CN107468652A - 一种固体干混悬温敏凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种固体干混悬温敏凝胶剂及其制备方法，本发明的固体干混悬温敏凝胶剂，为温敏缓控释原位干混悬凝胶剂，该固体干混悬温敏凝胶剂剂型使活性成分保持高度分散状态，具有载药量好、稳定性好的优点；以液态形式给药后，在用药部位发生相转变，由液态转化为非化学交联的半固体凝胶状态，具有良好的组织相容性，提高了药物的溶出速率；给药后可作为药物储库在给药部位滞留较长时间，具有缓释作用，延长了药物的释放时间，提高了药物的生物利用度，减少了给药次数，提高了药物的疗效和病人的顺应性。

Description

一种固体干混悬温敏凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及固体的温敏凝胶型的口服药物剂型，以及由其制备的水性混悬液，包含分配在多个肠溶衣包被的小丸中的对酸敏感的质子泵抑制剂作为活性成分和温敏凝胶混悬液修饰颗粒。

背景技术

具有H⁺K⁺-ATP酶抑制剂作用的质子泵抑制剂，其通用名称是奥美拉唑、兰索拉唑和埃索美拉唑。这些活性物质是用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌，可以用于预防和治疗哺乳动物和人的与胃酸有关的疾病，包括，例如反流性食道炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。

但是，这些活性化合物易在酸性和中性介质中降解。该降解是由酸性化合物催化的，而与碱性化合物混合时则是稳定的。活性物质的稳定性也会受到潮湿、热、有机溶剂的影响，在某种程度上会受到光的影响。

口服剂型对于很多患者有突出的问题，因为很多患者不能或不愿吞咽固体剂型。这个问题主要发生在儿童和老人中，它影响了患者的顺应性，因此是治疗中的一个问题。

温敏凝胶制剂(也称“温度敏感凝胶制剂”)是一类以溶液状态给药后，能在用药部位随着温度的变化立即发生相变，由液态转化为非化学交联半固体凝胶的制剂。利用该剂型可以使药物达到缓释的效果。

US2004/0022854描述了一种酸不稳定的活性化合物的口服形式，其中，辅料不适合形成肠溶层(肠溶衣)。可以将制备好的活性化合物单元与例如乳糖一起配制成药囊，或与包含赋形剂的碳酸盐一起配制成泡腾组合物。

EP1232746描述了一种可容易地悬浮的干粉末混合组合物，其包含胶凝剂或增稠剂，包含至少一种具有特殊粒径分布的黄原胶，填充剂、湿润剂或表面活性剂，和药物活性物质。

US4886669描述了一种水中可分配的片剂，其包含药物活性剂、至少一种崩解剂和可溶胀物质。其中所述片剂在水中快速崩解，形成均匀的高粘性的混悬液，可以容易地吞咽。

US5008117涉及一种制备快速分配和溶解增稠剂或悬浮剂和其他赋形剂的制剂的方法，其中药物微囊可以容易地分配。但没有提及质子泵抑制剂。

EP0491910描述了一种固体药物组合物，用于加入到水中产生药物的混悬液。该组合物包含增稠剂或悬浮剂、酸和碳酸盐或碳酸氢盐。

目前，尚没有此类质子泵抑制剂温敏凝胶制剂的报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的一个目的是提供一种质子泵抑制剂干混悬温敏凝胶剂，既具有长效缓释的特点，又可避免给药初期药物释放较少的不足。

本发明的第二个目的是提供一种质子泵抑制剂干混悬温敏凝胶剂的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种质子泵抑制剂干混悬温敏凝胶剂及其制备方法，含有两种主要组分：具有温敏作用的干混悬修饰颗粒和多个包含活性成分的、肠溶衣包被的小丸。

混悬液修饰颗粒包含：

快速溶解稀释剂

温敏凝胶剂

酸性pH调节剂

任选的崩解剂

令人惊奇地发现，使用特定组成的温敏凝胶颗粒与包含质子泵抑制剂的多个肠溶衣包被的小丸混合是有利的，其中当该温敏凝胶颗粒悬浮在水中时，将快速和可重现地形成水性载体，该载体具有所需的pH、所需的稳定的粘性水平和令人满意的温敏性。该颗粒在下文中也称作"干混悬温敏修饰颗粒"。此外，该颗粒应当不含碳酸氢盐和碳酸盐。根据本发明的一个实施方案，可使该颗粒不含乳糖，即适合对乳糖不耐受的人。

与现有技术的制剂相比，本发明的剂型在室温下在水中可更快得到均匀、稳定的分散液，在口服进入人体后由于温敏凝胶的特性，在人体温的作用下转变为半固体凝胶剂，起到延缓活性成分释放的目的。

根据一个特征，上述的混悬液修饰颗粒不包含乳糖，该进一步的优点使其适合具有乳糖不耐受的患者，可以用本发明的实施方案治疗他们。

所述温敏凝胶材料为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、壳聚糖、壳聚糖衍生物、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯- 聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、中的任意一种或多种。

所述质子泵抑制剂干混悬温敏凝胶剂在>25℃且≤ 37℃的一个温度点由液态变为半固态，形成凝胶。

原位凝胶即在位凝胶，是一类以溶液状态或半固体状态给药后，由于给药部位条件的改变，在用药部位立即发生相转变，由液态转化成非化学交联的半固体凝胶制剂。根据形成机制的不同，原位凝胶分为温度敏感型、pH 敏感型以及离子敏感型等，其中温度敏感型是研究最多也最常用的一种。由于原位凝胶剂具有良好的组织相容性，可作为药物储库在给药部位滞留较长时间，因此，其作为一种新型的药物剂型，广泛应用于缓控释给药系统。原位凝胶适用于皮肤、眼部、鼻腔、口腔、阴道、直肠等多种给药途径。

本发明的口服药物制剂的优选化合物是埃索美拉唑、其碱性盐或它们中的任一种的水合形式。

粘合剂

粘合剂例如是纤维素，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、糖类(除了乳糖)、淀粉和其他具有粘性的药学可接受的物质。

填充剂

在该剂型中可以使用填充剂。填充剂的例子包括例如甘露醇和磷酸二钙。

崩解剂

在该剂型中可以使用崩解剂。可以使用的崩解剂的例子例如有：交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。

碱性添加剂

根据本发明的一个实施方案，活性物质可以与一种或多种碱性药学可接受的物质混合。在排除碳酸氢盐或碳酸盐后，这些物质可以选自但不限于下列物质：例如磷酸、柠檬酸或其他适当的弱无机或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐：在抗酸制剂中经常使用的物质，例如铝、钙和镁氢氧化物；镁氧化物；有机pH缓冲物质例如三羟甲基氨基甲烷、碱性胺或氨基酸及它们的盐或其他类似的药学可接受的pH缓冲物质。

该制备方法包括按照下列顺序的下列步骤，包括步骤I和II互换的替代方案；

I)将胶凝剂与pH调节剂、快速溶解稀释剂和任选的崩解剂混合，

II)将粘合剂溶解于乙醇，

III)用步骤II(可替代地，如果次序互换则是步骤I)得到的溶液润湿步骤I(可替代地，如果次序互换则是步骤II)中得到的混合物，

IV)搅拌在步骤III中得到的湿润混合物，以使几乎每个温敏凝胶剂颗粒与上述快速溶解稀释剂紧密/密切接触，

V)干燥步骤IV的搅拌后的湿润混合物，直到干燥失重测定的混悬液修饰颗粒中 的最终含湿量是< 3% (w/w)，优选< 1% (w/w)，

VI)研磨或磨碎步骤V得到的干燥颗粒，直至超过95 % (w/w)的颗粒通过具有 1.0mm筛孔的筛子。

本发明的一个特征是使快速溶解稀释剂紧密/密切地与温敏胶凝剂接触，因此，不仅得到了与胶凝剂本身相比非常快速的混悬时间，而且非常快地得到了稳定的温敏凝胶体系。本发明的一个实施方案是选择适当的快速崩解的稀释剂，所述稀释剂也可以发挥甜味剂的功能。

附图说明

图1 释放度曲线图。

具体实施方式

以下实施例仅用于揭示本发明，而不限制本发明。除非另外说明，本发明实施例中的实验条件均为本领域常规的实验条件。

实施例1a

本发明的温敏凝胶混悬液修饰颗粒的制备

赋形剂	含量（%）
		泊洛沙姆407	2.5
交联聚乙烯吡咯烷酮	3.0
		葡萄糖	93.3
羟丙基纤维素E15	1.0
		无水柠檬酸	0.164
黄色二氧化钛色素	0.06

将羟丙基纤维素溶解于乙醇中，将该溶液加入到其余的赋形剂的干混合物中，得到软材，在加入溶液期间将该软材制粒。干燥该颗粒并研磨(最多5%的颗粒> 1mm)。

(对比)实施例lb.

现有技术的混悬液修饰颗粒作为比较，制备该产品的混悬液颗粒组合物(除了肠溶衣包被的小丸)是：

赋形剂	含量（%）
		黄原胶	1.5
交联聚乙烯吡咯烷酮	3.3
		葡萄糖	94
羟丙基纤维素E15	1
		无水柠檬酸	0.164
黄色二氧化钛色素	0.06

实施例2 包含三水合埃索美拉唑镁的肠溶包衣小丸的制备

使用底部喷雾技术在流化床装置中进行混悬液涂层，将埃索美拉唑镁从含有粘合剂和表面活性剂的水混悬中喷雾到糖球种子上，糖球种子的大小在0.25到0.35mm的范围。

用包含滑石粉和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液在流化床装置中对制好的芯物质进行底包衣，然后在流化床装置中将肠溶衣层作为水分散体喷雾到用隔离层包被的小丸上。

实施例4 制备不同剂量的最终液体制剂的各组分比例

*根据实施例2制备

**根据实施例1a制备

实施例5 温敏凝胶干混悬剂的制备

*根据实施例2制备

**根据实施例1a制备

按照上表中比例称取各组分，至三维混合机中混合20min，制备得到温敏凝胶干混悬剂。

（对比）实施例2

*根据实施例2制备

**根据实施例1b制备

按照上表中比例称取各组分，至三维混合机中混合20min，制备得到干混悬剂。

实验例1

本实验例对实施例5所得埃索美拉唑镁干混悬温敏凝胶剂的体外释放效果进行检测。

检测方法为：取实施例5和对比实施例2所得埃索美拉唑镁干混悬温敏凝胶剂测定累积释放度曲线，测定方法：桨法，100rpm，pH6.8检测溶出曲线，紫外检测，检测波长302nm，测定供试品中活性成分的含量，计算累积释放量，绘制释放曲线，结果见图1。

从图1可以看出，对比实施例2在30min内即达到释放终点，不具有长效缓释效果；本发明的实施例5的制剂中埃索美拉唑镁在4h达到释放终点，其释放行为符合Higuchi 模型。实验结果表明，本发明的干混悬温敏凝胶剂具有良好的缓控释效果。

Claims (9)

1.口服药物剂型，所述口服药物剂型是适合制备干混悬温敏凝胶剂的固体粒状混合物，其特征在于：

I)其配方含有经肠溶衣包被的小丸中的对酸敏感的质子泵抑制剂作为活性成分；所述质子泵抑制剂选自埃索美拉唑、其碱性盐或它们中的任一种的水合形式，所述肠溶衣包被的小丸的平均直径是0.2 ~1.8mm；和

II)温敏凝胶混悬颗粒，特征在于该颗粒是温敏凝胶混悬液修饰颗粒，该温敏凝胶混悬液修饰颗粒包含：

选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、壳聚糖及其任意组合物组成的温敏凝胶剂，所述温敏凝胶剂的量是所述颗粒的1.8~4.8%，

选择葡萄糖、蔗糖以及它们中的任一种的水合物的快速溶解稀释剂，

酸性pH调节剂，

粘合剂，其为羟丙甲基纤维素，和任选的崩解剂；

其中将快速溶解稀释剂与温敏凝胶剂混合，一起制粒，并且该颗粒不包含碳酸氢盐和碳酸盐，并且其中温敏凝胶混悬液修饰颗粒中粘合剂和胶凝剂的比例是1 : 2 ~ 1 : 3w/w。

2.权利要求l的剂型，其不包含乳糖。

3.权利要求1 ~ 2中任一项的剂型，其中当混悬于水中时温敏凝胶混悬液修饰颗粒形成pH在 3.0~6.0范围的温敏凝胶混悬液。

4.权利要求1 ~ 2中任一项的剂型，其中当混悬于水中时温敏凝胶混悬液修饰颗粒形成pH在 3. 0 ~ 5. 0范围的温敏凝胶混悬液。

5.权利要求1 ~ 2中任一项的剂型，其中肠溶衣包被的小丸由下列结构组分组成：包含活性成分的芯物质、底包层、肠溶衣层，且在肠溶衣上没有其他的包衣层。

6.权利要求1 ~ 2中任一项的剂型，其中肠溶衣包被的小丸的平均直径是0.4 ~1.0mm。

7.包含权利要求1~6中任一项的剂型的药囊。

8.权利要求7的药囊，其中活性成分的量是1mg~40mg。

9.权利要求1~8的口服药物剂型，其干混悬温敏凝胶修饰颗粒的制备方法包括按照下列顺序的下列步骤：

I)将粘合剂溶解于乙醇，

II)将温敏胶凝剂与pH调节剂、快速溶解稀释剂和任选的崩解剂混合，

III)用步骤I得到的溶液润湿步骤II中得到的混合物，

IV)搅拌在步骤III中得到的湿润混合物，以便温敏胶凝剂与上述快速溶解稀释剂紧密接触，

V)干燥步骤IV的搅拌后的湿润混合物，直至干燥失重测定的温敏凝胶混悬液修饰颗粒中的最终含湿量是< 3% (w/w)，

VI)研磨或磨碎步骤V得到的干燥颗粒，直至超过95 % (w/w)的颗粒通过具有1.0mm筛孔的筛。