JP2021024844A - エルデカルシトール含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は抗酸化剤の添加が不要で、エルデカルシトールの製剤化に用いる基剤のみにて安定性を確保したエルデカルシトール含有医薬組成物の提供を目的とする。【解決手段】エルデカルシトールと、前記エルデカルシトールの製剤化及び安定化のための油脂とを含有し、前記油脂は中鎖脂肪酸油（ＭＣＴ：Medium Chain Triglyceride）であることを特徴とする。【選択図】 図１

Description

本発明は、有効成分エルデカルシトールの安定性が改善された医薬組成物に関する。

エルデカルシトール［（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３，２５−トリオール］は下記構造式（１）で示される化合物であり、ビタミンＤ誘導体である。
エルデカルシトールを含む製剤は、カルシウム代謝調節作用、骨代謝調節作用、副甲状腺ホルモン分泌抑制作用及び細胞分化誘導作用など多様な生理作用を有しており、骨粗鬆症治療剤として知られている。

前記有効成分を含む製剤として、日本では「エディロールカプセル０．５μｇ」及び「エディロールカプセル０．７５μｇ」（エディロールは登録商標）が発売されている。（非特許文献１）

エルデカルシトールはビタミンＤ誘導体であり、特許文献１，２には、このエルデカルシトールの製剤化に当たり、油脂を基剤に用い抗酸化剤を添加することで、この有効成分がタキステロール体、トランス体に分解するのを抑えたことが記載されている。
同公報は基剤にＭＣＴを用い、抗酸化剤の添加有無による類縁物質の発生率を比較した結果が示されている。
しかし、同公報に開示する発明はＭＣＴを単に基剤として用いたものであって、エルデカルシトールの安定化のためにＭＣＴを検討したものではない。
特許文献３には、水溶性の基剤を用いた場合にエルデカルシトールの安定性確保には、抗酸化剤の添加が不可欠である旨の記載がある。

特許第４９２１７９４号公報 特許第５５２９１０４号公報 特開２０１９−１４６７６号公報

骨粗鬆症治療薬（活性型ビタミンＤ３製剤），医薬品インタビューフォーム，２０１４年１０月改訂（第８版）

ＭＣＴは炭素数８〜１０個程度の中鎖脂肪酸で構成される油脂の総称であり、炭素数８のカプリル酸、炭素数１０のカプリン酸が主な構成脂肪酸であり、中には炭素数１２のラウリン酸が構成脂肪酸となるものがあるが、それらのトリグリセリドである。
本発明者は、抗酸化剤を用いずにエルデカルシトールの安定性向上を試みたところ、抗酸化剤を添加しなくとも安定性を確保できる手法を見出した。
従って、本発明は抗酸化剤を用いずに安定性を確保したエルデカルシトール含有医薬組成物の提供を目的とする。

本発明に係る医薬組成物は、エルデカルシトールと、前記エルデカルシトールの製剤化及び安定化のための油脂とを含有し、前記油脂は中鎖脂肪酸油（ＭＣＴ：Medium Chain Triglyceride）であることを特徴とする。
エルデカルシトールは製剤化するに当たり、製剤単位における含有量が０．５μｇ，０．７５μｇ等少なく、プレ体や類縁物質の生成を抑える必要がある。
しかし、薄い濃度の有効成分に対して、抗酸化剤を均一に作用されるのは困難であり、抗酸化剤等の添加物を用いることなく、製剤化に用いる基剤のみでエルデカルシトールの安定化が可能になれば、製剤品質が安定する。
エルデカルシトールの含有量は、ＭＣＴに対して０．０００１〜０．０１質量％レベルである。

本発明に係る医薬組成物は、抗酸化剤を実質的に含まない点に特徴がある。
ここで、抗酸化剤を実質的に含まないとは、積極的に添加調整したものではないことをいい、本医薬組成物にあっては基剤に対して、０．０００１質量％未満である。

また、本発明に用いるＭＣＴは、遊離脂肪酸を除去する精製工程を経た精製ＭＣＴが好ましい。
精製ＭＣＴとは、精製度を測定したとき、不純物が除去されていることを確認できるものであり、測定方法としては、固体ＮＭＲ測定装置やＨＰＬＣなどがある。
本発明に係る医薬組成物はカプセル剤であってもよく、例えばソフトカプセル剤が好ましい。
ソフトカプセル剤は、軟カプセル剤とも称され、ゼラチン等に可塑剤を加えた皮膜にて薬物を溶解した油脂を封入したものである。
皮膜には必要に応じて、遮光剤が配合されていてもよい。
例えば、黄色５号，カルミン，酸化チタン等を含有させると、光安定性が向上する。
また、本発明に係る医薬組成物を小型カプセル化し、それらを用いて、錠剤や顆粒製剤としてもよい。

本発明に係る医薬組成物は、抗酸化剤を添加しなくとも有効成分エルデカルシトールの安定性を確保できる。

^１Ｈ−ＮＭＲ測定チャートを示す。

以下、本発明を説明する。

本実施形態における有効成分は、エルデカルシトールであり、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３，２５−トリオールの化学名を有する上記に示した構造式（１）の化合物である。

特許文献１，２には、抗酸化剤を添加しないと特定の類縁物質の生成を抑えることができない旨の記載があるものの、プレ体の生成については充分に検討されていない。
そこで本発明者らは、基剤にＭＣＴを用いて抗酸化剤の相違によるエルデカルシトールに対する安定性を比較評価したので、以下説明する。

＜試験１＞
エルデカルシトール：ＭＣＴを１：１００００の質量比率で混合したものと、表２に示した抗酸化剤を用いて、エルデカルシトール：ＭＣＴ：抗酸化剤を１：１００００：１の質量比率で混合したサンプルを製作し、評価した。

上記のサンプルについて、４０℃・密栓で３箇月保存して液体クロマトグラフィーで類縁物質量の測定をおこなった。
表２中に示したプレ体は化学名，６Ｚ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５（１０），６，８（９）−トリエン−１，３，２５−トリオールである。
液体クロマトグラフィーの試験条件は、以下に従うものとする。

その試験結果を下記の表２に示す。

上記表２に示した試験結果から、次のことが明らかになった。
ＭＣＴを基剤に用いて、有効成分エルデカルシトールを１／１００００レベルの割合で混合した場合には、抗酸化剤の種類を変えても、殆どその効果が認められなかった。

上記試験結果から、ＭＣＴを基剤に用いたことによる特有の効果なのか否かを調査すべく、基剤の種類を変えて、再度、試験を実施した。

＜試験２＞
エルデカルシトール、表４に示した各種基剤を１：１００００の比率で混合してサンプルを調製した。

上記のサンプルについて、４０℃・密栓で２９日保存して液体クロマトグラフィーで類縁物質量の測定をおこなった。
液体クロマトグラフィーの試験条件は、以下に従うものとする。

その試験結果を下記の表４に示す。

上記表４に示した試験結果から、次のことが明らかになった。
試験１は、有効成分エルデカルシトールの安定性に基剤の影響を受けなかったのではなく、基剤にＭＣＴを用いた特有の効果であり、ＭＣＴにはエルデカルシトールの安定性に効果があることが見出された。

さらに、抗酸化剤の添加量による安定性への影響を確認するため、エルデカルシトールとＭＣＴあるいはＰＥＧに対してトコフェロールの添加量を変動させた際の安定性を比較評価したので、以下説明する。

＜試験３＞
エルデカルシトール：基剤（ＭＣＴあるいはＰＥＧ）：トコフェロールを１：１００００：０〜１０の比率で混合してサンプルを調製した。

上記のサンプルについて、４０℃・密栓で１箇月保存して液体クロマトグラフィーで類縁物質量の測定をおこなった。
液体クロマトグラフィーの試験条件は、以下に従うものとする。

上記表６に示した試験結果から、次のことが明らかになった。
ＭＣＴではトコフェロールの添加量が安定性に影響しなかったが、ＰＥＧにおいてはトコフェロールの添加により安定性が改善する効果が認められた。

抗酸化剤の添加の有無による安定性への影響について、製剤においても同様の結果が得られるかについて比較評価したので、以下説明する。

＜試験４＞
下記表７の処方に従い、エルデカルシトールをエタノールに溶解し、ＭＣＴに混合し充填液とした。
比較のためにトコフェロールを添加したものも作成した。
また、カプセル剤皮成分を精製水に分散溶解させてゼラチン液とした。充てん液とゼラチン液をシームレスカプセル充てん機により、循環液中（中鎖脂肪酸トリグリセリド）に滴下し、乾燥させて軟カプセルを作製した。

上記のサンプルについて、４０℃・７５％・気密容器で３箇月保管して液体クロマトグラフィーで含量の測定をおこなった。残存率を表９に記載する。
液体クロマトグラフィーの試験条件は、以下に従うものとする。

上記表９に示した試験結果から、製剤においても抗酸化剤を添加していなくても安定性への影響は認められなかった。

上記のような結果は、特許文献１，２に記載されているＭＣＴを基剤に用いた抗酸化剤の有無による比較試験結果と異なる。
特許文献１，２に用いられたＭＣＴが、どのようなものか明らかでないので、試験１，２に用いたＭＣＴ＜市販品Ａ＞の他に＜市販品Ｂ＞のＭＣＴ及び精製ＭＣＴ（７．４〜８．２ｐｐｍ付近に不純物のピークを認めないことを特徴とする精製ＭＣＴ）を用いて比較試験を行った。

上記の試験に用いた各ＭＣＴについて、以下の条件に従い^１Ｈ−ＮＭＲ測定を実施した。市販品Ａ及び市販品Ｂは、７．４〜８．２ｐｐｍ付近の不純物のピークを確認している（図１）。
ＮＭＲ測定条件：
本品を核磁気共鳴スペクトル測定用重水素化クロロホルムに溶かした液につき、核磁気共鳴スペクトル測定用テトラメチルシランを内部基準物質として^１Ｈを測定（５００ＭＨｚ）。

＜試験５＞
エルデカルシトール：表１１中のＭＣＴを１：１００００の比率で混合してサンプルを調製した。

上記のサンプルについて、６０℃・密栓で２１日保存して液体クロマトグラフィーで類縁物質量の測定をおこなった。
液体クロマトグラフィーの試験条件は、以下に従うものとする。

上記表１１に示した試験結果から、次のことが明らかになった。
ＭＣＴの精製の有無によって安定性への影響に差があることが確認され、特にＭＣＴ中に含まれる微量の不純物質の混入がエルデカルシトールの安定性へ影響をもたらすことが判明した。

Claims (4)

1. エルデカルシトールと、前記エルデカルシトールの製剤化及び安定化のための油脂とを含有し、
   前記油脂は中鎖脂肪酸油（ＭＣＴ：Medium Chain Triglyceride）である、医薬組成物。
2. 抗酸化剤を実質的に含まない（前記ＭＣＴに対して０．０００１質量％未満）、請求項１記載の医薬組成物。
3. 前記ＭＣＴは精製ＭＣＴである、請求項１又は２記載の医薬組成物。
4. ソフトカプセル剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。