DE69736998T2 - Nitroimidazol enthaltende gelzusammensetzung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft viskose, gel- oder creme-ähnliche pharmazeutische Zusammensetzungen für die Anwendung auf der Haut, vorzugsweise für die Verwendung bei topischen Behandlungen von Haut, die gegenüber dem Kontakt mit wässrigen Zubereitungen mit nicht-physiologischem pH-Wert oder von übermäßiger Hypo- oder Hypertonizität intolerant ist. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen
  • Antimikrobiell wirksame Imidazolderivate, wie die Nitroimidazolverbindungen Metronidazol und Tinidizol können bei der topischen Behandlung von bestimmten dermatologischen Erkrankungen, einschließlich Akne rosacea und Ekzemen, verwendet werden, bei denen die Haut trocken wird oder entzündet ist, oder prädisponiert ist, trocken oder entzündet zu werden, wenn sie wässrigen Medien ausgesetzt ist. Trockene oder entzündete Haut ist höchst intolerant gegenüber dem Kontakt mit Formulierungen auf Wasserbasis, die einen pH-Wert, der außerhalb des physiologisch verträglichen Bereichs von etwa pH 5–6 liegt, haben oder die einen physiologisch unverträglichen osmotischen Druck ausüben. Somit haben topisch angewendete wässrige Zusammensetzungen mit einem unpassend hohen oder niedrigen pH-Wert oder diejenigen, die einen physiologisch unverträglichen osmotischen Druck ausüben, nicht nur das Potenzial Reizungen und Brennen zu verursachen, sondern können durch ihre Verwendung sogar die Symptome der Krankheit verschlechtern.
  • Bei anderen Wirkstoffen kann dieses Problem überwunden werden, indem Formulierungen auf Ölbasis verwendet werden. Jedoch sind viele antimikrobiell wirksame Imidazolderivate in solchen nicht-polaren Trägern im Wesentlichen unlöslich, und können daher nicht auf diese Art und Weise formuliert werden.
  • Eine bekannte Metronidazol-Gelzusammensetzung auf wässriger Basis schließt Milchsäure ein, sowohl als Befeuchtungsmittel als auch zur Steigerung der Löslichkeit von Metronidazol. Das Vorhandensein von Milchsäure in dieser Formulierung bewirkt jedoch, dass diese einen niedrigen pH-Wert hat und dass sie anfällig dafür ist, ein nicht annehmbares Ausmaß von Reizung für trockne, empfindliche oder durch Krankheiten entzündete Haut zu verursachen.
  • Andere bekannte topische Metronidazol- Formulierungen schließen vernetzte Polymere der Acrylsäure, die unter dem eingetragenen Handelsnamen CARBOPOL verkauft werden, als ein Verdickungsmittel ein. Obwohl es möglich ist, solche Verdickungsmittel zur Herstellung von Gelen mit einem pH-Wert in einem Bereich von 5–6 zu verwenden, können diese, wenn nicht eine große Sorgfalt bei der Herstellung der Formulierungen unter Verwerdung dieser Materialien aufwendet wird, Klumpen bilden, die aufgrund der Bildung einer für Wasser unüberwindlichen Schicht um den Klumpen herum unlöslich sind und die nicht verkleinert oder gelöst werden können, wenn sie einmal gebildet sind. Unter solchen Umständen wird die Hydratisierung des Harzes unvollständig sein und als Ergebnis kann eine breite Fluktuation des pH-Wertes im Endprodukt auftreten. Weiterhin sind Polyacrylharze empfindlich gegen Salze und Kationen und sind in Gegenwart von mehr als 0,1% stark ionisierbarer Salze, insbesondere von denjenigen mit mehrwertigen Kationen, wie Calcium-, Magnesium-, Eisen- und Aluminiumsalzen, nicht stabil. Somit ist es nicht nur schwierig, solche Formulierung einheitlich in einem annehmbaren (engen) pH-Bereich herzustellen, sondern es kann auch unmöglich sein, darin eine ausreichende Menge an ionischem Material einzuschließen, um einen idealen pH-Wert zu erreichen, das durch pH-Änderungen hervorgerufene Verklumpen abzuschwächen oder einen mit der Haut kompatiblen osmotischen Druck zu erreichen.
  • Bull. Pharm. Sci., Assiut University, Bd. 13. S. 181–194 und Drug Dev. Ind. Pharm. 13(8), 1483–1493 offenbaren Gelzusammensetzungen, die ein Nitroimidazol und ein Polysaccharid umfassen.
  • WO-A-9320817 offenbart Gelzusammensetzungen, die ein Nitroimidazol, ein Lösungsmittel und ein Verdickungsmittel umfassen.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine viskose Zusammensetzung bereitzustellen, die für die topische Behandlung von hoch empfindlicher Haut mit wasserlöslichen Wirkstoffen, wie Metronidazol, geeignet ist, die weniger anfällig dafür ist, entzündete oder empfindliche Haut zu reizen und die einfacher und leichter herzustellen ist als solche bekannten Produkte.
  • In einem ersten Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer viskosen Hydrogelzusammensetzung zur Verwendung bei einer topischen Behandlung eines Zustandes der Haut, welcher trockene oder entzündete Haut beinhaltet, bereit, welche einen pharmazeutischen Wirkstoff, ein Polysaccharid, ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel und Wasser umfasst, umfassend die Schritte des Suspendierens des Polysaccharids in dem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und des Einmischens der resultierenden Polysaccharidsuspension in ein wässriges Medium, um dadurch das Polysaccharid zu hydratisieren und eine viskose Hydrogelzusammensetzung zu bilden, und der Zugabe des pharmazeutischen Wirkstoffes, wobei der pharmazeutische Wirkstoff ein antimikrobiell wirksamer Nitroimidazol-Arzneistoff ist, das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein mit Wasser mischbares Alkylenglykol ist und die Zusammensetzung so gepuffert ist, dass sie einen pH im Bereich von 4,5 bis 6,5 aufweist. Das Polysaccharid dient vorzugsweise als ein Gelier- oder Verdickungsmittel. Ein Vorteil dieses Gesichtspunkts der Erfindung liegt darin, dass es ermöglicht, das Polysaccharid unterzubringen und die darausfolgenden breiten Fluktuationen des pH-Werts in dem Endprodukt zu vermeiden, und es dadurch ermöglicht, dass die vorstehende erfindungsgemäße Aufgabe erfüllt wird.
  • Vorzugsweise umfasst das wässrige Medium eine zuvor erzeugte wässrige Lösung des Nitroimidazol-Arzneistoffes. Alternativ oder zusätzlich kann der Wirkstoff mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gemischt werden, bevor die Suspension mit dem wässrigen Medium gemischt wird. In diesem alternativen Verfahren kann der Wirkstoff in dem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel suspendiert oder darin gelöst werden und wird vorzugsweise damit gemischt, bevor das Polysaccharid darin suspendiert wird.
  • Der Wirkstoff kann in Wasser bei einer Temperatur von 15–50°C, 25–40°C und vorzugsweise 35–40°C gelöst werden (um das wässrige Medium bereitzustellen) und die Suspension des Polysaccharids kann bei einer Temperatur von 4–30°C, vorzugsweise 15–25°C, oder 4–15°C, vorzugsweise 10–15°C vorliegen, unmittelbar bevor sie mit dem wässrigen Medium gemischt wird. Es ist bevorzugt, dass das Polysaccharid in dem organischen Lösungsmittel unlöslich oder im Wesentlichen unlöslich ist.
  • In einer Ausführungsform des ersten Gesichtspunkts dieser Erfindung ist das Polysaccharid vorzugsweise ein nicht-ionischer Celluloseester, -ether, -hydroxyether oder -hydroxyester oder ein nicht-ionisches Stärkederivat. Bei dem Polysaccharid kann es sich um einen Methyl-, Ethyl- oder Propylcelluloseester, -ether, -hydroxyether oder -hydroxyester handeln. Vorzugsweise ist das Polysaccharid eine Hydroxyalkylcellulose.
  • Gemäß einem zweiten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird eine viskose Hydrogelzusammensetzung zur Verwendung bei einer topischen Behandlung eines Zustandes des Haut, welcher trockene oder entzündete Haut beinhaltet, bereitgestellt, umfassend einen antimikrobiell wirksamen Nitroimidazol-Arzneistoff, ein mit Wasser mischbares Alkylenglykol, ein Hydroxyalkylcellulose-Geliermittel und Wasser, gepuffert auf einen pH im Bereich von 4,5 bis 6,5 und wobei das mit Wasser mischbare Alkylenglykol Glycerin, Dipropylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Pentylenglykol oder Hexylenglykol und vorzugsweise Propylenglykol ist. Vorzugsweise hat die Zusammensetzung eine Viskosität innerhalb eines Bereichs von 10 Pa·s (10 000 cps) und stärker bevorzugt von 50 bis 200 Pa·s (50 000 bis 200 000 cps).
  • Da sie unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, wie denjenigen gemäß dem ersten Gesichtspunkt der Erfindung, die es ermöglichen, dass die Klumpenbildung vermieden wird, ist ein Vorteil der Zusammensetzungen gemäß diesem Gesichtspunkt, dass sie einheitlich und innerhalb eines annehmbaren, engen pH-Bereichs hergestellt werden können.
  • Vorzugsweise wird die Zusammensetzung durch ein Verfahren gemäß dem ersten Gesichtspunkt der Erfindung hergestellt oder ist dadurch herstellbar.
  • Im Unterschied zu den früheren Zusammensetzungen sind die Zusammensetzungen gemäß dem zweiten Gesichtspunkt der Erfindung gepuffert und diejenigen, die gemäß dem ersten Gesichtspunkt hergestellt werden, können gepuffert sein, zum Beispiel indem darin ionische Puffer, wie herkömmliche Puffer aus schwacher Säure/Salz, eingeschlossen werden. Indem so verfahren wird, ist es einfach sicherzustellen, dass solche Zusammensetzungen einen pH-Wert innerhalb eines physiologisch annehmbaren pH-Bereich haben werden, und dass jede Neigung zur durch die pH-Variation verursachte Klumpenbildung, die sie andererseits haben könnten, oder eine pH-Verschiebung während der Lagerung und nach dem Aufbringen auf die Haut abgeschwächt wird oder unter eine annehmbare Grenze verringert wird.
  • Demgemäß werden in den Ausführungsformen aller Gesichtspunkte der Erfindung geeignete Pufferungsmittel so ausgewählt, dass der pH-Wert und in einigen Ausführungsformen der osmotische Druck, der von der Zusammensetzung ausgeübt wird, physiologisch annehmbar ist, nicht nur sofort nach dem Auftragen auf die Haut, sondern auch vorzugsweise für einen ausreichenden Zeitraum danach, um Reizungen durch Abänderungen des pH-Werts (oder des osmotischen Drucks) nach dem Auftragen auf die Haut vorzubeugen.
  • Geeignete Puffer schließen Essigsäure/Acetat-, Salzsäure/Citrat-, Citro-Phosphat-, Phosphat-Puffersysteme, ein Puffersystem aus Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung und Citronensäure/Citratsysteme ein. Die bevorzugten Pufferungsmittel sind Citronensäure und ein Citrat, vorzugsweise Natriumcitrat, und in bevorzugten Ausführungsformen hat die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen pH-Wert in einem Bereich von 4,5–6,5, vorzugsweise in einem Bereich von 5–6 und stärker bevorzugt um etwa 5,5. In bevorzugten Ausführungsformen des ersten Gesichtspunkts der Erfindung werden die Pufferungsmittel in das wässrige Medium eingeschlossen, bevor das suspendierte Polysaccharid-Verdickungsmittel mit der Lösung gemischt wird.
  • Vorzugsweise wird das Verfahren gemäß dem ersten Gesichtspunkt der Erfindung angewendet, um eine Zusammensetzung herzustellen, die mit dem zweiten Gesichtspunkt der Erfindung übereinstimmt.
  • Bei dem Hydroxyalkylcellulose-Geliermittel kann es sich um Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylcellulose handeln. Das bevorzugte unter diesen Mitteln ist Hydroxyethylcellulose.
  • Es ist bevorzugt, dass das Hydroxyalkylcellulose-Geliermittel in dem mit Wasser mischbaren Alkylenglykol (wenn dieser im Wesentlichen rein ist) unlöslich ist oder im Wesentlichen unlöslich ist. Geeignete Alkylenglykole schließen Glycerin, Dipropylenglykol, Polyethylenglykol, Propylencarbonat, Propylenglykol, Butylenglykol, Pentylenglykol oder Hexylenglykol ein. Das bevorzugte Alkylenglykol ist Propylenglykol.
  • Es ist bevorzugt, dass der Nitroimidazol-Arzneistoff der einzige pharmazeutische Wirkstoff ist, der in den erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen verwendet wird. Metronidazol oder Tinidazol sind die bevorzugten Nitroimidazol-Arzneistoffe, und am meisten bevorzugt ist Metronidazol.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung haben eine Viskosität innerhalb eines Bereichs von 10 Pa·s (10 000 cps) und vorzugsweise von 50 bis 200 Pa·s (50 000 bis 200 000 cps).
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder die gemäß der Erfindung hergestellten Zusammensetzungen für die Verwendung bei der Behandlung von Zuständen der Haut verwendet, die trockene oder entzündete Haut beinhalten, einschließlich Akne rosacea, Ekzem und Zuständen, die Infektionen beinhalten, die auf antimikrobiell wirksame Nitroimidazol-Derivate, wie Metronidazol, ansprechen. Letztere schließen Zustände ein, die durch Organismen verursacht oder verschlimmert werden, die auf antimikrobiell wirksame Nitroimidazol-Derivate ansprechen, einschließlich infizierte, emporschießende Tumore und gutartige Hautulcera.
  • Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder die gemäß der Erfindung hergestellten Zusammensetzungen einen physiologisch annehmbaren osmotischen Druck ausüben.
  • In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß dem zweiten oder dritten Gesichtspunkt der Erfindung oder einer Zusammensetzung, die nach dem ersten Gesichtspunkt der Erfindung hergestellt wurde, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung bei der Behandlung von Zuständen der Haut bereit, die trockene oder entzündete Haut beinhalten, einschließlich Akne rosacea, Ekzem und Zuständen, die Infektionen beinhalten, die auf antimikrobiell wirksame Nitroimidazol-Derivate, vorzugsweise Metronidazol, ansprechen (letztere schließen Zustände ein, die durch Organismen verursacht oder verschlimmert werden, die auf antimikrobiell wirksame Imidazol-Derivate, ansprechen). In einem anderen Gesichtspunkt umfasst die Erfindung die Verwendung eines Nitroimidazol-Arzneistoffs für die Herstellung eines Arzneimittels gemäß dem zweiten oder dritten Gesichtspunkt der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustands der Haut, der trockene oder entzündete Haut beinhaltet, vorzugsweise einer der vorstehend erwähnten Zustände.
  • In noch einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands der Haut bereit, der trockene oder entzündete Haut beinhaltet, vorzugsweise Akne rosacea, Ekzem oder eines Zustandes, der eine Infektion beinhaltet, der auf einen antimikrobiell wirksamen Nitroimidazol-Arzneistoff, vorzugsweise Metronidazol, anspricht, umfassend das topische Auftragen einer Zusammensetzung gemäß dem zweiten oder dritten Gesichtspunkt dieser Erfindung auf die Haut, die durch den besagten Zustand betroffen ist.
  • Beispiel 1
  • Die in diesem Beispiel verwendeten Materialien sind in der folgenden Tabelle bekanntgegeben.
    Metronidazol 0,75% um pH 5,5 bereitzustellen
    Wasser zu 100% um pH 5,5 bereitzustellen
    Citronensäure q.s. um pH 5,5 bereitzustellen
    Natriumcitrat q.s. um pH 5,5 bereitzustellen
    Hydroxyethylcellulose 1,8% um pH 5,5 bereitzustellen
    Propylenglykol 5,0% um pH 5,5 bereitzustellen
    Methyl-p-benzoesäureester 0,15% um pH 5,5 bereitzustellen
    Propyl-p-benzoesäureester 0,05% um pH 5,5 bereitzustellen
  • In einem ersten Gefäß wird das Metronidazol bei einer Temperatur von 35–40°C in Wasser gelöst und ausreichende Mengen der Pufferungsmittel, Citronensäure und Natriumcitrat, werden dann zu der sich ergebenden Lösung gegeben, wobei die fertige Zusammensetzung mit einem pH-Wert von 5,5 bereitgestellt wird. Es können ebenfalls herkömmliche Konservierungsmittel (vorstehend nicht aufgeführt) in der Lösung eingeschlossen sein.
  • In einem getrennten Gefäß werden die Konservierungsmittel Methyl-p-benzoesäureester und Propyl-p-benzoesäureester in Propylenglykol gelöst und die Hydroxyethylcellulose wird zu der sich ergebenden Lösung gegeben, wobei sich eine Suspension bildet. Diese Suspension wird dann auf 10–15°C gekühlt und dann in das erste Gefäß gegeben, das die gepufferte Metronidazollösung enthält, wobei letztere kräftig gerührt wird. Das Rühren wird fortgesetzt bis die Hydroxyethylcellulose vollständig hydratisiert ist. Nachdem das sich ergebende Gemisch homogen geworden ist, wird es einen Tag stehengelassen und das Gel wird dann verpackt.
  • Beispiel 2
  • In diesem Beispiel werden die gleichen Materialien in den gleichen Mengen verwendet wie sie in dem vorstehenden Beispiel 1 verwendet werden. Ausreichende Mengen an Citronensäure und Natriumcitrat werden in der erforderlichen Menge Wasser gelöst, wobei die fertige Zusammensetzung mit einem pH-Wert von 5,5 bereitgestellt wird. Es können herkömmliche Konservierungsmittel (nicht aufgeführt) in der Lösung eingeschlossen sein. In einem getrennten Gefäß werden Methyl-p-benzoesäureester und Propyl-p-benzoesäureester in Propylenglykol gelöst, und das Metronidazol, gefolgt von der Hydroxyethylcellulose werden zu der sich ergebenden Lösung gegeben, wobei eine Suspension gebildet wird. Diese Suspension wird auf 10–15°C gekühlt und in ein zweites Gefäß, das die citrat-gepufferte, wässrige Lösung enthält, gegeben, während letzteres kräftig gerührt wird. Das Rühren wird fortgesetzt bis die Hydroxyethylcellulose vollständig hydratisiert ist. Nachdem das sich ergebende Gemisch homogen geworden ist, wird es einen Tag stehengelassen und das Gel wird dann verpackt.
  • Beispiele 3–12
  • Es werden weitere Zusammensetzungen hergestellt, indem die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Materialien und Verfahren verwendet werden, die Citronensäure und das Natriumcitrat werden jedoch jeweils durch Essigsäure und Natriumacetat (Beispiele 3 und 4), Chlorwasserstoffsäure und Natriumcitrat (Beispiele 5 und 6), Dinatriumhydrogen-orthophosphat und Citronensäure (Beispiele 7 und 8), Dinatriumhydrogen-orthophosphat und Kaliumdihydrogen-orthophosphat (Beispiele 9 und 10) und Dinatriumhydrogen-orthophosphat, Kaliumdihydrogen-orthophosphat und Natriumchlorid (Beispiele 11 und 12) ersetzt.
  • Beispiel 13
  • Zwölf Patienten, die an Akne rosacea mit leichten bis schweren Erythemen und mindestens drei Pusteln oder Pickeln im Gesicht leiden, wurden mit einem 0,75%igen Metxonidazolgel innerhalb eines Zeitraums von neun Wochen behandelt. Das Metronidazolgel wurde zweimal pro Tag topisch aufgetragen. Nach der neunten Woche war das Ausmaß der Pusteln/Pickel bei allen Patienten um 50% oder mehr verringert, wobei bei 75% der Patienten eine 100%ige Klärung auftrat. Das Ausmaß von Erythemen, die sich bei allen Patienten in der Gruppe zeigten, verbesserte sich wesentlich, von relativ schwer zum Beginn bis zu relativ leicht zum Ende der neunwöchigen Testzeitraums.

Claims (30)

  1. Verfahren zur Herstellung einer viskosen Hydrogelzusammensetzung, welche einen pharmazeutischen Wirkstoff, ein Polysaccharid, ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel und Wasser umfasst, zur Verwendung bei einer topischen Behandlung eines Zustandes der Haut, welcher trockene oder entzündete Haut beinhaltet, umfassend die Schritte des Suspendierens des Polysaccharids in dem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und des Einmischens der resultierenden Polysaccharidsuspension in ein wässriges Medium, um dadurch das Polysaccharid zu hydratisieren und eine viskose Hydrogelzusammensetzung zu bilden, und der Zugabe des pharmazeutischen Wirkstoffes, wobei der pharmazeutische Wirkstoff ein antimikrobiell wirksamer Nitroimidazol-Arzneistoff ist, das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein mit Wasser mischbares Alkylenglykol ist und die Zusammensetzung so gepuffert ist, dass sie einen pH im Bereich von 4,5 bis 6,5 aufweist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Nitroimidazol-Arzneistoff in dem wässrigen Medium gelöst wird oder in dem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel suspendiert oder gelöst wird, bevor die Suspension mit dem wässrigen Medium gemischt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Nitroimidazol-Arzneistoff in dem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel suspendiert oder gelöst wird, bevor das Polysaccharid darin suspendiert wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Nitroimidazol-Arzneistoff in dem wässrigen Medium bei einer Temperatur von 15 bis 50°C, 25 bis 40°C oder 35 bis 40°C gelöst wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Polysaccharid-Suspension bei einer Temperatur von 4 bis 30°C, vorzugsweise 15 bis 25°C, oder 4 bis 15°C, vorzugsweise 10 bis 15°C, vorliegt, unmittelbar bevor sie mit dem wässrigen Medium gemischt wird.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Nitroimidazol-Arzneistoff Metronidazol oder Tinidazol und vorzugsweise Metronidazol ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Puffer dem wässrigen Medium zugegeben wird, vorzugsweise bevor das suspendierte Polysaccharid mit dem Medium gemischt wird.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Puffer ein Essigsäure/Acetat-, Salzsäure/Citrat-, Citronensäure/Citrat-, Citro-Phosphat-, Phosphat-Puffersystem oder ein Puffersystem aus Phosphat-gepufferter physiologischer Kochsalzlösung umfasst.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Puffersystem Citronensäure und ein Citrat, vorzugsweise Natriumcitrat, umfasst.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Zusammensetzung einen pH aufweist, der vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 5 bis 6 und, noch mehr bevorzugt, bei etwa 5,5 liegt.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Polysaccharid nicht-ionischer Celluloseester, -ether, -hydroxyether oder -hydroxyester oder ein nicht-ionisches Stärkederivat ist.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Polysaccharid Hydroxyalkylcellulose ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Polysaccharid ein Methyl-, Ethyl- oder Propylcelluloseester, -ether, -hydroxyether oder -hydroxyester ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Hydroxyalkylcellulose Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylcellulose, vorzugsweise Hydroxyethylcellulose, ist.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Polysaccharid in dem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel unlöslich oder im Wesentlichen unlöslich ist.
  16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das mit Wasser mischbare Alkylenglykol Glycerin, Dipropylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Pentylenglykol oder Hexylenglykol und vorzugsweise Propylenglykol ist.
  17. Viskose Hydrogelzusammensetzung zur Verwendung bei einer topischen Behandlung eines Zustandes des Haut, welcher trockene oder entzündete Haut beinhaltet, umfassend einen antimikrobiell wirksamen Nitroimidazol-Arzneistoff, ein mit Wasser mischbares Alkylenglykol, ein Hydroxyalkylcellulose-Geliermittel und Wasser, gepuffert auf einen pH im Bereich von 4,5 bis 6,5 und wobei das mit Wasser mischbare Alkylenglykol Glycerin, Dipropylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Pentylenglykol oder Hexylenglykol und vorzugsweise Propylenglykol ist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, hergestellt durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16.
  19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 oder 18 ohne jegliche(n) zusätzliche(n) pharmazeutische(n) Wirkstoff(e).
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei der antimikrobiell wirksame Nitroimidazol-Arzneistoff der einzige pharmazeutische Wirkstoff ist.
  21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei die Hydroxyalkylcellulose Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylcellulose und vorzugsweise Hydroxyethylcellulose ist.
  22. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 21, wobei der antimikrobiell wirksame Nitroimidazol-Arzneistoff Metronidazol oder Tinidazol und vorzugsweise Metronidazol ist.
  23. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 22, welche weiter ein Essigsäure/Acetat-, Salzsäure/Citrat-, Citronensäure/Citrat-, Citro-Phosphat-, Phosphat-Puffersystem oder ein Puffersystem aus Phosphat-gepufferter physiologischer Kochsalzlösung umfasst.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, welche Citronensäure und ein Citrat, vorzugsweise Natriumcitrat, als Puffer umfasst.
  25. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 24 mit einem pH, der vorzugsweise im Bereich von 5 bis 6 und noch mehr bevorzugt bei etwa 5,5 liegt.
  26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 25, wobei der Zustand der Haut Akne rosacea, ein Ekzem ist oder eine Infektion beinhaltet, die auf den antimikrobiell wirksamen Nitroimidazol-Arzneistoff, vorzugsweise Metronidazol, anspricht.
  27. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 26, wobei das Hydroxyalkylcellulose-Geliermittel in dem mit Wasser mischbaren Alkylenglykol unlöslich oder im Wesentlichen unlöslich ist.
  28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 27 ist.
  29. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 27 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes der Haut, welcher trockene oder entzündete Haut beinhaltet, vorzugsweise zur Behandlung von Akne rosacea, Ekzem oder eines Zustandes, welcher eine Infektion beinhaltet, die auf einen antimikrobiell wirksamen Nitroimidazol-Arzneistoff, vorzugsweise Metronidazol, anspricht.
  30. Verwendung eines Nitroimidazol-Arzneistoffes zur Herstellung eines Medikaments nach einem der Ansprüche 17 bis 27 zur Behandlung eines Zustandes der Haut, welcher trockene oder entzündete Haut beinhaltet, vorzugsweise zur Behandlung von Akne rosacea, Ekzem oder eines Zustandes, welcher eine Infektion beinhaltet, die auf einen antimikrobiell wirksamen Nitroimidazol-Arzneistoff, vorzugsweise Metronidazol, anspricht.
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