RU2702746C1 - Стабильные твёрдые фармацевтические составы, содержащие 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион - Google Patents

Стабильные твёрдые фармацевтические составы, содержащие 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион Download PDF

Info

Publication number
RU2702746C1
RU2702746C1 RU2018124482A RU2018124482A RU2702746C1 RU 2702746 C1 RU2702746 C1 RU 2702746C1 RU 2018124482 A RU2018124482 A RU 2018124482A RU 2018124482 A RU2018124482 A RU 2018124482A RU 2702746 C1 RU2702746 C1 RU 2702746C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solid pharmaceutical
pharmaceutical composition
stable solid
storage
months
Prior art date
Application number
RU2018124482A
Other languages
English (en)
Inventor
Кьяра КОНТИ
Сальваторе Агостино ДЖАММИЛЛАРИ
Джузеппе МАККАРИ
Original Assignee
Дифарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дифарма С.А. filed Critical Дифарма С.А.
Application granted granted Critical
Publication of RU2702746C1 publication Critical patent/RU2702746C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармации и касается стабильного твердого фармацевтического состава. Состав содержит 2-(2-нитро-4- трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион в качестве фармацевтически активного ингредиента, прежелатинизированный крахмал и стеариновую кислоту. Изобретение обеспечивает получение улучшенных стабильных фармацевтических составов, содержащих 2-(2-нитро-4- трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион. 9 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 табл., 3 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к высокостабильным лекарственным формам, содержащим соединение, склонное к разложению, особенно при повышенных температурах, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Более конкретно, изобретение относится к ингибитору 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы (HPPD) - 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиону, также называемому нитизиноном или NTBC.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
NTBC представляет собой лекарственное средство, реализуемое на рынке компанией Swedish Orphan Biovitrum International AB под торговым наименованием Orfadin®, и используется для замедления развития симптомов наследственной тирозинемии 1 типа (НТ-1) у взрослых и детей. Это средство одобрено FDA и ЕМА в январе 2002 года и феврале 2005 года, соответственно.
Заболевание НТ-1 вызвано дефицитом конечного фермента из катаболического пути тирозина, фумарилацетоацетат-гидролазы. NTBC представляет собой конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы (HPPD) - фермента, который является предшественником фумарилацетоацетат-гидролазы. За счет подавления нормального катаболизма тирозина у пациентов с НТ-1 NTBC предотвращает накопление токсических промежуточных продуктов малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата, которые у пациентов с НТ-1 превращаются в токсические метаболиты сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат, первый из которых подавляет путь синтеза порфирина, что приводит к накоплению 5-аминолевулината.
Также была подтверждена эффективность NTBC при лечении других заболеваний. Неполный список приведен далее в настоящем описании.
В публикации WO2011106655 описан способ увеличения концентрации тирозина в плазме у субъекта, страдающего от кожно-глазного/глазного альбинизма, включающий введение субъекту фармацевтически приемлемой композиции, содержащей NTBC, в дозировке в диапазоне от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день.
В патенте США №8354451 В2 описаны новые способы борьбы с микробными инфекциями, вызванными грибками или бактериями, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества NTBC.
В публикации WO2010052473 описаны композиции, содержащие NTBC, и способы лечения и/или предупреждения синдрома беспокойных ног (СБН).
В Европейском патенте ЕР 1853241 В1 предложено применение NTBC для лечения нейродегенеративного заболевания, в частности болезни Паркинсона.
В Introne W.J., et al., описана эффективность нитизинона при лечении алкаптонурии (Introne W.J., et al., Molec. Genet. Metab., 2011, 103, 4, 307).
Хорошо известно, что одна из проблем, связанных с известным лекарственным составом (т.е. капсулами Orfadin®), заключается в его химической нестабильности. Действительно, даже при хранении Orfadin® в холодильнике при температуре в диапазоне от 2°С до 8°С его срок годности составляет лишь 18 месяцев. После вскрытия стабильность сохраняется только 2 месяца при температуре не более 25°С, после чего состав приходится выбрасывать. Очевидно, что такие условия хранения влияют на затраты, связанные со сбытом лекарственного средства и логистикой при доставке его пациенту. Таким образом, существует острая потребность в составах, более стабильных с точки зрения логистики и поставок, а также соблюдения пациентом схемы лечения.
Эффективность Orfadin® в отношении заболеваний, для лечения которых применяют продукты на основе HPPD (например, НТ-1), была подробно описана в Европейском патенте ЕР0591275 В1. Синтез NTBC также описан в указанном патенте. Помимо подходящих фармацевтических составов, описанных в указанном патенте, авторы упоминают различные традиционные композиции, такие как таблетки, пастилки, твердые или мягкие капсулы, водные или масляные суспензии, эмульсии, диспергируемые порошки или гранулы, сиропы или эликсиры. Также описаны парентеральные составы (например, стерильный водный или масляный раствор для внутривенного, подкожного, внутримышечного или внутрисосудистого введения) или ректальные составы, такие как суппозитории. В ЕР0591275 В1 описаны 3 конкретных примера составов, два из которых представляют собой таблетки, и один имеет форму капсул. Указанные последними лекарственные формы содержали 2% активного ингредиента, 0,3% смазывающего вещества (т.е. стеарата магния), а оставшуюся часть составляла лактоза, ЕФ, используемая в качестве разбавителя. Указанные капсулы затем использовали в исследованиях in vivo.
В WO2015101794, поданной Cycle Pharmaceuticals LTD, описан состав NTBC в виде таблеток, который, как утверждается имеет повышенную стабильность по сравнению с составом Orfadin® в виде капсул. Заявители также указали, что один из основных недостатков доступного в настоящее время коммерческого продукта заключается в недостаточной термической стабильности, в частности приводящей к образованию нежелательного продукта циклизации, а именно 6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-ксантен-1,9-диона или оксотетрагидроксантона. Заявитель также обнаружил, что смазывающий агент стеарат магния (который отсутствует в составе Orfadin®, имеющем форму капсул) способствует увеличению нестабильности NTBC. В заявке также предложено не применять в составе какие-либо ионы металлов или крахмалы. В частности, заявитель указал, что крахмал ускоряет образование нежелательного оксотетрагидроксантона в качестве циклизованной примеси. В указанной заявке на патент также предполагается, что предпочтительным составом являются таблетки. В качестве смазывающего вещества предпочтительно использовать жирные кислоты, содержащие от 20 до 22 атомов углерода, более предпочтительно, чтобы фракция жира в композиции состояла из глицерола дибегената (например, Compritol®888). Было высказано предположение, что указанный компонент совместно с лактозой может даже увеличивать стабильность состава, предотвращая образование нежелательного продукта циклизации.
В WO2012177214, поданной Swedish Orphan Biovitrum International AB, описаны пероральные жидкие суспензии нитизинона, содержащие буфер на основе лимонной кислоты в качестве стабилизатора.
В WO2013181292, поданной Biotie Therapies Inc. и в настоящее время отозванной, описаны фармацевтические составы нитизинона, которые, как утверждается, стабилизированы для долгосрочного хранения. В рамках длинного списка гипотетических стабилизаторов заявители предложили двух- и трехосновные карбоновые кислоты, которые являются предпочтительными органическими кислотами и выбраны из группы, состоящей из лимонной, виноградной, янтарной, фумаровой, яблочной, оксалилуксусной, цис-аконитовой, изолимонной и α-кетоглутаровой кислот. Были проведены исследования стабильности состава в виде таблеток, полученного способом влажного гранулирования для обеспечения однородного распределения различных ингредиентов, в условиях ускоренного состаривания. Заявители предположили, что присутствие лимонной кислоты способствовало стабилизации состава.
Тем не менее, несмотря на многочисленные попытки, до настоящего времени ни один из составов на основе NTBC не удовлетворял в полной мере стандартам стабильности и/или соблюдения пациентами схемы лечения. Таким образом, в медицине сохраняется неудовлетворенная потребность в составах, имеющих долгосрочную стабильность.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с высокой и долгосрочной стабильностью, содержащей 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион в качестве активного ингредиента, один стабилизатор и по меньшей мере одно вспомогательное вещество.
Не желая ограничиваться какой-либо теорией, полагают, что улучшенная стабильность состава обусловлена присутствием стеариновой кислоты.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что объединение нитизинона со стеариновой кислотой в качестве стабилизатора неожиданно приводит к получению фармацевтических композиций, обладающих высокой стабильностью даже при комнатной температуре в течение продолжительного периода времени.
В предпочтительном варианте реализации указанный состав содержит прежелатинизированный крахмал или лактозу в качестве вспомогательного вещества или их смесь.
В более предпочтительном варианте реализации указанный состав имеет форму твердых желатиновых капсул.
Если эффективность стеариновой кислоты в качестве смазывающего вещества в лекарственных составах была известна уже давно, то возможность ее использования в качестве стабилизатора нитизинона ранее никогда не отмечалась или не предполагалась. Кроме того, в противоположность сведениям, известным из уровня техники, крахмал в качестве разбавителя не препятствует сохранности нитизинона, если стеариновая кислота также содержится в фармацевтической композиции.
В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения прежелатинизированный крахмал применяют в качестве разбавителя и стеариновую кислоту в качестве стабилизатора.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения лактозу применяют в качестве разбавителя и стеариновую кислоту в качестве стабилизатора.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения смесь лактозы и прежелатинизированного крахмала применяют в качестве разбавителя и стеариновую кислоту в качестве стабилизатора. В указанном составе отношение прежелатинизированный крахмал/лактоза предпочтительно находится в диапазоне от 5/95 до 95/5.
В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения процентное содержание, масс./масс., каждого ингредиента составляет: от 2 до 5%, от 93 до 97% и от 0,5 до 5%, где указанные значения процентного содержания относятся к нитизинону, разбавителю (т.е. прежелатинизированному крахмалу или лактозе) и стеариновой кислоте, соответственно.
В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения стеариновая кислота содержится в концентрации до 1% (масс./масс.)±10%.
В еще более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения процентное содержание, масс./масс., каждого ингредиента составляет: 3,57%, 95,34% и 1,09%, где указанные значения процентного содержания относятся к нитизинону, разбавителю (т.е. прежелатинизированному крахмалу или лактозе) и стеариновой кислоте, соответственно.
В еще более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтические составы, предложенные в настоящем изобретении, могут иметь четыре различные дозировки, если рассматривать количество активного ингредиента нитизинона, где указанные дозировки составляют 2 мг, 5 мг, 10 мг и 20 мг.
Фармацевтический состав согласно настоящему изобретению благодаря своим свойствам ингибирования 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы является подходящим лекарственным средством для лечения нарушений, при которых указанное ингибирование приводит к улучшению состояния здоровья пациента. В частности, можно проводить лечение пациентов, страдающих от НТ-1 или от кожно-глазного/глазного альбинизма или микробных инфекций, вызванных грибками или бактериями, или синдрома беспокойных ног или нейродегенеративного заболевания, в частности болезни Паркинсона.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтический состав предназначен для лечения пациентов, страдающих от НТ-1.
В общем случае фармацевтический состав согласно настоящему изобретению вводят в «терапевтически эффективном количестве». Фактически вводимое количество фармацевтического состава, как правило, определяется лечащим врачом с учетом важных факторов, включая состояние, подвергающееся лечению, возможный сопутствующий прием пациентом какого-либо другого лекарственного средства, возраст, пол, массу тела и ответ индивидуального пациента, тяжесть симптомов пациента и т.д.
В общем случае эффективная доза составляет от 0,5 мг/кг/день до 2 мг/кг/день, предпочтительно от 1 мг/кг/день до 1,5 мг/кг/день. Указанная дневная доза может быть разделена на две равные дозы и приниматься два раза в день примерно в одно время каждый день.
В предпочтительном варианте реализации дневная доза разделена на две равные дозы.
Дозу можно регулировать в соответствии с отслеживаемым уровнем сукцинилацетона и альфа-фетопротеинов в моче и параметрами исследования функции печени.
Следует понимать, что пациенты с НТ-1 должны принимать рацион с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина во время лечения фармацевтическим составом согласно настоящему изобретению.
Выражение «% масс./масс.» относится к процентному содержанию вещества в фармацевтическом составе в пересчете на массу (т.е. 1 г/100 г эквивалентно 1% масс./масс.).
Выражение «примерно в одно время» означает ±30 минут до или после обычного времени введения.
Выражения «высокая стабильность» и/или «продолжительная стабильность» означают, что химическая сохранность активного ингредиента составляет по меньшей мере 95% после хранения лекарственной формы в течение одного месяца при 25°С и 60% отн. вл.
В одном из вариантов реализации указанная химическая сохранность составляет по меньшей мере 96% после хранения лекарственной формы в течение одного месяца при 25°С и 60% отн. вл.
В другом варианте реализации указанная химическая сохранность составляет по меньшей мере 97% после хранения лекарственной формы в течение одного месяца при 25°С и 60% отн. вл.
В предпочтительном варианте реализации указанная химическая сохранность составляет по меньшей мере 98% после хранения лекарственной формы в течение одного месяца при 25°С и 60% отн. вл.
В еще одном предпочтительном варианте реализации указанная химическая сохранность составляет по меньшей мере 99% после хранения лекарственной формы в течение одного месяца при 25°С и 60% отн. вл.
В другом варианте реализации изобретения предполагается сохранение химической сохранности лекарственной формы после хранения в течение трех месяцев при 25°С и 60% отн. вл.
В указанном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 95% после хранения лекарственной формы в течение трех месяцев при 25°С и 60% отн. вл.
В предпочтительном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 96% после хранения лекарственной формы в течение трех месяцев при 25°С и 60% отн. вл.
В другом предпочтительном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 97% после хранения лекарственной формы в течение трех месяцев при 25°С и 60% отн. вл.
В еще одном предпочтительном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 98% после хранения лекарственной формы в течение трех месяцев при 25°С и 60% отн. вл.
В еще более предпочтительном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 99% после хранения лекарственной формы в течение трех месяцев при 25°С и 60% отн. вл.
В другом варианте реализации изобретения предполагается сохранение химической сохранности лекарственной формы после хранения в течение одного месяца при 40°С и 75% отн. вл.
В указанном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 95% после хранения лекарственной формы в течение одного месяца при 40°С и 75% отн. вл.
В предпочтительном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 96% после хранения лекарственной формы в течение одного месяца при 40°С и 75% отн. вл.
В другом предпочтительном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 97% после хранения лекарственной формы в течение одного месяца при 40°С и 75% отн. вл.
В еще одном предпочтительном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 98% после хранения лекарственной формы в течение одного месяца при 40°С и 75% отн. вл.
В еще более предпочтительном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 99% после хранения лекарственной формы в течение одного месяца при 40°С и 75% отн. вл.
В другом варианте реализации изобретения предполагается сохранение химической сохранности лекарственной формы после хранения в течение трех месяцев при 40°С и 75% отн. вл.
В указанном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 95% после хранения лекарственной формы в течение трех месяцев при 40°С и 75% отн. вл.
В предпочтительном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 96% после хранения лекарственной формы в течение трех месяцев при 40°С и 75% отн. вл.
В другом предпочтительном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 97% после хранения лекарственной формы в течение трех месяцев при 40°С и 75% отн. вл.
В еще одном предпочтительном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 98% после хранения лекарственной формы в течение трех месяцев при 40°С и 75% отн. вл.
В еще более предпочтительном варианте реализации химическая сохранность лекарственной формы составляет по меньшей мере 99% после хранения лекарственной формы в течение трех месяцев при 40°С и 75% отн. вл.
При хранении в условиях ускоренного состаривания были обнаружены 3 примеси, которые были химически охарактеризованы как 4-(трифторметил)салициловая кислота, 6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-ксантен-1,9-дион и 1,3-циклогександион. Они были также обозначены как прим-1, прим-2 и прим-3. Указанные примеси были описаны ранее в WO2015101794.
Как известно, результаты исследования при 40°С и 75% отн. вл. в течение непродолжительного периода, такого как шесть месяцев, рассматривают как показатель стабильности при 25°С (т.е. при комнатной температуре) в течение более продолжительного периода времени (от пятнадцати до восемнадцати месяцев).
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1А: количество прим-2 согласно примерам реализации 1-3 в течение 3 месяцев в условиях ускоренного состаривания.
Фигура 1В: количество прим-2 согласно примерам реализации 4-9 в течение 3 месяцев в условиях ускоренного состаривания.
Фигура 2А: общее количество примесей согласно примерам реализации 1-3 в течение 3 месяцев в условиях ускоренного состаривания.
Фигура 2В: общее количество примесей согласно примерам реализации 4-9 в течение 3 месяцев в условиях ускоренного состаривания.
Фигура 3А: количество прим-2 согласно примерам реализации 1-3 в течение 3 месяцев в условиях долгосрочного определения стабильности.
Фигура 3В: количество прим-2 согласно примерам реализации 4-9 в течение 3 месяцев в условиях долгосрочного определения стабильности.
Фигура 4А: общее количество примесей согласно примерам реализации 1-3 в течение 3 месяцев в условиях долгосрочного определения стабильности.
Фигура 4В: общее количество примесей согласно примерам реализации 4-9 в течение 3 месяцев в условиях долгосрочного определения стабильности.
ПРИМЕРЫ
Проводили исследование девяти фармацевтических составов, таких как описано в таблице 1, согласно описанию примеров реализации 1-9.
Figure 00000001
Применяемые материалы:
Активный фармацевтический ингредиент
Нитизинон получали согласно способу, описанному в Европейском патенте ЕР 0805791 В1. Химическую чистоту (т.е. 99,95%) определяли путем ВЭЖХ при детектировании при длине волны 235 нм.
Разбавитель
Прежелатинизированный крахмал: (Starch 1500®; Colorcon, Eighenmann & Veronelli)
Моногидрат лактозы: (Lactopress® после сушки распылением; DFE Pharma)
Безводный двухосновный фосфат кальция (DI-CAFOS®, Budenheim)
Смазывающее вещество
Стеариновая кислота (стеариновая кислота 50, Carlo Erba)
Стеарат магния (из растительных источников, Ligamed MF-3-V, Peter Greven Nederland)
ПРИМЕРЫ РЕАЛИЗАЦИИ
Фармацевтические составы
Общий протокол получения предложенных для реализации фармацевтических составов описан ниже в настоящей заявке.
Низитинон (2,5 мг) и разбавитель (269,75 мг) смешивали в Turbula® при 23 об./мин в течение 3 минут. Затем добавляли смазывающее вещество (2,75 мг) и продолжали перемешивать еще минуту при такой же скорости перемешивания (т.е. 23 об./мин). В тех случаях, когда смазывающее вещество не добавляли, доводили количество разбавителя до 272,5 мг и увеличивали продолжительность стадии перемешивания до 4 минут.
Затем заполняли твердые желатиновые капсулы 2 размера с использованием полуавтоматической машины для наполнения капсул Zuma OSZ/150 275 мг смесью, содержащей 2,5 мг нитизинона, 1% (масс./масс.) смазывающего вещества (если его использовали), где оставшуюся часть составлял разбавитель.
Условия хранения
Капсулы хранили при трех различных атмосферных условиях (т.е. температуре и относительной влажности (отн.вл.)), как указано ниже.
Figure 00000002
Условие 1 (исследование стабильности в холодильнике) 5°С
Figure 00000003
Условие 2 (исследование долгосрочной стабильности) 25°С/60% отн. вл.
Figure 00000004
Условие 3 (исследование стабильности при ускоренном состаривании) 40°С/75% отн. вл.
Для полного определения профиля примесей в фармацевтических составах в различные моменты времени были разработаны соответствующие способы анализа, представленные ниже.
Фармацевтические составы согласно примерам реализации получали при помощи общего протокола, описанного выше, после выбора соответствующих ингредиентов. В исследованиях реализации определяли общее количество примесей, результаты показаны на фигурах 1А, 1В, 2А, 2В, 3А, 3В, 4А и 4В.
Способы анализа
Фаза растворителя (DP): CH3CN/H2O: 1/1
Колонка: Sunfire С18 5 мкм, 250 х 4,6 мм
Расход: 1 мл/мин
Объем пробы: 10 мкл
Длина волны детектора: 235 нм
Температура колонки: 35°С
Условия элюирования примесей 1 и 2 (т.е. прим-1 и прим-2)
Элюент A: CH3CN
Элюент В: 0,02М CH3CO2NH4
Градиент 1:
Figure 00000005
Цикл: 35 мин, перерыв: 11 мин
Условия элюирования примеси 3 (т.е. прим-3)
Элюент С: CF3CN
Элюент D: 0,1% Н3РО4
Градиент 2:
Figure 00000006
Цикл: 25 мин, перерыв: 1 мин
Способ растворения
Исследуемый раствор
50 мг нитизинона в анализируемом составе растворяли в 2 мл CH3CN в 50 мл мерной колбе.
Затем доводили объем полученного раствора до 50 мл путем добавления требуемого количества DP.
Раствор сравнения А
10 мг нитизинона (стандарт сравнения) и по 15 мг прим-1 и прим-2 растворяли в 2 мл CH3CN в 100 мл мерной колбе. Затем доводили объем полученного раствора до 100 мл путем добавления требуемого количества DP. Затем 1 мл полученного таким образом раствора разбавляли до 100 мл при помощи 99 мл DP.
Раствор сравнения содержал 0,10% нитизинона и по 0,15% каждой из примесей.
Раствор сравнения В
15 мг прим-3 растворяли в 100 мл мерной колбе и доводили объем до 100 мл при помощи DP.
Затем разбавляли один миллилитр полученного таким образом раствора до 100 мл при помощи 99 мл DP.
Раствор сравнения содержал 0,15% прим-3.
Составы, содержащие двухосновный фосфат кальция в качестве разбавителя (т.е. примеры реализации 1-3), были нестабильными, так как в них быстро происходило образование циклизованной примеси даже спустя один месяц при 40°С/75% отн. вл., а также при 25°С/60% отн. вл., хоть и в меньшей степени. Этот продемонстрировано на фигурах 1А и 3А, соответственно. Следует отметить, что составы, содержащие двухосновный фосфат кальция, в меньшей степени подвержены образованию циклизованного продукта разложения в отсутствие смазывающего вещества, при наличии стеариновой кислоты был продемонстрирован даже отрицательный эффект в отношении образования оксотетрагидроксантона (см. фигуру 1А). Если изучать любые примеси, образующиеся в условиях хранения, становится очевидным, что ни один из составов согласно примерам реализации 1-3 не был эффективным, так как после хранения в течение трех месяцев при 40°С/75% отн. вл. образовывалось примерно 40-50% примесей (см. фигуру 2А), а также более 10% нитизинона разлагалось после хранения в течение 3 месяцев при 25°С/60% отн. вл. (фигура 4А).
Составы, содержащие лактозу (т.е. примеры реализации 4-6), были исключительно стабильными, даже если они дополнительно содержали стеариновую кислоту. Стеарат магния оказывал отрицательное влияние, если рассматривать образование оксотетрагидроксантона, в исследованииях ускоренного состаривания и долгосрочного определения стабильности (см. фигуры 1В и 3В, соответственно). Такую же тенденцию можно наблюдать и при изучении общего количества примесей, образующихся при хранении, независимо от используемых условий (см. фигуры 2В и 4В). Неожиданно было обнаружено, что присутствие стеариновой кислоты приводит к значительному увеличению стабильности состава нитизинона/лактозы (пример реализации 6 по сравнению с примерами реализации 4 и 5 в таблицах 1B, 2В, 3В и 4В).
Составы, содержащие прежелатинизированный крахмал (т.е. примеры реализации 7-9), были исключительно стабильными, даже если они дополнительно содержали стеариновую кислоту, образование оксотетрагидроксантона было в значительной степени ограничено. Действительно, количество оксотетрагидроксантона неожиданно уменьшалось более чем в 11 раз в экспериментах с ускоренным состариванием (пример реализации 6 по сравнению с примером реализации 5, фигура 1В). Уровень каких-либо других примесей также оставался очень низким даже в условиях ускоренного состаривания (т.е. 0,34% после хранения в течение 3 месяцев при 40°С/75% отн. вл.).
С учетом многообещающих результатов, полученных для составов согласно примерам реализации 6 и 9, были проведены дополнительные эксперименты для выявления составов, имеющих дополнительно улучшенный профиль стабильности. Для химических композиций, проиллюстрированных в примерах 1-3, полученных на основе состава согласно примеру реализации 9, был продемонстрирован исключительно высокий профиль стабильности.
Figure 00000007
Смешение
Для получения крупной партии нитизинон помещали в пакет из полиэтилена низкой плотности (ПЭНП) совместно с 25% от общего количества разбавителя и перемешивали в течение 1 минуты при 10 об./мин с получением «предварительной смеси 1». После этого в «предварительную смесь 1» добавляли еще 25% от общего количества разбавителя и снова перемешивали в тех же условиях, что и ранее, с получением «предварительной смеси 2». Полученную смесь переносили в биконический смеситель совместно с оставшимися 50% от общего количества разбавителя и затем добавляли стеариновую кислоту. Затем перемешивали всю смесь в течение 10 минут ±2 минуты.
Наполнение капсул
Капсулы 2 размера (для капсул с дозировкой 10 мг и 3 размера для капсул с дозировкой 2 и 5 мг) наполняли с использованием автоматической машины для наполнения капсул IN-CAP (Bonapace).
Исследование растворения
Указанное исследование проводили в сосуде, содержащем 900 мл буфера с рН 6,8, полученного из KH2PO4 и NaOH в деионизованной воде.
Стабильность
Для полного определения профиля примесей в фармацевтическом составе в различные моменты времени анализировали стабильность капсул с дозировкой 10 мг (т.е. пример 1).
Использовали способ анализа, приведенный ниже.
Способ анализа
Фаза растворителя (DP): CH3CN/MeOH: 65/35
Колонка: Phenomenex Synergi 4μm™ Hydro-RP 80A 100x4,6 мм
Расход: 1,5 мл/мин
Объем пробы: 10 мкл
Длина волны детектора: 255 нм и 310 нм
Температура колонки: 30°С
Элюент A: CH3CN
Элюент В: Ацетатный буферный раствор, рН 3
Градиент:
Figure 00000008
Figure 00000009
а: 75 об./мин; b: 50 об./мин; НО: не обнаружено;
Figure 00000010
а: 75 об./мин; b: 50 об./мин; НО: не обнаружено; НИ: не исследовали
Figure 00000011
а: 75 об./мин; b: 50 об./мин; НО: не обнаружено; НИ: не исследовали
С учетом результатов, описанных в таблицах 2-4, специалисту будет понятно, что указанный состав сохраняет высокую стабильность с течением временем независимо от условий хранения. Кроме того, уровень типичной примеси 6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-ксантен-1,9-диона (т.е. прим-2) составляет менее 0,05%.

Claims (10)

1. Стабильный твердый фармацевтический состав, содержащий 2-(2-нитро-4- трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион в качестве фармацевтически активного ингредиента, прежелатинизированный крахмал и стеариновую кислоту.
2. Стабильный твердый фармацевтический состав по п. 1, отличающийся тем, что количество стеариновой кислоты составляет от 0,5 до 5% (масс./масс.) от общего количества ингредиентов.
3. Стабильный твердый фармацевтический состав по п. 2, отличающийся тем, что количество стеариновой кислоты составляет 1% (масс./масс.) ± 10% от общего количества ингредиентов.
4. Стабильный твердый фармацевтический состав по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что химическая сохранность 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3- циклогександиона составляет по меньшей мере 95% после хранения в течение трех месяцев при 25°С, более предпочтительно по меньшей мере 97% после хранения в течение трех месяцев при 25°С, еще более предпочтительно по меньшей мере 98% после хранения в течение трех месяцев при 25°С, еще более предпочтительно по меньшей мере 99% после хранения в течение трех месяцев при 25°С.
5. Стабильный твердый фармацевтический состав по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что количество основной примеси не превышает 0,20% после хранения в течение трех месяцев при 40°С/75% отн. вл.
6. Стабильный твердый фармацевтический состав по любому из пп. 1-4 в виде желатиновой капсулы, отличающийся тем, что количество 2-(2-нитро-4- трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона составляет 2 мг, 5 мг, 10 мг или 20 мг.
7. Стабильный твердый фармацевтический состав по п. 6, отличающийся тем, что указанная желатиновая капсула представляет собой твердую желатиновую капсулу.
8. Стабильный твердый фармацевтический состав по любому из пп. 1-7 для применения для лечения заболевания, при котором ингибирование 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы приводит к улучшению состояния здоровья пациента.
9. Стабильный твердый фармацевтический состав по п. 8, отличающийся тем, что указанное заболевание, подвергаемое лечению, выбрано из группы, включающей кожно- глазной/глазной альбинизм, микробные инфекции, синдром беспокойных ног, алкаптонурию и наследственную тирозинемию 1 типа.
10. Стабильный твердый фармацевтический состав по п. 9, отличающийся тем, что указанное заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой наследственную тирозинемию 1 типа.
RU2018124482A 2016-02-11 2017-02-09 Стабильные твёрдые фармацевтические составы, содержащие 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион RU2702746C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITUB2016A000650A ITUB20160650A1 (it) 2016-02-11 2016-02-11 Formulazioni farmaceutiche solide stabili contenenti 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-cicloesandione
ITUB2016A000650 2016-02-11
PCT/EP2017/052805 WO2017137468A1 (en) 2016-02-11 2017-02-09 Stable solid pharmaceutical formulations containing 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2702746C1 true RU2702746C1 (ru) 2019-10-11

Family

ID=55969291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018124482A RU2702746C1 (ru) 2016-02-11 2017-02-09 Стабильные твёрдые фармацевтические составы, содержащие 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10888527B2 (ru)
EP (1) EP3413876B1 (ru)
JP (1) JP6827474B2 (ru)
CN (1) CN108495623B (ru)
AU (1) AU2017216633A1 (ru)
BR (1) BR112018015483B1 (ru)
ES (1) ES2751746T3 (ru)
IT (1) ITUB20160650A1 (ru)
RU (1) RU2702746C1 (ru)
WO (1) WO2017137468A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9783485B1 (en) 2016-11-30 2017-10-10 Dipharma S.A. Crystalline inhibitor of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, and a process of synthesis and crystallization thereof
CN112107548A (zh) * 2020-10-30 2020-12-22 兆科药业（广州）有限公司 一种含有尼替西农的药物组合物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0591275B1 (en) * 1991-06-24 1999-03-31 Zeneca Limited Use of 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione in the treatment of tyrosinaemia and pharmaceutical compositions
RU2384330C2 (ru) * 2007-12-18 2010-03-20 Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" Композиция 3-окси-6-метил-2-этилпиридина или его фармацевтически приемлемой соли, выполненная в форме таблетки, способ ее получения и способ лечения
WO2013181292A1 (en) * 2012-05-29 2013-12-05 Biotie Therapies, Inc. Nitisinone formulations

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501433D0 (en) 1995-01-25 1995-03-15 Zeneca Ltd Chemical process
GB0504103D0 (en) 2005-02-28 2005-04-06 Syngenta Ltd Novel method
AU2009313278A1 (en) 2008-11-06 2011-06-23 Biotie Therapies Ag Treatment of Restless Leg Syndrome and sleep disorders
US8354451B2 (en) 2009-03-09 2013-01-15 The Uwm Research Foundation, Inc. Treatment of microbial infections with compounds that inhibit 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase
CA2791245C (en) 2010-02-26 2019-01-15 Brian P. Brooks Nitisinone for treatment of oculocutaneous/ocular albinism and for increasing pigmentation
UA110979C2 (uk) 2011-06-23 2016-03-10 Сведіш Орфан Біовітрум Інтернешнл Аб Рідка фармацевтична композиція, яка включає нітизинон
GB201400117D0 (en) * 2014-01-03 2014-02-19 Cycle Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0591275B1 (en) * 1991-06-24 1999-03-31 Zeneca Limited Use of 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione in the treatment of tyrosinaemia and pharmaceutical compositions
RU2384330C2 (ru) * 2007-12-18 2010-03-20 Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" Композиция 3-окси-6-метил-2-этилпиридина или его фармацевтически приемлемой соли, выполненная в форме таблетки, способ ее получения и способ лечения
WO2013181292A1 (en) * 2012-05-29 2013-12-05 Biotie Therapies, Inc. Nitisinone formulations

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Инструкция по медицинскому применению препарата ОРФАДИН Л *
Инструкция по медицинскому применению препарата ОРФАДИН ЛРС-007750/09 от 02.10.2009. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017137468A1 (en) 2017-08-17
US10888527B2 (en) 2021-01-12
CN108495623B (zh) 2021-04-20
BR112018015483A2 (pt) 2018-12-18
JP6827474B2 (ja) 2021-02-10
BR112018015483B1 (pt) 2021-02-02
EP3413876A1 (en) 2018-12-19
EP3413876B1 (en) 2019-09-18
AU2017216633A1 (en) 2018-07-26
CN108495623A (zh) 2018-09-04
ES2751746T3 (es) 2020-04-01
JP2019504846A (ja) 2019-02-21
ITUB20160650A1 (it) 2017-08-11
US20190160014A1 (en) 2019-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI404534B (zh) 包含氨氯地平（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）及洛沙坦（ｌｏｓａｒｔａｎ）且具有經改良穩定性之固體藥學組成物
EP2331074B1 (en) Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
US20170340569A1 (en) Oral Tablet Formulation Consisting Of Fixed Combination Of Rosuvastatin And Ezetimibe For Treatment Of Hyperlipidemia And Cardiovascular Diseases
WO2019130052A1 (en) Liquid oral formulations for pde v inhibitors
PL220457B1 (pl) Kapsułka do leczenia dysurii
WO2019149917A1 (en) A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine
RU2702746C1 (ru) Стабильные твёрдые фармацевтические составы, содержащие 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион
BR112020004045A2 (pt) formas de dosagem de elevada concentração de pridopidina
JPWO2017018473A1 (ja) 錠剤
EP1414419B1 (en) Pharmaceutical formulations comprising a cortisol synthesis inhibitor
WO2013166114A1 (en) Oral tablet formulation consisting of fixed combination of atorvastatin and ezetimibe
KR20080096779A (ko) 신규 필름 코팅정
JP2008231025A (ja) マレイン酸フルボキサミン錠剤
US10328029B2 (en) Pharmaceutical composition
JP2022517616A (ja) ネフォパムおよびアセトアミノフェンを含む薬学的組成物の製造方法、およびそれによって得られる薬学的組成物
JP2007106736A (ja) 注射用の医薬組成物
JP5791817B2 (ja) 溶出性及び／又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物
JP6077459B2 (ja) 固形製剤
US20140051730A1 (en) Therapeutic use of dimiracetam to prevent the hand and foot syndrome caused by sorafenib
TW201521716A (zh) 三氟乙酸及其鹽於治療高膽固醇血症之用途
JP2007091674A (ja) 注射用の医薬組成物
JP2007077060A (ja) 注射用の医薬組成物
BG65534B1 (bg) Лекарствена форма на аценокумарол и метод за нейното получаване