CN112107548A - 一种含有尼替西农的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有尼替西农的药物组合物，原材料包括尼替西农、表面稳定剂、助流剂、PH调节剂、以及填充剂，采用湿法介质研磨方法制备该药物组合物。本发明的优点在于，改善了药物的口服生物利用度；该组合物可在常温下保持稳定，可显著降低药品的储存和流通成本；采用本发明制备出的颗粒可进一步制得药物颗粒剂、胶囊剂、片剂等药物剂型，制备方法简单、成本适宜，适用于工业化大规模生产。

Description

一种含有尼替西农的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体为一种含有尼替西农的药物组合物及其制备方法。
背景技术
尼替西农是一种合成的4-羟苯丙酮酸双氧酶可逆抑制剂，主要适用于罕见儿科Ⅰ型遗传性酪氨酸血症(HT-1)的治疗。尼替西农几乎不溶于水，不溶于盐酸，在水和盐酸中溶解度低，分别为5×10-3mg/ml和＜1×10-3mg/ml，其较低的溶解性影响了其口服生物利用度。目前尼替西农的上市剂型有片剂、胶囊以及口服混悬液，尼替西农制备成制剂后稳定性差，且现有技术的尼替西农药物口服生物利用度也并不理想。
发明内容
为了解决现有技术中的尼替西农药物口服生物利用率较低、稳定性差的的问题，本发明提供了一种含有尼替西农的药物组合物及其制备方法，实现的目的为提高其口服生物利用度及稳定性，提高患者的顺应性，具有一定的临床价值。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：本发明提供的一种含有尼替西农的药物组合物，该组合物包括尼替西农、表面稳定剂、助流剂、PH调节剂、以及填充剂，各原材料占组合物的重量百分比分别为：尼替西农0.1％-10％，表面稳定剂0.1％-5％，助流剂0％-1％，PH调节剂0％-5％，填充剂70-95％。
进一步的，表面稳定剂是羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、磺基琥珀酸二辛酯钠和十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的一种或一种以上。
进一步的，所述助流剂是硬脂酸、微粉硅胶、胶态二氧化硅中任意一种或一种以上。
进一步的，所述PH调节剂是pKa低于5的有机酸或无机酸。
进一步的，所述PH调节剂选自谷氨酸、天冬氨酸、抗坏血酸、叶酸、柠檬酸、延胡索酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、以及所述各种酸的盐形式可以中的一种或一种以上。
进一步的，所述填充剂是微晶纤维素、乳糖、蔗糖、赤藓糖醇、甘露醇中的一种或一种以上。
本发明还提供了制备上述组合物的方法，采用湿法介质研磨方法制备所述组合物，步骤包括：将原材料混合液加入到介质研磨机中进行研磨，出料，得到纳米混悬液，再经制粒即可。
进一步的，研磨的温度为2-8℃，当研磨至原材料的粒径范围D90＜1000nm时停止。
进一步的，制粒采用流化床制粒、喷雾干燥制粒或冷冻干燥制粒。
综上，本发明采用上述技术方案，所具有的有益效果包括：本发明筛选出的成分配合湿法研磨方法，得到的药物组合物，改善了药物的口服生物利用度；该组合物可在常温下保持稳定，可显著降低药品的储存和流通成本；采用本发明制备出的颗粒可进一步制得药物颗粒剂、胶囊剂、片剂等药物剂型，制备方法简单、成本适宜，适用于工业化大规模生产。
附图说明
图1为尼替西农案例处方在pH 6.8磷酸盐介质溶出曲线测定(n＝6)。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明做进一步的详细描述。
实施例一：本发明提供的一种含有尼替西农的药物，成分见下表：
处方组成 所占质量百分比
尼替西农 10％
羟丙基纤维E-15LV 3％
柠檬酸 5％
十二烷基硫酸钠 2％
蔗糖 70％
草莓香精 余量为矫味剂
胶态二氧化硅 1％
a、将处方量的羟丙基纤维素分多次缓慢撒入纯化水中，边加边搅拌至完全溶解；
b、向羟丙基纤维素溶液中缓慢加入尼替西农，搅拌均匀；
c、将上述混合液加入到介质研磨机中进行预研磨30min，再向研磨介质中加入十二烷基硫酸钠继续碾磨3h，控制研磨机温度2-8℃，当碾磨至原料药粒径范围D90＜300nm，出料，得到纳米混悬液。
d、将蔗糖用流化床预热至40℃，将得到的纳米混悬液作为喷液，喷入流化床中制粒。
e、将制得的颗粒和胶态二氧化硅经1.0mm筛网进行整粒。
f、最后向整粒后的颗粒中加入草莓香精，放入总混桶，以混合速度20rpm混合10min，即得最终颗粒。
实施例二：本发明提供的一种含有尼替西农的药物，成分见下表：
表2：药用组合物处方2
处方组成 原材料所占质量百分比
尼替西农 10％
泊洛沙姆188 3％
柠檬酸 5％
十二烷基硫酸钠 2％
蔗糖 70％
草莓香精 余量为矫味剂
胶态二氧化硅 1％
a、将处方量的泊洛沙姆188缓慢撒入纯化水中，边加边搅拌至完全分散完全。
b、向泊洛沙姆溶液中缓慢加入柠檬酸和尼替西农，搅拌均匀。
c、将上述混合液加入到介质研磨机中进行预研磨30min，再向研磨介质中加入十二烷基硫酸钠继续碾磨3h，控制研磨机温度2-8℃，当碾磨至原料药粒径范围D90＜300nm，出料，得到纳米混悬液。
d、将蔗糖用流化床预热至40℃，将得到的纳米混悬液作为喷液，喷入流化床中制粒。
e、将制得的颗粒和胶态二氧化硅经1.0mm筛网进行整粒。
f、最后向整粒后的颗粒中加入草莓香精，放入总混桶，以混合速度20rpm混合10min，即得最终颗粒。
需要说明的是，在成分的选择上，表面稳定剂还可以选择羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、磺基琥珀酸二辛酯钠、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯；助流剂还可以选择硬脂酸、微粉硅胶；所述PH调节剂还可以选择谷氨酸、天冬氨酸、抗坏血酸、叶酸、延胡索酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、以及所述各种酸的盐形式，所述填充剂还可以选择微晶纤维素、乳糖、赤藓糖醇、甘露醇，，在采用各成分的量的选择，尼替西农选择的量在0.1％-10％，表面稳定剂0.1％-5％，助流剂0％-1％，PH调节剂0％-5％，填充剂70-95％，制粒方法还可以采用喷雾干燥制粒或冷冻干燥制粒，同样能够制得具有相同效果的药物，为了节省篇幅，仅以实施例一至实施例二作为举例，不再逐一进行赘述。
采用现有技术方法对实施例一、二，以及现有技术药物组合物(如表3中的药用组合物处方3)进行性能检测的对比：
表3：药用组合物处方3
处方组成 每片含量(mg)
尼替西农 5.00
预胶化淀粉 95.00
总重 100.00
制备方法：
a、将处方量的尼替西农和预胶化淀粉混合均匀。
b、将上述混合物罐装至羟丙甲基纤维素胶囊。
表4：5mg规格加速试验(40℃/75％RH)检测结果
Figure BDA0002753306380000041
备注：处方一、二为改良处方，处方三为阴性对照处方。
Oxo:氧代四氢呫吨酮，尼替西农增长最显著的杂质。
体外释药性能的研究：取处方一、二、三样品进行pH 6.8磷酸盐介质中溶出测定。溶出测定方法：浆法，转速50rpm，介质体积900ml，取样时间点10min、15min、20min、30min、45min、60min，根据测定结果绘制释药浓度-时间曲线如下所示。
结果：如图1所示，处方一、二的药物组合物具有与处方三(原研胶囊剂处方作为对照)相比具有更高的溶出速率，因此可能具有良好的口服生物利用度；同时处方一、二药物组合物在加速条件下较处方三杂质增长较缓慢，为药品能在常温下保持稳定提供了依据。综上所述，改良后的制剂其溶出速率大幅提高，稳定性得到改善，与预期目标一致。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种含有尼替西农的药物组合物，其特征在于，该组合物包括尼替西农、表面稳定剂、助流剂、PH调节剂、以及填充剂，各原材料占组合物的重量百分比分别为：尼替西农0.1％-10％，表面稳定剂0.1％-5％，助流剂0％-1％，PH调节剂0％-5％，填充剂70-95％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，表面稳定剂是羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、磺基琥珀酸二辛酯钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的一种或一种以上。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述助流剂是硬脂酸、微粉硅胶、胶态二氧化硅中任意一种或一种以上。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述PH调节剂是pKa低于5的有机酸或无机酸。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述PH调节剂选自谷氨酸、天冬氨酸、抗坏血酸、叶酸、柠檬酸、延胡索酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、以及所述各种酸的盐形式可以中的一种或一种以上。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述填充剂是微晶纤维素、乳糖、蔗糖、赤藓糖醇、甘露醇中的一种或一种以上。
7.一种制备权利要求1-6任意一项所述组合物的方法，其特征在于，采用湿法介质研磨方法制备所述组合物，步骤包括：将原材料混合液加入到介质研磨机中进行研磨，出料，得到纳米混悬液，再经制粒即可。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，研磨的温度为2-8℃，当研磨至原材料的粒径范围D90＜1000nm时停止。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，制粒采用流化床制粒、喷雾干燥制粒或冷冻干燥制粒。
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