SE506509C2 - Användning av imidazoler för framställning av en farmaceutisk formulering för behandling av inflammatoriska och/eller infektiösa hudsjukdomar - Google Patents

Description

506 509 10 15 20 25 30 35 2 A-derivat har god effekt på Acne men har förutom lokal biverkan också teratogena effekter.

Rosacea, tidigare Acne Rosacea, är ett sjukdomstill- stånd som utmärkas av en superficiell inflammation, fram- för allt i ansiktet. Rosacea behandlas idag bl a med met- ronidiazol.

Seborré är ett sjukdomstillstånd som utmärkas av fjällande hud, ofta i kombination med klåda. I svårare fall bildas krustor, vilka ger upphov till blandinfektio- ner. Sebboroiska eksem kan uppfattas dels som en inflamma- torisk reaktion, dels som en infektion av Pitosporum Ovale. Behandlingen sker idag med steroider och i lättare fall med selensulfider och metronidiazol.

Sammanfattningsvis gäller sålunda för ovan angivna sjukdomstillstånd att de för närvarande använda medlen uppvisar en eller flera nackdelar.

Såsom antyddes ovan gäller vidare att de föreningar som användes enligt uppfinningen är förut kända i sig. Som exempel på referenser vilka beskriver nämnda föreningar och framställning av dessa kan härvid M.W. Miller, H.L. Howes och A.R. bial Agents and Chemotherapy, 1969, p a potent new antiprotozoal agent“; nämnas följande: English, Antimicro- 257-26O "Tinidazole, H. Beckman, Drug Therapy 1963-64 p 383-384, "Vaginal trichomoniasis and monoiliasis“; G. Berkelhammer, G. Asato, Science 1968, l62:p 1146 "2-amino-5-(l-methyl-5-nitro-2-imidazoyl)-1,2,4-thiadi- zole: A new antimicrobial agent“; H.L. Howes et al., Antimicrobial agents and Chemothe- raPY, l969, p 261-266, agent": och J. Iwasa et al., J.Med.Chem., 1965, 8: p 150-153, "Substituent constants for aliphatic ...".

Dessutom gäller att exempelvis tinidazols effekt pà parasiter finns beskriven i “Tinidazolz 11: 423-440, 1976.

"Tinidazole a new antiprotozoal A rew...", Drugs 10 15 20 25 30 35 506 509 3 Beskrivningéav uppfinningen Föreliggande uppfinning hänför sig till en ny medi- cinsk användning av kända farmaceutiskt aktiva ämnen och närmare bestämt till användning av dessa för framställning av en farmaceutisk formulering för behandling eller profy- lax av inflammatoriska och/eller infektiösa hudsjukdomar av det ovan angivna slaget. Förutom att föreningarna an- vända enligt uppfinningen innebär ett värdefullt alter- nativ till tidigare behandlingsformer, medför de också en eliminering eller åtminstone reducering av de nackdelar eller bieffekter som förekommer i samband med de kända medlen. Av speciellt intresse är de dessutom vid en kom- nation av infektion och inflammation.

Användningen enligt uppfinningen avser mera konkret användning av en förening med formel (I) (I) vari R är: a) -(CH2)m S02 (CH2)nCH3 där m - 2-3 och n = 0-1; eller b) -(CH2)m S02 CH(CH3)2 där m - 2-3 för framställning av en farmaceutisk formulering för behandling, speciellt topisk behandling, av inflammatoris- ka och/eller infektiösa hudsjukdomar.

Föreningar som användes enligt uppfinningen enligt alternativ a) är: metyl(2-(2-metyl-5-nitro-1-imidazolyl)etyl)sulfon; m = 2, n = O etyl(2-(2-metyl-5-nitro-1-imidazolyl)etyl)sulfon; m = 2, n = 1 metyl(2-(2-metyl-5-nitro-1-imidazolyl)propyl)sulfon; m = 3, n = 0 och 5()6 10 15 20 25 30 35 SIJ9 4 etyl(2-(2-metyl-5-nitro-1-imidazolyl)propyl)sulfon; m = 3, n = l.

Föreningar enligt alternativ b) använda enligt uppfinningen är: isopropyl(2-(2-metyl-5-nitro-1-imidazolyl)etyl)sul- fon; m = 2, och isopropyl(2-(2-metyl-5-nitro-1-imidazolyl)propyl)sul- fon; m = 3.

Av ovanstående föreningar är användningen av etyl(2-(2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl)etyl)sulfon (tinidazol) speciellt föredragen.

Föreningarna använda enligt uppfinningen är, såsom antyddes ovan, i och för sig förut kända, varför de kan erhållas direkt i handeln eller framställas på i och för sig känt sätt, t ex som har omtalats i ovannämnda referenser. analogt med de tillverkningsmetoder Vad beträffar mängd eller koncentration av den använ- da föreningen gäller att denna naturligtvis väljes efter ast lnfsktiöss -sllsr inflammatoriska tillstànd som skall behandlas. En föredragen koncentration av ifrågavarande förening är dock 0,25-5 viktprocent räknat på formulering- ens totalvikt, varvid ett speciellt föredraget koncentra- tionsområde räknat på samma basis är 0,5-2 viktprocent.

I övrigt kan den farmaceutiska formuleringen beredas på i och för sig känt sätt och med i och för sig kända tillsatsmedel beroende på önskad appliceringsform. Primärt avses härvid topisk applicering, varvid föredragna appli- ceringsformer i detta avseende är kräm, gel och emulsion.

Framställningmetodiken avseende dessa beredningsformer finns naturligtvis beskriven i otaliga referenser och torde inte behöva redovisas närmare här.

En speciellt intressant beredningsform är dock en sådan, vari man utnyttjar s k hydrofila fasta kristaller.

Hur sådana kan erhållas finns beskrivet i bl a GB patentskrift 1 174 672, till vilken hänvisning görs i 10 15 20 25 30 35 detta avseende.

Generellt innebär sistnämnda förfarande dock att man blandar en polär lipid, vilken uppvisar förmåga att bilda nämnda hydrofila kristaller, med vatten eller någon annan polär vätska med motsvarande egenskaper, t ex glycerol, etylenglykol eller propylenglykol, till bildning av en blandning med en koncentration av vatten eller annan polär vätska av 50-95 viktprocent, bibringar ifrågavarande blandning en temperatur över den s k övergàngstemperaturen för ifrågavarande lipid, vilken temperatur definieras som den lägsta temperatur vid vilken en partikel av lipiden i kontakt med ett överskott av vatten eller den polära väts- kan absorberar vatten eller nämnda vätska och omvandlas till cylindriska eller sfäriska partiklar med stark dub- belbrytning, vilka partiklar benämnes liposomer, upprätt- håller blandningen över nämnda temperatur under omröring till dess att omvandlingen har ägt rum och kyler bland- ningen under fortsatt omröring till rumstemperatur eller annan önskad temperatur, så att ytaktiva fasta kristaller bildas. Den använda föreningen (I) enligt uppfinningen kan därvid tillsättas innan ifrågavarande lipid har omvandlats till liposomer eller medan den fortfarande föreligger i liposomform.

Exempel på konventionella tillsatsmedel vilka kan in- gå i den farmaceutiska formuleringen använd enligt uppfin- ningen är konventionella bärare, konsistensgivare eller -reglerande medel, pH-regleringsmedel, etc.

Speciellt föredragna utföringsformer av uppfinningen innebär användning av föreningen med formeln (I) för be- »handling av inflammatoriska och/eller infektiösa hudsjuk- domar av typ eksem, acne och/eller rosacea. En typ av ek- sem som härvid behandlas effektivt är seborreiskt sådant.

Speciellt har det sålunda visat sig att användningen kan utnyttjas på sådana tillstånd som i sin genes har en infektiös och en inflammatorisk komponent. 5Û6 509 Exem el Uppfinningen kommer att belysas ytterligare genom ne- danstående icke begränsande exempel, där olika berednings- 5 former exemplifieras.

Exempel l En kräm-beredning innehållande följande komponenter tillverkades. 1-glycerolmonolaurat 7 vikt-% 10 1-glycerolmonomyristat 21 vikt-% Propylenglykol 30 vikt-% Tinidazol 2 vikt-% Renat vatten upp till 100 vikt-%.

Buffertsystem, tensider och konsistensgivare kan 15 sättas till krämen av kosmetiska skäl.

Krämen tillverkades på följande sätt. De ingående komponenterna blandades och blandningen värmdes till 70°C.

Efter 15 minuter vid denna temperatur kyldes blandningen med en hastighet av l-3°C per minut till rumstemperatur. 20 Krämen testades på åtta patienter med medelsvår Acne.

Tidigare behandlingar var avslutade minst en vecka innan behandlingen enligt uppfinningen påbörjades. Bedömningen av effekten gjordes på grundval av antalet papler och pustler i ansiktet och jämförelse gjordes med historiska 25 data. Behandlingen utfördes under 2-5 veckor mot normalt 8 veckor, vilket är underlaget för historiska data; se tabell l och 2. Inga biverkningar påvisades. En patient utgick ur studien på grund av periodisk dermatit. 30 35 5 10 15 20 25 30 35 Tabell l. Beräkning av reduktion av antalet papler och Qustler Patient nr före papler pustler WQOUIFOONH Totalt 4 Procentuell reduktion 72 18 20 29 32 37 46 37 51 3 13 O 20 43 efter papler pustler 12 0 36 0 30 ll O 6 16 115 NOOOI-'NOO 74,4 \O (10 O Tabell 2. Helhetsbedömning Mycket bättre Något bättre Bättre Oförändrad Sämre Mycket sämre Exemgel 2 En gel innehållande nedanstående komponenter tillver- Patient Ib F' (37%) (50%) (13%) Läkare Förbättring ¶'O-25% 26-50% 1 51-75% 4 76-100% 3 kades på samma sätt som beskrivits i Exempel 1. 506 10 15 20 25 30 35 509 8 Tinidazol 2 viktprocent Propylenglykol 20 viktprocent Förtjockningsmedel 0,5 viktprocent Renat vatten upp till 100 viktprocent Gelen gavs till patienter med seborreiska eksem i hàrbottnen. Tidigare terapi med kända medel hade inte gi- vit något resultat. Under användning av gelen enligt Exem- pel 2 blev patienterna besvärsfria med 2 till 3 applika- tioner per vecka.

Exempel 3 En emulsion med nedanstående sammansättning fram- ställdes.

Paraffinolja 30 g Sorbitanmonooleat 1 g Polyoxietylen(20)stearat 1 g Vatten 65,6 g Carbomer 0,4 g Tinidazol 2 g Paraffinoljan blandades med sorbitanmonooleatet och värmdes till 70°C, varefter tinidazolen blandades in. Po- lyoxietylen(20)stearatet, vattnet och carbomeren blanda- des, homogeniserades och värmdes till 70°C. Under kraftig homogenisering blandades de olika delblandningarna och temperaturen fick sjunka till rumstemperatur.

Claims (8)

10 15 20 25 30 35 9 PATENTKRAV

1. Användning av en förening med formel (I) / i o2N-f*¿í\\N,//>>*\\cH3 R (I) R är: a) -(CH2)m S02(CH2)nCH3 där m = 2-3 och n = 0-1, eller b) -(cH2)mso2cn(cn3)2 där m = 2-3 för framställning av en farmaceutisk formulering för vari behandling, speciellt topisk behandling, av inflammatoris- ka och/eller infektiösa hudsjukdomar.

2. Användning enligt krav 1, där föreningen med formel (I) är etyl(2-(2-metyl-5-nitro-1-imidazolyl)etyl- -sulfon med formeln: N Åfi \ o N N,-/”'*\\cH3 2 (CH2)2S02CH2CH3

3. Användning enligt krav 1 eller 2 för framställ- av en farmaceutisk formulering för behandling av ek- speciellt seborroiska sådana.

4. Användning enligt krav 1 eller 2 för framställ- av en farmaceutisk formulering för behandling av ning sem, ning acne.

5. Användning enligt krav 1 eller 2 för framställ- ning av en farmaceutisk formulering för behandling av rosacea.

6. Användning enligt något av de föregående kraven, där föreningen med formel (I) föreligger i formuleringen i en koncentration av 0,25-5 vikt-% räknat på formuleringens totalvikt. 506 509 10

7. Användning enligt krav 6, där koncentrationen av föreningen med formel (I) är 0,5-2 vikt-% räknat på samma basis.

8. Användning enligt något av kraven 1-7, för fram- 5 ställning av en farmaceutisk formulering i form av fasta ytaktiva kristaller . 10 15 20 25 30 35