JP2015172043A - ナルフラフィン塩酸塩を含有するカプセル製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ナルフラフィン塩酸塩を安定な状態で含有するカプセル製剤、及び該製剤の製造方法の提供。【解決手段】ナルフラフィン塩酸塩、及び基剤、抗酸化剤とを含有するカプセル内容液を皮膜で被覆したカプセル製剤であって、該基剤がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びプロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル等からなる群から選ばれる少なくとも一種であり、該抗酸化剤がチオ硫酸ナトリウム、及び没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム等からなる群から選ばれる少なくとも一種であるカプセル製剤、及び（ａ）ナルフラフィン塩酸塩を緩衝液又は水に溶解してナルフラフィン塩酸塩原液を調製する工程、（ｂ）該ナルフラフィン塩酸塩原液と該基剤、該抗酸化剤とを混合してカプセル内容液を調製する工程、（ｃ）前記カプセル内容液を皮膜で被覆する工程からなる該製剤の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、ナルフラフィン塩酸塩を含有するカプセル製剤に関し、より詳しくは、ナルフラフィン塩酸塩と、基剤と、抗酸化剤とを含有するカプセル内容液を皮膜で被覆したカプセル製剤であって、基剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種であり、抗酸化剤が、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸ステアレートからなる群から選ばれる少なくとも一種であるカプセル製剤に関する。

従来、痒みの治療には抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤等の内服剤や、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗消炎剤等の外用剤が用いられてきた。しかしながら、上記内服剤の場合には、眠気やだるさ、口の渇き、排尿障害等の副作用が生じやすく、外用剤の場合には、皮膚の委縮、毛細血管拡張等の副作用が生じやすいという問題があり、新たな止痒剤の開発が求められていた。

近年、痒みにはオピオイド受容体が関与しており、内因性オピオイドが痒みを惹起することが明らかとなってきた（特許文献１、２参照）。かかるオピオイド受容体には、主にμ受容体、κ受容体、δ受容体の３つのサブタイプが存在している。ナルフラフィン塩酸塩は、μ受容体を制御しているκ受容体に選択的に作用し、内因性オピオイドの刺激により生じるμ受容体を介した痒みを抑制することが可能である。現在ナルフラフィン塩酸塩は、レミッチ（登録商標）カプセルとして鳥居薬品社から販売されており、透析療法中に生じるそう痒症の改善剤として用いられている。

一方、ナルフラフィン塩酸塩は熱、光、酸素等に対して化学的に不安定である。そこで、ナルフラフィン塩酸塩を含有するカプセル製剤においては、酸化防止剤、シネルギスト、糖類、又は界面活性剤を用いてナルフラフィン塩酸塩を安定化させる方法が提案されている（特許文献３参照）。

国際公開第１９９８／２３２９０号パンフレット 特開２０１３−１４７４５９号公報 国際公開第１９９９／０２１５８号パンフレット

本発明の課題は、ナルフラフィン塩酸塩を長期間安定な状態で含有するカプセル製剤や、かかるカプセル製剤の製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく種々研究を重ねた結果、特定の基剤や抗酸化剤を用いることで、ナルフラフィン塩酸塩を長期間安定な状態で含有するカプセル製剤を製造することが可能であることを見いだした。さらに、ナルフラフィン塩酸塩を緩衝液に溶解し、かかる溶解液と基剤と抗酸化剤を混合することでナルフラフィン塩酸塩の安定性がより高まることを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、［１］ナルフラフィン塩酸塩と、基剤と、抗酸化剤とを含有するカプセル内容液を皮膜で被覆したカプセル製剤であって、基剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種であり、抗酸化剤が、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸ステアレートからなる群から選ばれる少なくとも一種であるカプセル製剤や、［２］基剤が、プロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする上記［１］記載のカプセル製剤や、［３］基剤がプロピレングリコールであり、抗酸化剤がチオ硫酸ナトリウム又は没食子酸ｎ−プロピルであることを特徴とする上記［１］又は［２］記載のカプセル製剤や、［４］抗酸化剤が、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸ステアレートからなる群から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする上記［１］又は［２］記載のカプセル製剤や、［５］カプセル内容液に、さらに緩衝液又は水を含むことを特徴とする上記［１］〜［４］のいずれか記載のカプセル製剤や、［６］カプセル内容液のｐＨが５．０〜８．６であることを特徴とする上記［１］〜［５］のいずれか記載のカプセル製剤に関する。

また、本発明は、［７］（ａ）ナルフラフィン塩酸塩を緩衝液又は水に溶解してナルフラフィン塩酸塩原液を調製する工程；（ｂ）前記ナルフラフィン塩酸塩原液と、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種の基剤と、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸ステアレートからなる群から選ばれる少なくとも一種の抗酸化剤とを混合してカプセル内容液を調製する工程；（ｃ）前記カプセル内容液を皮膜で被覆する工程；の（ａ）〜（ｃ）の工程を備えたカプセル製剤の製造方法に関する。

本発明によれば、ナルフラフィン塩酸塩を長期間安定な状態で含有するカプセル製剤を提供することが可能となる。

実施例１における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析の条件を示す図である。 実施例４における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析の条件を示す図である。

本発明のカプセル製剤としては、ナルフラフィン塩酸塩と、基剤と、抗酸化剤とを含有するカプセル内容液を皮膜で被覆したカプセル製剤であって、基剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種であり、抗酸化剤が、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、アスコルビン酸ステアレートからなる群から選ばれる少なくとも一種であるカプセル製剤であれば特に制限されないが、ソフトカプセル製剤であることが好ましい。

本発明におけるナルフラフィン塩酸塩（（２Ｅ）−Ｎ−［（５Ｒ，６Ｒ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−イル］−３−（フラン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド・塩酸塩；(2E)-N-[(5R,6R)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-yl]-3-(furan-3-yl)-N-methyl-2-propenamide monohydrochloride）は、市販品を購入することにより入手することが可能である。

カプセル内容液中のナルフラフィン塩酸塩の含有量は特に制限されないが、１カプセル相当のカプセル内容液中に０．０１〜１００００μｇ、好ましくは０．１〜１０００μｇとすることができる。

本発明において、基剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種であれば特に制限されないが、プロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。

本発明における基剤において、二種以上組み合わせてもよく、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とグリセリンモノカプリル酸エステルや、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とプロピレングリコールモノオレイン酸エステルや、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とプロピレングリコールモノカプリル酸エステルや、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とプロピレングリコールや、グリセリンモノカプリル酸エステルとプロピレングリコールモノオレイン酸エステルや、グリセリンモノカプリル酸エステルとプロピレングリコールモノカプリル酸エステルや、グリセリンモノカプリル酸エステルとプロピレングリコールや、プロピレングリコールモノオレイン酸エステルとプロピレングリコールモノカプリル酸エステルや、プロピレングリコールモノオレイン酸エステルとプロピレングリコールや、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルとプロピレングリコールの組み合わせを挙げることができる。

本発明において、抗酸化剤としては、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸ステアレートからなる群から選ばれる少なくとも一種であれば特に制限されず、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸ステアレートからなる群から選ばれる少なくとも一種でもよく、用いる基剤の種類又は量に応じて適宜選択することが可能である。

本発明における抗酸化剤において、二種以上組み合わせてもよく、例えばブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）とトコフェロールや、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）とトコフェロールとＬ−アスコルビン酸の組み合わせを挙げることができる。

また、基剤としてプロピレングリコールを用いる場合には、抗酸化剤としてチオ硫酸ナトリウム又は没食子酸ｎ−プロピルを用いることが好ましい。

本発明のカプセル内容液は、ナルフラフィン塩酸塩と、基剤と、抗酸化剤とを含有していれば特に制限されず、ナルフラフィン塩酸塩と、基剤と、抗酸化剤以外に油脂、界面活性剤、緩衝液、水、ゲル化剤、ｐＨ調整剤、多孔性微粒子粉末、甘味料等の呈味剤、香料、溶解助剤、粘度調整剤等の他の物質を含有していてもよい。緩衝液としては酢酸緩衝液を好適に挙げることができる。

本発明のカプセル内容液のｐＨとしては、好ましくは５．０〜８．６、より好ましくは７．０〜８．２、さらに好ましくは７．１〜７．６を挙げることができる。ｐＨの調整は、用いる基剤又は抗酸化剤の種類若しくは量によって調整する方法や、緩衝液を用いて調整する方法を挙げることができる。カプセル内容液、若しくは各段階における調製途中の溶液のｐＨを中性〜弱酸性に調整しつつ溶液を調製することにより、ナルフラフィン塩酸塩の安定性をより向上させることが可能となる。

本発明において、皮膜としては特に制限されず、疎水性皮膜でも親水性皮膜でもよいが、親水性皮膜であることが好ましい。

親水性皮膜の材料としては、ゼラチン、コハク化ゼラチン等の修飾ゼラチン、カラギーナン、寒天、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グルコマンナン、アラビアゴム、ファーセレラン、ユーケマ藻類、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デンプン類等の親水性高分子の一種又は二種以上の組合せを挙げることができ、ゼラチン、及び／又は修飾ゼラチンを好適に挙げることができる。

皮膜を製造する際には、皮膜材料にグリセリン等の可塑剤、二酸化チタン等の遮光剤、リン酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤、トコフェロール等の抗酸化剤、クエン酸三ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤、乳酸カルシウム、塩化カリウム等のゲル化促進剤、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチン等の界面活性剤、呈味剤、香料、防腐剤、着色剤、溶解助剤等を添加してもよい。

本発明のカプセル製剤の製造方法は、次の（ａ）〜（ｃ）の工程を備えていれば特に制限されず、ナルフラフィン塩酸塩を緩衝液又は水、好ましくは緩衝液、より好ましくは酢酸緩衝液に溶解したうえで基剤や抗酸化剤と混合することにより、ナルフラフィン塩酸塩の安定性をより向上させることが可能となる。
（ａ）ナルフラフィン塩酸塩を緩衝液又は水に溶解してナルフラフィン塩酸塩原液を調製する工程；
（ｂ）前記ナルフラフィン塩酸塩原液と、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種の基剤と、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸ステアレートからなる群から選ばれる少なくとも一種の抗酸化剤とを混合してカプセル内容液を調製する工程；
（ｃ）前記カプセル内容液を皮膜で被覆する工程；

本発明のカプセル製剤の製造方法の別の態様としては、次の（ｄ）〜（ｆ）の工程を備えた方法を挙げることができ、かかる方法において、（ｄ）工程における基剤と（ｅ）工程における基剤は同じでも異なってもよい。
（ｄ）ナルフラフィン塩酸塩をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種の基剤に溶解してナルフラフィン塩酸塩原液を調製する工程；
（ｅ）前記ナルフラフィン塩酸塩原液と、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種の基剤と、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸ステアレートからなる群から選ばれる少なくとも一種の抗酸化剤とを混合してカプセル内容液を調製する工程；
（ｆ）前記カプセル内容液を皮膜で被覆する工程；

本発明のカプセル製剤の製造方法において緩衝液を用いる場合には、かかる緩衝液のｐＨとしては、４．５〜５．５、好ましくは４．８〜５．２を挙げることができる。

本発明のカプセル製剤や、本発明のカプセル製剤の製造方法において、カプセル内容液を皮膜で被覆する方法としては、平板法、ロータリーダイ法、シームレス法等の公知の方法を用いることができる。

（カプセル内容液の調製）
表１に示すＡ〜Ｉのカプセル内容液を次の方法により調製した。まず、市販されているナルフラフィン塩酸塩５６．０ｍｇに水１ｍＬを添加し、ナルフラフィン塩酸塩原液を調製した。次に、ナルフラフィン塩酸塩原液１００μＬを１０ｍＬ容メスフラスコに採取し、抗酸化剤を添加、溶解後（抗酸化剤を添加、溶解はＤ、Ｇ、Ｈ、Ｉのみ）、表１に示すそれぞれの基剤で全量１０ｍＬとしてカプセル内容液を調製した。なお、表１中、ＰＥＧ４００は平均分子量４００のポリエチレングリコール（関東化学社製）を用いた。

（カプセル内容液の保存及び分析）
各カプセル内容液を１ｍＬずつ採取し、保存期間０週間（保存開始時）として４℃の冷蔵庫で保存を行い、残りのカプセル内容液は、４０℃の恒温槽に入れて保存し、１週間おきに１ｍＬずつ採取した。保存期間は４週間とし、採取したカプセル内容液のうち３００μＬを水で２５ｍＬに希釈し、フィルター（DISMIC-25CS：アドバンテック社製）でろ過を行い、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を行った。ＨＰＬＣ分析はHorikiriらの文献（Horikiri H. et al., Chem. Pharm. Bull. 52(6):664-669(2004)）に従い、図１に示す条件により行った。

（結果）
ＨＰＬＣ分析により得られた保存期間０週間（保存開始時）、１週間、２週間、３週間、４週間の各検体のナルフラフィン塩酸塩のピーク面積値を表２に示す。また、保存期間０週間（保存開始時）の各検体のナルフラフィン塩酸塩のピーク面積値に対する各保存期間の各検体のナルフラフィン塩酸塩のピーク面積値をナルフラフィン塩酸塩残存率（％）として算出した結果を表３に示した。

基剤のみの場合（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ）におけるナルフラフィン塩酸塩の安定性は、保存期間４週間の残存率を指標とすると、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）の順番で高いことが明らかとなった。また、基剤と抗酸化剤を用いる場合のナルフラフィン塩酸塩の安定性は、保存期間４週間の残存率を指標とすると、プロピレングリコール＋亜硫酸水素ナトリウム、プロピレングリコール＋チオ硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）＋チオ硫酸ナトリウムの順番で高いことが明らかとなった。特に、基剤としてプロピレングリコールを用い、抗酸化剤を用いない場合の保存期間４週間の残存率は１９．３％であるのに対し、抗酸化剤としてチオ硫酸ナトリウムを用いると残存率が９５．６％、亜硫酸水素ナトリウムを用いると残存率が１０２．６％まで向上していることから、プロピレングリコールとチオ硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムの組み合わせによりナルフラフィン塩酸塩の安定性が特に向上することが明らかとなった。なお、保存期間０週間においてピーク面積値にばらつきが生じたのは、基剤の粘性の違いによるものと思われた。

実施例１において、カプセル内容液にプロピレングリコールと抗酸化剤とを含有した場合にナルフラフィン塩酸塩の残存率が高かったため、さらにプロピレングリコールと抗酸化剤を用いた試験を行った。また、ナルフラフィン塩酸塩原液の調製において、ナルフラフィン塩酸塩を溶解させる溶剤として酢酸緩衝液を用いた。

（酢酸緩衝液の調製）
酢酸ナトリウム１．６５ｇを水に溶解し、全量で２００ｍＬとして０．１Ｍ酢酸ナトリウム水溶液を調製した。次に、酢酸０．６ｇを水に溶解し、全量で１００ｍＬとして０．１Ｍ酢酸水溶液を調製した。調製した０．１Ｍ酢酸ナトリウム水溶液１４０ｍＬと０．１Ｍ酢酸水溶液６０ｍＬを混合し、０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）を調製した。

（ナルフラフィン塩酸塩原液の調製）
ナルフラフィン塩酸塩５１．６２ｍｇを秤取し、０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）に溶解して全量で５ｍＬとし、ナルフラフィン塩酸塩原液（１０ｍｇ／ｍＬ）を調製した。

（抗酸化剤液の調製）
チオ硫酸ナトリウム五水和物１０１．８３ｍｇを秤取し、水１ｍＬで溶解し、チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。また、亜硫酸水素ナトリウム１０１．７１ｍｇを秤取し、水１ｍＬで溶解して亜硫酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。さらに、没食子酸ｎ−プロピル１０２．９２ｍｇを秤取し、エタノール１ｍＬで溶解して没食子酸ｎ−プロピル溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。

（カプセル内容液の調製）
次の表４のＡ〜Ｍに示すカプセル内容液を以下の方法で調製した。まず、１０ｍＬ容メスフラスコにナルフラフィン塩酸塩原液（１０ｍｇ／ｍＬ）１００μＬを秤取し、抗酸化剤液を添加（Ｂ〜Ｊのみ）した。次に、表４に示すそれぞれの基剤を加えて全量で１０ｍＬとし、カプセル内容液を調製した。なお、没食子酸ｎ−プロピルは表４中「没食子酸プロピル」と表した。

（カプセル内容液の保存及び分析）
各カプセル内容液を１ｍＬずつ採取し、保存期間０週間（保存開始時）として４℃の冷蔵庫で保存を行い、残りのカプセル内容液は４０℃の恒温槽に入れて保存し、１週間、２週間、３週間、４週間、２箇月、３箇月、６箇月後に１ｍＬずつ採取した。採取したカプセル内容液は実施例１と同様の方法でＨＰＬＣ分析を行った。

（結果）
ＨＰＬＣ分析により得られた保存期間０週間（保存開始時）の各検体のナルフラフィン塩酸塩のピーク面積値に対する各保存期間の各検体のナルフラフィン塩酸塩のピーク面積値をナルフラフィン塩酸塩残存率（％）として算出した結果を表５に示した。

基剤としてプロピレングリコール、抗酸化剤としてチオ硫酸ナトリウムを用いた場合（Ｂ〜Ｄ）や、基剤としてプロピレングリコール、抗酸化剤として没食子酸ｎ−プロピルを用いた場合（Ｈ〜Ｊ）には、４０℃で６箇月保存しても残存率が高いが、基剤としてプロピレングリコール、抗酸化剤として亜硫酸水素ナトリウムを用いた場合（Ｅ〜Ｇ）には、４０℃で２箇月以上保存すると残存率が低下することが明らかとなった。これは、亜硫酸水素ナトリウムが酸化されてｐＨが低下したことによりナルフラフィン塩酸塩の安定性が低下したものと考えられた。

また、基剤としてプロピレングリコールを用い、抗酸化剤を用いない場合の保存期間４週間の残存率が、実施例１では１９．３％（表３：Ｆ）であったのに対し、実施例２では９８．２％（表５：Ａ）まで向上していた。このことから、ナルフラフィン塩酸塩原液を調製する際に、ナルフラフィン塩酸塩原液を水ではなく酢酸緩衝液に溶解することによってナルフラフィン塩酸塩の安定性をより向上させることが明らかとなった。

実施例２における保存期間２箇月の採取した各カプセル内容液のｐＨを測定し、ナルフラフィン塩酸塩の安定性とｐＨとの関係を調べた。結果を表６に示した。なお、表中、「原液」は、ナルフラフィン塩酸塩原液を表した。

プロピレングリコールとチオ硫酸ナトリウムを用いた場合（Ｂ〜Ｄ）のｐＨは７．１６〜８．０８であり、プロピレングリコールと亜硫酸水素ナトリウムを用いた場合（Ｅ〜Ｇ）のｐＨは４．０１〜６．２８であった。表５、６の結果から、ナルフラフィン塩酸塩をより安定な状態とするためには、カプセル内容液のｐＨを中性〜弱塩基性とすることが好ましいことが明らかとなった。

カプセル内容液に含有させる基剤や抗酸化剤について、さらに様々な組み合わせを検討した。水２％、ナルフラフィン塩酸塩０．０１％、抗酸化剤（Ｌ−アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、又はＬ−アスコルビン酸ステアレート）０．１０％、基剤９８％（基剤が第一基剤と第二基剤からなる場合には第一基剤６０％と第二基剤３８％）の合計１００．１１％や、水２％、ナルフラフィン塩酸塩０．０１％、抗酸化剤（ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）＋トコフェロール）各０．１０％、基剤９８％（基剤が第一基剤と第二基剤からなる場合には第一基剤６０％と第二基剤３８％）の合計１００．２１％や、水２％、ナルフラフィン塩酸塩０．０１％、抗酸化剤（ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）＋トコフェロール＋アスコルビン酸）各０．１０％、基剤９８％（基剤が第一基剤と第二基剤からなる場合には第一基剤６０％と第二基剤３８％）の合計１００．３１％となるように配合したそれぞれのカプセル内容液を調製し、５０℃の恒温槽で４週間保存した。保存期間０週間、２週間、４週間のカプセル内容液を１ｇ採取し、図２に示す条件によりＨＰＬＣ分析し、ナルフラフィン塩酸塩のピーク面積値からナルフラフィン塩酸塩残存率を求めた。結果を表７、８に示した。表中、ＳＲＰＥＧ４００はＳｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ（商品名）ＰＥＧ４００（Ｃｒｏｄａ Ｊａｐａｎ社製）、ＰＥＧ４００は平均分子量４００のポリエチレングリコールであるマクロゴール４００（日油社製）、ポエムＭ−１００はグリセリンモノカプリル酸エステル（理研ビタミン社製）、リケマールＰＯ−１００Ｖはプロピレングリコールモノオレイン酸エステル（理研ビタミン社製）、ＳＥＦＳＯＬ２１８はプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（日光ケミカルズ社製）を表し、２Ｗは２週間、４Ｗは４週間を表した。

抗酸化剤として没食子酸ｎ−プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、チオ硫酸ナトリウム、特に没食子酸ｎ−プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロールを用いた場合には、ナルフラフィン塩酸塩が安定であることが明らかとなった。また、基剤としてグリセリンモノカプリル酸エステルとプロピレングリコールモノオレイン酸エステルの組み合わせの場合には、抗酸化剤がなくてもナルフラフィン塩酸塩が安定であるが、抗酸化剤としてブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）やトコフェロールを用いると更に安定性が向上することが明らかとなった。

抗酸化剤としてチオ硫酸ナトリウム、トコフェロールを用い、ソフトカプセルを作製してナルフラフィン塩酸塩の安定性を調べた。

（カプセル内容液の調製）
表９のＮＡＬ−０１に示す組成のカプセル内容液約２０００ｇを実施例１に記載の方法に準じて（容器は適宜ステンレス製に変更）調製した。また、精製水の一部にチオ硫酸ナトリウムとナルフラフィン塩酸塩を別々に溶解し、前記二種類の水溶液と精製水の残分をマクロゴール４００に添加し、攪拌混合して表９のＮＡＬ−０２に示す組成のカプセル内容液約２０００ｇを調製した。さらに、精製水の一部にナルフラフィン塩酸塩を溶解し、マクロゴール４００の一部にトコフェロールを溶解し、前記二種類の溶液、精製水及びマクロゴール４００の残分をすべて合わせて攪拌混合し、表９のＮＡＬ−０３に示す組成のカプセル内容液約２０００ｇを調製した。

（カプセル皮膜液の調製）
ゼラチン６６．７質量部、コハク化ゼラチン３３．３質量部、濃グリセリン３０質量部を加熱した精製水中に攪拌溶解してゼラチン液を調製した。また、少量の精製水中に二酸化チタン０．６質量部を高速ミキサにて攪拌分散し、メッシュで濾過して前記溶解済みゼラチン液に投入後に減圧脱泡してカプセル皮膜液を調製した。

（ソフトカプセルの調製）
ロータリーダイ式ソフトカプセル製造装置（富士カプセル社製）を用い、上記で調製したカプセル内容液（約１５０ｍｇ）を、前記カプセル皮膜液を展延して形成した約０．８ｍｍ厚の皮膜シートで被包し、その後３０℃、湿度３５％の除湿環境下で１２時間送風回転乾燥させることによりＯｖａｌ−３型ソフトカプセルを製造した。

（ソフトカプセルの保存及び分析）
作製したそれぞれのソフトカプセルを４０℃、湿度７５％の条件下で６号規格ガラス瓶（第一硝子社製）に密閉し、加速試験を行った。保存開始時、１箇月後、２箇月後、３箇月後に各ソフトカプセルから内容液を採取し、実施例１と同様の方法でＨＰＬＣ分析を行った。ナルフラフィン塩酸塩のＨＰＬＣピークは保持時間ｔＲ約４８〜５０分に出現し、主分解物のピークは保持時間ｔＲ約５４〜５６分に出現した。保存開始時の各検体のナルフラフィン塩酸塩のピーク面積値に対する各保存期間の各検体のナルフラフィン塩酸塩のピーク面積値をナルフラフィン塩酸塩残存率（主薬残存率：％）として算出した結果を表１０に、保存開始時の各検体のナルフラフィン塩酸塩のピーク面積値に対する各保存期間の各検体のナルフラフィン塩酸塩の主分解物のピーク面積値をナルフラフィン塩酸塩残存率（主分解物含有率：％）として算出した結果を表１１に示す。

表１０、１１に示すように、抗酸化剤としてチオ硫酸ナトリウムやトコフェロールを含有したカプセル内容液を皮膜で被覆したカプセル製剤において、３箇月後においてもナルフラフィン塩酸塩が安定に維持されていることが確認された。

本発明のカプセル製剤は、医薬、医薬部外品等の分野において、ナルフラフィン塩酸塩を長期間安定な状態で保持できるカプセル製剤として利用可能である。

Claims (7)

1. ナルフラフィン塩酸塩と、基剤と、抗酸化剤とを含有するカプセル内容液を皮膜で被覆したカプセル製剤であって、
   基剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種であり、
   抗酸化剤が、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸ステアレートからなる群から選ばれる少なくとも一種であるカプセル製剤。
2. 基剤が、プロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項１記載のカプセル製剤。
3. 基剤がプロピレングリコールであり、抗酸化剤がチオ硫酸ナトリウム又は没食子酸ｎ−プロピルであることを特徴とする請求項１又は２記載のカプセル製剤。
4. 抗酸化剤が、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸ステアレートからなる群から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項１又は２記載のカプセル製剤。
5. カプセル内容液に、さらに緩衝液又は水を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載のカプセル製剤。
6. カプセル内容液のｐＨが５．０〜８．６であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載のカプセル製剤。
7. 以下に示す（ａ）〜（ｃ）の工程を備えたカプセル製剤の製造方法。
   （ａ）ナルフラフィン塩酸塩を緩衝液又は水に溶解してナルフラフィン塩酸塩原液を調製する工程；
   （ｂ）前記ナルフラフィン塩酸塩原液と、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、グリセリンモノカプリル酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種の基剤と、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸ステアレートからなる群から選ばれる少なくとも一種の抗酸化剤とを混合してカプセル内容液を調製する工程；
   （ｃ）前記カプセル内容液を皮膜で被覆する工程；