WO2006109737A1 - 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 - Google Patents

苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤

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WO2006109737A1
WO2006109737A1 PCT/JP2006/307477 JP2006307477W WO2006109737A1 WO 2006109737 A1 WO2006109737 A1 WO 2006109737A1 JP 2006307477 W JP2006307477 W JP 2006307477W WO 2006109737 A1 WO2006109737 A1 WO 2006109737A1
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pranlukast hydrate
granule
average particle
particle size
weight
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PCT/JP2006/307477
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Yuji Matsui
Kimihito Torii
Atsushi Nishiwaki
Yasusada Kimura
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a granule containing pranlukast hydrate as an active ingredient, and a preparation containing the granule.
  • Pranlukast hydrate is known as a leukotriene (LT) receptor antagonist (see Patent Document 1) and is widely used as a therapeutic agent for bronchial asthma and allergic rhinitis.
  • LT leukotriene
  • pranlukast hydrate is available in dry syrup formulations for children with bronchial asthma. Advantages of the dry syrup preparation include that it can be easily taken even in children who are difficult to swallow by dissolving or suspending in water.
  • a method of adding xylit (see Patent Document 2) is known as a method for improving the problems associated with taking a drug having a bitter taste as a dry syrup preparation.
  • xylit does not have a bitter taste improving effect on all drugs, and is not universally usable.
  • fast-disintegrating tablets that disintegrate quickly in the oral cavity are easy to take even without water, and their single dose is accurate. .
  • pranlukast hydrate having a bitter taste when used as an intraoral rapidly disintegrating tablet, A pharmaceutical ingredient having a bitter taste is exposed to the oral cavity by the immediate disintegration of the preparation in the oral cavity. In addition, at this time, since it is taken without water, it feels bitter for a longer time than a normal oral tablet, which is a demerit of the rapid disintegration of the oral cavity, which is characterized by being easy to take.
  • a pharmaceutical component having a bitter taste blended in a chewable preparation is coated with a polymer such as ethyl cellulose or Eudragit, and the tablet disintegrates in the oral cavity.
  • a polymer such as ethyl cellulose or Eudragit
  • coating requires equipment and long work, which can be expensive.
  • pranlukast hydrate has adhesive cohesiveness, so if the drug substance of this compound is tableted as it is, it will adhere to the tableting machine (staging) and not necessarily from the standpoint of mass production. It is not preferable.
  • a method for reducing adhesion a method of spray-drying pranlukast hydrate with saccharides is known, but there is no description regarding reduction of the bitterness of pranlukast hydrate (see Patent Document 4).
  • Patent Document 5 describes a novel composition for solid pharmaceutical preparations containing Branlukast hydrate that can be made into a small-sized preparation with improved compliance. There is no description about the reduction of bitterness of Japanese products.
  • Patent Document 1 European Patent Application Publication No. 0173516
  • Patent Document 2 JP-A-6-157312 (No foreign support)
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 93Z01805
  • Patent Document 4 International Publication No. 96Z41628 Pamphlet
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2006-008676 (No foreign correspondence)
  • An object of the present invention is to provide a preparation that can reduce the bitter taste of pranlukast hydrate and can be easily taken with little bitter taste.
  • the present invention relates to a granule comprising pranlukast hydrate, a saccharide and a water-soluble polymer, and a preparation comprising the granule.
  • a granule with reduced bitterness comprising pranlukast hydrate, a saccharide and a water-soluble polymer, having the following characteristics (i) to (iii):
  • the average particle size of pranlukast hydrate is about 1 to about 40 ⁇ m
  • the bulk density of the granules is from about 0.35 to about 0.70 gZcm 3 ;
  • the saccharide is one or more selected from mannitol, sucrose, lactose, erythritol, xylitol, sorbitol, maltitol and trehalose force.
  • Water-soluble high-molecular-weight hydroxypropyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose strength are selected from the granules described in [1] above, which is one or more types,
  • a dry syrup comprising pranlukast hydrate, a saccharide and a water-soluble polymer, the dry syrup being 100% by weight, and pranlukast hydrate from about 5 to about 25% by weight
  • the average particle size of pranlukast hydrate is about 1 to about 15 m
  • the bulk density of dry syrup is about 0.35 to about 0.67 gZcm 3
  • the average particle size of dry syrup is A dry syrup with reduced bitterness, characterized by a score of about 50 to about 600 / zm and a human bitter sensory test score of 0 to 2.00,
  • the pranlukast hydrate used in the present invention has the formula (A)
  • pranlukast hydrate It is 4-oxo-8- [4- (4-Ferbutoxy) benzoylamino] — 2— (tetrazol-5-yl) 4H-1-benzopyran 'hemihydrate.
  • the production of pranlukast hydrate can be performed, for example, according to the method described in Patent Document 1.
  • a saccharide in “a granule with reduced bitterness, comprising pranlukast hydrate, saccharide and a water-soluble polymer” hereinafter sometimes abbreviated as “granule”).
  • examples thereof include sugar, sugar alcohol and the like, and one kind selected from these can be used, or two or more kinds can be used in appropriate combination.
  • sugars include monosaccharides (glucose (glucose), fructose, galactose, mannose, etc.), oligosaccharides (lactose (maltose), maltose (maltose), sucrose (sucrose), sucrose ( Refined white sugar), cellobiose, trehalose, etc.).
  • sugar alcohol examples include mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol, xylitol and the like.
  • mannitol sucrose, lactose, erythritol, xylitol, sorbi Toll, maltitol and trehalose are more preferred, sucrose, or mannitol.
  • mannitol D-mannitol is more preferable.
  • sucrose purified sucrose is preferred.
  • saccharides are excellent in moldability and disintegration, are non-hygroscopic, have a high melting point, have good stability, are not incompatible with active ingredients, are refreshing Also preferred to be.
  • the proportion of the saccharide used in the granule of the present invention is preferably about 40 to about 90% by weight, more preferably about 40 to about 85% by weight, based on 100% by weight of the granule.
  • the proportion of saccharide when the formulation (eg, tablet) containing the granules is 100% by weight is preferably about 40 to about 90% by weight, more preferably about 40 to about 85%. % By weight, more preferably from about 40 to about 75% by weight.
  • water-soluble polymer in the granule of the present invention examples include, for example, hydroxypropylmethyl methanolose, hydroxypropenoresenorelose, methinoresenorelose, hydroxypropinoremethinolele cellulose phthalate, hydroxypropinoremethinorecellulose Cetrate succinate, strength ruboxymethylcellulose sodium, cellulose acetate phthalate, gum arabic, agar, gelatin, sodium alginate, polypyrrole pyrrolidone, aminoalkylmetatalylate copolymer, methacrylic acid copolymer, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, Macrogols and the like can be mentioned, and one or more selected from these forces can be used in appropriate combination.
  • hydroxypropyl methylcellulose examples include TC-5E, TC 5EW, TC 5MW, TC 5R, TC 5RW, TC RG, and TC 5S manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Of these, TC-5EW and TC-5RW are preferred.
  • Pranlukast hydrate, saccharides and a granule containing a water-soluble polymer include other additives (formulation bases) commonly used in the production of granule preparations. Even if it is included Good.
  • a preparation containing granules means a preparation containing the granules of the present invention and, if necessary, other additives (formulation base) (hereinafter sometimes abbreviated as the present preparation). Means). Although it does not specifically limit as a formulation form, For example, a tablet, a capsule, etc. are mentioned.
  • the granule of the present invention and a preparation containing the granule can be produced according to a known method.
  • a known method for example, the ability to mix pranlukast hydrate, saccharides, water-soluble polymers and other additives as required, or known granulation methods (e.g.
  • Granules can be produced by drying, sizing, and classifying the resulting granulated product as necessary.
  • the granules thus obtained may be supplemented with other additives as necessary, filled with capsules, or using a known tableting machine (for example, a rotary tableting machine or a single tableting machine).
  • Capsules and tablets can be produced by tableting.
  • the tablets may be coated with a film coating base that is pharmaceutically acceptable and does not interfere with the effects of the present invention, if necessary.
  • the spray drying (spray drying) granulation method is obvious to those skilled in the art, but the liquid mixture is made into small droplets (atomization), spray drying granulator, fluidized bed drying granulator, rolling fluidized bed It widely represents a granulation method including a step of quickly removing a solvent from a mixture in a spray drying apparatus such as a granulator or a tablet coating machine.
  • a spray drying apparatus such as a granulator or a tablet coating machine.
  • the lubricant can be applied in advance to the die of the tableting machine without being mixed with a lubricant or the like at the time of compression molding.
  • Examples of the other additives include, for example, excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, flavoring agents, surface active agents, coloring agents, antioxidants, masking agents, antistatic agents, fluidizing agents. Agents, wetting agents, elution aids, taste-masking agents, essential oils, dispersion aids, foaming agents, etc., and one type selected from these can be used, or two or more types can be used in appropriate combination. Can do. these These additives can be obtained as commercial products.
  • excipients include saccharides (eg, glucose, fructose, maltose, lactose, isomerized lactose, reduced lactose, sucrose, D-mannitol, erythritol, maltitol, xylitol, palatinose, trehalose, sorbitol, etc.) , Starch (corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, etc.), ratatocolloidal silica, crystalline cellulose, anhydrous key acid, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium keye and the like. Examples of the crystalline cellulose include those called microcrystalline cellulose.
  • CERAS registered trademark, the same shall apply hereinafter
  • KG802 CERAS PH101, CERAS PH102, CERAS PH301, Ceraus PH302, Ceraus PH-F20JP, Ceracus RC-A591NF (Crystal Cell Portion's Carmellose Sodium) and the like. Both are preferred, but more preferred is the Chorus PH301.
  • the excipient eg, crystalline cellulose
  • binder for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, polyvinyl alcohol, sodium carboxymethylcellulose, partially pregelatinized starch, Examples include pregelatinized starch, sodium alginate, pullulan, gum arabic powder, and gelatin.
  • Disintegrants include, for example, starch, corn starch, potato starch, strength ruboxymethyl starch sodium, partially pregelatinized starch, carboxymethylcellulose calcium (calcium fibrin glycolate), carboxymethylcellulose, crospovidone (for example, manufactured by BASF Japan Ltd.) Corn starch), low-substituted hydroxypropenoresenorelose, crystalline cenorelose, L-hydroxypropinoresenorelose, force nomelose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl starch, etc. Crospovidone and low substituted hydroxypropylcellulose are more preferred.
  • polysorbate for example, polysorbate 20, polysorbate) Pate 40, polysorbate 60, polysorbate 65, polysorbate 80, etc.
  • polyoxyethylene 'polyoxypropylene copolymer sodium lauryl sulfate, phospholipid, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, glycolic fatty acid ester
  • examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, and sucrose fatty acid ester.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, polyethylene glycol, light anhydrous caustic acid, hydrous diacid hike and the like. .
  • Examples of the colorant include titanium oxide, food red No. 3, food red No. 102, food yellow No. 5, food yellow No. 4, aluminum lake, food blue No. 1, food blue No. 2, iron sesquioxide, yellow sesquioxide.
  • Examples include iron, riboflavin, and caramel.
  • antioxidant examples include sodium ascorbate, L-cystine, sodium sulfite, vitamin E and the like.
  • Examples of the masking agent include titanium oxide.
  • antistatic agent examples include talc and titanium oxide.
  • the fluidizing agent examples include light anhydrous key acid (for example, trade name Adsolida 101 manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), talc, hydrous diacid salt, and the like.
  • wetting agent examples include polysorbate 80, sodium laurate sulfate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, hydroxypropyl cellulose (HPC), and the like.
  • elution aids include dry methacrylic acid copolymer LD, hydroxypropyl methylenocellulose acetate succinate, hydroxypropinoremethylol cellulose phthalate, at-cyclodextrin, 13-cyclodextrin, and ⁇ -cyclodextrin.
  • elution aids include dry methacrylic acid copolymer LD, hydroxypropyl methylenocellulose acetate succinate, hydroxypropinoremethylol cellulose phthalate, at-cyclodextrin, 13-cyclodextrin, and ⁇ -cyclodextrin.
  • examples include cyclodextrin, arginine, lysine, trisaminomethane, polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, and aspartic acid.
  • Examples of the flavoring agent include, for example, a sweetener (saccharin or thorium salt thereof), aspartame, stevia extract, glycyrrhizic acid or a salt thereof (dipotassium salt, disodium salt, trisodium salt, Diammon salt, monoammon salt), sucralose , Thaumatin, acesulfame potassium, sucrose, D sorbitol, xylitol, thaumatin (thaumatin), 5, —sodium inosinate, etc.
  • Strawberry Flano Chocolate flavor, lemon, lemon lime, orange, orange essence, orange extract, mint, 1 menthol, 1 camphor, etc., acidulant (taenoic acid, anhydrous citrate)
  • the above stevia extract includes these sugar transfer products in addition to natural stevia extract, such as rebaudioside A, rebaudioside B, rebaudioside C, rebaudioside D, rebaudio. Side E, a-darcosyl stevioside and the like.
  • Sucralose is a sweetener derived from sucrose, which is obtained by halogenation of sucrose. 4,1 ', 6, -trideoxy-1,4,1', 6. Aspartame as sweetener, yogurt flavor as fragrance, and citrate anhydride as acidulant are preferred
  • the amount of the sweetener and flavor used in the preparation of the present invention is, for example, about 0.01 to about 5% by weight, preferably about 0.05 to about 5% by weight, with the preparation of the present invention being 100% by weight. 1% by weight is more preferred.
  • the essential oils include, for example, heart force oil, eucalyptus oil, keihi oil, wikiyou oil, thiol oil, orange oil, lemon oil, lime oil, pine oil, rose oil, etc. They are lip oil, eucalyptus oil, keihi oil, wikiyo oil, tiyouji oil, etc.
  • Dispersing aids include, for example, glucose, fructose, maltose, trehalose, mannitol, xylitol, erythritol, phosphate, citrate, cate, glycine
  • foaming agent examples include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, calcium carbonate, calcium hydrogen carbonate and the like.
  • both “a granule containing pranlukast hydrate, a saccharide and a water-soluble polymer” and “a preparation containing a granule” are preferred.
  • the oral cavity where tablets are preferred Inner speed disintegration is more preferred.
  • the intraoral quick-disintegrating tablet is also referred to simply as a quick-disintegrating tablet, and is a tablet that disintegrates rapidly when combined with saliva.
  • Oral quick disintegrating tablets include so-called wearable tablets.
  • Tableting of tablets in the preparation of the present invention is performed in consideration of moldability and disintegration property in the oral cavity. For example, when a 9 mm diameter punch is used, tableting is performed at about 2.5 to about 15 kN. More preferably, it is about 3.0 to about 12. OkN.
  • granules containing pranlukast hydrate, saccharide and water-soluble polymer can be taken as granules, powders, and dry syrup.
  • granules or powders it may be taken with water as it is, or it may be taken after dissolving or suspending in water.
  • dry syrup means a preparation that is dissolved or suspended at the time of use, but may be taken with water as needed.
  • the granule of the present invention can be suspended or dissolved in water and used as a liquid (eg, oral syrup).
  • a liquid agent eg, oral syrup
  • one or more additive carotenants can be appropriately used as necessary.
  • solubilizers polyethylene glycol, propylene glycol, D-mann-tol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polybutyrrolidone, macrogol, etc.
  • Thickeners polyhydric alcohols (glycerin, macrogol, etc.), senoreloses (methinoresenorelose, canoleboxymethinoresenorelose, hydroxypropinoremethylcellulose, etc.), hydrophilic polymers (polybulol alcohol) , Polyburyl pyrrolidone, force noreboxini vinyl polymer, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, etc.), Sodium arginate, chondroitin sulfate, cyclodextrin, etc.), suspending agents (surfactants (stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminobroponic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, mono Stearic acid glycerin, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate,
  • the granule of the present invention or the preparation of the present invention may optionally contain one or more coating agents (eg, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, ethylcellulose). , Ethyl acrylate, methyl methacrylate copolymer, etc.).
  • preservatives commonly used as necessary for example, para-benzoic acid esters (methyl para-benzoic acid, propyl para-benzoic acid, butyl para-oxybenzoic acid, etc.), parabens (methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, butyl). Parabens, etc.), reverse arsenic acids
  • pranlukast hydrate bulk powder as it is, or a coating agent suitable for granulated granules (representing the same as above), plasticizer (for example, polyethylene glycol, triethyl citrate, etc.), etc. It is also possible to mix pranlukast hydrate coated with a binder (for example, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), etc., and formulate it according to a conventional method.
  • a binder for example, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • the average particle size of the pranlukast hydrate used in the present invention is preferably about 1 to about 40 m in view of the effect of reducing bitterness. More preferably, it is about 1 to about 15 m, particularly preferably about 1 to about 10 m.
  • Pranlukast hydrate having an average particle size of about 1 to about 40 m can be easily obtained by those skilled in the art by appropriately combining known methods (for example, the method described in JP-A-61-150977). Can be manufactured.
  • pranlukast hydrate with an average particle size of about 39. can be obtained by the following method;
  • pranlukast hydrate (1500 g) coconut ethanol (6.67 L) and water (12 L), and stir at an internal temperature of about 20 to about 30 ° C. for about 5 minutes. Then, sodium hydrogen carbonate (314. 4 g) is added, and the temperature is raised to about 65 ° C to dissolve pranlukast hydrate. While stirring the resulting solution, add acetic acid (402.6 g) and stir at an internal temperature of about 65 ° C for about 1 hour. The resulting crystallization solution is filtered with a centrifuge and washed twice with ethanol (10 L). Ethanol (18 L) is added to the resulting crystal and stirred at an internal temperature of about 20-30 ° C for about 1 hour.
  • the crystallization liquid is filtered with a centrifuge, and the resulting crystals are dried with a vacuum dryer at a drying temperature of 40 ° C for 12 hours or longer. After drying, place a glass petri dish with water in the dryer, seal it under reduced pressure, and perform moisture absorption at room temperature until the moisture content of the crystals reaches 1.5 to 2.0%.
  • Pranlukast hydrate produced by the method described in JP-A-61-050977 or the above method may be used as it is, or pulverized by a known method such as a hammer mill, a ball mill or a jet mill. It can also be adjusted to a desired average particle size.
  • the average particle diameter of pranlukast hydrate means the average particle diameter (weight-based average diameter) of the primary particles, and is generally used, for example. It can be determined by a laser diffraction type particle size distribution analyzer (for example, SALD-2100 (Shimadzu Corporation)).
  • the average particle size of the granule of the present invention or the granule contained in the preparation of the present invention is preferably in the range of about 50 to about 600 m. If the average particle size of the granules contained in the preparation of the present invention (for example, intraoral rapidly disintegrating tablet) is large, it will cause a feeling of roughness in the oral cavity, and if it is small, bitterness may remain in the oral cavity for a long time. Therefore, about 50 to about 150 m is preferable, and more preferably about 50 to about 100 m. In addition, when a pediatric patient takes the granule of the present invention, if it is too small, it may be a cause of thinning.
  • a more preferable average particle size of the granule of the present invention is about 300 to about 550 m, More preferably, it is about 350 to about 500 ⁇ m.
  • a sieving method which can be obtained by a method of measuring the particle size distribution of the granule using an appropriate size sieve.
  • the bulk density of granules affects the disintegration property and bitterness score in the human oral cavity, and it is effective to define the bulk density range. That is, the bulk density of the granule of the present invention is preferably about 0.35 to about 0.70 gZcm 3 , more preferably about 0.35 to about 0.67 g / cm 3 . Further, the bulk density of the granules contained in the preparation of the present invention is preferably about 0.35 to about 0.70 gZcm 3 , more preferably about 0.35 to about 0.65 gZcm 3 , and further preferably Is about 0.35 to about 0.55 g / cm 3 .
  • granule bulk density means a value (loose bulk density) obtained by dividing “granule mass” by “volume when a granule is put in a container”, for example, a sample of about 30 g. Measure accurately by placing the sample in a dry graduated cylinder without compaction, reading to the smallest unit of the scale, and dividing the weight of the powder by the final bulk volume of the powder to obtain the bulk density. Can do.
  • the feeling of dosing can be improved and the bitterness can be reduced by defining the disintegration time in the human oral cavity.
  • it is a preparation having a disintegration time in the human oral cavity of about 5 to about 80 seconds, more preferably a preparation having a disintegration time in the human oral cavity of about 5 to about 70 seconds, and more preferably human loci. It has a disintegration time of about 5 to about 40 seconds.
  • a disintegration test according to the method described in the Japanese Pharmacopoeia 14th revision is also preferable.
  • a preferable disintegration time in the disintegration test when the test solution is water is about 5 to about 60 seconds, more preferably about 5 to about 50 seconds, and still more preferably about 5 to about 45 seconds, particularly preferably about 5 to about 30 seconds.
  • the bitterness score is also suitable for expressing the effects of the present invention. That is, if the bitterness score in the bitterness sensory test 1 described below is in the range of 0 to 2.00, it can be said that the preparation of the present invention has reduced bitterness. More preferably, the preparation of the present invention having a bitterness score of 0 to 1.00. Also in the bitterness score in the bitter taste sensory test 2 described later, if it is in the range of 0 to 2.00, it can be said that the bitterness is reduced.
  • the bitterness score is 0 to 1.50. Are granules with a bitterness score between 0 and 1.45.
  • a high content granule or preparation of pranlukast hydrate can be provided.
  • the content of pranlukast hydrate is preferably about 5 to 55% by weight, more preferably about 5 to about 45% by weight when the granule of the present invention is 100% by weight. More preferably about 5 to about 35% by weight, particularly preferably about 5 to about 25% by weight.
  • the preparation of the present invention eg, tablet
  • it is preferably about 5 to about 55% by weight, more preferably about 5 to about 45% by weight, and further preferably about 5 to About 40% by weight, particularly preferably about 5 to 35% by weight.
  • the content of pranlukast hydrate in one tablet is preferably about 30 to about 225 mg, more preferably about 35 to about 150 mg, and still more preferably Is about 40 to about 112.5 mg.
  • a dry syrup form is preferred for administering the granules of the invention to children.
  • the daily dose of pranlukast hydrate per kg body weight of the infant patient is preferably about 2 mg to about 10 mg, more preferably about 5 mg to about 8 mg, even more preferred. Or about 7 mg.
  • pranlukast hydrate For pediatric patients weighing 12 kg or more and less than 18 kg, it is preferable to administer pranlukast hydrate from about 50 mg to about 100 mg per day, more preferably about 50 mg or about 100 mg. mg.
  • pranlukast hydrate For pediatric patients weighing 25 kg or more and less than 35 kg, it is preferable to administer pranlukast hydrate from about 100 mg to about 200 mg per day, more preferably at about 100 mg or about 200 mg. is there. For pediatric patients weighing 35 kg or more and less than 45 kg, it is preferable to administer pranlukast hydrate from about 140 mg to about 280 mg per day, more preferably about 140 mg or about 280 mg. .
  • the daily dose when the granule of the present invention is used as a dry syrup is preferably about 0.09 to about 9.00 g, more preferably about 0.11 to 9.00 g, It is preferably about 0.14 g to about 9.00 g, and particularly preferably about 0.20 to about 9.00 g. It is preferable that the content of pranlukast hydrate contained in the dry syrup does not exceed about 450 mg.
  • Pranlukast hydrate is used for various diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, sinusitis, COPD (chronic obstructive pulmonary disease), Meniere syndrome, migraine, cough, exudative otitis media, dysmenorrhea, etc. It is useful as a preventive and Z or therapeutic agent.
  • pranlukast hydrate To use pranlukast hydrate for the above purposes, it is usually administered systemically or locally, in oral or parenteral form. The dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of about 112.5 to about 450 mg of pranlukast hydrate per adult. Is orally administered once to several times a day. In children, pranlukast hydrate is usually administered orally in a daily dose of about 5 to about 10 mgZkg.
  • administration method and dosage vary depending on various conditions, it is not limited to the above, and administration methods other than those described above can be used, and there may be cases where an amount smaller than the above dosage is sufficient. In other cases, administration may be necessary beyond the range.
  • the size of the preparation of the present invention is not particularly limited and does not exceed the range of common sense.
  • pranlukast hydrate is acceptable as long as it can be placed in the mouth. It is determined in consideration of the blending amount.
  • the shape is not particularly limited. For example, it may be a general circular tablet or a deformed tablet (for example, a tablet tablet, a perforated tablet, etc.).
  • the toxicity of the granule of the present invention and the preparation of the present invention is sufficiently safe to be used as a low pharmaceutical.
  • Yogurt flavor (trade name: Yogurt oil (manufactured by San-Eigen F'F '); 2 A suspension of 4 g) in absolute ethanol (9.6 g) was suspended in purified water (345.2 g) to obtain a binding solution.
  • pranlukast hydrate 400 g with an average particle size of 2.9 m, hydroxypropyl methylcellulose ( Product name: TC 5RW (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.); 48 g), mannitol (manufactured by Merck, 1524.8 g), aspartame (manufactured by Ajinomoto Co., Inc., 4.8 g) and crospovidone (trade name) : Kollidon CL (manufactured by BASF Japan); 120 g) was added, and after mixing for 1 minute, the binding solution obtained above was added to obtain a wet product of pranlukast hydrate (blade rotation speed: 400 rpm, chopper) (Rotating speed: 2000 rpm, liquid feeding speed: 20-30 gZ min).
  • the average particle size of this granule is 163.O ⁇ m, and the bulk density is 0.650 gZcm 3 (bulk density is the value obtained by dividing the mass when approximately 30 g of granules are placed in a 100 mL graduated cylinder by the volume. The same applies hereinafter.) To this granule (262.
  • This tableting powder was tableted at 4.9 kN using a 9.5 mm diameter punch with a tableting machine (VIRGO: manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). A tablet consisting of the following composition was obtained. The tablet hardness of the obtained tablets is 29.5
  • tablet thickness was 4.35 mm.
  • disintegration time in a disintegration test conducted according to the method described in the Japanese Pharmacopoeia 14th Amendment using water as the test solution (hereinafter referred to as “pharmacological disintegration time” in distinction from the disintegration time in the human oral cavity). ) was 35 seconds.
  • the tablet hardness was measured with a tablet continuous measuring machine (WHT-2E: manufactured by PHARMA TEST).
  • Example 1 except that planonocast hydrate with an average particle size of 9. was used instead of pranlukast hydrate with an average particle size of 2.9 m and the amount of purified water was changed from 345.2 g to 401.0 g.
  • the condyles containing pranlukast hydrate (average particle size: 268 .: m, bulk density: 0.544 gZcm 3 ) and tableting powder were obtained by the same procedure as described in 1 .
  • This tableting powder was tableted at 4.5 kN using the same tableting machine and punch as in Example 1 to obtain tablets having the composition shown in Table 2 below per tablet.
  • the tablet hardness of the obtained tablets was 29.7 N, the tablet thickness was 4.50 mm, and the pharmacopoeia disintegration time was 33 seconds.
  • the amount of purified water was changed from 345.2 g to 421.0 g using pranlukast hydrate with an average particle size of 39. instead of pranlukast hydrate with an average particle size of 2.9 m. Except for the above, the same operation as shown in Example 1 was carried out to prepare granules containing pranlukast hydrate (average particle size: 254.5 / ⁇ ⁇ , bulk density: 0.599 gZcm 3 ) and I obtained a powder for tablets.
  • the tableting powder was tableted at 4.3 kN using the same tableting machine and scissors as in Example 1 to obtain tablets having the composition shown in Table 3 below per tablet.
  • the tablet hardness of the obtained tablets was 29.6 N, the tablet thickness was 4.46 mm, and the pharmacopeia disintegration time was 24 seconds.
  • the amount of purified water was changed from 345.2 g to 355.2 g, and the screen diameter for sizing with a sizing machine was 1.397 mm and 0.813 mm force 1.3997 mm and 0.457 mm.
  • Granules containing pranlukast hydrate (average particle size: 163. O ⁇ m, bulk density: 0. 605 gZcm), except for changing to mm. 3 ) and tableting powder were obtained.
  • the tableting powder was tableted at 4.7 kN using the same tableting machine and scissors as in Example 1 to obtain tablets having the composition shown in Table 4 below per tablet.
  • the obtained tablet had a tablet hardness of 29.9 N, a tablet thickness of 4.47 mm, and a pharmacopeia disintegration time of 26 seconds.
  • Yogurt flavor (trade name: Yogurt oil (manufactured by San-Ei Gen F “F” Eye Co., Ltd.)); 2.4 g) of absolute ethanol (9.6 g) suspension in purified water (200.0 g) It became cloudy and became a binding solution.
  • a stirrer granulator (VG-10 type vertical caldera-ureter: Baurek Co., Ltd.) and planurukast hydrate (particle size 2.9 ⁇ ⁇ ; 400 g), hydroxypropylmethylcellulose (TC-5RW (Shin-Etsu) 48 g), refined white sugar (Hiranoya, 1553.6 g) and crospovidone (trade name: Kollidon CL (BASF Japan); 120 g) for 1 minute.
  • the binding solution was added to obtain a wet product of pranlukast hydrate (blade rotation speed: 400 rpm, chopper rotation speed: 2000 rpm, liquid feed speed: 20 to 30 gZ min).
  • This was sized with a 1.40 mm sieve and dried with a fluidized bed granulator (WSG-5: manufactured by Purreck Co., Ltd.). The dried product is again sized (screen diameter: 1.
  • microcrystalline cellulose (trade name: Cerath PH301 (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation); 30.9 g), magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.), 2.4
  • light anhydrous anhydrous (trade name: ADSOLIDA 101 (Freund Sangyo Co., Ltd.); 1.2 g)
  • the mixture was mixed in a bag to obtain a tableting powder.
  • a tableting machine (Burgo: Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) Tableting was performed at 6.1 kN using a 9.5 mm diameter punch to produce tablets having the composition shown in Table 5 below per tablet.
  • the tablet hardness of the obtained tablet was 31.0 N, the tablet thickness was 4.18 mm, and the pharmacopeia disintegration time was 455 seconds.
  • Hydroxypropylmethylcellulose (trade name: TC 5EW (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.); 1.2 g was dissolved in purified water (990 mL), and Mann-Tall (Merck, 785.2 g) and Planarukast Hydrate (200 g; average particle size 2.9 m) was added and suspended. -After stirring and defoaming at low speed, aspartame (Ajinomoto Co., Inc., 2.4 g) was added, and yogurt flavor (trade name: Yogurt Oil (San-Eigen F "F” Eye Co., Ltd.) 1) A suspension of 2 g) in absolute ethanol (4.8 g) was prepared.
  • Example 6 Same method as Example 6 except that the amount of mantol was changed from 785.2 g force to 705.2 g and the amount of pranlukast hydrate was changed from 200 g to 280 g.
  • granules containing pranlukast hydrate average particle size: 89.4 ⁇ , bulk density: 0.412 g / cm 3
  • a powder for tableting were obtained.
  • the tableting powder was tableted at 3.9 kN using the same tableting machine and scissors as in Example 1 to obtain tablets having the compositional strength shown in Table 7 below per tablet.
  • the tablet hardness of the obtained tablet was 30.2 N, the tablet thickness was 4.65 mm, and the pharmacopeia collapse time was 35 seconds.
  • Example 6 The procedure of Example 6 was followed except that the amount of mantol was changed from 785.2 g force to 585.2 g and the amount of pranlukast hydrate was changed from 200 g to 400 g.
  • Granules (average particle size: 81. l / zm, bulk density: 0.390 g / cm 3 ) containing pranlukast hydrate and tableting powder were obtained.
  • the tableting powder was tableted at 3.2 kN using the same tableting machine and scissors as in Example 1 to obtain tablets having the compositional strength shown in Table 8 below per tablet.
  • the tablet hardness of the obtained tablet was 31.0 N, the tablet thickness was 4.76 mm, and the pharmacopeia collapse time was 40 seconds.
  • Pranlukast hydrate (60.0 g) with an average particle size of 2.9 / zm in the container of a stirring granulator (VG-01 type vertical caldera-ureter: Baurek Co., Ltd.) Toll (Merck, 209.3 g), corn starch (Nissho Chemical Co., Ltd., 21.0 g), hydroxypropyl cellulose (trade name: HPC—L (Nippon Soda Co., Ltd.); 9 0 g) and Aspartame (Ajinomoto Co., Inc., 0.7 g) were added, mixed for 1 minute, and then purified water (53 g) was added to the mixture to obtain a wet product of pranlukast hydrate.
  • VG-01 type vertical caldera-ureter Baurek Co., Ltd.
  • Toll Merck, 209.3 g
  • corn starch Nissho Chemical Co., Ltd., 21.0 g
  • hydroxypropyl cellulose trade name: HPC—L (
  • Example 9 The same procedure as shown in Example 9 was used except that purified sucrose was used instead of mannitol and ethanol (53 g) was used instead of purified water (53 g).
  • Granules (average particle size: 465.5 / ⁇ , bulk density: 0.652 gZcm 3 ) containing hydrate were obtained. Table 12 below shows the composition per 250 mg of granules.
  • the amount of purified water was changed from 53 g to 50 g, and lactose (Lattose-manufactured by Euland) was used instead of mann-toll.
  • Granules (average particle size: 465.5 / ⁇ , bulk density: 0.652 gZcm 3 ) containing pranlukast hydrate were obtained. Table 13 below shows the composition per 250 mg of granules.
  • a sensory test was performed using the tablet of the present invention.
  • bitterness 14 males and females aged 25 to 45 years old, containing 1 tablet prepared in Examples 1 to 8 without water in the mouth, and rubbing the tablet with the tongue and upper jaw, The time until complete destruction (disintegration time (second) in the human space) was measured, and the bitterness at that time was evaluated.
  • the evaluation criteria (score) of bitterness are as follows.
  • the average particle size of the drug capable of improving bitterness is preferably about 1 to about 40 ⁇ m, more preferably about 1 to about 15 ⁇ m, and more preferably about 1 to about 15 ⁇ m. About 10 ⁇ m.
  • the shorter disintegration time of the tablets is superior in improving the bitterness, so that the bitterness of pranlukast hydrate is improved.
  • the disintegration time is preferably about 5 to about 80 seconds, more preferably about 5 to about 70 seconds, and further preferably about 5 to about 40 seconds.
  • the preparations of Examples 1 and 5 having a large average particle size of the granules have a relatively high bitterness score and a long disintegration time.
  • the average particle size of the granules contained in the tablet is small. Therefore, considering the disintegration time and the degree of improvement in bitterness, the average particle size of the granules contained in the preparation of the present invention is preferably about 50 to about 150 ⁇ m, more preferably about ⁇ to about 50 to about 100 ⁇ m. It is.
  • the bulk density power S of the granules is 0.490, 0.412 and 390 gZcm 3 respectively, and the formulations of Examples 6, 7 and 8 have a disintegration time in the oral cavity of 23. Seconds, 26 seconds and 31 seconds, showing good disintegration.
  • the preparations of Examples 1 to 5 are preferably disintegratable after the preparations of Examples 6 to 8. From these, from the viewpoint of disintegration, the bulk density of the granules contained in the preparation of the present invention is preferably 0.35 to 0.70 g / cm 3, more preferably 0.35 to 0.55 / cm. is there.
  • the drug content in the preparation of the present invention is preferably about 5 to about 55% by weight, more preferably about 5 to about 45% by weight, still more preferably about 5 to about 40% by weight. Preferably from about 5 to about 35% by weight.
  • a sensory test was performed using the granules of the present invention. After 16 males and females aged 25 to 45 years, 250 mg of the granules produced in Examples 9 to 13 were included without water in the oral cavity, and the granules were rubbed with the tongue and upper jaw for 30 seconds. The bitterness when swallowing was evaluated.
  • the evaluation criteria (score) of bitterness are as follows.
  • Table 16 shows the average particle size (m) of each granule drug (pranlukast hydrate), bitterness score vs. value), disintegration time (disintegration time in the human lobe (seconds)), The average particle size ( ⁇ m) of the granules and the bulk density (g / cm 3 ) of the granules are shown.
  • the preparation of Example 9 in which the average particle size of the drug is 2.9 / zm similar to the findings obtained in the bitter sensory test 1.
  • Has the lowest bitterness score of 1.13 the drug has an average particle size of 9.2 m
  • the formulation of Example 10 has a bitterness score of 1.19 and the drug has an average particle size of 38.4 m.
  • the bitterness score of the preparation of Example 11 was 1.50, and the lower the drug average particle size, the lower the bitterness score.
  • the average particle size of the drug capable of improving bitterness is preferably about 1 to about 40 ⁇ m, more preferably about 1 to about 15 m, and further preferably about 1 to about 10 m.
  • the saccharides contained are mannitol, purified sucrose and lactose, respectively. Since any preparation has an effect of improving bitterness, any saccharide contained in the granule of the present invention is preferable, but more preferable. Is purified sucrose and mantol.
  • the granule of the present invention or the preparation of the present invention can provide a preparation with improved dosing compliance because the bitter taste of pranlukast hydrate is reduced.

Abstract

　プランルカスト水和物を含有する顆粒および該顆粒を含有してなる製剤（口腔内速崩錠）を提供するにあたり、プランルカスト水和物の平均粒子径を小さくすることで苦味を低減することができ、また、プランルカスト水和物を含有する顆粒の平均粒子径および嵩密度を規定することにより、本発明の効果を高めることができるので、本発明のプランルカスト水和物を含有する顆粒、および該顆粒を含んでなる錠剤は苦味が低減され、また迅速に崩壊することから、服用性に優れた製剤として提供することができ、また、プランルカスト水和物を増量するとともに糖類を減量した高含量製剤として提供することができる。

Description

明 細 書
苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤
技術分野
[0001] 本発明は、プランルカスト水和物を有効成分とする顆粒、および該顆粒を含有して なる製剤に関する。
背景技術
[0002] プランルカスト水和物はロイコトリェン (LT)受容体拮抗剤として知られており（特許 文献 1参照）、気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療剤として広く使用されている。 プランルカスト水和物は、成人を対象とするカプセル剤のほか、小児気管支喘息患 者を対象としてドライシロップ製剤が供されて ヽる。ドライシロップ製剤の利点として、 水に溶解または懸濁させることによって嚥下が困難な小児においても容易に服用す ることができる点等が挙げられる。
その一方で、用時に水へ溶解または懸濁させる操作は煩雑であり、特に本剤は小 児を対象とすることから、水および容器のな 、ところでは患者またはその保護者にと つて負担が増え、服用コンプライアンスが低下する恐れがある。また懸濁せずに服用 すると、薬物 (プランルカスト水和物）由来の苦味が口腔内に残りやすいという問題が ある。
[0003] そこで、より服用コンプライアンスの向上した製剤が要望されており、近年、上記問 題点を改善すべく、種々の研究が精力的になされて!、る。
例えば、苦味を有する薬物をドライシロップ製剤として服用する際の問題点を改善 する方法として、キシリットを添加する方法 (特許文献 2参照）が知られている。しかし 、キシリットはすべての薬物に対して苦味改善効果を有する訳でもなぐ汎用的に使 用できるものでもない。
また、口腔内ですばやく崩壊する口腔内速崩錠は、水なしでも服用が容易であり、 1回の服用量も正確であることから、その構成や製造方法について種々の報告がさ れている。
しかし、苦味を有するプランルカスト水和物を口腔内速崩錠とした場合には、当該 製剤が口腔内で直ちに崩壊することにより苦味を有する医薬成分が口腔内に曝露さ れる。しかもこの際、水なしで服用されることから通常の経口錠剤よりも苦味を長時間 にわたつて感じることとなり、服用しやすいことが特徴である口腔内速崩錠のデメリット となっている。
[0004] 例えば、苦味成分を隠蔽するための手段として、チユアブル製剤に配合される苦味 を有する医薬成分を、ェチルセルロース、オイドラギット等の高分子で被覆し、錠剤が 口腔内で崩壊しても医薬成分が直接曝露されな！ヽようにする方法 (特許文献 3参照） が提案されている。しかし、被覆には設備と長時間の作業を要し、高コストとなる恐れ がある。
一方、プランルカスト水和物を含有する製剤組成物としては、以下のものが知られ ている。例えば、プランルカスト水和物には付着凝集性があること等から、本化合物 の原薬をそのまま打錠した場合には打錠機に付着し (ステイツキング)、大量生産の 面からは必ずしも好ましくはない。付着性を低減する方法として、プランルカスト水和 物を糖類とともに噴霧乾燥する方法が知られているが、プランルカスト水和物の苦み の低減に関する記載はな 、 (特許文献 4参照)。
また、特許文献 5でも、服用コンプライアンスが向上した小型製剤化が可能な、ブラ ンルカスト水和物を含有する新規な固形製剤用組成物につ!ヽて記載されて ヽるが、 プランルカスト水和物の苦みの低減に関する記載はない。
特許文献 1 :欧州特許出願公開第 0173516号明細書
特許文献 2：特開平 6— 157312号公報 (外国対応なし）
特許文献 3：国際公開第 93Z01805号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 96Z41628号パンフレット
特許文献 5：特開 2006— 008676号公報 (外国対応なし）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、プランルカスト水和物の苦味を低減し、苦味を殆ど感じずに容易に服用 できる製剤を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段 [0006] 本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、プランルカスト水和物 の苦味にはプランルカスト水和物の平均粒子径が関係することに着目した。その結 果、平均粒子径が小さ!、と粒子自体の数が増加することから表面積が大きくなるため 、苦味が増大するという一般的な考えに対し、小さな平均粒子径を有するプランルカ スト水和物が苦味低減効果を有する場合があるという逆相関を見出し、またプランル カスト水和物を含有する顆粒が特定の嵩密度を有する場合に良好な崩壊性を与える ことを見出し、さらに研究を継続した結果、苦味の低減により、プランルカスト水和物 の割合を増量するとともに糖類の割合を減量することができ、それにより、プランルカ スト水和物の高含量製剤を提供できることを見出し、力かる知見に基づいて本発明を 完成するに至った。
[0007] すなわち、本発明はプランルカスト水和物、糖類および水溶性高分子を含有してな る顆粒、および該顆粒を含有してなる製剤に関する。
より詳細には、本発明は
[1] プランルカスト水和物、糖類および水溶性高分子を含有してなる、苦みが低減 された顆粒であって、下記 (i)〜 (iii)の特徴を有する顆粒；
(i)顆粒を 100重量％として、プランルカスト水和物を約 5〜約 55重量％含有し、
(ii)プランルカスト水和物の平均粒子径が約 1〜約 40 μ mであり、かつ
(iii)顆粒の嵩密度が約 0. 35〜約 0. 70 gZcm3である、
[2] 糖類がマン-トール、白糖、乳糖、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、 マルチトールおよびトレハロース力 選ばれる 1種以上である前項 [ 1 ]記載の顆粒、 [3] さらに矯味剤を含有する前項 [1]記載の顆粒、
[4] 矯味剤がアスパルテームおよびヨーグルトフレーバー力 選択される 1種以上 である前項 [3]に記載の顆粒、
[5] 水溶性高分子力ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチル セルロース力 選ばれる 1種以上である前項 [ 1 ]記載の顆粒、
[6] プランルカスト水和物の平均粒子径が約 1〜約 15 μ mである前項 [1]記載の顆 粒、
[7] 顆粒を 100重量％として、プランルカスト水和物を約 5〜約 25重量％含有する 前項 [1]記載の顆粒、
[8] 顆粒の平均粒子径が約 50〜約 600 μ mである前項 [1]記載の顆粒、
[9] 顆粒の平均粒子径が約 300〜約 550 μ mである前項 [8]記載の顆粒、
[10] 顆粒の嵩密度が約 0. 35〜約 0. 67 gZcm3である前項 [1]記載の顆粒、 [11] ヒト苦味官能試験によるスコア値力^〜 2. 00である前項 [1]記載の顆粒、 [12] ドライシロップである前項 [ 1 ]記載の顆粒、
[0008] [13] プランルカスト水和物、糖類および水溶性高分子を含有してなるドライシロッ プであって、ドライシロップを 100重量％として、プランルカスト水和物を約 5〜約 25 重量％含有し、プランルカスト水和物の平均粒子径が約 1〜約 15 mであり、ドライ シロップの嵩密度が約 0. 35〜約 0. 67 gZcm3であり、ドライシロップの平均粒子 径カ約 50〜約 600 /z mであり、ヒト苦味官能試験によるスコア値が 0〜2. 00であるこ とを特徴とする、苦味が低減されたドライシロップ、
[14] 1日当たりのドライシロップの投与量が約 0. 2〜約 9. 0 gである前項 [13]記 載のドライシロップ、
[0009] [15] 前項 [1]記載の顆粒を含有してなる製剤、
[16] 口腔内速崩錠である前項 [15]記載の製剤、
[17] ヒト口腔内における崩壊時間が約 5〜約 80秒である前項 [16]記載の製剤、 [18] 1錠中にプランルカスト水和物を約 50〜約 125 mg含有することを特徴とす る前項 [16]記載の製剤、
[19] ヒト苦味官能試験によるスコア値力^〜 2. 00である前項 [16]記載の製剤、 [0010] [20] プランルカスト水和物、糖類および水溶性高分子を含有してなる顆粒と他の 添加剤からなる錠剤であって、錠剤を 100重量％として、プランルカスト水和物を約 5 〜約 55重量％含有し、プランルカスト水和物の平均粒子径が約 1〜約 15 μ mであり 、ヒト苦味官能試験によるスコア値力^〜 2. 00であり、ヒト口腔内における崩壊時間 が約 5〜約 80秒であり、かつ 1錠中にプランルカスト水和物を約 50〜約 125 mg含 有することを特徴とする、苦味が低減された口腔内速崩錠、ならびに
[0011] [21] プランルカスト水和物、糖類および水溶性高分子を含有する顆粒力もなる製 剤において、平均粒子径が約 1〜約 40 μ mであるプランルカスト水和物を用い、顆 粒の嵩密度を約 0. 35〜約 0. 70 g/cm3とし、製剤を 100重量％とした場合のブラ ンルカスト水和物の含量を約 5〜約 55重量％とすることを特徴とする、プランルカスト 水和物の苦味低減方法
に関する。
発明の効果
[0012] 本発明により、プランルカスト水和物の苦味を低減した、プランルカスト水和物を含 有する顆粒および該顆粒を含有する製剤を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 以下、本発明の顆粒および該顆粒を含有してなる製剤について説明する。
本発明に用いられるプランルカスト水和物は式 (A)
[化 1]
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で示される 4—ォキソ—8— [4— (4 フエ-ルブトキシ）ベンゾィルァミノ]— 2— (テト ラゾールー 5—ィル） 4H—1—ベンゾピラン'半水和物である。プランルカスト水和 物の製造は、例えば、上記特許文献 1記載の方法に準じて行なうことができる。 本発明において、「プランルカスト水和物、糖類および水溶性高分子を含有してな る、苦味が低減された顆粒」（以下、「顆粒」と略記する場合がある。 )における糖類と しては、例えば、糖、糖アルコール等が挙げられ、これらから選択される 1種を用いる ことができ、または 2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。糖としては、例 えば、単糖類 (ブドウ糖 (グルコース）、果糖 (フルクトース）、ガラクトース、マンノース 等)、少糖類 (乳糖 (ラ外ース)、麦芽糖 (マルトース)、ショ糖 (スクロース)、白糖 (精 製白糖を含む。）、セロビオース、トレハロース等）が挙げられる。糖アルコールとして は、例えば、マン-トール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール 等が挙げられる。
[0014] これらの糖類のうち、マン-トール、白糖、乳糖、エリスリトール、キシリトール、ソルビ トール、マルチトールおよびトレハロースが好ましぐより好ましくは白糖、またはマン 二トールである。マン-トールとしては、 D マン-トールがさらに好ましい。白糖とし ては、精製白糖が好ましい。また、糖類としては、成型性や崩壊性に優れたものや、 非吸湿性であること、高融点であること、安定性が良好であること、活性成分の配合 禁忌がな 、こと、清涼性があることも好ま 、。
[0015] 本発明の顆粒に用いられる糖類の割合としては、顆粒を 100重量％として約 40〜 約 90重量％が好ましぐより好ましくは約 40〜約 85重量％である。また、該顆粒を含 有してなる製剤（例えば、錠剤）を 100重量％とした場合の糖類の割合としては、約 4 0〜約 90重量％が好ましぐより好ましくは約 40〜約 85重量％であり、さらに好ましく は約 40〜約 75重量％である。
[0016] 本発明の顆粒における水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセ ノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレ セルロースフタラート、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースァセタートサクシナート、力 ルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、アラビアゴム、寒天、 ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビュルピロリドン、アミノアルキルメタタリラートコポ リマー、メタクリル酸コポリマー、カルボキシビ二ルポリマー、ポリビニルアルコール、マ クロゴール等が挙げられ、これら力 選択される 1種以上を適宜組み合わせて用いる ことができる。
これらの水溶性高分子のうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルセルロース等が好ましぐいずれも巿販品として入手できる。ヒドロキシプロピルメ チルセルロース (HPMC)としては、例えば、信越ィ匕学工業株式会社製の TC— 5E、 TC 5EW、 TC 5MW、 TC 5R、 TC 5RW、 TC RG、 TC 5S等が挙げら れる。その中でも、 TC— 5EWおよび TC— 5RW等が好ましい。ヒドロキシプロピルセ ルロース（HPC)としては、例えば、 日本曹達株式会社製の HPC— SSL、 HPC-S L、 HPC— L、 HPC— M、 HPC— H等が挙げられ、これらの中でも、 HPC— Lが好 ましい。これらは市販品として入手することができる。
[0017] 「プランルカスト水和物、糖類および水溶性高分子を含有してなる顆粒」には、顆粒 製剤を製造する際に一般的に使用される他の添加剤 (製剤基剤)が更に含まれても よい。
本発明において、「顆粒を含有してなる製剤」とは、本発明の顆粒と、必要に応じて 他の添加剤 (製剤基剤)を含有する製剤 (以下、本発明製剤と略記する場合がある。 )を意味する。製剤形態としては、特に限定されないが、例えば錠剤、カプセル剤等 が挙げられる。
[0018] 本発明の顆粒、および該顆粒を含有してなる製剤 (本発明製剤）は公知の方法に 準じて製造することができる。例えば、プランルカスト水和物、糖類、水溶性高分子お よび必要に応じて他の添加剤を混合する力、もしくは公知の造粒法 (例えば、押出し 造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、流動層造粒法、転動撹拌流動層 造粒法、転動造粒法、乾式 (圧縮)造粒法、破砕造粒法、噴霧乾燥造粒法等）によつ て得られる造粒物を必要に応じて乾燥、整粒、分級等することにより、顆粒を製造す ることができる。また、そのようにして得られた顆粒に、必要に応じて他の添加剤をカロ えて、カプセル充填、または公知の打錠機 (例えば、ロータリー打錠機または単発打 錠機等)を用いて打錠することにより、カプセル剤や錠剤を製造することができる。ま た、錠剤は、必要に応じ薬学的に許容され、本発明の効果を妨げない、フィルムコー ティング基剤を用いて被覆されても構わな 、。
噴霧乾燥 (スプレードライ)造粒法とは、当業者には明らかではあるが、液体混合物 を小さな液滴にし (微粒化)、噴霧乾燥造粒機、流動層乾燥造粒機、転動流動層造 粒機、錠剤コーティング機等の噴霧乾燥装置中で混合物カゝら溶媒を速やかに除去 する工程を含む造粒法を広く表わす。 2種以上の糖類を含有する粉末を用いる場合 は、該 2種以上の糖類をあらカゝじめ混合液にして噴霧乾燥した粉末を用いてもょ ヽし 、個々に噴霧乾燥した後に混合したものを用いてもよい。また、いずれの製造方法に おいても、圧縮成型時、滑沢剤等を混合せずに、打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤 を塗布してカゝら圧縮成型することもできる。
[0019] 上記他の添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯臭剤、界 面活性剤、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤、溶出補 助剤、矯味剤、精油、分散補助剤、発泡剤等が挙げられ、これらから選択される 1種 を用いることができ、または 2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これら の添加剤は市販品として入手することができる。
賦形剤としては、例えば、糖類 (例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳 糖、還元乳糖、蔗糖、 D—マン-トール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、 パラチノース、トレハロース、ソルビトール等）、デンプン（トウモロコシデンプン、馬鈴 薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン等）、ラタトースコロイダルシリカ、結晶セル ロース、無水ケィ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケィ酸カルシウム 等が挙げられる。前記結晶セルロースとしては、微結晶セルロースと称されているも のも含み、例えば旭化成工業株式会社から市販されている各種グレード、セォラス（ 登録商標。以下同じ。）KG802、セォラス PH101、セォラス PH102、セォラス PH3 01、セォラス PH302、セォラス PH— F20JP、セォラス RC— A591NF (結晶セル口 一ス'カルメロースナトリウム）等が挙げられる。いずれも好ましいが、より好ましくはセ ォラス PH301である。賦形剤（例えば、結晶セルロース）は、本発明製剤（例えば、 錠剤）を 100重量％として、約 0. 5〜約 30重量％、好ましくは約 1〜約 20重量％とな るよう含有させることが好ましい。とりわけ、約 5〜約 15重量％配合するのが好ましい 結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分 α化デンプン、 α化デンプン、アルギン 酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、力 ルボキシメチルスターチナトリウム、部分 α化デンプン、カルボキシメチルセルロース カルシウム（線維素グリコール酸カルシウム）、カルボキシメチルセルロース、クロスポ ビドン (例えば BASFジャパン株式会社製の商品名コリドン CL)、低置換度ヒドロキシ プロピノレセノレロース、結晶セノレロース、 Lーヒドロキシプロピノレセノレロース、力ノレメロー ス、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ 等が挙げられ、トウモロコシデンプン、クロスポビドンおよび低置換度ヒドロキシプロピ ルセルロースがより好まし 、。
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート 20、ポリソル ペート 40、ポリソルベート 60、ポリソルベート 65、ポリソルベート 80等）、ポリオキシェ チレン'ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム、リン脂質、グリセリン 脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グ リコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアル キルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
[0021] 滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖 脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレング リコール、軽質無水ケィ酸、含水二酸ィヒケィ素等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、酸化チタン、食用赤色 3号、食用赤色 102号、食用黄色 5 号、食用黄色 4号アルミニウムレーキ、食用青色 1号、食用青色 2号、三二酸化鉄、黄 色三二酸化鉄、リボフラビン、カラメル等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、ァスコルビン酸ナトリウム、 L—システィン、亜硫酸ナトリ ゥム、ビタミン E等が挙げられる。
隠蔽剤としては、例えば、酸ィ匕チタン等が挙げられる。
静電気防止剤としては、例えば、タルク、酸ィ匕チタン等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケィ酸 (例えばフロイント産業株式会社製の 商品名アドソリダ一 101等）、タルク、含水二酸ィ匕ケィ素等が挙げられる。
湿潤剤としては、例えば、ポリソルベート 80、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪 酸エステル、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)等が挙げ られる。
溶出補助剤としては、例えば、乾燥メタクリル酸コポリマー LD、ヒドロキシプロピルメ チノレセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースフタレー ト、 at—シクロデキストリン、 13—シクロデキストリン、 γ—シクロデキストリン等のシクロ デキストリン、アルギニン、リジン、トリスァミノメタン、ポリエチレングリコール、プロピレ ングリコール、グルタミン酸、ァスパラギン酸等が挙げられる。
[0022] 矯味剤（苦味改善剤）としては、例えば、甘味料 (サッカリンまたはその塩けトリウム 塩）、アスパルテーム、ステビアエキス、グリチルリチン酸またはその塩（二カリウム塩、 ニナトリウム塩、三ナトリウム塩、二アンモ-ゥム塩、モノアンモ-ゥム塩）、スクラロース 、ソーマチン、アセスルファームカリウム、 白糖、 D ソルビトール、キシリトール、ソー マチン (タウマチン）、 5，—イノシン酸ナトリウム等）、香料 (アマチヤ末、カラメル、ョー グノレトフレーノ 一、ノ ニラフレーノ 一、フノレーッフレーノ 一、ストロベリーフレーノ 一、 チョコレートフレーバー、レモン、レモンライム、オレンジ、オレンジエッセンス、オレン ジエキス、ミント、 1 メントール、 1 カンファー等）、酸味料（タエン酸、無水クェン酸
、酒石酸、リンゴ酸、クェン酸ナトリウム、コハク酸、フマル酸、グルタミン酸またはその 塩 (ナトリウム塩）、ァスコルビン酸、 5，ーグァ -ル酸ナトリウム等)等が挙げられる。前 記ステビアエキスとしては、天然のステビアエキスの他にこれらの糖転移物も挙げら れ、例えばリバウディォサイド A、リバウディォサイド B、リバウディォサイド C、リバゥデ ィォサイド D、リバウディォサイド E、 a—ダルコシルステビオシド等が挙げられる。スク ラロースとは、ショ糖由来の甘味料でショ糖のハロゲンィ匕によって得られる 4, 1 ' , 6， —トリデォキシ一 4, 1 ' , 6，一トリクロ口一ガラクトスクロースである。甘味料としてァス パルテーム、香料としてヨーグルトフレーバー、酸味料として無水クェン酸が好ましい
[0023] 本発明製剤に用いられる甘味料および香料の配合量としては、例えばそれぞれ、 本発明製剤を 100重量％として、約 0. 01〜約 5重量％が好ましぐ約 0. 05〜約 1重 量％がより好ましい。
[0024] 精油としては、例えば、ハツ力油、ユーカリ油、ケィヒ油、ウイキヨゥ油、チヨウジ油、ォ レンジ油、レモン油、ライム油、パイン油、ローズ油等が挙げられ、好ましくは、ノ、ッカ 油、ユーカリ油、ケィヒ油、ウイキヨゥ油、チヨウジ油等である。
分散補助剤としては、例えば、グルコース、フルクトース、マルトース、トレハロース、 マン-トール、キシリトール、エリスリトール、リン酸塩、クェン酸塩、ケィ酸塩、グリシン
、グノレタミン酸、アルギニン等が挙げられる。
発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭 酸水素カルシウム等が挙げられる。
[0025] 本発明にお ヽて、「プランルカスト水和物、糖類および水溶性高分子を含有してな る顆粒」、および「顆粒を含有してなる製剤」、どちらも好ましい。
「顆粒を含有してなる製剤」における製剤形態としては、錠剤が好ましぐさら〖こ口腔 内速崩錠がより好ましい。
本発明において、口腔内速崩錠とは、単に速崩錠とも呼ばれ、唾液との和合により 速やかに崩壊する錠剤である。口腔内速崩錠には、いわゆるチユアブル錠も含まれ る。
本発明製剤における錠剤の打錠は、成形性と口腔内での崩壊性を考慮して行な うが、例えば、直径 9mmの杵を用いた場合、約 2. 5〜約 15kNで打錠することが好 ましぐより好ましくは約 3. 0〜約 12. OkNである。
[0026] また、「プランルカスト水和物、糖類および水溶性高分子を含有する顆粒」は、その もの自体を顆粒剤、散剤、ドライシロップとして服用することができる。
顆粒剤や散剤の場合には、そのまま水と一緒に服用してもよいし、水に溶解または 懸濁して服用してもよい。
ドライシロップとは、第十四改正日本薬局方によると、用時に溶解または懸濁して服 用する製剤を意味するが、必要に応じて水と一緒に服用しても構わない。
[0027] 本発明の顆粒は、水に懸濁または溶解して液剤（例えば、経口用シロップ剤等）と して供することもできる。液剤とする際には、必要に応じて 1種または 2種以上の添カロ 剤を適宜用いることができる。例えば、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレ ングリコール、 D—マン-トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、 コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、ポリビュル ピロリドン、マクロゴール等）、増粘剤（多価アルコール（グリセリン、マクロゴール等）、 セノレロース類（メチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメ チルセルロース等）、親水性高分子（ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、力 ノレボキシビニノレポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、 ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロー ス等）、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン等）、懸濁化剤（ 界面活性剤 (ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノブ ロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸 グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等）、糖類 (ソルビトール、 マン-トール、ショ糖等）、セルロース類（メチルセルロース、カルボキシメチルセル口 ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）等）、等張化剤（ブドウ糖、 D—ソルビト ール、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、 D—マン-トール、塩ィ匕カリウム、濃グリセリン、プロ ピレンダリコール、ショ糖等）、緩衝剤（リン酸塩 (リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素 ナトリウム等)、ホウ酸、ホウ砂、酢酸塩 (酢酸ナトリウム等)、炭酸塩 (炭酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、炭酸カリウム等）、クェン酸、 L—グルタミン酸ナトリウム等)等の添カロ 剤を適宜組み合わせて用いることができる。本発明の顆粒の服用形態として好ましく は、顆粒剤またはドライシロップであり、より好ましくはドライシロップである。
[0028] また、本発明の顆粒または本発明製剤は所望により 1以上のコーティング剤（例え ば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ェチルセルロース、アクリル酸 ェチル 'メタクリル酸メチルコポリマー等)で被覆していてもよい。また、必要に応じて 常用される防腐剤 (例えば、パラォキシ安息香酸エステル類 (パラォキシ安息香酸メ チル、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸ブチル等）、パラベン類 (メ チルパラベン、ェチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等）、逆性石酸類
(塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム、ダルコン酸クロルへキシジン、塩化セ チルピリジ-ゥム等）、アルコール誘導体（クロロブタノール、ベンジルアルコール、フ エネチルアルコール等）、有機酸およびその塩類 (デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸 、ソルビン酸ナトリウム等）、フエノール類（パラク口ロメトキシフエノール、ノ《ラクロ口メタ タレゾール等)等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、クェン酸、ェデト 酸ナトリウム等)等の添加物を加えることもできる。また、例えばプランルカスト水和物 原末をそのまま、または造粒顆粒等に適当なコーティング剤（上記と同じものを表わ す。）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、クェン酸トリェチル等)等を用いて被 覆を施したプランルカスト水和物に結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)等と混合し、常法に従って 製剤化して用いることもできる。
[0029] 本発明において用いられるプランルカスト水和物の平均粒子径としては、苦味を低 減する効果から、約 1〜約 40 mが好ましい。より好ましくは約 1〜約 15 mであり、 特段好ましくは約 1〜約 10 mである。 平均粒子径約 1〜約 40 mのプランルカスト水和物は、公知の方法 (例えば特開 昭 61— 050977号公報に記載された方法等)等を適宜組み合わせることにより、当 業者においては容易に製造することができる。例えば、平均粒子径約 39. の プランルカスト水和物は以下の方法によって得ることができる；
プランルカスト水和物（1500 g)〖こエタノール（6. 67 L)および水（12 L)を加え 、内温約 20〜約 30°Cで約 5分間撹拌する。その後、炭酸水素ナトリウム（314. 4 g) を加え、内温約 65°Cまで昇温して、プランルカスト水和物を溶解する。得られる溶液 を撹拌しながら、酢酸 (402. 6 g)を加え、内温約 65°Cで約 1時間撹拌する。得られ る晶析液を遠心分離機にてろ過し、エタノール（10 L)で 2回洗浄する。得られる結 晶にエタノール（18 L)を加え、内温約 20〜30°Cで約 1時間撹拌する。晶析液を遠 心分離機にてろ過し、得られる結晶を減圧式乾燥機にて乾燥温度 40°Cで 12時間以 上乾燥する。乾燥後、乾燥機内に水の入ったガラスシャーレを入れ、減圧下、密閉 状態にして、結晶の水分含量が 1. 5〜2. 0%になるまで室温で吸湿操作を行なう。 特開昭 61— 050977号公報記載の方法や上記方法等によって製造されたプラン ルカスト水和物をそのまま用いてもよいし、公知の方法、例えばハンマーミル、ボール ミルまたはジェットミル等で粉砕し、所望の平均粒子径に調整することもできる。
[0030] なお、本発明にお!/、て、プランルカスト水和物の平均粒子径とは、その一次粒子の 平均粒子径 (重量基準平均径)を意味し、例えば一般に用いられているレーザー回 折式の粒度分布測定装置 (例えば、 SALD— 2100 (株式会社島津製作所)）により 求めることができる。
[0031] 本発明の顆粒、または本発明製剤に含まれる顆粒の平均粒子径としては、約 50〜 約 600 mの範囲にあることが好ましい。本発明製剤 (例えば、口腔内速崩錠）に含 まれる顆粒の平均粒子径としては、大きいと口腔内でざらつき感を感じる原因となり、 また小さいと苦味が口腔内に長時間残留したりすることから、約 50〜約 150 mが好 ましぐさらに好ましくは約 50〜約 100 mである。また、小児患者が本発明の顆粒 を服用した場合、小さすぎると噎せる原因になることも考えられるため、本発明の顆粒 のより好ましい平均粒子径としては、約 300〜約 550 mであり、さらに好ましくは約 350〜約 500 μ mである。 また、本発明の顆粒の平均粒子径の測定法としては例えばふるい分け法があり、適 切なサイズのふるいを用いて顆粒の粒度分布を測定する方法により求めることができ る。
また、ヒト口腔内における崩壊性および苦味スコアについては顆粒の嵩密度が影響 しており、嵩密度範囲を規定することが有効である。すなわち、本発明の顆粒の嵩密 度として好ましくは約 0. 35〜約 0. 70 gZcm3であり、より好ましくは約 0. 35〜約 0 . 67 g/cm3である。また、本発明製剤に含まれる顆粒の嵩密度として好ましくは、 約 0. 35〜約 0. 70 gZcm3であり、より好ましくは約 0. 35〜約 0. 65 gZcm3であ り、さらに好ましくは約 0. 35〜約 0. 55 g/cm3である。
なお、本発明において、「顆粒の嵩密度」とは、「顆粒質量」を「顆粒を容器に入れ たときの体積」で除した値 (ルーズ嵩密度）を意味し、例えば約 30 gの試料を精密に 量り、乾いたメスシリンダーに圧密せずに入れ、目盛の最小単位まで読み取り、粉粒 体の重量を粉粒体の最終嵩体積で除したものを嵩密度とする方法によって測定する ことができる。
[0032] 本発明製剤 (例えば、口腔内速崩錠）においては、ヒト口腔内における崩壊時間の 規定により服用感を改善し、苦味を低減することができる。好ましくは、ヒト口腔内に おける崩壊時間が約 5〜約 80秒の製剤であり、より好ましくは、ヒト口腔内における崩 壊時間が約 5〜約 70秒の製剤であり、さらに好ましくはヒトロ腔内における崩壊時間 が約 5〜約 40秒の製剤である。
[0033] また、本発明製剤の崩壊性 (崩壊時間)を測定する方法としては、例えば、日本薬 局方第十四改正に記載の方法に準じた崩壊試験も好ましい。この崩壊試験におい て、例えば、試験液を水とした場合の崩壊試験による好ましい崩壊時間としては、約 5〜約 60秒であり、より好ましくは約 5〜約 50秒であり、さらに好ましくは約 5〜約 45 秒であり、特段好ましくは約 5〜約 30秒である。
[0034] また、崩壊時間と同様に、苦味スコアも本発明の効果を表わすのに好適である。す なわち、後記の苦味官能試験 1における苦味スコアにおいて、 0〜2. 00の範囲にあ れば、苦味が低減された本発明製剤であるといえる。さら〖こ好ましくは、苦味スコアが 0〜1. 00の本発明製剤である。 後記苦味官能試験 2における苦味スコアにおいても、 0〜2. 00の範囲であれば、 苦味が低減された顆粒であるといえる力 好ましくは苦味スコアが 0〜1. 50の顆粒で あり、さらに好ましくは苦味スコアが 0〜1. 45の顆粒である。
[0035] 本発明により、プランルカスト水和物の高含量顆粒または製剤を提供することがで きる。具体的には、プランルカスト水和物の含有量は、本発明の顆粒を 100重量％と した場合、好ましくは約 5〜55重量％であり、より好ましくは約 5〜約 45重量％であり 、さらに好ましくは約 5〜約 35重量％であり、特段好ましくは約 5〜約 25重量％であ る。また、本発明製剤 (例えば、錠剤）を 100重量％とした場合、好ましくは約 5〜約 5 5重量％であり、より好ましくは約 5〜約 45重量％であり、さらに好ましくは約 5〜約 40 重量％であり、特段好ましくは約 5〜35重量％である。
[0036] 本発明製剤の形態が錠剤の場合、 1錠中のプランルカスト水和物の含有量として好 ましくは約 30〜約 225 mg、より好ましくは約 35〜約 150 mg、さらに好ましくは約 4 0〜約112. 5 mgである。
本発明の顆粒を小児に対して投与するには、ドライシロップの形態が好ましい。小 児患者の体重 1 kg当たりの 1日当たりのプランルカスト水和物の投与量としては、約 2 mg〜約 10 mgが好ましぐより好ましくは約 5 mg〜約 8 mgであり、さらに好ま しくは約 7 mgである。また、体重 12 kg以上 18 kg未満の小児患者に対しては、 プランルカスト水和物を 1日当たり約 50 mg〜約 100 mg投与するのが好ましぐよ り好ましくは約 50 mgまたは約 100 mgである。体重 18 kg以上 25 kg未満の小 児患者に対しては、プランルカスト水和物を 1日当たり約 70 mg〜約 140 mg投与 するのが好ましぐより好ましくは約 70 mgまたは約 140 mgである。体重 25 kg以 上 35 kg未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を 1日当たり約 100 m g〜約 200 mg投与するのが好ましぐより好ましくは約 100 mgまたは約 200 mg である。体重 35 kg以上 45 kg未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物 を 1日当たり約 140 mg〜約 280 mg投与するのが好ましぐより好ましくは約 140 mgまたは約 280 mgである。
本発明の顆粒をドライシロップとして用いる場合の一日当たりの投与量として好まし くは、約 0. 09〜約 9. 00 gであり、より好ましくは約 0. 11〜9. 00 gであり、さらに 好ましくは約 0. 14 g〜約 9. 00 gであり、特段好ましくは約 0. 20〜約 9. 00 gで ある。なお、ドライシロップに含まれるプランルカスト水和物含量は約 450 mgを超え ないことが好ましい。
[0037] [医薬品への適用]
プランルカスト水和物は、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、 COPD (慢 性閉塞性肺疾患)、メニエール症候群、偏頭痛、咳嗽、滲出性中耳炎、月経困難症 等の種々の疾患等の予防および Zまたは治療薬として有用である。
プランルカスト水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投 与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、プランル カスト水和物を約 112. 5〜約 450 mgの範囲で一日 1回から数回経口投与される。 なお、小児には通常、プランルカスト水和物を 1日量約 5〜約 10 mgZkgの範囲 で経口投与される。
もちろん前記したように、投与方法および投与量は種々の条件により変動するので 、上記に限られず、上記以外の投与方法も用いることができ、また上記の投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を超えて投与の必要な場合もある。
また、本発明の製剤の大きさは特に制限はなぐ常識の範囲を超えない程度、例え ば口腔内速崩錠においては口中に入れるために可能な大きさであればよぐプラン ルカスト水和物の配合量を考慮して決定される。また形状も特に制限はなぐ例えば 、一般的な円形錠や異形錠 (例えば、カブレット錠、穴あき形錠等)であってもよい。
[0038] [毒性]
本発明の顆粒および本発明製剤の毒性は低ぐ医薬として使用するために十分に 安全である。
実施例
[0039] 以下、実施例によって本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定され るものではない。
[0040] 実施例 1
ヨーグルトフレーバー（商品名：ヨーグルトオイル（三栄源エフ 'エフ'アイ (株）製）；2 . 4 g)の無水エタノール（9. 6 g)懸濁液を精製水（345. 2 g)に懸濁して結合液 を得た。撹拌造粒機 (VG— 10型バーチカルダラ-ユレ一ター：ノ ゥレック (株)製)の 容器内に平均粒子径 2. 9 mのプランルカスト水和物（400 g)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース（商品名： TC 5RW (信越化学 (株）製）；48 g)、マンニトール (メ ルク社製、 1524. 8 g)、アスパルテーム（味の素 (株)製、 4. 8 g)およびクロスポビ ドン (商品名：コリドン CL (BASFジャパン製）； 120 g)を加え、 1分間混合後、先に 得た結合液を加え、プランルカスト水和物の湿性品を得た (ブレード回転速度： 400 rpm、チョッパー回転速度： 2000 rpm、送液速度： 20〜30 gZ分）。これを 1. 40 mmのふる ヽで整粒し、流動層造粒機 (WSG- 5：ノ ゥレック (株)製)を用いて乾燥 した（給気温度： 85°C)。乾燥品を再度整粒機（クアドロコーミル (QUADRO COMI L)：パゥレック（株）製）で整粒 (スクリーン径： 1. 397 mmおよび 0. 813 mm)し、さ らに 1 mmのふるいで篩過し、プランルカスト水和物を含有する顆粒 (約 1900 g)を 得た。この顆粒の平均粒子径は 163. O ^ m,嵩密度は 0. 650 gZcm3 (嵩密度は 、 100 mLのメスシリンダーに約 30 gの顆粒を入れたときの質量を体積で除した値 を表わす。以下同じ。）であった。この顆粒 (262. 5 g)に無水クェン酸 (小松屋化学 (株)製、 1. 5 g)、微結晶セルロース（商品名：セォラス PH301 (旭化成ケミカルズ（ 株)製）； 32. 4 g)、ステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学産業 (株)製、 2. 4 g)およ び軽質無水ケィ酸 (商品名：アドソリダ一 101 (フロイント産業 (株)製）； 1. 2 g)を加 えて袋混合を行ない、打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機 (バーゴ (VIRGO)： 菊水製作所 (株)製)で直径 9. 5 mmの杵を用いて 4. 9 kNで打錠を行ない、 1錠 あたり以下の表 1に示す組成カゝらなる錠剤を得た。得られた錠剤の錠剤硬度は 29. 5
N、錠剤厚は 4. 35 mmであった。また、試験液を水として日本薬局方第十四改正 に記載の方法に準じて行った崩壊試験での崩壊時間（以下、ヒト口腔内における崩 壊時間と区別して「薬局方崩壊時間」という。）は 35秒であった。なお、錠剤硬度の測 定は、錠剤連続測定機 (WHT- 2E： PHARMA TEST社製)で行なった。
[表 1] 組成 量 (ing)
顆粒の成分
プランルカス卜水和物 50.0
マンニ卜一ル 190.6
アスパルテーム 0.6
コリドン CL 15.0
ヨーグルトフレーバー 0.3
TC-5RW 6.0
打錠用添加剤
無水クェン酸 1.5
セ才ラス PH301 32.4
ステアリン酸マグネシウム 2.4
ァドソリダ一 101 1.2
口 π 1 300.0
[0042] 実飾 12
平均粒子径 2.9 mのプランルカスト水和物の代わりに平均粒子径 9. のプ ランノレカスト水和物を用い、精製水の量を 345.2 gから 401.0 gに変更したこと以 外は、実施例 1で示した操作と同じ操作をして、プランルカスト水和物を含有する顆 粒 (平均粒子径： 268.： m、嵩密度: 0.544 gZcm3)および打錠用末を得た。こ の打錠用末を実施例 1と同じ打錠機および杵を用いて 4.5 kNで打錠を行ない、 1 錠あたり以下の表 2に示す組成からなる錠剤を得た。得られた錠剤の錠剤硬度は 29 .7 N、錠剤厚は 4.50 mmであり、薬局方崩壊時間は 33秒であった。
[0043] [表 2] 組成 量 （mg)
顆粒の成分
プランルカスト水和物 50. 0
マンニトール 190. 6
アスパルテーム 0. 6
コリ ドン CL 15. 0
ヨーグルトフレ一バ一 0. 3
TC-5RW 6. 0
打錠用添加剤
無水クェン酸 1. 5
セ才ラス PH301 32. 4
ステアリン酸マグネシウム 2. 4
ァドソリダ一 101 1. 2
合計 300.0 [0044] 実施例 3
平均粒子径 2. 9 mのプランルカスト水和物の代わりに平均粒子径 39. の プランルカスト水和物を用い、精製水の量を 345. 2 gから 421. 0 gに変更したこと 以外は、実施例 1で示した操作と同じ操作をして、プランルカスト水和物を含有する 顆粒 (平均粒子径： 254. 5 /ζ πι、嵩密度: 0. 599 gZcm3)および打錠用末を得た 。この打錠用末を実施例 1と同じ打錠機および杵を用いて 4. 3 kNで打錠を行ない 、 1錠あたり以下の表 3に示す組成からなる錠剤を得た。得られた錠剤の錠剤硬度は 29. 6 N、錠剤厚は 4. 46 mmであり、薬局方崩壊時間は 24秒であった。
[0045] [表 3] 組成 量 （mg)
顆粒の成分
プランルカス卜水和物 50. 0
マンニ! ル 190. 6
アスパルテーム 0. 6
コリ ドン CL 15. 0
ヨーグルトフレーバー 0. 3
TC-5RW 6. 0
打锭用添加剤
無水クェン酸 1. 5
セ才ラス PH301 32. 4
ステアリン酸マグネシウム 2. 4
アドソリダ一 101 1 . 2
ム口^ + 300. 0
[0046] 実施例 4
精製水の量を 345. 2 gから 355. 2 gに変更し、整粒機での整粒におけるスクリ 一ン径を 1. 397 mmおよび 0. 813 mm力ら 1. 397 mmおよび 0. 457 mmに 変更したこと以外は、実施例 1で示した操作と同じ操作をして、プランルカスト水和物 を含有する顆粒 (平均粒子径： 163. O ^ m,嵩密度: 0. 605 gZcm3)および打錠 用末を得た。この打錠用末を実施例 1と同じ打錠機および杵を用いて 4. 7 kNで打 錠を行ない、 1錠あたり以下の表 4に示す組成からなる錠剤を得た。得られた錠剤の 錠剤硬度は 29. 9 N、錠剤厚は 4. 47 mmであり、薬局方崩壊時間は 26秒であつ [0047] [表 4] 組成 量 （mg)
顆粒の成分
プランルカス卜水和物 50. 0
マンニ! ル 190. 6
アスパルテーム 0. 6
コリ ドン CL 1 5. 0
ョ一グルトフレーバー 0. 3
TC-5RW 6. 0
打錠用添加剤
無水クェン酸 1 . 5
セ才ラス PH301 32. 4
ステアリン酸マグネシウム 2. 4
アドソリダ一101 1 . 2
Aさ +
口 1 300. 0
[0048] 実飾 15
ヨーグルトフレーバー（商品名：ヨーグルトオイル（三栄源エフ 'エフ'アイ (株）製）；2 . 4 g)の無水エタノール（9. 6 g)懸濁液を精製水（200. 0 g)に懸濁し、結合液と した。撹拌造粒機 (VG— 10型バーチカルダラ-ユレ一ター:バウレック (株)製）にプ ランルカスト水和物（粒子径 2. 9 ^ πι;400 g)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (TC— 5RW (信越ィヒ学 (株)製）； 48 g)、精製白糖 (平野屋 (株)製、 1553. 6 g) およびクロスポビドン（商品名：コリドン CL (BASFジャパン製）； 120 g)を用いて 1分 間混合後、結合液を加え、プランルカスト水和物の湿性品を得た (ブレード回転速度 :400 rpm、チョッパー回転速度： 2000 rpm、送液速度： 20〜30 gZ分）。これ を 1. 40 mmのふるいで整粒し、流動層造粒機 (WSG— 5 :パゥレック (株)製)で乾 燥した。乾燥品を再度整粒機 (クアドロコーミル：ノ ゥレック (株)製)で整粒 (スクリーン 径： 1. 397 mm)を行ない、さらに 1 mmのふるいで篩過し、約 1900 gの顆粒（平 均粒子径： 271. 9 /ζ πι、嵩密度：0. 695 gZcm3)を得た。この顆粒（265. 5 g)に 微結晶セルロース（商品名：セォラス PH301 (旭化成ケミカルズ (株)製）； 30. 9 g) 、ステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学産業 (株)製、 2. 4 g)および軽質無水ケィ酸（ 商品名：アドソリダ一 101 (フロイント産業 (株)製）； 1. 2 g)を添加後、袋混合を行な い、打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機 (バーゴ:菊水製作所 (株)製)により、 直径 9. 5 mmの杵を用いて 6. 1 kNで打錠を行ない、 1錠あたり以下の表 5に示す 組成からなる錠剤を製造した。得られた錠剤の錠剤硬度は 31. 0 N、錠剤厚は 4. 1 8 mmであり、薬局方崩壊時間は 455秒であった。
[0049] [表 5] 組成 置 (mg)
顆粒の成分
プランルカス卜水和物 50. 0
精製白糖 1 94. 2
コリ ドン CL 1 5. 0
ョーグル卜フレーバー 0. 3
TC-5RW 6. 0
打錠用添加剤
セ才ラス PH301 30. 9
ステアリン酸マグネシウム 2. 4
アドソリダ一101 1 . 1
A
口 300. 0
[0050] 実施例 6
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名： TC 5EW (信越化学 (株)製）； 1. 2 g)を精製水（990 mL)に溶解し、マン-トール (メルク社製、 785. 2 g)およびプ ランルカスト水和物（200 g；平均粒子径 2. 9 m)を加え懸濁した。ー晚低速で撹 拌し脱泡後、アスパルテーム（味の素 (株)製、 2. 4 g)をカ卩え、またヨーグルトフレー バー（商品名：ヨーグルトオイル (三栄源エフ 'エフ'アイ (株)製）； 1. 2 g)の無水エタ ノール (4. 8 g)懸濁液をカ卩えた。これを噴霧乾燥造粒機 (L— 8型スプレードライヤ 一：大〗 11原化工機 (株)製)で噴霧乾燥し、プランルカスト水和物を含有する噴霧乾燥 品を得た。これを 500 mのふるいで篩過し、約 800 gの顆粒（平均粒子径： 83. 0 m、嵩密度： 0. 490 g/cm3)を得た。この顆粒（247. 5 g)に無水クェン酸（1. 5 g)、クロスポビドン（商品名：コリドン CL (BASFジャパン製）；15 g)、微結晶セル ロース（商品名：セォラス PH301 (旭化成ケミカルズ (株)製）； 31. 5 g)およびステア リン酸マグネシウム (太平ィ匕学産業 (株)製、 4. 5 g)を添加し、打錠用末を得た。打 錠用末を打錠機 (バーゴ:菊水製作所 (株)製）により、直径 9. 5 mmの杵を用いて 4 . 9 kNで打錠を行ない、 1錠あたり以下の表 6に示す組成力もなる錠剤を得た。得ら れた錠剤の錠剤硬度は 31. 0 N、錠剤厚は 4. 52 mmであり、薬局方崩壊時間は 21秒であった。
[0051] [表 6] 組成 量 （mg)
顆粒の成分
プランルカス卜水和物 50. 0
マンニ! ^一ル 196. 3
アスパルテーム 0. 6
ヨーグルトフレーバー 0. 3
TC-5EW 0. 3
打錠用添加剤
無水クェン酸 1. 5
コリ ドン CL 1 5. 0
セ才ラス PH301 31 . 5
ステアリン酸マグネシウム 4. 5
口 ol 300. 0
[0052] 実施例 7
マン-トールの量を 785. 2 g力ら 705. 2 gに変更し、プランルカスト水和物の量 を 200 gから 280 gに変更したこと以外は、実施例 6で示した方法と同じ操作をして 、プランルカスト水和物を含有する顆粒 (平均粒子径: 89. 4 μ ι,嵩密度: 0. 412 g/cm3)および打錠用末を得た。この打錠用末を実施例 1と同じ打錠機および杵を 用いて 3. 9 kNで打錠を行ない、 1錠あたり以下の表 7に示す組成力 なる錠剤を 得た。得られた錠剤の錠剤硬度は 30. 2 N、錠剤厚は 4. 65 mmであり、薬局方崩 壊時間は 35秒であった。
[0053] [表 7]
組成 量 (tng)
顆粒の成分
プランルカスト水和物 70.0
マンニトール 176.3
アスパルテーム 0.6
ヨーグルトフレ一バ一 0.3
TC-5EW 0.3
打錠用添加剤
無水クェン酸 1.5
コリ ドン CL 15.0
セ才ラス PH301 31.5
ステアリン酸マグネシウム 4.5
1=1 oT 300.0
[0054] 実施例 8
マン-トールの量を 785.2 g力ら 585.2 gに変更し、プランルカスト水和物の量 を 200 gから 400 gに変更したこと以外は、実施例 6で示した方法と同じ操作をして 、プランルカスト水和物を含有する顆粒 (平均粒子径: 81. l/zm、嵩密度: 0.390 g/cm3)および打錠用末を得た。この打錠用末を実施例 1と同じ打錠機および杵を 用いて、 3.2 kNで打錠を行ない、 1錠あたり以下の表 8に示す組成力 なる錠剤を 得た。得られた錠剤の錠剤硬度は 31.0 N、錠剤厚は 4.76 mmであり、薬局方崩 壊時間は 40秒、であった。
[0055] [表 8] 組成 量 (mg)
顆粒の成分
プランルカス卜水和物 100. 0
マンニ! ^一ル 146. 3
アスパルテーム 0. 6
ヨーグルトフレーバー 0. 3
TC-5EW 0. 3
打錠用添加剤
無水クェン酸 1. 5
コリ ドン CL 15. 0
セォラス PH301 31. 5
ステァリン酸マグネシウム 4. 5
口 ΒΓ 300. 0 [0056] 実施例 9
撹拌造粒機 (VG— 01型バーチカルダラ-ユレ一ター:バウレック (株)製)の容器内 に平均粒子径 2. 9 /z mのプランルカスト水和物（60. 0 g)、マン-トール（メルク社 製、 209. 3 g)、トウモロコシデンプン（日澱化学 (株）製、 21. 0 g)、ヒドロキシプロ ピルセルロース（商品名： HPC—L (日本曹達 (株)製）； 9. 0 g)およびァスパルテー ム (味の素 (株)製、 0. 7g)を投入し、 1分間混合後、精製水 (53 g)を混合物に対し て添加し、プランルカスト水和物の湿性品を得た（ブレード回転速度： 500 rpm、チ ョッパー回転速度：2500 rpm)。この湿性品を流動層造粒機（STREA:パゥレック（ 株)製)を用いて、吸気温度 80°Cにて排気温度が 45°Cになるまで乾燥した。この乾 燥品をふるい分け法により、 300 /ζ πι〜710 /ζ πιの分画を回収し、プランルカスト水 和物を含有する顆粒を得た (平均粒子径: 453. 9 /ζ πι、嵩密度: 0. 550 g/cm3) 0 以下の表 9に顆粒 250 mgあたりの組成を示す。
[0057] [表 9] 顆粒の組成 量 （mg)
プランルカス卜水和物 ^7?
マンニトール 174. 4
トウモロコシデンプン 18. 0
HPC-L 8. 0
アスパルテーム 0. 6
合計 250. 0
[0058] 実施例 10
平均粒子径 2. 9 mのプランルカスト水和物の代わりに平均粒子径 9. のプ ランルカスト水和物を用い、精製水の量を 53 gから 55 gに変更したこと以外は、実 施例 9で示した操作と同じ操作をして、プランルカスト水和物を含有する顆粒 (平均粒 子径: 430. 2 m、嵩密度： 0. 541 g/cm3)を得た。以下の表 10に顆粒 250 mg あたりの組成を示す。
[0059] [表 10] 顆粒の組成 ―量 （mg)
プランルカス卜水和物 50.0
マンニ卜一ル 174.4
トウモロコシデンプン 18.0
HPC-L 8.0
アスパルテーム 0.6
合計 250.0
[0060] 実施例 11
平均粒子径 2. 9 mのプランルカスト水和物の代わりに平均粒子径 38. の プランルカスト水和物を用い、精製水の量を 53 gから 60 gに変更したこと以外は、 実施例 9で示した操作と同じ操作をして、プランルカスト水和物を含有する顆粒 (平均 粒子径： 531.8 m、嵩密度： 0. 577 g/cm3)を得た。以下の表 11に顆粒 250 mgあたりの組成を示す。
[0061] [表 11] 顆粒の組成 量 （mg)
プランルカスト水和物 50.0
マンニトール 174.4
卜ゥモロコシデンプン 18.0
HPC-L 8.0
アスパルテーム 0.6
合計 250.0
[0062] 実施例 12
マン-トールの代わりに精製白糖を用い、精製水（53 g)の代わりにエタノール（5 3 g)を用いたこと以外は、実施例 9で示した操作と同じ操作をして、プランルカスト水 和物を含有する顆粒 (平均粒子径: 465. 5/ζπι、嵩密度: 0.652 gZcm3)を得た。 以下の表 12に顆粒 250 mgあたりの組成を示す。
[0063] [表 12] 顆粒の組成 量 (mg)
プランルカス卜水和物 50.0
精製白糖 174.4
トウモロコシデンプン 18.0
HPC-L 8.0
アスパルテーム 0.6
合計 250.0
[0064] 実施例 13
精製水の量を 53 gから 50 gに変更し、マン-トールの代わりに乳糖 (ラタトース- ユージーランド社製)を用いたこと以外は、実施例 9で示した操作と同じ操作をして、 プランルカスト水和物を含有する顆粒（平均粒子径: 465.5/ζπι、嵩密度： 0.652 gZcm3)を得た。以下の表 13に顆粒 250 mgあたりの組成を示す。
[0065] [表 13] 顆粒の組成 量 （mg)
ブランルカス卜水和物 5θΓθ
乳糖 174.4
トウモロコシデンプン 18.0
HPC-L 8.0
アスパルテーム 0.6
合計 250.0
[0066] 苦味官能試験 1
本発明の錠剤を用いて官能試験を行なった。
年齢 25〜45歳の男女 14人に、実施例 1〜8で製造した錠剤を 1錠、口腔内に水を 含まない状態で含ませ、錠剤を舌と上あごとで擦り付けることにより、錠剤が完全に崩 壊するまでの時間 (ヒトロ腔内における崩壊時間 (秒) )を測定し、その際の苦味を評 価した。苦味の評価基準 (スコア）は以下の通りである。
0:苦味を全く感じない
1:苦味を知覚することができる
2:苦味をわずかに感じる
3:苦味を感じる
4:苦味を強く感じる [0067] 以下の表 14および表 15にそれぞれの錠剤の薬物（プランルカスト水和物）の平均 粒子径 m)、苦味スコア湘対値)、崩壊時間 (ヒトロ腔内における崩壊時間 (秒) ) 、錠剤に含まれる顆粒の平均粒子径（ μ m)および顆粒の嵩密度 (g/cm3)を示す。
[0068] [表 14]
Figure imgf000028_0001
[0069] [表 15]
Figure imgf000028_0002
[0070] 上記試験結果から、本発明者らは、以下の知見を得た。
1 ·靠物の率均粒早径の好ましい節 ffi
表 14より、撹拌造粒を行なった実施例 1、 2および 3の製剤を比較すると、薬物の平 均粒子径が 2. 9 mである実施例 1の製剤が 1. 64と最も低い苦味スコアを示し、薬 物の平均粒子径が 9. 2 mである実施例 2の製剤の苦味スコアが 1. 93で、薬物の 平均粒子径が 39. 2 mである実施例 3の製剤の苦味スコアが 2. 07と、薬物の平均 粒子径が小さいほど低い苦味スコアを示した。このことから、苦味を改善することがで きる薬物の平均粒子径としては約 1〜約 40 μ mが好ましぐより好ましくは約 1〜約 1 5 μ mであり、さらに好ましくは約 1〜約 10 μ mである。
2.錠剤の (ヒ卜 Π に： ける 御き間)の まし 、節 ffi
表 14および表 15より、実施例 5および 6の製剤を比較すると、錠剤の崩壊時間 が短いものが苦味改善効果に優れていることから、プランルカスト水和物の苦味を改 善するための崩壊時間としては約 5〜約 80秒が好ましぐより好ましくは約 5〜約 70 秒であり、さらに好ましくは約 5〜約 40秒である。
3.添加剤の最¾¾ィ 表 14より、実施例 5および 6の製剤を比較すると、精製白糖に替えてマン-トールを 使用し、矯味剤としてアスパルテームを使用することによってより苦味改善が認められ るとともに、崩壊時間も短縮されることから、マン-トールおよび精製白糖ともに糖類と して好適であるが、マン-トールがより好ましぐ矯味剤としてァスノ ルテーム（甘味料 )がより好ましい。また、香料としてヨーグルトフレーバーを用いることも好ましい。
[0071] 4.廠粒の平均粒子径の好ましい節開
表 14および表 15より、顆粒の平均粒子径が大きい実施例 1および 5の製剤では苦 味スコアが比較的高く現われ、また崩壊時間が長くなる。一方、顆粒の平均粒子径が 小さい実施例 6〜8の製剤では苦味スコアが低ぐまた崩壊時間が短くなることから、 錠剤に含まれる顆粒の平均粒子径は小さい方が好ましい。このことから、崩壊時間お よび苦味の改善程度を鑑みると、本発明製剤に含まれる顆粒の平均粒子径としては 約 50〜約 150 μ m力好ましく、より好ましく ίま約 50〜約 100 μ mである。
5.顆粒の嵩密度の好ましい節 ffi
表 15より、顆粒の嵩密度力 Sそれぞれ 0. 490、 0. 412およひ Ό. 390 gZcm3であ る実施例 6、実施例 7および実施例 8の製剤は口腔内の崩壊時間が 23秒、 26秒およ び 31秒であり、良好な崩壊性を示す。また、実施例 1〜5の製剤は実施例 6〜8の製 剤の次に崩壊性が好ましいことが分かる。これらのことから、崩壊性の面から、本発明 製剤に含まれる顆粒の嵩密度は 0. 35〜0. 70 g/cm3が好ましぐより好ましくは 0 . 35〜0. 55 / cmである。
6.蓉物含量の好ましい節 ffl
表 15より、薬物含量を変動させた実施例 6、実施例 7および実施例 8の製剤を比較 すると、総重量 300 mg中にお!/、て 50 mg、 70 mg、 100 mgの!/、ずれの製剤で も苦味スコアが低ぐ苦味を低減した高含量製剤を提供することができる。このことか ら、本発明製剤における薬物含量は約 5〜約 55重量％が好ましぐより好ましくは約 5〜約 45重量％であり、さらに好ましくは約 5〜約 40重量％であり、特段好ましくは約 5〜約 35重量％である。
Figure imgf000029_0001
本発明の顆粒を用いて官能試験を行なった。 年齢 25〜45歳の男女 16人に、実施例 9〜 13で製造した顆粒を 250 mg、口腔内 に水を含まない状態で含ませ、顆粒を 30秒間、舌と上あごとで擦り付けた後に嚥下し た際の苦味を評価した。苦味の評価基準 (スコア）は以下の通りである。
0 :苦味を全く感じない
1 :苦味を知覚することができる
2 :苦味をわずかに感じる
3 :苦味を感じる
4 :苦味を強く感じる
[0073] 以下の表 16にそれぞれの顆粒の薬物（プランルカスト水和物）の平均粒子径（ m )、苦味スコア湘対値)、崩壊時間 (ヒトロ腔内における崩壊時間 (秒)）、顆粒の平均 粒子径（ μ m)および顆粒の嵩密度 (g/cm3)を示す。
[0074] [表 16]
Figure imgf000030_0001
[0075] 上記試験結果から、本発明者らは、以下の知見を得た。
表 16より、実施例 9、 10および 11の製剤を比較すると、前記苦味官能試験 1で得ら れた知見と同様に、薬物の平均粒子径が 2. 9 /z mである実施例 9の製剤が 1. 13と 最も低い苦味スコアを示し、薬物の平均粒子径が 9. 2 mである実施例 10の製剤の 苦味スコアが 1. 19で、薬物の平均粒子径が 38. 4 mである実施例 11の製剤の苦 味スコアが 1. 50と、薬物の平均粒子径が小さいほど低い苦味スコアを示した。このこ とから、苦味を改善することができる薬物の平均粒子径としては約 1〜約 40 μ mが好 ましぐより好ましくは約 1〜約 15 mであり、さらに好ましくは約 1〜約 10 mである また、実施例 9、 12および 13の製剤を比較した場合、含まれる糖類が、それぞれマ ン-トール、精製白糖および乳糖である。いずれの製剤も苦味改善作用が認められ ているため、本発明の顆粒に含まれる糖類としてはいずれも好ましいが、より好ましく は精製白糖およびマン-トールである。
産業上の利用可能性
本発明の顆粒または本発明製剤 (例えば、口腔内速崩錠）は、プランルカスト水和 物の苦味が低減されるため、服用コンプライアンスが向上した製剤を提供することが できる。

Claims

請求の範囲
[I] プランルカスト水和物、糖類および水溶性高分子を含有してなる、苦みが低減された 顆粒であって、下記 (i)〜 (iii)の特徴を有する顆粒；
(i)顆粒を 100重量％として、プランルカスト水和物を 5〜55重量％含有し、
(ii)プランルカスト水和物の平均粒子径が 1〜40 μ mであり、かつ
(iii)顆粒の嵩密度が 0. 35-0. 70 gZcm3である。
[2] 糖類がマン-トール、白糖、乳糖、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチ トールおよびトレハロース力 選ばれる 1種以上である請求の範囲第 1項記載の顆粒
[3] さらに矯味剤を含有する請求の範囲第 1項記載の顆粒。
[4] 矯味剤がアスパルテームおよびヨーグルトフレーバーから選択される 1種以上である 請求の範囲第 3項記載の顆粒。
[5] 水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセル口 ース力 選ばれる 1種以上である請求の範囲第 1項記載の顆粒。
[6] プランルカスト水和物の平均粒子径が 1〜15 μ mである請求の範囲第 1項記載の顆 粒。
[7] 顆粒を 100重量％として、プランルカスト水和物を 5〜25重量％含有する請求の範 囲第 1項記載の顆粒。
[8] 顆粒の平均粒子径が 50〜600 μ mである請求の範囲第 1項記載の顆粒。
[9] 顆粒の平均粒子径が 300〜550 μ mである請求の範囲第 8項記載の顆粒。
[10] 顆粒の嵩密度が 0. 35〜0. 67 gZcm3である請求の範囲第 1項記載の顆粒。
[II] ヒト苦味官能試験によるスコア値が 0〜2. 00である請求の範囲第 1項記載の顆粒。
[12] ドライシロップである請求の範囲第 1項記載の顆粒。
[13] プランルカスト水和物、糖類および水溶性高分子を含有してなるドライシロップであつ て、ドライシロップを 100重量％として、プランルカスト水和物を 5〜25重量％含有し、 プランルカスト水和物の平均粒子径が 1〜 15 μ mであり、ドライシロップの嵩密度が 0 . 35〜0. 67 8/«113でぁり、ドラィシロップの平均粒子径カ 50〜600 111でぁり、ヒ ト苦味官能試験によるスコア値が 0〜2. 00であることを特徴とする、苦味が低減され たドライシロップ。
[14] 1日当たりのドライシロップの投与量が 0. 2〜9. 0 gである請求の範囲第 13項記載 のドライシロップ。
[15] 請求の範囲第 1項記載の顆粒を含有してなる製剤。
[16] 口腔内速崩錠である請求の範囲第 15項記載の製剤。
[17] ヒト口腔内における崩壊時間が 5〜80秒である請求の範囲第 16項記載の製剤。
[18] 1錠中にプランルカスト水和物を 50〜125 mg含有することを特徴とする請求の範 囲第 16項記載の製剤。
[19] ヒト苦味官能試験によるスコア値が 0〜2. 00である請求の範囲第 16項記載の製剤。
[20] プランルカスト水和物、糖類および水溶性高分子を含有してなる顆粒と他の添加剤 力もなる錠剤であって、錠剤を 100重量％として、プランルカスト水和物を 5〜55重 量％含有し、プランルカスト水和物の平均粒子径が 1〜 15 μ mであり、ヒト苦味官能 試験によるスコア値が 0〜2. 00であり、ヒト口腔内における崩壊時間が 5〜80秒であ り、かつ 1錠中にプランルカスト水和物を 50〜125 mg含有することを特徴とする、 苦味が低減された口腔内速崩錠。
[21] プランルカスト水和物、糖類および水溶性高分子を含有する顆粒カゝらなる製剤にお いて、平均粒子径が 1〜40 mであるプランルカスト水和物を用い、顆粒の嵩密度を 0. 35〜0. 70 g/cm3とし、製剤を 100重量％とした場合のプランルカスト水和物 の含量を 5〜55重量％とすることを特徴とする、プランルカスト水和物の苦味低減方 法。
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