CN102485240A

CN102485240A - 何首乌颗粒剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102485240A
Application number: CN2010105712131A
Authority: CN
Inventors: 赵致; 王慧娟; 薛天乐; 郭东贵; 李正想
Original assignee: Guizhou University
Current assignee: Guizhou University
Priority date: 2010-12-03
Filing date: 2010-12-03
Publication date: 2012-06-06

Abstract

本发明公开了一种何首乌颗粒剂及其制备方法，它是由何首乌提取物、乳糖、甘露醇和阿斯巴坦份制备而成，与现有技术相比，本发明成功的用何首乌提取物和适宜的辅料将何首乌制剂改剂为颗粒剂，不仅口感好，易于携带，服用方便，而且，本发明提供的颗粒剂是无糖型制剂，适合糖尿病、肥胖病、龋齿等患者服用，为患者提供了更多的用药选择，具有广阔的应用前景。

Description

何首乌颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药技术领域，特别是涉及一种无糖型的何首乌颗粒剂及其制备方法。

背景技术

何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum 的干燥块根, 其性微温, 味苦、甘、涩。中医中药理论认为，何首乌具有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨等功效，适用于血虚萎黄、眩晕耳鸣、须发早白、腰膝酸软、肢体麻木、崩漏带下、久疟体虚等病症。现代研究表明，何首乌含有二苯乙烯苷类化合物、蒽醌类化合物、卵磷脂及多种人体必须的微量元素，具有降血脂、降血糖、延缓衰老、增强免疫力、保肝、抗菌等作用，还有促进肠蠕动的功能。

何首乌应用已有上千年的历史，可单独使用或应用于中药配方，疗效确切，倍受人们喜爱。近年来，人们对于何首乌的应用越来越广泛，以其为主要原料制备的有保健茶、保健酒、保健饮料等。因何首乌味苦，一般需要加蔗糖作为矫味剂，但蔗糖不适合糖尿病、肥胖病、龋齿等患者应用。而且，颗粒剂易于携带，服用方便，目前还未见有报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有何首乌制剂不适合糖尿病、肥胖病、龋齿等患者服用，提供一种无糖型的何首乌颗粒剂及其制备方法，为患者提供更多的用药选择。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：

按照重量份计算，本发明何首乌颗粒剂是由何首乌提取物18～25份、乳糖55～65份、甘露醇15～25份和阿斯巴坦0.15～0.25份制备而成。

优选的，上述颗粒剂是由何首乌提取物20份、乳糖60份、甘露醇19.8份和阿斯巴坦0.2份制备而成。

前述颗粒剂的制备方法：取何首乌提取物、乳糖、甘露醇和阿斯巴坦，混匀，加入适量95％乙醇制软材，软材用16目筛制粒，干燥，干颗粒用12目和60目筛选粒，分装，即得。

前述颗粒剂中所用到的何首乌提取物是这样提取的：取何首乌药材，加入5～12重量倍的20%～80%乙醇，于20℃～80℃下提取1～3次，每次30min～90min，过滤，合并滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.10～1.30的稠膏，即得。

上述提取方法优选为：取何首乌药材，加入5～9重量倍的40%～60%乙醇，于50℃～70℃下提取2～3次，每次40min～80min，过滤，合并滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.20～1.25的稠膏，即得。

最佳的，前述何首乌提取方法为：取何首乌药材，加入9重量倍的60%乙醇，于50℃下提取2次，每次40min，过滤，合并滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.22的稠膏，即得。

上述技术方案是发明人经过大量的实验筛选出来的：

实验一、何首乌提取工艺研究

1、药材、试剂及仪器

何首乌贵州省药材公司；

二苯乙烯苷标准品中国药品生物制品检定所；

95% 乙醇成都金山化学试剂有限公司；

HB-8数显恒温水浴锅上海梅香仪器有限公司；

SHZ-C型循环水式多用真空泵巩义市予华仪器有限责任公司；

RE-52A型旋转蒸发仪上海雅荣生化设备仪器有限公司；

FA1004型电子分析天平上海分析仪器总厂；

751G型紫外可见分光光度计上海分析仪器总厂。

2、试验条件的确立

2.1试验方法

二苯乙烯苷可溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，本实验中采用乙醇为提取溶剂，加热提取何首乌样品粉末，用紫外分光光度法测定二苯乙烯苷的含量，以二本乙烯苷得率为指标进行工艺优化。

2.1.1对照品溶液的制备：精密称取7.2mg二苯乙烯苷标准品，用95%乙醇溶解，定容于25ml容量瓶中，摇匀作为对照品溶液。

2.1.2何首乌供试品溶液的制备：称取何首乌粉末10g于250ml圆底烧瓶中，加60%的乙醇70ml，于60℃水浴锅中加热提取1h，过滤，滤液置于250ml容量瓶中，用蒸馏水定容；再从中取5ml置于100ml的容量瓶中，用蒸馏水定容；作为何首乌样品溶液；再从样品液中吸取1ml置于10ml容量瓶中，用95%乙醇定容，得供试品溶液。

2.1.3二苯乙烯苷最大吸收波长的选择

吸取0.5ml对照品溶液于10ml容量瓶中，用95%乙醇定容。在310～330nm范围内测定其吸光度。

2.1.4 二苯乙烯苷标准曲线的绘制

从对照品溶液中准确吸取0.1、0.2、0.3、0.4、0.5ml分别置于10ml容量瓶中，用95 %乙醇定容，测定其吸光度。以二苯乙烯苷浓度（mg/ml）为横坐标，吸光度值(A)为纵坐标绘图，并得出线性回归方程。

2.1.5 精密度的测定

从对照品溶液中平行吸取0.2ml 5份，分别置于10ml的容量瓶中，用95%乙醇定容，测定其吸光度。

2.1.6 回收率试验

取供试品溶液，测定其吸光度，根据标准曲线方程计算二苯乙烯苷的含量。

平行取样品溶液1ml于6个10ml的容量瓶中，分别向其中加入对照品溶液0.1、0.1、0.15、0.15、0.2、0.2ml，用95%乙醇定容，测定吸其光度，根据标准曲线方程计算二苯乙烯苷的含量，计算回收率。

2.2结果与分析

2.2.1二苯乙烯苷最大吸收波长的选择

由二苯乙烯苷的吸收光谱曲线确定最大吸收波长为324nm。

2.2.2 二苯乙烯苷标准曲线的绘制

绘制的标准曲线为：y＝61.181x－0.0072，R2＝0.9990。y为吸光度A，x为浓度（mg/ml）。

2.2.3精密度的测定结果

表1精密度的测定结果

2.2.4回收率试验结果

表2 加样回收率试验结果

3、何首乌提取工艺的研究

3.1试验方法

3.1.1不同料液比对提取率的影响

准确称取10g何首乌粉末4份分别于250ml圆底烧瓶中，按料液比为1∶5 、1∶7 、1∶9 、1∶12 (g/ml)加入60%乙醇，于40℃加热提取60min ，抽滤。按“2.1.2”项下方法制备供试品溶液，测定其吸光度，根据标准曲线方程计算二苯乙烯苷的得率。

3.1.2不同乙醇浓度对提取率的影响

准确称取10g何首乌粉末5份于250ml圆底烧瓶中，分别加入70mL浓度分别为40%、50%、60%、70%、80%的乙醇，于60℃加热提取60min，抽滤。按“2.1.2”项下方法制备供试品溶液，测定其吸光度，根据标准曲线方程计算二苯乙烯苷的得率。

3.1.3不同提取时间对提取率的影响

准确称取10g何首乌粉末5份于250ml圆底烧瓶中，各加入60%的乙醇，分别于60℃加热提取30min、40min、60min、80min、90min ,抽滤。按“2.1.2”项下方法制备供试品溶液，测定其吸光度，根据标准曲线方程计算二苯乙烯苷的得率。

3.1.4不同温度对提取率的影响

准确称取10 g何首乌粉末5 份于250ml圆底烧瓶中，分别加入70mL 60%的乙醇，于室温（23℃）、40℃、50℃、60℃、70℃加热提取60min，抽滤。按“2.1.2”项下方法制备供试品溶液，测定其吸光度，根据标准曲线方程计算二苯乙烯苷的得率。

3.1.5正交试验考察

在单因素试验的基础上，将对何首乌提取工艺影响较大的4个因素作为正交试验的考察因素，分别为温度（A）、时间(B)、料液比(C)、乙醇浓度(D)，每个因素3个水平。

考察指标：二苯乙烯苷的提取率。

表3 正交试验因素水平表

3.2 结果与分析

3.2.1不同料液比对提取率的影响

表4 料液比对二苯乙烯苷得率的影响

一般来说，溶剂用量越大提取率越高。但是，过大的料液比会造成溶剂和能源的浪费，并给后序的浓缩带来困难。当料液比达到一定程度时，溶剂已将有效成分基本溶出完全。再增大料液比，杂质成分可能会竞争溶出而不利于有效成分的溶出。故当料液比过大时，二苯乙烯苷的得率反而降低。由表4可知，料液比选在1：5～1：9（g/ml）比较合适。

3.2.2不同乙醇浓度对提取率的影响

表5 乙醇体积分数对二苯乙烯苷得率的影响

由表5可知，随着乙醇浓度的增加，提取率增大。当乙醇浓度达到一定程度时，二苯乙烯苷溶解度最大，提取率最高。乙醇浓度再增加，极性降低，二苯乙烯苷的溶解度减少，可能是一些醇溶性杂质、亲脂性强的成分溶出量增加，这些成分与二苯乙烯苷竞争同乙醇-水分子结合，从而导致二苯乙烯苷的提取率下降。所以乙醇浓度选在40～60%比较合适。

3.2.3不同提取时间对提取率的影响

表6 时间对二苯乙烯苷得率的影响

从表6可知，二苯乙烯苷的提取率随时间不同而不同，当提取达到一定时间时，有效成分浓度达到平衡，提取率最高。随着时间的进一步延长，其提取率有所下降，可能是杂质成分竞争溶出的结果。但是，如果提取时间过短，二苯乙烯苷则不能从何首乌细胞中溶出，影响提取率。所以提取时间选40～80min比较合适。

3.2.4不同温度对提取率的影响

表7 温度对二苯乙烯苷得率的影响

从表7可知，二苯乙烯苷的得率随温度的增大而增大，但是有关文献说二苯乙烯苷在80 ℃以上会分解，所以考察温度应该在80 ℃以下。因此温度选50～70℃比较合适。

3.2.5 正交实验结果

表8 L9 (34) 正交试验及结果

由表8中极差可知影响最大的是时间，其次是料液比、温度、最后是乙醇浓度。本实验的最佳水平组合是A₁B₁C₃D₃，即最佳工艺条件为温度50 ℃，提取时间40min、乙醇浓度60%、料液比1：9。

1.3.2.6 验证试验

在最佳提取工艺的条件下进行验证，得出二苯乙烯苷得率为3.02%，比正交实验中的A₁B₁C₃D₃（温度40 ℃提取时间80min、乙醇浓度60%、料液比1：9）所提取出的二苯乙烯苷得率还高，证明本次正交设计实验结论是合理的。

实验二、颗粒辅料的筛选

1、药材、试剂及仪器

何首乌贵州省药材公司

95% 乙醇成都金山化学试剂有限公司

倍他环糊精北京双旋微生物培养有限公司

乳糖天津市致远化学试剂有限公司

可溶性淀粉致远化学试剂有限公司

糊精天津市致远化学试剂有限公司

甘露醇天津市致远化学试剂有限公司

WMK－02型电热恒温干燥箱天津市泰斯特仪器有限公司

RE-52A型旋转蒸发仪上海雅荣生化设备仪器有限公司

FA1004型电子分析天平上海分析仪器总厂

2、试验方法

2.1浸膏的制备：按最佳提取工艺提取何首乌粉末，浓缩，得浸膏相对密度1.215。

2.2颗粒剂制备方法：取浸膏，加入辅料，混匀，用70%～95%乙醇制软材,过16目筛制粒，60℃烘干，干颗粒用12目和60目筛选粒。

2.3颗粒成型率及吸湿百分率的测定方法

2.3.1颗粒成型率的测定

取样品颗粒称重，分别过1号筛与5号筛，收集能通过1号筛而不能通过5号筛的颗粒称重，按下式计算成型率：

成型率（％）= 通过1号筛而不能通过5 号筛颗粒重/样品颗粒重×100 %

2.3.2吸湿百分率的测定　

称取样品颗粒约1g ，置称量瓶干燥至恒重后精密称取重量，置于相对湿度75%（饱和的NaCl溶液）的密闭干燥器中，室温放置，定时取出精密称量，计算吸湿百分率。

吸湿百分率(%)=(吸湿后重量-吸湿前重量)/吸湿前重量×100%

2.3.3计算方法

对上述两项指标根据其对颗粒剂质量评价的作用，综合计分，总分100分,其中，成型率占30分，吸湿率占70分。

总得分 = 颗粒成型率×30 + (1- 吸湿百分率)×70

2.4、单一辅料的筛选：根据文献报道及实践经验，确定筛选单一辅料的种类。试验设计见表9。

表9 单一辅料的筛选

取浸膏5g ，按表9方案进行实验，分别加入表中所列相应的辅料各15g，2.2项下方法制粒，按“2.3”项下方法测定成型率和吸湿百分率。

2.4.2将不同辅料制成的样品颗粒，按“2.3”项下方法进行综合评分，确定最佳单一辅料。

2.4.3混合辅料的筛选：根据单一辅料筛选结果，用乳糖和甘露醇为混合辅料对其配比进行筛选，筛选方案见表10。

表10 混合辅料配比筛选方案

取浸膏5g，按表10方案加入规定量配比辅料，混匀，按“2.2”项下方法制粒，按“2.3”项下方法测定成型率和吸湿百分率。

2.4.4将不同配比的辅料制成的样品颗粒，按“2.3”项下方法进行综合评分，确定最佳辅料配比。

2.4.5浸膏与混合辅料配比的筛选

根据混合辅料的筛选结果，现以对浸膏与辅料的配比进行筛选, 方案如下：取浸膏5g 为1份，分别加入乳糖∶甘露醇= 3∶1 的混合辅料15g、20g、25g ,制备颗粒，测定其成型率、吸湿百分率。

2.4.6矫味剂用量的选择

处方中何首乌无不良臭味，但提取物有一定的苦味，所以应加以矫味。本试验用蛋白糖作为矫味剂，并选择以0. 1%、0. 2%、0. 3%用量考察本品中用量。

3、结果与分析

3.1单一辅料成型率、吸湿百分率的测定结果及综合评分

表11 单一辅料筛选综合评分

由表11可知，以?-糊精与可溶行淀粉为辅料制粒，成型率稍低，但均在90 %以上，其吸湿百分率偏高，从而导致综合评分偏低。而乳糖与甘露醇作为辅料的颗粒成型率高，吸湿性小，符合颗粒剂辅料的质量要求。

3.2　混合辅料成型率、吸湿百分率的测定结果及综合评分

表12 混合辅料筛选综合评分

由表12可知，混合辅料制粒的成型率均在95 %以上，吸湿百分率5.3%～6.2%之间，以乳糖甘露醇之比3：1的吸湿百分率较好，且综台评分达95.48。乳糖：甘露醇=3：1 的混合辅料制成的颗粒成型率高，吸湿性小，符合颗粒剂的质量要求。

3.3 浸膏与混合辅料配比成型率及吸湿百分率的测定结果

表13 浸膏与混合辅料配比成型率及吸湿百分率的测定结果

从筛选的各项指标结果来看，3种不同配比的样品成型率相差不大；浸膏∶混合辅料为1∶4 和1∶5 的样品在吸湿百分率上优于1∶3的样品，考虑到药典规定辅料的用量不能超过5倍的浸膏。所以浸膏与混合辅料的最佳配比为浸膏∶混合辅料= 1∶4。

3.4 矫味剂用量的考察

表14 不同用量的矫味剂对应的口感

试验结果表明,蛋白糖用量为0.2%为宜。

与现有技术相比，本发明成功的用何首乌提取物和适宜的辅料将何首乌制剂改剂为颗粒剂，不仅口感好，易于携带，服用方便，而且，本发颗粒剂是无糖型制剂，适合糖尿病、肥胖病、龋齿等患者服用，为患者提供了更多的用药选择，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

实施例1：取何首乌药材，加入9重量倍的60%乙醇，于50℃下提取2次，每次40min，过滤，合并滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.22的稠膏，即得何首乌提取物A；将600g乳糖、198g甘露醇、2g阿斯巴坦过100目筛，混匀，得辅料B；取200g A，加入辅料B，混匀，加入适量95%乙醇制得软材，该软材用16目筛制粒，在60℃下干燥，得干颗粒；将干颗粒用12目和60目筛选粒，然后进行分装，即得何首乌无糖型颗粒。

实施例2：取何首乌药材，加入5重量倍的40%乙醇，于60℃下提取3次，每次60min，过滤，合并滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.25的稠膏，即得何首乌提取物A；将600g乳糖、197g甘露醇、2.5g阿斯巴坦过100目筛，混匀，得辅料B；取200g A，加入辅料B，混匀，加入适量95%乙醇制得软材，该软材用16目筛制粒，在60℃下干燥，得干颗粒；将干颗粒用12目和60目筛选粒，然后进行分装，即得何首乌无糖型颗粒。

实施例3：取何首乌药材，加入12重量倍的80%乙醇，于20℃下提取3次，每次90min，过滤，合并滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.20的稠膏，即得何首乌提取物A；将585g乳糖、192g甘露醇、1.5g阿斯巴坦过100目筛，混匀，得辅料B；取220g A，加入辅料B，混匀，加入适量95%乙醇制得软材，该软材用16目筛制粒，在60℃下干燥，得干颗粒；将干颗粒用12目和60目筛选粒，然后进行分装，即得何首乌无糖型颗粒。

实施例4：取何首乌药材，加入12重量倍的20%乙醇，于80℃下提取1次，提取80min，过滤，将滤液浓缩成相对密度为1.30的稠膏，即得何首乌提取物A；将650g乳糖、250g甘露醇、2g阿斯巴坦过100目筛，混匀，得辅料B；取250g A，加入辅料B，混匀，加入适量95%乙醇制得软材，该软材用16目筛制粒，在60℃下干燥，得干颗粒；将干颗粒用12目和60目筛选粒，然后进行分装，即得何首乌无糖型颗粒。

实施例5：按照实施例1方法获得何首乌提取物A；将550g乳糖、150g甘露醇、2g阿斯巴坦过100目筛，混匀，得辅料B；取250g A，加入辅料B，混匀，加入适量95%乙醇制得软材，该软材用16目筛制粒，在60℃下干燥，得干颗粒；将干颗粒用12目和60目筛选粒，然后进行分装，即得何首乌无糖型颗粒。

实施例6：按照实施例1方法获得何首乌提取物A；将650g乳糖、200g甘露醇、2.5g阿斯巴坦过100目筛，混匀，得辅料B；取250g A，加入辅料B，混匀，加入适量95%乙醇制得软材，该软材用16目筛制粒，在60℃下干燥，得干颗粒；将干颗粒用12目和60目筛选粒，然后进行分装，即得何首乌无糖型颗粒。

Claims

1.一种何首乌颗粒剂，其特征在于：按照重量份计算，它是由何首乌提取物18～25份、乳糖55～65份、甘露醇15～25份和阿斯巴坦0.15～0.25份制备而成。

2.按照权利要求1所述何首乌颗粒剂，其特征在于：它是由何首乌提取物20份、乳糖60份、甘露醇19.8份和阿斯巴坦0.2份制备而成。

3.权利要求1或2所述何首乌颗粒剂的制备方法，其特征在于：取何首乌提取物、乳糖、甘露醇和阿斯巴坦，混匀，加入适量95％乙醇制软材，软材用16目筛制粒，干燥，干颗粒用12目和60目筛选粒，分装，即得。

4.按照权利要求3所述何首乌颗粒剂的制备方法，其特征在于：所述何首乌提取物的提取方法为：取何首乌药材，加入5～12重量倍的20%～80%乙醇，于20℃～80℃下提取1～3次，每次30min～90min，过滤，合并滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.10～1.30的稠膏，即得。

5.按照权利要求4所述何首乌颗粒剂的制备方法，其特征在于：取何首乌药材，加入5～9重量倍的40%～60%乙醇，于50℃～70℃下提取2～3次，每次40min～80min，过滤，合并滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.20～1.25的稠膏，即得。

6.按照权利要求5所述何首乌颗粒剂的制备方法，其特征在于：取何首乌药材，加入9重量倍的60%乙醇，于50℃下提取2次，每次40min，过滤，合并滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.22的稠膏，即得。