JP2008231025A - マレイン酸フルボキサミン錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、マレイン酸フルボキサミンの量の低減や着色が抑制された、保存安定性に優れたマレイン酸フルボキサミン錠剤を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明のマレイン酸フルボキサミン錠剤は、滑沢剤として、ステアリン酸塩およびフマル酸ステアリルナトリウムを実質的に含まないことを特徴とする。
【選択図】なし

Description

本発明は、マレイン酸フルボキサミンを有効成分とする錠剤に関するものである。

マレイン酸フルボキサミンは、神経伝達物質であるセロトニンの再取込みを阻害する作用を有し、うつ病、うつ状態、強迫性障害、および社会不安障害の治療に使用されている。

このマレイン酸フルボキサミンの製剤としては、錠剤と坐剤が特許文献１に記載されている。また、特許文献２には、マレイン酸フルボキサミンの不快な味と、製剤の経時的な変色を抑制するために、ポリエチレングリコールを含有しないヒドロキシプロピルメチルセルロースでコーティングされている経口固形製剤が開示されている。実際、マレイン酸フルボキサミンは、錠剤として販売されている。

ところで、錠剤を製造する場合には、粉体の流動性を良好にして錠剤重量の均一性を高めるためや、粉体の杵への付着を軽減することにより打錠障害を抑制するために、滑沢剤が用いられる。この滑沢剤としては、滑沢作用が最も優れている等の理由から、ステアリン酸マグネシウムが最も一般的に用いられている。
特開昭５１−１２５３４５号公報 特開２００６−１４３５９８号公報

上述した様に、マレイン酸フルボキサミンを含む製剤としては、錠剤が知られている。また、錠剤に用いられる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムが最も一般的である。

ところが、本発明者らが見出した知見によれば、ある種の滑沢剤を用いた場合には、マレイン酸フルボキサミンが錠剤内で分解してしまい、マレイン酸フルボキサミンの量が減少するばかりでなく変色が生じることが分かった。

そこで、本発明が解決すべき課題は、マレイン酸フルボキサミンの量の低減や着色が抑制された、保存安定性に優れたマレイン酸フルボキサミン錠剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を進めた。その結果、保存時におけるマレイン酸フルボキサミンの分解を促進する成分が、滑沢剤として用いられるステアリン酸塩等であり、これらステアリン酸塩等を配合しなければ、保存安定性に優れたマレイン酸フルボキサミン錠剤を製造できることを見出して、本発明を完成した。

本発明のマレイン酸フルボキサミン錠剤は、滑沢剤として、ステアリン酸塩およびフマル酸ステアリルナトリウムを実質的に含まないことを特徴とする。

本発明の錠剤において、滑沢剤としては、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、および硬化油からなる群より選択される少なくとも１種が好適である。これら滑沢剤は、打錠時に良好な滑沢作用を発揮する上に、錠剤の保存時においてマレイン酸フルボキサミンの分解を促進しない。タルク、ショ糖脂肪酸エステル、および硬化油からなる群より選択される少なくとも１種の量は、マレイン酸フルボキサミンに対して、１５質量％以下とすることが好ましい。これら滑沢剤を当該範囲で使用すれば、有効成分であるマレイン酸フルボキサミンに対する影響をより軽微なものとすることができる。

本発明のマレイン酸フルボキサミン錠剤は、薬効成分であるマレイン酸フルボキサミンの安定性に悪影響を与えるステアリン酸塩等を含有しないことから、保存時におけるマレイン酸フルボキサミンの分解を抑制することができる。従って、本発明は、保存安定性に優れた、うつ病等の治療手段として、非常に有用である。

本発明のマレイン酸フルボキサミン錠剤は、滑沢剤として、ステアリン酸塩およびフマル酸ステアリルナトリウムを実質的に含まないことを特徴とする。

マレイン酸フルボキサミンは、化学名を５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルバレロフェノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム モノマレイン酸塩といい、神経伝達物質であるセロトニンの再取込みを阻害することにより、いったん体内へ放出されたセロトニンの利用率を高めるといった作用を有する。このマレイン酸フルボキサミンは、既に錠剤として販売されており、うつ病等の治療に用いられているが、その滑沢剤成分は明らかにされていない。

本発明の錠剤は、滑沢剤として、ステアリン酸塩およびフマル酸ステアリルナトリウムを実質的に含まないことを特徴とする。これら成分は、保存中におけるマレイン酸フルボキサミンの分解を促進するからである。

従来、滑沢剤として使用されるステアリン酸塩としては、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムが挙げられ、ステアリン酸マグネシウムが汎用されている。また、フマル酸ステアリルナトリウムは、フマル酸モノステアリルアルコールエステルのカルボキシル基がナトリウム塩化している構造を有する。これらがマレイン酸フルボキサミンの分解を促進する理由は必ずしも明らかではないが、カルボキシル塩基が何らかの悪影響を及ぼしている可能性がある。

上記ステアリン酸塩等を実質的に含まないとは、ステアリン酸塩等を滑沢剤として意図的に添加しないとの意味である。例えば、滑沢剤としての効果を発揮しない程度の微量の添加では、マレイン酸フルボキサミンに対する影響は軽微であると考えられるので、本発明では問題にしない。好ましくは、上記ステアリン酸塩等を意図的に一切添加しない。

本発明錠剤では、滑沢剤として、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、および硬化油からなる群より選択される少なくとも１種を使用することが好ましい。本発明者らによる知見によれば、これら滑沢剤成分は、滑沢剤本来の作用効果を発揮しながらも、マレイン酸フルボキサミンに悪影響を与えない。

タルクは、含水ケイ酸マグネシウムを主成分とする天然物であり、少量のケイ酸アルミニウムを含む場合がある。ショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖の水酸基が、炭素数１１〜２３程度の脂肪酸によりエステル化されているものであり、界面活性剤としての作用も有する。硬化油は、脂肪油の水素添加物であり、硬くて脆いワックスである。硬化油としては、硬化ヒマシ油や硬化ナタネ油などがある。

タルク、ショ糖脂肪酸エステル、または硬化油は、錠剤全体に対して、或いはコーティングを施す場合にはコーティング前の錠剤全体に対して、０．１〜５質量％程度とすればよい。なお、賦形剤等として使用されるものの中には、滑沢剤としての作用を有するものもある。その様な成分を使用する場合には、タルク等の量を適宜調整すればよい。なお、その他の添加成分は、有効成分であるマレイン酸フルボキサミンに悪影響を及ぼさないものである必要がある。

本発明の錠剤において、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、および硬化油からなる群より選択される少なくとも１種の量は、マレイン酸フルボキサミンに対して、１５質量％以下とすることが好ましい。滑沢剤としての作用を発揮せしめつつ、マレイン酸フルボキサミンへの影響を抑制するためである。

本発明の錠剤としては、滑沢剤を実質的に含まないものも好適である。マレイン酸フルボキサミンへの影響がより一層抑制される可能性があるからである。また、滑沢剤を実質的に配合しない場合であっても、打錠条件の調節や賦形剤などの他成分の補助的作用により打錠障害の発生を低減でき得る。ここで、滑沢剤を実質的に含まないとは、滑沢剤成分を、その滑沢作用を発揮できる程度の量を配合しないとの意味であり、好ましくは滑沢剤成分を意図的に配合しないとの意味を表す。

本発明の錠剤は、常法を適用して製造することができる。例えば、マレイン酸フルボキサミンの原薬粉末に、賦形剤、崩壊剤、安定化剤、可溶化剤、基剤、結合剤、光沢化剤、乳化剤、粘着剤などを加えて造粒した後、さらに滑沢剤やその他の成分を混合してから打錠すればよい。錠剤はコーティングを施してもよく、また、色素などを用いてもよい。

例えば、マレイン酸フルボキサミンの原薬粉末に、乳糖、白糖、マンニトールなどの糖類や糖アルコール；デンプン；無水リン酸水素カルシウム；カルボキシメチルスターチナトリウム；カルメロースカルシウム；ヒドロキシプロピルセルロース；結晶セルロースなどを混合し、さらにアルコール等の有機溶媒、水、或いは水と有機溶媒との混合溶媒を加えつつ造粒する。得られた造粒物に、滑沢剤や無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、デンプン、カルメロースカルシウムなどを混合し、常法により打錠すればよい。さらに、常法によりコーティングしてもよい。

なお、色素としては、黄色三二酸化鉄（Ｆｅ₂Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ）、酸化チタン、酸化鉄（Ｆｅ₂Ｏ₃）などを用いることができ、かかる色素は、コーティング層など何れの層に添加してもよい。

本発明のマレイン酸フルボキサミン錠剤は、うつ病、うつ状態、強迫性障害、社会不安障害などの治療に用いることができる。その投与量は、患者の状態や年齢、性別などにより適宜調整すればよいが、一般的には、マレイン酸フルボキサミンの量に換算して１日当たり５０〜１５０ｍｇ程度とすることができ、また、１日当たり数回に分割して投与することもできる。

本発明のマレイン酸フルボキサミン錠剤は、滑沢剤としてステアリン酸塩およびフマル酸ステアリルナトリウムを実質的に含まないことから保存安定性に優れる。よって、保存中におけるマレイン酸フルボキサミンの分解や錠剤の着色が顕著に抑制されている。

以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。

製造例１ 本発明に係るマレイン酸フルボキサミン錠剤の製造
（１）造粒・乾燥・整粒工程
マレイン酸フルボキサミン２００ｇ、無水リン酸カルシウム４８ｇ、および部分α化デンプン１００ｇを、ハイスピードミキサー（深江パウテック（株）製、「ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ型」）で１０分間混合した。当該ハイスピードミキサーにおいて、チョッパー回転は３００ｒｐｍに、アジテーター回転は６００ｒｐｍに設定した。得られた混合物に精製水１５０ｇを加え、さらに同ハイスピードミキサーで５分間混合・造粒した。チョッパー回転は４００ｒｐｍに、アジテーター回転は２０００ｒｐｍに設定した。得られた造粒物を、棚式乾燥機（ヤマト化学（株）製、「送風定温恒温器ＤＫＮ８１１」）を用い、６０℃で１０時間乾燥した。得られた乾燥造粒物を、整粒機（昭和技研（株）製、「パワーミルＰ−０４Ｓ型」、スクリーン径：φ１．０ｍｍ）で整粒し、整粒末３００ｇを得た。

（２）混合工程，打錠工程
（１）で得られた整粒末３０．４ｇにタルク１．０５ｇを混合した後、ロータリー式打錠機（（株）菊水製作所製、「ＶＩＲＧ ０５２４ＳＳ２ＡＺ−０００Ｂ００」）を用いて打錠することによって、マレイン酸フルボキサミン錠剤３００錠を得た。当該打錠機において、打錠圧力は６００ｋｇ、回転数は１０ｒｐｍに設定した。また、錠剤重量は９０ｍｇに、錠径は５ｍｍとした。

製造例２および３ 本発明に係るマレイン酸フルボキサミン錠剤の製造
上記製造例１において、タルク１．０５ｇの代わりに、それぞれショ糖脂肪酸エステル（第一工業薬品（株）製、Ｂ−３７０）１．０５ｇ、または硬化ヒマシ油（フロイント産業（株）製、「ラブリワックス１０１」）１．０５ｇを用いた他は同様にして、マレイン酸フルボキサミン錠剤３００錠を得た。

製造例４〜６ 従来方法によるマレイン酸フルボキサミン錠剤の製造
上記製造例１において、タルク１．０５ｇの代わりに、それぞれステアリン酸マグネシウム１．０５ｇ、ステアリン酸カルシウム１．０５ｇ、またはフマル酸ステアリルナトリウム１．０５ｇを用いた他は同様にして、マレイン酸フルボキサミン錠剤３００錠を得た。

試験例１ 保存安定性試験
製造例１〜６のマレイン酸フルボキサミン錠剤をポリ瓶に挿入し、開放したまま、或いはポリ瓶を密栓し、温度：５５℃、湿度７５％ＲＨという苛酷条件下で放置した。

試験開始から４週間後、錠剤５錠（マレイン酸フルボキサミン２５０ｍｇ分に相当）に水３０ｍＬを加え、３０分間超音波を照射し、水溶性成分を溶解した。次いで、さらに水を加えて正確に５０ｍＬとした後、遠心分離した。上澄液１０ｍＬをとり、水を加えて正確に５０ｍＬとした後、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターで濾過した。得られた濾液をＨＰＬＣにより分析した。

ＨＰＬＣの条件は、以下の通りである。なお、分析試料の量は５μＬとし、各ピーク面積を自動積分法により測定し、マレイン酸フルボキサミンの分解物の量を測定した。
検出器： 紫外吸光光度計
測定波長： ２５４ｎｍ
カラム： 内径約４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度： ４０℃付近の一定温度
移動相： ｐＨ２．５の０．０１ｍｏｌ／Ｌ １−オクタンスルホン酸ナトリウム溶液：アセトニトリル＝１１：９
流量： フルボキサミンのリテンションタイム（ＲＴ）が４．８分になるように調整
面積測定範囲： 溶媒のピークの後からフルボキサミンの保持時間の約３倍の範囲

別途、マレイン酸フルボキサミン５０ｍｇを精密に量り、水を加えて溶解し、正確に１００ｍＬとした。当該溶液１０ｍＬを正確に量り、さらに水を加えて５０ｍＬとした。当該溶液３ｍＬを正確に量り、さらに水を加えて１０ｍＬとし、これを標準溶液とした。当該標準溶液５μＬを、上記と同様にＨＰＬＣで分析し、マレイン酸フルボキサミンのピーク面積を自動積分法により求めた。

下記式により、マレイン酸フルボキサミン分解物の総量（％）を算出した。
マレイン酸フルボキサミン分解物の総量（％）＝マレイン酸フルボキサミン分解物のピークの合計面積／標準溶液のピーク面積×０．０３×１００

ポリ瓶を開放したままの結果を表１に、密栓した状態での結果を表２に示す。

表１と２の結果中、試験開始時のマレイン酸フルボキサミンの量は、５０ｍｇマレイン酸フルボキサミン５０ｍｇ錠の規格である、５０ｍｇに対する割合である。表３と４に、試験開始時におけるマレイン酸フルボキサミン量を１００％に換算した場合のマレイン酸フルボキサミン量の測定結果を示す。

表１と３の通り、滑沢剤としてステアリン酸塩などを用いると、保存時にマレイン酸フルボキサミンは分解してしまうことが分かる。かかる状況は、実際における製品の保存時を想定し、密栓した状態で試験を行った結果を示す表２と４でも同様である。一方、滑沢剤としてタルク、ショ糖脂肪酸エステル、または硬化ヒマシ油を用いた場合には、マレイン酸フルボキサミンの分解を顕著に低減できることが実証された。

試験例２ 保存安定性試験
保存時において、各滑沢剤がマレイン酸フルボキサミンに与える影響を直接調べるために、マレイン酸フルボキサミンと各滑沢剤のみを混合し、保存安定性試験を行った。具体的には、マレイン酸フルボキサミン：各滑沢剤＝２０：１の混合物、マレイン酸フルボキサミン原薬、またはすり潰したマレイン酸フルボキサミン原薬をガラス瓶に挿入し、ガラス瓶に蓋はせず開放したまま、試験例１と同様の苛酷条件下で４週間放置した。

４週間後、混合物５２．５ｍｇまたは原薬５０ｍｇに精製水５０ｍＬを加え、３０分間超音波を照射し、水溶性成分を溶解した。次いで、遠心分離し、上澄液１０ｍＬを孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターで濾過した。得られた濾液５μＬを、試験例１と同様にＨＰＬＣで分析し、マレイン酸フルボキサミンのピーク面積を自動積分法により求めた。マレイン酸フルボキサミンの分解物の量（％）を表５に、マレイン酸フルボキサミンの量（％）を、４週間後の色調と共に表６に示す。

表５と６の通り、マレイン酸フルボキサミン単独では、苛酷条件下で保存しても分解はほとんど見られない。しかし、ステアリン酸塩等と混合して保存した場合には、マレイン酸フルボキサミンは分解し、その量は減少してしまう。また、分解物の存在によると考えられるが、着色が認められた。一方、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、または硬化ヒマシ油と混合した場合には、マレイン酸フルボキサミン量の低減は顕著に抑制された。なお、マレイン酸フルボキサミンとショ糖脂肪酸エステルとの混合物は、苛酷条件下での保存で着色したが、マレイン酸フルボキサミンの量は維持されていることと、ショ糖脂肪酸エステルのみを同条件で保存した場合も同様の着色が見られることから、この変色はショ糖脂肪酸エステルの酸化によるものであり、ショ糖脂肪酸エステルの存在はマレイン酸フルボキサミンの安定性には悪影響を及ぼさないと考えられる。

Claims (3)

1. 滑沢剤として、ステアリン酸塩およびフマル酸ステアリルナトリウムを実質的に含まないことを特徴とするマレイン酸フルボキサミン錠剤。
2. 滑沢剤として、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、および硬化油からなる群より選択される少なくとも１種を含有する請求項１に記載のマレイン酸フルボキサミン錠剤。
3. マレイン酸フルボキサミンに対して、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、および硬化油からなる群より選択される少なくとも１種の含有量が１５質量％以下である請求項２に記載のマレイン酸フルボキサミン錠剤。