JP6742487B1 - エルデカルシトール含有医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
エルデカルシトールを含む製剤は、カルシウム代謝調節作用、骨代謝調節作用、副甲状腺ホルモン分泌抑制作用及び細胞分化誘導作用など多様な生理作用を有しており、骨粗鬆症治療剤として知られている。
同公報は基剤にMCTを用い、抗酸化剤の添加有無による類縁物質の発生率を比較した結果が示されている。
しかし、同公報に開示する発明はMCTを単に基剤として用いたものであって、エルデカルシトールの安定化のためにMCTを検討したものではない。
特許文献3には、水溶性の基剤を用いた場合にエルデカルシトールの安定性確保には、抗酸化剤の添加が不可欠である旨の記載がある。
本発明者は、抗酸化剤を用いずにエルデカルシトールの安定性向上を試みたところ、抗酸化剤を添加しなくとも安定性を確保できる手法を見出した。
従って、本発明は抗酸化剤を用いずに安定性を確保したエルデカルシトール含有医薬組成物の提供を目的とする。
エルデカルシトールは製剤化するに当たり、製剤単位における含有量が0.5μg,0.75μg等少なく、プレ体や類縁物質の生成を抑える必要がある。
しかし、薄い濃度の有効成分に対して、抗酸化剤を均一に作用されるのは困難であり、抗酸化剤等の添加物を用いることなく、製剤化に用いる基剤のみでエルデカルシトールの安定化が可能になれば、製剤品質が安定する。
エルデカルシトールの含有量は、MCTに対して0.0001〜0.01質量%レベルである。
ここで、抗酸化剤を実質的に含まないとは、積極的に添加調整したものではないことをいい、本医薬組成物にあっては基剤に対して、0.0001質量%未満である。
精製MCTとは、精製度を測定したとき、不純物が除去されていることを確認できるものであり、測定方法としては、固体NMR測定装置やHPLCなどがある。
本発明に係る医薬組成物はカプセル剤であってもよく、例えばソフトカプセル剤が好ましい。
ソフトカプセル剤は、軟カプセル剤とも称され、ゼラチン等に可塑剤を加えた皮膜にて薬物を溶解した油脂を封入したものである。
皮膜には必要に応じて、遮光剤が配合されていてもよい。
例えば、黄色5号,カルミン,酸化チタン等を含有させると、光安定性が向上する。
また、本発明に係る医薬組成物を小型カプセル化し、それらを用いて、錠剤や顆粒製剤としてもよい。
そこで本発明者らは、基剤にMCTを用いて抗酸化剤の相違によるエルデカルシトールに対する安定性を比較評価したので、以下説明する。
エルデカルシトール:MCTを1:10000の質量比率で混合したものと、表2に示した抗酸化剤を用いて、エルデカルシトール:MCT:抗酸化剤を1:10000:1の質量比率で混合したサンプルを製作し、評価した。
表2中に示したプレ体は化学名,6Z−(1R,2R,3R)−2−(3ヒドロキシプロポキシ)−9,10−セココレスタ−5(10),6,8(9)−トリエン−1,3,25−トリオールである。
液体クロマトグラフィーの試験条件は、以下に従うものとする。
MCTを基剤に用いて、有効成分エルデカルシトールを1/10000レベルの割合で混合した場合には、抗酸化剤の種類を変えても、殆どその効果が認められなかった。
エルデカルシトール、表4に示した各種基剤を1:10000の比率で混合してサンプルを調製した。
液体クロマトグラフィーの試験条件は、以下に従うものとする。
試験1は、有効成分エルデカルシトールの安定性に基剤の影響を受けなかったのではなく、基剤にMCTを用いた特有の効果であり、MCTにはエルデカルシトールの安定性に効果があることが見出された。
エルデカルシトール:基剤(MCTあるいはPEG):トコフェロールを1:10000:0〜10の比率で混合してサンプルを調製した。
液体クロマトグラフィーの試験条件は、以下に従うものとする。
MCTではトコフェロールの添加量が安定性に影響しなかったが、PEGにおいてはトコフェロールの添加により安定性が改善する効果が認められた。
下記表7の処方に従い、エルデカルシトールをエタノールに溶解し、MCTに混合し充填液とした。
比較のためにトコフェロールを添加したものも作成した。
また、カプセル剤皮成分を精製水に分散溶解させてゼラチン液とした。充てん液とゼラチン液をシームレスカプセル充てん機により、循環液中(中鎖脂肪酸トリグリセリド)に滴下し、乾燥させて軟カプセルを作製した。
液体クロマトグラフィーの試験条件は、以下に従うものとする。
特許文献1,2に用いられたMCTが、どのようなものか明らかでないので、試験1,2に用いたMCT<市販品A>の他に<市販品B>のMCT及び精製MCT(7.4〜8.2ppm付近に不純物のピークを認めないことを特徴とする精製MCT)を用いて比較試験を行った。
NMR測定条件:
本品を核磁気共鳴スペクトル測定用重水素化クロロホルムに溶かした液につき、核磁気共鳴スペクトル測定用テトラメチルシランを内部基準物質として1Hを測定(500MHz)。
エルデカルシトール:表11中のMCTを1:10000の比率で混合してサンプルを調製した。
液体クロマトグラフィーの試験条件は、以下に従うものとする。
MCTの精製の有無によって安定性への影響に差があることが確認され、特にMCT中に含まれる微量の不純物質の混入がエルデカルシトールの安定性へ影響をもたらすことが判明した。
Claims (2)
- エルデカルシトールと、前記エルデカルシトールの製剤化及び安定化のための油脂とを含有し、
前記油脂は中鎖脂肪酸油(MCT:Medium Chain Triglyceride)であり、
前記MCTは遊離脂肪酸等の不純物を除去する精製工程を経た 1H−NMR測定にて7.4〜8.2ppmの範囲に不純物のピークを示さない精製MCTであり、
抗酸化剤を実質的に含まない(前記MCTに対して0.0001質量%未満)、医薬組成物。 - ソフトカプセル剤である、請求項1記載の医薬組成物。
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