CN103547265B - 口腔内速崩片 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种口腔内速崩片，其含有具有苦味的药效成分即贝他斯汀或其药理学上可接受的盐，所述制剂的苦味被掩盖、兼有优异的口腔内崩解性和充分的硬度且能够用通常的片剂制造设备制造。本发明涉及一种口腔内速崩片以及口腔内速崩片的制造方法，所述口腔内速崩片含有贝他斯汀或其药理学上可接受的盐；薄荷醇或环糊精；水不溶性高分子；及崩解剂，所述口腔内速崩片的制造方法包括下述工序：1）得到造粒颗粒的工序，将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐及水不溶性高分子、以及根据情况的赋形剂进行混合并造粒从而得到造粒颗粒；2）得到压片用颗粒的工序，将该造粒颗粒、薄荷醇及崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂混合从而得到压片用颗粒；以及3）压缩成型的工序，将该压片用颗粒进行压缩成型。

Description

口腔内速崩片
技术领域
本发明涉及一种掩盖苦味且具有充分的硬度的、含有贝他斯汀（Bepotastine）或其药理学上可接受的盐的口腔内速崩片。
背景技术
认为提供对于老年人、难以咽下的患者易于服用的制剂与生活质量（Quality ofLife）的提高、服药依从性的改善有关。特别是对于口腔内崩解片而言，不仅易于服用，而且通过证明与已经认可的制剂的生物学等效性，使新产品上市的可能性高，因此已经在大量产品中进行了开发。另外，口腔内崩解片在临床现场还具有减轻粉碎、混悬等配制操作的优点，因此与口腔内崩解片的需求有关。然而，在药物中大多数情况下呈现苦味、酸味等不愉快的味道，为了将这样的药物制成口腔内崩解片，抑制不愉快的味道的技术是重要的。
已知贝他斯汀苯磺酸盐被用作变应性鼻炎及荨麻疹等中使用的选择性组胺1受体拮抗药，但具有较强的苦味之类的问题。因此，为了进行经口给药，需要对苦味进行掩盖。
关于药物的苦味的掩盖，例如在WO2009/054432号（专利文献1）中公开了下述内容：通过将已知具有较强苦味的西替利嗪（Cetirizine）或其盐、及环糊精类、以及玉米淀粉及纤维素类混合，通过直接粉末压缩法进行压缩成型，由此能得到苦味被掩盖的口腔内速崩片。但是，由于玉米淀粉及纤维素类的吸湿性高，所以有在保存中片剂的硬度易降低等难题。
另外，在WO2007/011018号（专利文献2）中公开了下述内容：在制造口腔内速崩片时，通过使用含有具有苦味的药物及赋形剂、且苦味没有被抑制的颗粒；以及含有水溶性糖类的颗粒，由此可以有效地抑制在口腔内发生崩解时的药物的苦味。然而，在专利文献2中公开的口腔内速崩片的制造工序与通常的制造工序相比，需要更多的制造工序，因此有生产效率差等难题。另外，担心由颗粒的分级而产生的含量均匀性的降低。
在WO2005/094812号（专利文献3）中公开了下述内容：在以具有苦味的成分即那格列奈（Nateglinide）作为有效成分的药物组合物中，通过含有有机酸或无机酸、甜味剂、及香料中的至少一种，苦味得到降低，作为香料可以列举出L-薄荷醇。但是，在配合了薄荷醇的例子中，有后味残留之类的问题，苦味掩盖效果是不充分的。
在日本特开2005-343800号（专利文献4）中公开了下述内容：通过将特定物性的咖啡因颗粒用含有水难溶性高分子化合物及增塑剂的包衣剂进行包衣，将所得包覆咖啡因颗粒用于口腔内崩解片，由此能得到咖啡因颗粒的苦味掩盖效果。但是，仅仅针对具有特定物性（粒径、硬度等）的咖啡因颗粒记载了上述苦味掩盖效果。另外，对于一次平均粒径为200～600μm的颗粒，残存服用时的味觉差等（偏差）问题。
另一方面，关于将环糊精等环状低聚糖配合于口腔内速崩片的技术，例如在WO2005/004923号（专利文献5）中公开了一种口腔内速崩片，其特征在于，其为含有活性成分及环糊精或环糊精衍生物的片剂，该片剂中的70质量%以上的成分为环糊精或环糊精衍生物。然而，对于配合有70质量%以上的环糊精类的成分，有服用时的味觉差等（偏差）难题。另外，由于环糊精的吸湿性高，所以大量配合于处方成分时，担心在保存中片剂的硬度降低。
另外，在日本特开2005-298338号（专利文献6）中公开了一种速崩性压缩成型制剂，其是含有药物成分及没有被亲水基团的官能团取代的环状低聚糖（环糊精）而成的。但是，没有关于苦味掩盖的记载。
在WO2010/061846号（专利文献7）中公开了一种口腔内速崩片，其具备能在通常的片剂制造设备中制造、具有实用上充分的硬度、而且不易产生由湿度等主要原因引起的特性变化这样的优点，与对水的湿润性良好的赋形剂、水不溶性高分子及崩解剂组合而得到，配合环糊精作为助溶剂。然而，没有关于使用贝他斯汀或其药理学上可接受的盐等具有苦味的药物的记载。
另外，关于将薄荷醇配合于口腔内速崩片的技术，也被前述专利文献1、2、4、6、7所公开，但其只不过是作为清凉剂、香料、防困剂等配合。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2009/054432号公报
专利文献2：WO2007/011018号公报
专利文献3：WO2005/094812号公报
专利文献4：日本特开2005-343800号
专利文献5：WO2005/004923号公报
专利文献6：日本特开2005-298338号公报
专利文献7：WO2010/061846号公报
发明内容
发明要解决的问题
基于上述那样的情况，本发明期望开发出下述制剂，所述制剂为含有具有苦味的药效成分即贝他斯汀或其药理学上可接受的盐的口腔内速崩片，苦味被掩盖、兼有优异的口腔内崩解性和充分的硬度、且能够用通常的片剂制造设备制造。
用于解决问题的方案
本发明人为了解决上述课题，反复进行了深入地研究，结果发现：通过含有1）作为具有苦味的药效成分的贝他斯汀或其药理学上可接受的盐、2）作为苦味掩盖剂的薄荷醇类或环糊精类、以及3）水不溶性高分子及崩解剂，可以得到能够用通常的片剂制造设备制造、具有能够耐于制造及流通工序的充分的硬度、具有优异的口腔内崩解性、且苦味被掩盖的口腔内速崩片，从而完成了本发明。
本发明涉及一种口腔内速崩片，其含有贝他斯汀或其药理学上可接受的盐；薄荷醇或环糊精；水不溶性高分子；及崩解剂。
本发明还涉及一种该口腔内速崩片的制造方法，其包括下述工序：
1）得到造粒颗粒的工序，将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐及水不溶性高分子、以及根据情况的赋形剂进行混合并造粒从而得到造粒颗粒；
2）得到压片用颗粒的工序，将该造粒颗粒、薄荷醇及崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂混合从而得到压片用颗粒；以及
3）压缩成型的工序，将该压片用颗粒进行压缩成型。
本发明还涉及一种该口腔内速崩片的制造方法，其包括下述工序：
1）得到造粒颗粒的工序，将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐、环糊精、及水不溶性高分子、以及根据情况的赋形剂混合并造粒从而得到造粒颗粒；
2）得到压片用颗粒的工序，将该造粒颗粒及崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂混合从而得到压片用颗粒；以及
3）压缩成型的工序，将该压片用颗粒进行压缩成型。
本发明进而还涉及一种口腔内速崩片，其特征在于，在所述口腔内速崩片中配合造粒颗粒，所述造粒颗粒通过将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐及水不溶性高分子、以及根据情况的赋形剂混合并造粒而得到；一种口腔内速崩片，其特征在于，在所述口腔内速崩片中配合造粒颗粒，所述造粒颗粒通过湿式造粒法对贝他斯汀或其药理学上可接受的盐及水不溶性高分子进行造粒而得到；以及一种造粒颗粒，其是通过湿式造粒法对贝他斯汀或其药理学上可接受的盐及水不溶性高分子进行造粒而得到的。
发明的效果
本发明的口腔内速崩片能够掩盖贝他斯汀或其药理学上可接受的盐的苦味、兼有优异的口腔内崩解性和充分的硬度、且用通常的片剂制造设备制造。
具体实施方式
如上述那样，本发明为含有贝他斯汀或其药理学上可接受的盐；薄荷醇或环糊精；水不溶性高分子；及崩解剂的口腔内速崩片。
本发明的口腔内速崩片中含有的贝他斯汀或其药理学上可接受的盐为由下式表示的公知的化合物或其药理学上可接受的盐：
作为选择性组胺1受体拮抗药在变应性鼻炎及荨麻疹等的处置中使用。
作为贝他斯汀的药理学上可接受的盐，可以使用与药理学上可接受的酸形成的加成盐、及与药理学上可接受的金属形成的羧酸盐。作为这样的盐，可以优选使用例如无机酸的加成盐（硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐等）；有机酸的加成盐（琥珀酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐等）；与碱金属（钠、钾、锂等）及碱土金属（镁、钙、钡等）形成的羧酸盐。其中，可以特别优选使用苯磺酸的加成盐、即贝他斯汀苯磺酸盐、及苯甲酸的加成盐，可以最优选使用贝他斯汀苯磺酸盐。
在本发明的口腔内速崩片中，配合贝他斯汀苯磺酸盐作为贝他斯汀或其药理学上可接受的盐时，贝他斯汀苯磺酸盐可以配合所期望的量，配合例如1～20mg、优选2.5～15mg、更优选5或10mg。对于贝他斯汀或其药理学上可接受的盐，相对于口腔内速崩片整体100重量份可以配合1～5重量份、优选3～5重量份。
配合于本发明的口腔内速崩片的薄荷醇为l-薄荷醇。而且，在本发明的口腔内速崩片中，对于薄荷醇，可以以能够抑制贝他斯汀或其药理学上可接受的盐的苦味的任意范围的量进行配合。具体而言，对于薄荷醇而言，相对于贝他斯汀或其药理学上可接受的盐，以质量比计，例如可以以1:0.01～1的范围、优选1:0.05～0.5、更优选1:0.1～0.5的范围、特别优选1:0.1～0.4的范围、最优选1:0.1～0.3的范围进行配合。
配合于本发明的口腔内速崩片的环糊精是指α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，它们分别为包含6、7及8个葡萄糖单元的环状分子。本发明的口腔内速崩片中，通过配合环糊精，贝他斯汀或其药理学上可接受的盐的苦味被抑制，且制剂的硬度得到改善。作为环糊精，可以单独或混合使用α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。其中，可以优选使用β-环糊精。
在本发明的口腔内速崩片中，对于环糊精，可以以能够抑制贝他斯汀或其药理学上可接受的盐的苦味的任意范围的量进行配合。具体而言，对于环糊精而言，相对于贝他斯汀或其药理学上可接受的盐，以质量比计，例如可以以1:3～30的范围、优选1:3～20、更优选1:3～10的范围、特别优选1:4～6的范围、最优选1:5的范围进行配合。
配合于本发明的口腔内速崩片的水不溶性高分子是指具有作为片剂的粘合剂的作用以及不降低赋形剂的水湿润性的作用的任意的水不溶性高分子。通过在口腔内速崩片中配合水不溶性高分子，水迅速地渗透到片剂中，因此片剂在口腔内迅速地崩解。
作为这样的水不溶性高分子，可以列举出例如醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（例如HPMC-AS/信越化学）、甲基丙烯酸共聚物S（例如Eudragit S/ROEHM）、甲基丙烯酸共聚物L（例如Eudragit L/ROEHM）、羧甲基乙基纤维素（例如CMEC/三洋化成工业）、乙基纤维素（例如Ethocel/Dow Chemical Company）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（例如HP-50/信越化学）、氨基甲基丙烯酸酯共聚物（例如Eudragit RS或RL/ROEHM）；优选醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物S、羧甲基乙基纤维素及乙基纤维素；更优选醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
在本发明的口腔内速崩片中，可以将上述水不溶性高分子分别单独配合，而且还可以将2种以上的水不溶性高分子组合来配合。
在本发明的口腔内速崩片中，对于水不溶性高分子而言，相对于片剂整体100重量份，例如可以以1～30重量份的范围、优选1～25重量份、更优选3～20重量份的范围进行配合。需要说明的是，本发明人等发现：关于水不溶性高分子，在本发明的口腔内速崩片中，随着其配合量的增加，口腔内崩解时间显示出变短的倾向。
所谓配合于本发明的口腔内速崩片的崩解剂为在药物制剂中通常使用的任意崩解剂。通过在口腔内速崩片中配合水不溶性高分子以及崩解剂，片剂在口腔内更迅速地崩解。作为这样的崩解剂，可以列举出例如羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素等纤维素类；玉米淀粉、部分α化淀粉、羧甲基淀粉钠等淀粉类；交联聚维酮等。其中，可以优选举出交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素及交联聚维酮，更优选举出交联羧甲基纤维素钠及羧甲基纤维素。
在本发明的口腔内速崩片中，可以将上述崩解剂分别单独配合，而且也可以将2种以上崩解剂组合来配合。
在本发明的口腔内速崩片中，对于崩解剂而言，相对于片剂整体100重量份，例如可以以1～20重量份的范围、优选1～10重量份、更优选1～5重量份的范围进行配合。
在本发明的口腔内速崩片中，除贝他斯汀或其药理学上可接受的盐、薄荷醇或环糊精、水不溶性高分子、及崩解剂之外还可以进一步配合赋形剂。
所谓赋形剂是指在药物制剂中通常使用的任意赋形剂。作为这样的赋形剂，可以列举出甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖等糖醇或糖类，可以优选举出甘露糖醇、赤藓醇及乳糖，可以特别优选举出甘露糖醇。另外，作为赋形剂，可以优选使用对水的湿润性良好的赋形剂。在此，符合下述定义的赋形剂相当于对水的湿润性良好的赋形剂。即，使用直径10mm的平冲头，在压片压力1000kg下对赋形剂进行压缩成型，通过WO2010/061846号公报所记载的操作测定所得片剂对水的湿润时间时，该湿润时间为300秒以内的情况下，该赋形剂相当于对水的湿润性良好的赋形剂。作为上述对水的湿润性良好的赋形剂，可以列举出例如选自由甘露糖醇、赤藓醇及木糖醇组成的组中的1种以上的糖醇或糖类，可以特别优选列举出甘露糖醇。
在本发明的口腔内速崩片中，可以将上述赋形剂分别单独配合，而且也可以将2种以上的赋形剂组合来配合。
在本发明的口腔内速崩片中，对于赋形剂而言，相对于片剂整体100重量份，例如可以以30～95重量份的范围、优选40～95重量份、更优选50～95重量份的范围进行配合。
在本发明的口腔内速崩片中，除上述成分之外还可以进一步配合在口腔内速崩片中通常配合的各种添加剂。作为这样的添加剂，可以列举出硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠、滑石、轻质硅酸酐、含水二氧化硅、硬脂酸碱土金属（硬脂酸镁、硬脂酸钙等）、蔗糖高级脂肪酸酯、甘油高级脂肪酸酯等润滑剂；阿斯巴甜、糖精、糖精钠、安赛蜜、三氯蔗糖、甜叶菊、奇异果甜蛋白等甜味剂。进而还可以进一步配合食用红色2号、3号、食用黄色4号、5号、食用蓝色1号、2号、它们的铝色淀、三氧化二铁、黄色三氧化二铁等着色剂；氯化钠、柠檬酸钠、谷氨酸钠、碳酸氢钠等矫味剂；柠檬酸盐、碳酸盐等pH调节剂；十二烷基硫酸钠、失水山梨醇单硬脂酸酯等增溶剂；精氨酸、赖氨酸等助溶剂；薄荷油、草莓香精等香料等。
在本发明的口腔内速崩片中配合的各成分的配合比例的优选方案之一为：相对于片剂整体100重量份，贝他斯汀或其药理学上可接受的盐为3～5重量份；l-薄荷醇为0.1～1重量份；水不溶性高分子为5～25重量份；崩解剂为1～5重量份；赋形剂为65～90重量份。
在本发明的口腔内速崩片中配合的各成分的配合比例的另一优选方案为：相对于片剂整体100重量份，贝他斯汀或其药理学上可接受的盐为3～5重量份；环糊精为15～25重量份；水不溶性高分子为3～15重量份；崩解剂为2～5重量份；赋形剂为55～75重量份。
本发明的口腔内速崩片可以如下进行制造，即，将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐、薄荷醇或环糊精、水不溶性高分子、及崩解剂配合，通过用于制造口腔内速崩片的通常的方法，使用通常的片剂制造设备而不使用特别的片剂制造设备。
本发明的口腔内速崩片、即含有薄荷醇的口腔内速崩片例如可以通过包括下述工序的方法制造：
A-1）得到造粒颗粒的工序，将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐及水不溶性高分子、以及根据情况的赋形剂混合并造粒从而得到造粒颗粒；
A-2）得到压片用颗粒的工序，将该造粒颗粒、薄荷醇及崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂混合从而得到压片用颗粒；以及
A-3）压缩成型的工序，将该压片用颗粒进行压缩成型。
1）在上述A-1）得到造粒颗粒的工序中，首先将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐及水不溶性高分子、以及根据情况的赋形剂依次混合。作为混合的方法可以使用任意方法，例如可以采用使用双圆锥型混合机、流化床造粒机、高速搅拌造粒机等的常用方法。混合后，可以进一步根据需要使用例如日本药典22号筛对混合物进行过筛。
在接下来的造粒工序中，例如可以使用干式造粒法、湿式造粒法。干式造粒法的情况下，可以通过使用碾压机、辊压造粒机等对上述成分的粉体混合物造粒来得到所期望的颗粒。湿式造粒法的情况下，可以通过使用流化床造粒机、高速搅拌造粒机等，在流动条件下、利用例如喷雾等方法在上述成分的粉体混合物中添加水同时进行造粒，将所得造粒物进行干燥来得到所期望的造粒颗粒。作为湿式造粒法的情况下的其他方法，可以使用流化床造粒机、高速搅拌造粒机等，在流动条件下、利用例如喷雾等方法在贝他斯汀或其药理学上可接受的盐、以及根据情况的赋形剂的粉体混合物中添加水不溶性高分子的溶液（例如乙醇溶液、乙醇/水溶液）同时进行造粒，将所得造粒物进行干燥来得到所期望的造粒颗粒。
2）可以在如上所述地得到的造粒颗粒中混合薄荷醇、崩解剂、根据情况的润滑剂和/或甜味剂、进一步根据需要的着色剂、矫味剂、pH调节剂、增溶剂、助溶剂、香料等添加剂，从而得到压片用颗粒。
3）如上所述地得到的压片用颗粒的压缩成型可以使用单冲压片机、旋转压片机等常用压片机来进行。压片压力可以根据目标片剂的硬度等特性适当选择，可以设为约10～5000kg/冲、优选约20～4000kg/冲、特别优选约100～2000kg/冲。作为压片机，例如使用菊水制作所制造的压片分析仪（compaction analyzer）时，例如使用直径9.5mm的冲头时，优选在400～1000kg/冲的压片压力下进行压片。
需要说明的是，配合薄荷醇时，另行调制含有薄荷醇的矫味剂预制剂，并且将该预制剂与造粒颗粒及崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂混合并用于后续的工序。作为调制这样的含薄荷醇的矫味剂预制剂的方法，可以列举出下述方法：例如在l-薄荷醇中加入含水二氧化硅等润滑剂、甘露糖醇等赋形剂，根据情况进一步添加薄荷油等香料。作为用于调制含薄荷醇的矫味剂预制剂的其他方法，可以列举出下述方法：将l-薄荷醇、甘露糖醇等赋形剂、根据情况的薄荷油等香料混合并造粒，进一步添加含水二氧化硅等润滑剂进行造粒，由此来进行调制。
因此，本发明还涉及包括上述工序的口腔内速崩片的制造方法、以及利用包括上述工序的方法制造的口腔内速崩片，即，利用包括下述工序的方法制造的口腔内速崩片：
A-1）得到造粒颗粒的工序，将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐及水不溶性高分子、以及根据情况的赋形剂混合并造粒从而得到造粒颗粒；
A-2）得到压片用颗粒的工序，将该造粒颗粒、薄荷醇及崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂混合从而得到压片用颗粒；及
A-3）压缩成型的工序，将该压片用颗粒进行压缩成型。
作为具体的例子，本发明还涉及利用包括下述工序的方法制造的口腔内速崩片：
A-1）得到造粒颗粒的工序，通过湿式造粒法将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐及水不溶性高分子、以及根据情况的赋形剂混合并造粒从而得到造粒颗粒；
A-2-1）得到含薄荷醇的矫味剂预制剂的工序，在l-薄荷醇中加入润滑剂、赋形剂，根据情况进一步添加香料从而得到含薄荷醇的矫味剂预制剂；
A-2-2）得到压片用颗粒的工序，将该造粒颗粒、该含薄荷醇的矫味剂预制剂及崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂混合得从而到压片用颗粒；以及
A-3）压缩成型的工序，将该压片用颗粒进行压缩成型。
作为其他的具体的例子，本发明还涉及利用包括下述工序的方法制造的口腔内速崩片：
A-1）得到造粒颗粒的工序，通过湿式造粒法将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐及水不溶性高分子、以及根据情况的赋形剂混合并造粒从而得到造粒颗粒；
A-2-1）得到含薄荷醇的矫味剂预制剂的工序，通过将l-薄荷醇、赋形剂、以及根据情况的香料混合并造粒，进一步添加润滑剂进行造粒，由此得到含薄荷醇的矫味剂预制剂；
A-2-2）得到压片用颗粒的工序，将该造粒颗粒、该含薄荷醇的矫味剂预制剂及崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂混合得从而到压片用颗粒；以及
A-3）压缩成型的工序，将该压片用颗粒进行压缩成型。
另外，本发明的口腔内速崩片、即含有环糊精的口腔内速崩片例如可以利用包括下述工序的方法制造：
B-1）得到造粒颗粒的工序，将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐、环糊精、及水不溶性高分子、以及根据情况的赋形剂混合并造粒从而得到造粒颗粒；
B-2）得到压片用颗粒的工序，将该造粒颗粒及崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂混合从而得到压片用颗粒；以及
B-3）压缩成型的工序，将该压片用颗粒进行压缩成型。
1）在上述B-1）得到造粒颗粒的工序中，首先将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐、环糊精、及水不溶性高分子、以及根据情况的赋形剂依次混合。作为混合的方法可以使用任意方法，例如可以采用使用双圆锥型混合机、流化床造粒机、高速搅拌造粒机等的常用方法。混合后，可以进一步根据需要使用例如日本药典22号筛对混合物进行过筛。
在接下来的造粒工序中，例如可以使用干式造粒法、湿式造粒法。干式造粒法的情况下，可以通过使用碾压机、辊压造粒机等对上述成分的粉体混合物造粒来得到所期望的颗粒。湿式造粒法的情况下，可以通过使用流化床造粒机、高速搅拌造粒机等，在流动条件下、利用例如喷雾等方法在上述成分的粉体混合物中添加水同时进行造粒，将所得造粒物进行干燥来得到所期望的造粒颗粒。作为湿式造粒法的情况下的其他方法，可以使用流化床造粒机、高速搅拌造粒机等，在流动条件下、利用例如喷雾等方法在贝他斯汀或其药理学上可接受的盐、环糊精、以及根据情况的赋形剂的粉体混合物中添加水不溶性高分子的溶液（例如乙醇溶液、乙醇/水溶液）同时进行造粒，将所得造粒物进行干燥来得到所期望的造粒颗粒。
2）可以在如上所述地得到的造粒颗粒中混合崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂、进一步根据需要的着色剂、矫味剂、pH调节剂、增溶剂、助溶剂、香料、矫味剂等添加剂，从而得到压片用颗粒。
3）如上所述地得到的压片用颗粒的压缩成型可以使用单冲压片机、旋转压片机等常用压片机来进行。压片压力可以根据目标片剂的硬度等特性适当选择，可以设为约10～5000kg/冲、优选约20～4000kg/冲、特别优选约100～2000kg/冲。作为压片机，例如使用菊水制作所制造的压片分析仪时，例如使用直径10mm的冲头时，优选在200～600kg/冲的压片压力下进行压片。
需要说明的是，也可以在上述B-1）工序中，在造粒颗粒的调制中不配合环糊精而在2）工序中的压片用颗粒的调制时，在造粒颗粒中混合环糊精、崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂、进一步根据需要的各种添加剂，从而得到压片用颗粒。
因此，本发明还涉及包括上述工序的口腔内速崩片的制造方法、以及利用包括上述工序的方法制造的口腔内速崩片，即，利用包括下述工序的方法制造的口腔内速崩片：
B-1）得到造粒颗粒的工序，将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐、环糊精、及水不溶性高分子、以及根据情况的赋形剂混合并造粒从而得到造粒颗粒；
B-2）得到压片用颗粒的工序，将该造粒颗粒及崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂混合从而得到压片用颗粒；以及
B-3）压缩成型的工序，将该压片用颗粒进行压缩成型。
对于能够利用上述那样的方法制造的本发明的口腔内速崩片，贝他斯汀或其药理学上可接受的盐的苦味被掩盖、兼有优异的口腔内崩解性和充分的硬度、且能够利用通常的片剂制造设备制造。
能够利用上述那样的方法制造的本发明的口腔内速崩片的片剂硬度根据其形状、大小、配合成分的种类和配合量、重量等而不同，例如为直径5～10mm的圆形片（重量100～300mg）的情况下，通常为15～90N、优选为20～80N、更优选为25～60N、特别优选为40～60N。
另外，能够利用上述那样的方法制造的本发明的口腔内速崩片的口腔内崩解时间根据其形状、大小、配合成分的种类和配合量、重量等而不同，通常为50秒以内（5～50秒）、优选为45秒以内(5～45秒)、更优选为5～40秒、特别优选为5～35秒。
实施例
以下根据实施例详细地说明本发明的实施方式。需要说明的是，片剂的硬度、口腔内崩解时间及苦味掩盖如下所述地进行测定。
硬度试验方法
本发明的口腔内速崩片的硬度是使用Schleuniger公司制造的片剂硬度计（型号：8M）测定的。测定进行3次，取其平均值作为该片剂的硬度。
口腔内崩解时间的测定方法
本发明的口腔内速崩片的口腔内崩解时间如下：健康的成年男子（3人）分别口含片剂1片而不使用用于服用的水，在静置于口中的状态（不进行咀嚼、剧烈地活动舌头等行为）下，测定利用唾液使片剂完全崩解的时间，算出其平均值。
苦味掩盖评价方法
口含本发明的口腔内速崩片1片，按照以下4个等级评价苦味掩盖（受试者，3人）。
◎：没有苦味、〇：苦味被抑制、△：苦味被稍抑制、×：苦
实施例1
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐13g、β-环糊精65g、D-甘露糖醇288.6g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）11.7g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。将所得过筛物投入流化床造粒机（Powrex制造、MP-01/03）中，在给气温度50℃下一边经过约50分钟将200g的精制水喷雾一边进行造粒。进行干燥直至造粒物的温度达到35℃以上，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒5.82g、交联聚维酮0.12g、阿斯巴甜0.06g及富马酸硬脂酸钠0.06g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：400kg/冲）进行压缩成型以使每1片为303mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：56N、在口腔内的崩解时间：28秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例2
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐0.3g、β-环糊精3g、D-甘露糖醇5.16g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）0.27g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。在所得过筛物中添加精制水0.5g同时进行造粒后，在通气式箱型干燥机中、于50℃下干燥1小时，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒5.82g、交联聚维酮0.12g、阿斯巴甜0.06g及富马酸硬脂酸钠0.06g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：300kg/冲）进行压缩成型以使每1片为303mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：49N、在口腔内的崩解时间：34秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例3
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐0.3g、β-环糊精6g、D-甘露糖醇2.16g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）0.27g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。在所得过筛物中添加精制水1g同时进行造粒后，在通气式箱型干燥机中、于50℃下干燥1小时，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒5.82g、交联聚维酮0.12g、阿斯巴甜0.06g及富马酸硬脂酸钠0.06g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：250kg/冲）进行压缩成型以使每1片为303mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：47N、在口腔内的崩解时间：45秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例4
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐0.3g、β-环糊精8.16g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）0.27g在聚乙烯制袋中混合后，使用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。在所得过筛物中添加精制水1g同时进行造粒后，在通气式箱型干燥机中、于50℃下干燥1小时，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒5.82g、交联聚维酮0.12g、阿斯巴甜0.06g及富马酸硬脂酸钠0.06g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：300kg/冲）进行压缩成型以使每1片为303mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：55N、在口腔内的崩解时间：42秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例5
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐0.3g、D-甘露糖醇6.66g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）0.27g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。在所得过筛物中添加精制水0.5g同时进行造粒后，在通气式箱型干燥机中、于50℃下干燥1小时，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒4.82g、β-环糊精1g、交联聚维酮0.12g、阿斯巴甜0.06g及富马酸硬脂酸钠0.06g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：600kg/冲）进行压缩成型以使每1片为303mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：52N、在口腔内的崩解时间：38秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例6
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐0.3g、β-环糊精1.5g、D-甘露糖醇6.57g及甲基丙烯酸共聚物S（Eudragit S100）0.27g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。在所得过筛物中添加精制水0.5g同时进行造粒后，在通气式箱型干燥机中、于50℃下干燥1小时，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒2.304g、交联聚维酮0.048g、阿斯巴甜0.024g及富马酸硬脂酸钠0.024g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：450kg/冲）进行压缩成型以使每1片为300mg，得到口腔内速崩片（硬度：51N、在口腔内的崩解时间：32秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例7
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐0.3g、β-环糊精1.5g、D-甘露糖醇6.57g及羧甲基乙基纤维素（CMEC）0.27g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。在所得过筛物中添加精制水0.5g同时进行造粒后，在通气式箱型干燥机中、于50℃下干燥1小时，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒2.304g、交联聚维酮0.048g、阿斯巴甜0.024g及富马酸硬脂酸钠0.024g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：400kg/冲）进行压缩成型以使每1片为300mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：54N、在口腔内的崩解时间：34秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例8
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐0.30g、β-环糊精1.5g、D-甘露糖醇6.57g及乙基纤维素（EC＃10）0.27g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。在所得过筛物中添加精制水0.5g同时进行造粒后，在通气式箱型干燥机中、于50℃下干燥1小时，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒2.304g、交联聚维酮0.048g、阿斯巴甜0.024g及富马酸硬脂酸钠0.024g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：400kg/冲）进行压缩成型以使每1片为300mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：55N、在口腔内的崩解时间：35秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例9
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐13g、β-环糊精65g、D-甘露糖醇288.6g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。将所得过筛物投入流化床造粒机（Powrex制造、MP-01/03）中，在给气温度50℃下，一边经过约30分钟将8%醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）的80%乙醇水溶液146.3g喷雾一边进行造粒。进行干燥直至造粒物的温度达到35℃以上，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒5.82g、交联羧甲基纤维素钠0.12g、阿斯巴甜0.03g及硬脂酸镁0.03g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：350kg/冲）进行压缩成型以使每1片为300mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：52N、在口腔内的崩解时间：28秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例10
将实施例1的造粒颗粒5.82g、交联羧甲基纤维素钠0.12g、阿斯巴甜0.03g及硬脂酸镁0.03g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：400kg/冲）进行压缩成型以使每1片为300mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：55N、在口腔内的崩解时间：29秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例11
将实施例1的造粒颗粒5.82g、交联羧甲基纤维素钠0.12g、阿斯巴甜0.03g及富马酸硬脂酸钠0.06g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：400kg/冲）进行压缩成型以使每1片为301.5mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：58N、在口腔内的崩解时间：31秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例12
将实施例1的造粒颗粒5.82g、羧甲基纤维素0.3g、阿斯巴甜0.06g及富马酸硬脂酸钠0.06g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：400kg/冲）进行压缩成型以使每1片为312mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：48N、在口腔内的崩解时间：30秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例13
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐0.3g、β-环糊精1.5g、赤藓醇6.57g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）0.27g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。在所得过筛物中添加精制水0.5g同时进行造粒后，在通气式箱型干燥机中、于50℃下干燥1小时，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒2.304g、交联聚维酮0.048g、阿斯巴甜0.024g及富马酸硬脂酸钠0.024g混合，得到压片用颗粒。使用该压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：550kg/冲）进行压缩成型以使每1片为300mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：51N、在口腔内的崩解时间：31秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例14
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐17.5g、β-环糊精87.5g、D-甘露糖醇279.3g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）21g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。将所得过筛物投入流化床造粒机（Powrex制造、MP-01/03）中，在给气温度50℃下一边经过约50分钟将200g的精制水喷雾一边进行造粒。进行干燥直至造粒物的温度达到35℃以上，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒347.4g、交联羧甲基纤维素钠7.2g、阿斯巴甜3.6g及硬脂酸镁1.8g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用旋转压片机（菊水制作所制造、VELA、冲头：直径9.5mm、压片压力：400kg/冲）进行压缩成型以使每1片为240mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：48N、在口腔内的崩解时间：27秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例15
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐17.5g、β-环糊精87.5g、D-甘露糖醇258.3g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）42g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。将所得过筛物投入流化床造粒机（Powrex制造、MP-01/03）中，在给气温度50℃下一边经过约50分钟将200g的精制水喷雾一边进行造粒。进行干燥直至造粒物的温度达到35℃以上，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒347.4g、交联羧甲基纤维素钠7.2g、阿斯巴甜3.6g及硬脂酸镁1.8g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用旋转压片机（菊水制作所制造、VELA、冲头：直径9.5mm、压片压力：300kg/冲）进行压缩成型以使每1片为240mg，得到口腔内速崩片（硬度：51N、在口腔内的崩解时间：25秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例16
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐17.5g、β-环糊精87.5g、D-甘露糖醇230.7g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）42g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。将所得过筛物投入流化床造粒机（Powrex制造、MP-01/03）中，在给气温度70℃下一边经过约50分钟将200g的精制水喷雾一边进行造粒。进行干燥直至造粒物的温度达到35℃以上，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）通过将上述（1）的造粒颗粒48.625g、交联羧甲基纤维素钠1g、阿斯巴甜0.250g及硬脂酸镁0.125g混合，由此得到混合颗粒。将上述混合颗粒7g及草莓香精0.007g混合得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径9.5mm、压片压力：300kg/冲）进行压缩成型以使每1片为240mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：54N、在口腔内的崩解时间：19秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例17
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐17.5g、D-甘露糖醇345.8g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）42g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行过筛。将所得过筛物投入流化床造粒机（Powrex制造、MP-01/03）中，在给气温度70℃下一边经过约50分钟将200g的精制水喷雾一边进行造粒。进行干燥直至造粒物的温度达到35℃以上，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将l-薄荷醇2.16g加热溶解（约60℃）后，加入到含水二氧化硅（Carplex＃80、DSL-Japan株式会社制造）1.26g中，添加D-甘露糖醇8.82g并加入薄荷油0.36g，从而得到矫味剂预制剂。
（3）将上述（1）的造粒颗粒6.948g、上述（2）的矫味剂预制剂0.252g、交联羧甲基纤维素钠0.144g、阿斯巴甜0.036g及硬脂酸镁0.036g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径9.5mm、压片压力：1250kg/冲）进行压缩成型以使每1片为240mg，得到口腔内速崩片（硬度：50N、在口腔内的崩解时间：18秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例18
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐80g、用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行了过筛的D-甘露糖醇1616g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）480g投入高速搅拌造粒机（Powrex制造、FM-VG-10）中，一边造粒一边经过约2分钟投入435.2g的精制水，造粒1分钟。之后进行整粒，进一步造粒2分钟，得到造粒物。将该造粒物投入流化床干燥机（Freund产业制造、FLO-5/2SJ）中，在给气温度70℃下进行干燥直至产品温度达到45℃以上，该干燥物全部通过日本药典42号筛（孔径：355μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将l-薄荷醇54g投入高速搅拌造粒机（Fukae-Powtec制造、LFS-GS-2J）中，在约80℃下加热溶解后，添加薄荷油9g及D-甘露糖醇270g，造粒1分钟（造粒物（i））。之后，进行整粒，在造粒物（i）中加入含水二氧化硅（Carplex＃80、DSL-Japan株式会社制造）66g，造粒1分钟（造粒物（ii））。使用日本药典22号筛（孔径：710μm）使造粒物（ii）全部通过，得到矫味剂预制剂。
（3）将上述（1）的造粒颗粒1904g、上述（2）的矫味剂预制剂93.1g、交联羧甲基纤维素钠42g、阿斯巴甜21g投入混合机（Kotobuki Engineering&Manufacturing Co.,Ltd制造、LM20）中混合10分钟（混合颗粒（i））。
（4）将上述（3）的混合颗粒（i）的一部分和用日本药典42号筛（孔径：355μm）进行了过筛的富马酸硬脂酸钠42g在聚乙烯制袋中混合（混合颗粒（ii））。将混合颗粒（ii）投入混合机（Kotobuki Engineering&Manufacturing Co.,Ltd制造、LM20）中与混合颗粒（i）的剩余部分混合2分钟，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用旋转压片机（菊水制作所制造、VIRG、冲头：直径9.5mm、压片压力：900kg/冲）进行压缩成型使每1片为约300mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：55N、在口腔内的崩解时间：26秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例19
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐80g、用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行了过筛的D-甘露糖醇1592g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）480g投入高速搅拌造粒机（Powrex制造、FM-VG-10）中，一边造粒一边经过约2分钟投入430.4g的精制水，造粒1分钟。之后，进行整粒，进一步造粒2分钟，得到造粒物。将该造粒物投入流化床干燥机（Freund产业制造、FLO-5/2SJ）中，在给气温度70℃下进行干燥直至产品温度达到45℃以上，该干燥物全部通过日本药典42号筛（孔径：355μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒1883g、实施例18（2）的矫味剂预制剂93.1g、交联羧甲基纤维素钠42g、阿斯巴甜42g投入混合机（Kotobuki Engineering&Manufacturing Co.,Ltd制造、LM20）中，混合10分钟（混合颗粒（i））。
（3）将上述（2）的混合颗粒（i）的一部分与用日本药典42号筛（孔径：355μm）进行了过筛的富马酸硬脂酸钠42g在聚乙烯制袋中混合（混合颗粒（ii））。将混合颗粒（ii）投入混合机（Kotobuki Engineering&Manufacturing Co.,Ltd制造、LM20）中与混合颗粒（i）的剩余部分混合2分钟，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用旋转压片机（菊水制作所制造、VIRG、冲头：直径9.5mm、压片压力：800kg/冲）进行压缩成型以使每1片为约300mg，得到口腔内速崩片（硬度：56N、在口腔内的崩解时间：30秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
实施例20
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐80g、用日本药典22号筛（孔径：710μm）进行了过筛的D-甘露糖醇1640g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）480g投入高速搅拌造粒机（Powrex制造、FM-VG-10）中，一边造粒一边经过约2分钟投入440g的精制水，造粒1分钟。之后，进行整粒，进一步造粒2分钟，得到造粒物。将该造粒物投入流化床干燥机（Freund产业制造、FLO-5/2SJ）中，在给气温度70℃下进行干燥直至产品温度达到45℃以上，该干燥物全部通过日本药典42号筛（孔径：355μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒1925g、实施例18（2）的矫味剂预制剂93.1g、交联羧甲基纤维素钠42g、阿斯巴甜21g投入混合机（Kotobuki Engineering&Manufacturing Co.,Ltd制造、LM20）中混合10分钟（混合颗粒（i））。
（3）将上述（2）的混合颗粒（i）的一部分与用日本药典42号筛（孔径：355μm）进行了过筛的硬脂酸镁21g在聚乙烯制袋中混合（混合颗粒（ii））。将混合颗粒（ii）投入混合机（Kotobuki Engineering&Manufacturing Co.,Ltd制造、LM20）中与混合颗粒（i）的剩余部分混合2分钟，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用旋转压片机（菊水制作所制造、VIRG、冲头：直径9.5mm、压片压力：800kg/冲）进行压缩成型以使每1片为约300mg，得到口腔内速崩片（硬度：47N、在口腔内的崩解时间：31秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
比较例1
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐0.3g、D-甘露糖醇8.16g及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级；HF）0.27g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）过筛。在所得过筛物中添加1g80%EtOH同时进行造粒后，在通气式箱型干燥机中、于50℃下干燥1小时，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒5.82g、交联羧甲基纤维素钠0.12g及硬脂酸镁0.06g混合，得到压片用颗粒。使用该压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：500kg/冲）进行压缩成型以使每1片为300mg，得到口腔内速崩片（硬度：50N、在口腔内的崩解时间：19秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都感到苦味（苦味掩盖评价：×）。
比较例2
在比较例1的压片用颗粒3.0g中加入阿斯巴甜0.015g并混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：600kg/冲）进行压缩成型以使每1片为301.5mg，得到口腔内速崩片（硬度：50N、在口腔内的崩解时间：20秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都感到苦味（苦味掩盖评价：×）。
比较例3
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐0.3g、D-甘露糖醇8.16g及乙基纤维素（EC＃10）0.27g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）过筛。在所得过筛物中添加1g80%EtOH同时进行造粒后，在通气式箱型干燥机中、于50℃下干燥1小时，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒5.82g、交联羧甲基纤维素钠0.12g、三氯蔗糖0.03g及硬脂酸镁0.06g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：550kg/冲）进行压缩成型以使每1片为301.5mg，得到口腔内速崩片（硬度：50N、在口腔内的崩解时间：28秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都感到苦味（苦味掩盖评价：×）。
比较例4
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐0.3g、D-甘露糖醇6.66g、β-环糊精1.5g及羟丙基甲基纤维素（HPC-SL）0.27g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）过筛。在所得过筛物中添加精制水0.5g同时进行造粒后，在通气式箱型干燥机中、于50℃下干燥1小时，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒5.82g、交联聚维酮0.12g、阿斯巴甜0.06g及富马酸硬脂酸钠0.06g混合得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径10mm、压片压力：400kg/冲）进行压缩成型以使每1片为303mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：51N、在口腔内的崩解时间：57秒）。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。
比较例5
（1）将贝他斯汀苯磺酸盐0.3g、D-甘露糖醇7.59g及羟丙基甲基纤维素（HPC-SL）0.27g在聚乙烯制袋中混合后，用日本药典22号筛（孔径：710μm）过筛。在所得过筛物中添加精制水0.8g同时进行造粒后，在通气式箱型干燥机中、于50℃下干燥1小时，该干燥物全部通过日本药典22号筛（孔径：710μm），由此得到造粒颗粒。
（2）将上述（1）的造粒颗粒5.44g、实施例18（2）的矫味剂预制剂0.266g、交联羧甲基纤维素钠0.12g、阿斯巴甜0.06g及富马酸硬脂酸钠0.12g混合，得到压片用颗粒。使用所得压片用颗粒，利用压片分析仪（菊水制作所制造、冲头：直径9.5mm、压片压力：1000kg/冲）进行压缩成型以使每1片为300mg，由此得到口腔内速崩片（硬度：55N、在口腔内的崩解时间：105秒），但是其口腔内崩解性不充分。另外，对味道实施服用性调查，结果全部3名受试者都没有感到苦味（苦味掩盖评价：◎）。

Claims (11)

1.一种通过包含造粒颗粒、薄荷醇及崩解剂来抑制口腔内速崩片中药物苦味的方法，所述造粒颗粒含有贝他斯汀或其药理学上可接受的盐；选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物S、羧甲基乙基纤维素及乙基纤维素的水不溶性高分子；以及赋形剂，
所述口腔内速崩片的制造方法包括下述工序：
1)得到造粒颗粒的工序，将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐、选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物S、羧甲基乙基纤维素及乙基纤维素的水不溶性高分子、以及赋形剂进行混合并造粒从而得到造粒颗粒；
2)得到压片用颗粒的工序，将该造粒颗粒、薄荷醇及崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂混合从而得到压片用颗粒；以及
3)压缩成型的工序，将所述压片用颗粒进行压缩成型。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，贝他斯汀或其药理学上可接受的盐为贝他斯汀苯磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，贝他斯汀或其药理学上可接受的盐与薄荷醇的比例以质量比计在1:0.1～0.3的范围内。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于片剂整体100重量份，含有贝他斯汀或其药理学上可接受的盐3～5重量份；l-薄荷醇0.1～1重量份；水不溶性高分子5～25重量份；崩解剂1～5重量份；赋形剂65～90重量份。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，水不溶性高分子为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素及交联聚维酮。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，赋形剂为糖醇或糖类。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中，口腔内崩解时间为50秒以内。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中，硬度为25～60N。
11.一种口腔内速崩片的制造方法，其包括下述工序：
1)得到造粒颗粒的工序，将贝他斯汀或其药理学上可接受的盐、选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物S、羧甲基乙基纤维素及乙基纤维素的水不溶性高分子、以及赋形剂进行混合并造粒从而得到造粒颗粒；
2)得到压片用颗粒的工序，将该造粒颗粒、薄荷醇及崩解剂、以及根据情况的润滑剂和/或甜味剂混合从而得到压片用颗粒；以及
3)压缩成型的工序，将所述压片用颗粒进行压缩成型。
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