration nicht größer als 12 Gew.-% ist und vorzugsweise zwischen 0,01 und 5 Gew.-% und insbesondere bevorzugt zwischen 0,5 und 4 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.

3. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Agens, welches Hydrocortison solubilisiert, 8 bis 98 Gew.-% des Gesamtgewichts des Mittels ausmacht.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Caprolactam in Ethanol, Isopropanol, Butanol, Heptanol oder Dodecanol gelöst ist.

5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Caprolactamlösung eine 40- bis 70gew.-%ige Lösung ist.

6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige 2-Isostearyl-1-hydroxyethyl-1-benzylimidazoliniumchloridlösung eine 25- bis 90gew.-%ige Lösung ist.

7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die polyglycerinierten Alkylphenole entweder ein Octylphenyläther von Polyglycerin mit 6 Molen Glycerin oder ein Nonylphenyläther von Polyglycerin mit 6 Molen Glycerin sind.

8. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lotion, Shampoo, Pomade oder Gel vorliegt.