KR20070118247A

KR20070118247A - 쓴맛이 저감된 프란루카스트 수화물을 함유하는 제제

Info

Publication number: KR20070118247A
Application number: KR1020077023077A
Authority: KR
Inventors: 유지 마츠이; 기미히토 도리이; 아츠시 니시와키; 야스사다 기무라
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2005-04-11
Filing date: 2006-04-07
Publication date: 2007-12-14
Also published as: WO2006109737A1; KR100957731B1; KR20100034057A

Abstract

프란루카스트 수화물을 함유하는 과립 및 그 과립을 함유하여 이루어지는 제제 (구강 내 속붕정) 를 제공하는 데에 있어서, 프란루카스트 수화물의 평균 입자 직경을 작게 함으로써 쓴맛을 저감시킬 수 있고, 또한, 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립의 평균 입자 직경 및 벌크 밀도를 규정함으로써 본 발명의 효과를 높일 수 있으므로, 본 발명의 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립, 및 그 과립을 함유하여 이루어지는 정제는 쓴맛이 저감되고, 또한, 신속하게 붕괴됨으로써 복용성이 우수한 제제로서 제공할 수 있고, 또한, 프란루카스트 수화물을 증량시킴과 함께 당류를 저량시킨 고함량 제제로서 제공할 수 있다.

Description

쓴맛이 저감된 프란루카스트 수화물을 함유하는 제제{PRANLUKAST HYDRATE-CONTAINING PREPARATION HAVING RELIEVED BITTERNESS}

본 발명은, 프란루카스트 수화물을 유효 성분으로 하는 과립, 및 그 과립을 함유하여 이루어지는 제제에 관한 것이다.

프란루카스트 수화물은 류코트리엔 (LT) 수용체 길항제로서 알려져 있고 (특허 문헌 1 참조), 기관지 천식이나 알레르기성 비염의 치료제로서 널리 사용되고 있다. 프란루카스트 수화물은 성인을 대상으로 하는 캡슐제 이외에, 소아 기관지 천식 환자를 대상으로 하여 드라이 시럽 제제가 제공되고 있다. 드라이 시럽 제제의 이점으로서, 물에 용해 또는 현탁시킴으로써 연하 (嚥下) 가 곤란한 소아도 용이하게 복용할 수 있다는 점 등을 들 수 있다.

한편, 필요시에 물에 용해 또는 현탁시키는 조작은 번잡하고, 특히 본제는 소아를 대상으로 한다는 점에서, 물 및 용기가 없는 곳에서는 환자 또는 그 보호자에게 있어서 부담이 증가하여, 복용 컴플라이언스가 저하될 우려가 있다. 또한, 현탁시키지 않고 복용하면, 약물 (프란루카스트 수화물) 유래의 쓴맛이 구강 내에 남기 쉽다는 문제가 있다.

그래서, 보다 복용 컴플라이언스가 향상된 제제가 요망되고 있고, 최근, 상 기 문제점을 개선하기 위하여, 여러 가지 연구가 활발하게 이루어지고 있다.

예를 들어, 쓴맛을 갖는 약물을 드라이 시럽 제제로서 복용할 때의 문제점을 개선하는 방법으로서, 자일리톨을 첨가하는 방법 (특허 문헌 2 참조) 이 알려져 있다. 그러나, 자일리톨은 모든 약물에 대해서 쓴맛 개선 효과를 갖는 것은 아니고, 범용적으로 사용할 수 있는 것도 아니다.

또한, 구강 내에서 빠르게 붕괴되는 구강 내 속붕정 (速崩錠) 은 물 없이도 복용이 용이하고, 1 회의 복용량도 정확하다는 점에서, 그 구성이나 제조 방법에 대해서 여러 가지 보고가 이루어지고 있다.

그러나, 쓴맛을 갖는 프란루카스트 수화물을 구강 내 속붕정으로 했을 경우에는, 당해 제제가 구강 내에서 즉시 붕괴됨으로써 쓴맛을 갖는 의약 성분이 구강 내에 노출된다. 게다가, 이 때, 물 없이 복용된다는 점에서 통상적인 경구정제보다 쓴맛을 장시간에 걸쳐 느끼게 되어, 복용하기 쉬운 것이 특징인 구강 내 속붕정의 디메리트가 되고 있다.

예를 들어, 쓴맛 성분을 은폐하기 위한 수단으로서, 츄어블 제제에 배합되는 쓴맛을 갖는 의약 성분을 에틸셀룰로오스, 유드라짓 (EUDRAGIT) 등의 고분자로 피복하고, 정제가 구강 내에서 붕괴되어도 의약 성분이 직접 노출되지 않도록 하는 방법 (특허 문헌 3 참조) 이 제안되고 있다. 그러나, 피복은 설비와 장시간의 작업을 필요로 하여 고비용이 될 우려가 있다.

한편, 프란루카스트 수화물을 함유하는 제제 조성물로서는, 이하의 것이 알려져 있다. 예를 들어, 프란루카스트 수화물에는 부착 응집성이 있다는 점에 서, 본 화합물의 원약을 그대로 타정했을 경우에는 타정기에 부착되어 (스티킹), 대량 생산의 면에서는 반드시 바람직하지는 않다. 부착성을 저감시키는 방법으로서, 프란루카스트 수화물을 당류와 함께 분무 건조시키는 방법이 알려져 있지만, 프란루카스트 수화물의 쓴맛의 저감에 관한 기재는 없다 (특허 문헌 4 참조).

또한, 특허 문헌 5 에서도, 복용 컴플라이언스가 향상된 소형 제제화가 가능한, 프란루카스트 수화물을 함유하는 신규된 고형 제제용 조성물에 대해서 기재되어 있으나, 프란루카스트 수화물의 쓴맛의 저감에 관한 기재는 없다.

특허 문헌 1 : 유럽 특허출원공개 제0173516호 명세서

특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 평6-157312호 (외국 대응 없음)

특허 문헌 3 : 국제공개공보 제93/01805호 팜플렛

특허 문헌 4 : 국제공개공보 제96/41628호 팜플렛

특허 문헌 5 : 일본 공개특허공보 2006-008676호(외국 대응 없음)

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명은 프란루카스트 수화물의 쓴맛을 저감시키고, 쓴맛을 대부분 느끼지 않고 용이하게 복용할 수 있는 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의검토한 결과, 프란루카스트 수화물의 쓴맛에는 프란루카스트 수화물의 평균 입자 직경이 관계한다는 점에 주목하였다. 그 결과, 평균 입자 직경이 작으면 입자 자체의 수가 증가한다는 점에서 표면적이 커지므로, 쓴맛이 증대된다는 일반적인 생각에 대해서, 작은 평균 입자 직경을 갖는 프란루카스트 수화물이 쓴맛 저감 효과를 갖는 경우가 있다는 역상관을 알아내고, 또 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립이 특정 벌크 밀도를 갖는 경우에 양호한 붕괴성을 부여한다는 것을 알아내어, 더욱 연구를 계속한 결과, 쓴맛의 저감에 의해 프란루카스트 수화물의 비율을 증량시킴과 함께 당류의 비율을 감량시킬 수 있고, 그로 의해, 프란루카스트 수화물의 고함량 제제를 제공할 수 있다는 것을 알아내어, 이와 같은 지견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 프란루카스트 수화물, 당류 및 수용성 고분자를 함유하여 이루어지는 과립, 및 그 과립을 함유하여 이루어지는 제제에 관한 것이다.

보다 상세하게는, 본 발명은

[1] 프란루카스트 수화물, 당류 및 수용성 고분자를 함유하여 이루어지는, 쓴맛이 저감된 과립으로서, 하기 (i) ∼ (ⅲ) 의 특징을 갖는 과립 ;

(i) 과립을 100 중량％ 로 하여, 프란루카스트 수화물을 약 5 ∼ 약 55 중량％ 함유하고,

(ⅱ) 프란루카스트 수화물의 평균 입자 직경이 약 1 ∼ 약 40㎛ 이며, 또한

(ⅲ) 과립의 벌크 밀도가 약 0.35 ∼ 약 0.70g/㎤ 임,

[2] 당류가 만니톨, 백당, 유당, 에리트리톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨 및 트레할로스에서 선택되는 1 종 이상인 전항 [1] 에 기재된 과립,

[3] 추가로, 교미제를 함유하는 전항 [1] 에 기재된 과립,

[4] 교미제가 아스파탐 및 요구르트 플레이버에서 선택되는 1 종 이상인 전항 [3] 에 기재된 과립,

[5] 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되는 1 종 이상인 전항 [1] 에 기재된 과립,

[6] 프란루카스트 수화물의 평균 입자 직경이 약 1 ∼ 약 15㎛ 인 전항 [1] 에 기재된 과립,

[7] 과립을 100 중량％ 로 하여, 프란루카스트 수화물을 약 5 ∼ 약 25 중량％ 함유하는 전항 [1] 에 기재된 과립,

[8] 과립 평균 입자 직경이 약 50 ∼ 약 600㎛ 인 전항 [1] 에 기재된 과립,

[9] 과립 평균 입자 직경이 약 300 ∼ 약 550㎛ 인 전항 [8] 에 기재된 과립,

[10] 과립의 벌크 밀도가 약 0.35 ∼ 약 0.67g/㎤ 인 전항 [1] 에 기재된 과립,

[11] 사람의 쓴맛 관능 시험에 의한 스코어값이 0 ∼ 2.00 인 전항 [1] 에 기재된 과립,

[12] 드라이 시럽인 전항 [1] 에 기재된 과립,

[13] 프란루카스트 수화물, 당류 및 수용성 고분자를 함유하여 이루어지는 드라이 시럽으로서, 드라이 시럽을 100 중량％ 로 하여, 프란루카스트 수화물을 약 5 ∼ 약 25 중량％ 함유하고, 프란루카스트 수화물의 평균 입자 직경이 약 1 ∼ 약 15㎛ 이며, 드라이 시럽의 벌크 밀도가 약 0.35 ∼ 약 0.67g/㎤ 이고, 드라이 시럽의 평균 입자 직경이 약 50 ∼ 약 600㎛ 이며, 사람의 쓴맛 관능 시험에 의한 스코어값이 0 ∼ 2.00 인 것을 특징으로 하는, 쓴맛이 저감된 드라이 시럽,

[14] 1 일당 드라이 시럽의 투여량이 약 0.2 ∼ 약 9.0g 인 전항 [13] 에 기재된 드라이 시럽,

[15] 전항 [1] 에 기재된 과립을 함유하여 이루어지는 제제,

[16] 구강 내 속붕정인 전항 [15] 에 기재된 제제,

[17] 사람의 구강 내에 있어서의 붕괴 시간이 약 5 ∼ 약 80 초인 전항 [16] 에 기재된 제제,

[18] 1 정 중에 프란루카스트 수화물을 약 50 ∼ 약 125㎎ 함유하는 것을 특징으로 하는 전항 [16] 에 기재된 제제,

[19] 사람의 쓴맛 관능 시험에 의한 스코어값이 0 ∼ 2.00 인 전항 [16] 에 기재된 제제,

[20] 프란루카스트 수화물, 당류 및 수용성 고분자를 함유하여 이루어지는 과립과 다른 첨가제로 이루어지는 정제로서, 정제를 100 중량％ 로 하여, 프란루카스트 수화물을 약 5 ∼ 약 55 중량％ 함유하고, 프란루카스트 수화물의 평균 입자 직경이 약 1 ∼ 약 15㎛ 이며, 사람의 쓴맛 관능 시험에 의한 스코어값이 0 ∼ 2.00 이고, 사람의 구강 내에 있어서의 붕괴 시간이 약 5 ∼ 약 80 초이며, 또한 1 정 중에 프란루카스트 수화물을 약 50 ∼ 약 125㎎ 함유하는 것을 특징으로 하는, 쓴맛이 저감된 구강 내 속붕정, 그리고

[21] 프란루카스트 수화물, 당류 및 수용성 고분자를 함유하는 과립으로 이루어지는 제제에 있어서, 평균 입자 직경이 약 1 ∼ 약 40㎛ 인 프란루카스트 수화물을 사용하고, 과립의 벌크 밀도를 약 0.35 ∼ 약 0.70g/㎤ 로 하며, 제제를 100 중량％ 로 했을 경우의 프란루카스트 수화물의 함량을 약 5 ∼ 약 55 중량％ 로 하는 것을 특징으로 하는, 프란루카스트 수화물의 쓴맛 저감 방법에 관한 것이다.

발명의 효과

본 발명에 의해, 프란루카스트 수화물의 쓴맛을 저감시킨, 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립 및 그 과립을 함유하는 제제를 제공할 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하, 본 발명의 과립 및 그 과립을 함유하여 이루어지는 제제에 대해서 설명한다.

본 발명에 사용되는 프란루카스트 수화물은 식 (A)

[화학식 1]

로 표시되는 4-옥시-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란·반 수화물이다. 프란루카스트 수화물의 제조는, 예를 들어, 상기 특허 문헌 1 에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.

본 발명에 있어서, 「프란루카스트 수화물, 당류 및 수용성 고분자를 함유하여 이루어지는, 쓴맛이 저감된 과립」 (이하, 「과립」이라고 약칭하는 경우가 있음) 에 있어서의 당류로는, 예를 들어, 당, 당 알코올 등을 들 수 있고, 이들에서 선택되는 1 종을 사용할 수 있고, 또는 2 종 이상을 적절하게 조합하여 사용할 수 있다. 당으로는, 예를 들어, 자당류 (포도당 (글루코오스), 과당 (프룩토오스), 갈락토오스, 만노오스 등), 소당류 (유당 (락토오스), 맥아당 (말토오스), 자당 (수크로오스), 백당 (정제 백당을 포함), 세로비오스, 트레할로스 등) 를 들 수 있다. 당 알코올로는, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 에리트리톨, 자일리톨 등을 들 수 있다.

이들 당류 가운데 만니톨, 백당, 유당, 에리트리톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨 및 트레할로스가 바람직하고, 보다 바람직하게는 백당 또는 만니톨이다. 만니톨로는, D-만니톨이 더욱 바람직하다. 백당으로는, 정제 백당이 바람직하다. 또, 당류로는, 성형성이나 붕괴성이 우수한 것이나, 비흡습성인 것, 고융점인 것, 안정성이 양호한 것, 활성 성분의 배합 금기가 없는 것, 청량성이 있는 것도 바람직하다.

본 발명의 과립에 사용되는 당류의 비율로는, 과립을 100 중량％ 로 하여, 약 40 ∼ 약 90 중량％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 40 ∼ 약 85 중량％ 이다. 또한, 그 과립을 함유하여 이루어지는 제제 (예를 들어, 정제) 를 100 중량％ 로 했을 경우의 당류 비율로는, 약 40 ∼ 약 90 중량％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 40 ∼ 약 85 중량％ 이며, 더욱 바람직하게는 약 40 ∼ 약 75 중량％ 이다.

본 발명의 과립에 있어서의 수용성 고분자로는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트삭시네이트, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 아세트산프탈산셀룰로오스, 아라비아고무, 한천, 젤라틴, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머, 메타크릴산코폴리머, 카르복시비닐폴리머, 폴리비닐알코올, 마크로골 등을 들 수 있고, 이들에서 선택되는 1 종 이상을 적절하게 조합하여 사용할 수 있다.

이들 수용성 고분자 중 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등이 바람직하고, 모두 시판품으로서 입수할 수 있다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 로는, 예를 들어, 신에츠 화학공업 주식회사 제조의 TC-5 E, TC-5EW, TC-5MW, TC-5R, TC-5RW, TC-RG, TC-5S 등을 들 수 있다. 그 중에서도 TC-5EW 및 TC-5RW 등이 바람직하다. 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 로는, 예를 들어, 닛폰 소다 주식회사 제조의 HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L, HPC-M, HPC-H 등을 들 수 있고, 이들 중에서도 HPC-L 이 바람직하다. 이들은 시판품으로서 입수 할 수 있다.

「프란루카스트 수화물, 당류 및 수용성 고분자를 함유하여 이루어지는 과립」 에는, 과립 제제를 제조할 때에 일반적으로 사용되는 다른 첨가제 (제제 기제) 가 추가로 포함되어도 된다.

본 발명에 있어서, 「과립을 함유하여 이루어지는 제제」 란, 본 발명의 과립과, 필요에 따라 다른 첨가제 (제제 기제) 를 함유하는 제제 (이하, 본 발명 제제로 약칭하는 경우 있음) 를 의미한다. 제제 형태로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 정제, 캡슐제 등을 들 수 있다.

본 발명의 과립, 및 그 과립을 함유하여 이루어지는 제제 (본 발명 제제) 는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 프란루카스트 수화물, 당류, 수용성 고분자 및 필요에 따라 다른 첨가제를 혼합하거나, 또는 공지된 조립법 (예를 들어, 압출 조립법, 혼합 교반 조립법, 고속 혼합 교반 조립법, 유동층 조립법, 전동 교반 유동층 조립법, 전동 조립법, 건식 (압축) 조립법, 파쇄 조립법, 분무 건조 조립법 등) 에 의해 얻어지는 조립물을 필요에 따라 건조, 정립, 분급 등을 함으로써 과립을 제조할 수 있다. 또, 그와 같이 하여 얻어진 과립에, 필요에 따라 다른 첨가제를 첨가하여 캅셀 충전, 또는 공지된 타정기 (예를 들어, 로터리타정기 또는 단발 타정기 등) 를 사용하여 타정함으로써, 캡슐제나 정제를 제조할 수 있다. 또, 정제는 필요에 따라 약학적으로 허용되어, 본 발명의 효과를 방해하지 않는, 필름 코팅 기제를 사용하여 피복되어도 상관없다.

분무 건조 (스프레이 드라이) 조립법이란, 당업자에게는 명확한 것이지만, 액체 혼합물을 작은 액적으로 하고 (미립화), 분무 건조 조립기, 유동층 건조 조립기, 전동 유동층 조립기, 정제 코팅기 등의 분무 건조 장치 중에서 혼합물로부터 용매를 빠르게 제거하는 공정을 포함하는 조립법을 넓게 나타낸다. 2 종 이상의 당류를 함유하는 분말을 사용하는 경우에는, 그 2 종 이상의 당류를 미리 혼합액으로 하여 분무 건조시킨 분말을 사용하여도 되고, 개개를 분무 건조시킨 후에 혼합한 것을 사용하여도 된다. 또, 어느 제조 방법에 있어서도, 압축 성형시, 활택제 등을 혼합시키지 않고 , 타정기의 저구에 미리 활택제를 도포하고 나서 압축 성형할 수도 있다.

상기 다른 첨가제로는, 예를 들어, 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 교취제, 계면 활성제, 착색제, 항산화제, 은폐제, 정전기 방지제, 유동화제, 습윤제, 용출 보조제, 교미제, 정유, 분산 보조제, 발포제 등을 들 수 있으며, 이들에서 선택 되는 1 종을 사용할 수 있고, 또는 2 종 이상을 적절하게 조합하여 사용할 수 있다. 이들 첨가제는 시판품으로서 입수할 수 있다.

부형제로는, 예를 들어, 당류 (예를 들어, 포도당, 과당, 맥아당, 유당, 이성화 유당, 환원 유당, 자당, D-만니톨, 에리트리톨, 말티톨, 자일리톨, 파라티노스, 트레할로스, 소르비톨 등), 전분 (옥수수 전분, 감자 전분, 소맥 전분, 쌀 전분 등), 락토오스콜로이달실리카, 결정셀룰로오스, 무수 규산, 무수 인산칼슘, 침강탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다. 상기 결정 셀룰로오스로는, 미결정 셀룰로오스라고 칭해지고 있는 것도 포함하며, 예를 들어, 아사히 화성공업 주식회사에서 시판되고 있는 각종 그레이드, 세오라스 (등록상표. 이하 동일) KG802, 세오라스 PH101, 세오라스 PH102, 세오라스 PH301, 세오라스 PH302, 세오라스 PH-F20JP, 세오라스 RC-A591NF (결정 셀룰로오스·카멜로오스나트륨) 등을 들 수 있다. 모두 바람직하지만, 보다 바람직하게는 세오라스 PH301 이다. 부형제 (예를 들어, 결정 셀룰로오스) 는 본 발명 제제 (예를 들어, 정제) 를 100 중량％ 로 하여, 약 0.5 ∼ 약 30 중량％, 바람직하게는 약 1 ∼ 약 20 중량％ 가 되도록 함유시키는 것이 바람직하다. 특히, 약 5 ∼ 약 15 중량％ 배합시키는 것이 바람직하다.

결합제로는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 부분α화 전분, α화 전분, 알긴산나트륨, 풀루란, 아라비아고무말, 젤라틴 등을 들 수 있다.

붕괴제로는, 예를 들어, 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 부분α화 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (섬유소 글리콜산칼슘), 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스포비돈 (예를 들어, BASF 쟈판 주식회사 제조의 상품명 콜리돈 CL), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결정셀룰로오스, L-히드록시프로필셀룰로오스, 카르메로오스, 카르메로오스칼슘, 크로스카르메로오스나트륨, 히드록시프로필스타치 등을 들 수 있고, 옥수수 전분, 크로스포비돈 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 보다 바람직하다.

계면 활성제로는, 예를 들어, 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트20, 폴리소르베이트40, 폴리소르베이트60, 폴리소르베이트65, 폴리소르베이트80 등), 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 공중합물, 라우릴황산나트륨, 인지질, 글리세린지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 자당지방산에스테르 등을 들 수 있다.

활택제로는, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당지방산 에스테르, 푸말산스테아릴나트륨, 스테아르산, 탤크, 폴리에틸렌글리콜, 경질 무수 규산, 함수 2 산화규소 등을 들 수 있다.

착색제로는, 예를 들어, 산화티탄, 식용 적색 3 호, 식용 적색 102 호, 식용 황색 5 호, 식용 황색 4 호 알루미늄레이크, 식용 청색 1 호, 식용 청색 2 호, 삼이산화철, 황색삼이산화철, 리보플라빈, 캐러멜 등을 들 수 있다.

항산화제로는, 예를 들어, 아스코르브산나트륨, L-시스테인, 아황산나트륨, 비타민 E 등을 들 수 있다.

은폐제로는, 예를 들어, 산화티탄 등을 들 수 있다.

정전기 방지제로는, 예를 들어, 탤크, 산화티탄 등을 들 수 있다.

유동화제로는, 예를 들어, 경질 무수 규산 (예를 들어, 프로인트산업 주식회사 제조의 상품명 아드소리다 101 등), 탤크, 함수이산화규소 등을 들 수 있다.

습윤제로는, 예를 들어, 폴리소르베이트80, 라우릴산황산나트륨, 자당지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 등을 들 수 있다.

용출 보조제로는, 예를 들어, 건조 메타크릴산코폴리머LD, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린, 아르기닌, 리신, 트리스아미노메탄, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글루타민산, 아스파라긴산 등을 들 수 있다.

교미제 (쓴맛 개선제) 로는, 예를 들어, 감미료 (사카린 또는 그 염 (나트륨염), 아스파탐, 스테비아엑기스, 글리시리진산 또는 그 염 (2 칼륨염, 2 나트륨염, 3 나트륨염, 2 암모늄염, 모노암모늄염), 수크랄로스, 소마틴, 아세설팜칼륨, 백당, D-소르비톨, 자일리톨, 소마틴 (토마틴), 5'-이노신산나트륨 등), 향료 (감차 분말, 캐러멜, 요구르트 플레이버, 바닐라 플레이버, 후루츠 플레이버, 스트로베리 플레이버, 초콜릿 플레이버, 레몬, 레몬 라임, 오렌지, 오렌지 에센스, 오렌지 엑기스, 민트, 1-멘톨, 1-캠퍼 등), 산미료 (시트르산, 무수 시트르산, 타르타르산, 말산, 시트르산나트륨, 호박산, 푸말산, 글루타민산 또는 그 염 (나트륨염), 아스코르브산, 5'-구아닐산나트륨 등) 등을 들 수 있다. 상기 스테비아엑기스로는, 천연 스테비아엑기스 외에 이들의 당전이물도 들 수 있고, 예를 들어, 리바우디오사이드 A, 리바우디오사이드 B, 리바우디오사이드 C, 리바우디오사이드 D, 리바우디오사이드 E, α-글루코실스테비오사이드 등을 들 수 있다. 수크랄로스란, 자당 유래의 감미료로서, 자당의 할로겐화에 의해 얻어지는 4,1',6'-트리데옥시-4,1',6'-트리클로로-갈락토수크로오스이다. 감미료로서 아스파탐, 향료로서 요구르트 플레이버, 산미료로서 무수 시트르산이 바람직하다.

본 발명 제제에 사용되는 감미료 및 향료의 배합량으로는, 예를 들어, 각각 본 발명 제제를 100 중량％ 로 하여, 약 0.01 ∼ 약 5 중량％ 가 바람직하고, 약 0.05 ∼ 약 1 중량％ 가 보다 바람직하다.

정유로는, 예를 들어, 박하유, 유칼리유, 계피유, 회향유, 정향유, 오렌지유, 레몬유, 라임유, 파인유, 로즈유 등을 들 수 있고, 바람직하게는 박하유, 유칼리유, 계피유, 회향유, 정향유 등이다.

분산 보조제로는, 예를 들어, 글루코오스, 프룩토오스, 말토오스, 트레할로스, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 인산염, 시트르산염, 규산염, 글리신, 글루타민산, 아르기닌 등을 들 수 있다.

발포제로는, 예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소칼슘 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「프란루카스트 수화물, 당류 및 수용성 고분자를 함유하여 이루어지는 과립」, 및 「과립을 함유하여 이루어지는 제제」 중 어느 것이어도 바람직하다.

「과립을 함유하여 이루어지는 제제」 에 있어서의 제제 형태로는, 정제가 바람직하고, 나아가, 구강 내 속붕정이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 구강 내 속붕정이란, 간단하게 속붕정이라고도 불리며 타액과의 화합에 의해 신속하게 붕괴되는 정제이다. 구강 내 속붕정에는, 이른바 츄어블정도 포함된다.

본 발명 제제에 있어서의 정제의 타정은, 성형성과 구강 내에서의 붕괴성을 고려하여 실시되지만, 예를 들어, 직경 9㎜ 의 절굿공이를 사용했을 경우, 약 2.5 ∼ 약 15kN 으로 타정하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 3.0 ∼ 약 12.0kN 이다.

또, 「프란루카스트 수화물, 당류 및 수용성 고분자를 함유하는 과립」 은, 그 자체를 과립제, 산제, 드라이 시럽으로서 복용할 수 있다.

과립제나 산제의 경우에는, 그대로 물과 함께 복용하여도 되고, 물에 용해 또는 현탁시켜서 복용해도 된다.

드라이 시럽이란, 제 14 개정 일본 약국방에 의하면, 필요시에 용해 또는 현탁시켜 복용하는 제제를 의미하지만, 필요에 따라 물과 함께 복용해도 상관없다.

본 발명의 과립은, 물에 현탁 또는 용해시켜 액제 (예를 들어, 경구용 시럽제 등) 로서 제공할 수도 있다. 액제로 할 때에는, 필요에 따라 1 종 또는 2 종 이상의 첨가제를 적절하게 사용할 수 있다. 예를 들어, 용해 보조제 (폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 등), 증점제 (다가 알코올 (글리세린, 마크로골 등), 셀룰로오스류 (메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 친수성 고분자 (폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 알긴산나트륨, 콘드로이틴황산, 시클로덱스트린 등), 현탁화제 (계면 활성제 (스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 모노스테아르산글리세린, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리소르베이트 등), 당류 (소르비톨, 만니톨, 자당 등), 셀룰로오스류 (메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등) 등), 등장화제 (포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, 염화칼륨, 농글리세린, 프로필렌글리콜, 자당 등), 완충제 (인산염 (인산수소나트륨, 인산 2 수소나트륨 등), 붕산, 붕사, 아세트산염 (아세트산나트륨 등), 탄산염 (탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨 등), 시트르산, L-글루타민산나트륨 등) 등의 첨가제를 적절하게 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 과립의 복용 형태로서 바람직하게는 과립제 또는 드라이 시럽이고, 보다 바람직하게는 드라이 시럽이다.

또, 본 발명의 과립 또는 본 발명 제제는 원하는 바에 따라 1 이상의 코팅제 (예를 들어, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸·메탤크릴산메틸코폴리머 등) 로 피복되어 있어도 된다. 또한, 필요에 따라 상용되는 방부제 (예를 들어, 파라옥시벤조산에스테르류 (파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 등), 파라벤류 (메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤 등), 역성 비누류 (염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 글루콘산클로르헥시딘, 염화세틸피리디늄 등), 알코올 유도체 (클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올 등), 유기산 및 그 염류 (데히드로아세트산나트륨, 소르브산, 소르브산나트륨 등), 페놀류 (파라클로로메톡시페놀, 파라클로로메타크레졸 등) 등), 항산화제 (예를 들어, 아황산염, 아스코르브산, 시트르산, 에데트산나트륨 등) 등의 첨가물을 첨가할 수도 있다. 또, 예를 들어, 프란루카스트 수화물 원분말을 그대로, 또는 조립 과립 등에 적당한 코팅제 (상기와 동일한 것을 나타냄), 가소제 (예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 시트르산트리에틸 등) 등을 사용하여 피복을 실시한 프란루카스트 수화물에 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알민산마그네슘 등) 등과 혼합하여, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 사용할 수도 있다.

본 발명에 있어서 사용되는 프란루카스트 수화물의 평균 입자 직경으로는, 쓴맛을 저감시키는 효과로부터 약 1 ∼ 약 40㎛ 가 바람직하다. 보다 바람직하게는 약 1 ∼ 약 15㎛ 이고, 특히 바람직하게는 약 1 ∼ 약 10㎛ 이다.

평균 입자 직경 약 1 ∼ 약 40㎛ 의 프란루카스트 수화물은, 공지된 방법 (예를 들어, 일본 공개특허공보 소61-050977호에 기재된 방법 등) 등을 적절하게 조합함으로써, 당업자에게 있어서는 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 평균 입자 직경 약 39.2㎛ 의 프란루카스트 수화물은 이하의 방법에 의해 얻을 수 있다 ;

프란루카스트 수화물 (1500g) 에 에탄올 (6.67L) 및 물 (12L) 을 첨가하고, 내온 약 20 ∼ 약 30℃ 에서 약 5 분간 교반시킨다. 그 후, 탄산수소나트륨 (314.4g) 을 첨가하여 내온 약 65℃ 까지 승온시켜 프란루카스트 수화물을 용해한다. 얻어진 용액을 교반시키면서 아세트산 (402.6g) 을 첨가하고, 내온 약 65℃ 에서 약 1 시간 교반시킨다. 얻어진 정석액을 원심 분리기에서 여과시키고, 에탄올 (10L) 로 2 회 세정한다. 얻어진 결정에 에탄올 (18L) 을 첨가하고, 내온 약 20 ∼ 30℃ 에서 약 1 시간 교반시킨다. 정석액을 원심 분리기에서 여과시켜 얻어진 결정을 감압식 건조기로 건조 온도 40℃ 에서 12 시간 이상 건조시킨다. 건조 후, 건조기 내에 물이 들어있는 유리 샤레를 넣고, 감압하에서 밀폐 상태로 하여, 결정의 수분 함량이 1.5 ∼ 2.0％ 가 될 때까지 실온에서 흡습 조작을 실시한다.

일본 공개특허공보 소61-050977호의 기재 방법이나 상기 방법 등에 의해 제조된 프란루카스트 수화물을 그대로 사용해도 되고, 공지된 방법, 예를 들어, 해머밀, 볼밀 또는 제트밀 등으로 분쇄하여 원하는 평균 입자 직경으로 조정할 수도 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 프란루카스트 수화물의 평균 입자 직경이란, 그 일차 입자의 평균 입자 직경 (중량 기준 평균 직경) 을 의미하고, 예를 들어, 일반적으로 사용되고 있는 레이저 회절식의 입도 분포 측정 장치 (예를 들어, SALD-2100 (주식회사 시마즈 제작소)) 에 의해 구할 수 있다.

본 발명의 과립, 또는 본 발명 제제에 포함되는 과립 평균 입자 직경으로는, 약 50 ∼ 약 600㎛ 의 범위에 있는 것이 바람직하다. 본 발명 제제 (예를 들어, 구강 내 속붕정) 에 포함되는 과립 평균 입자 직경으로는, 크면 구강 내에서 까끌까끌한 느낌을 느끼게 하는 원인이 되고, 또한 작으면 쓴맛이 구강 내에 장시간 잔류한다는 점에서, 약 50 ∼ 약 150㎛ 가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 50 ∼ 약 100㎛ 이다. 또, 소아 환자가 본 발명의 과립을 복용했을 경우, 지나치게 작으면 목을 메이게 하는 원인이 된다는 것도 생각할 수 있기 때문에, 본 발명의 과립의 보다 바람직한 평균 입자 직경으로는, 약 300 ∼ 약 550㎛ 이고, 더욱 바람직하게는 약 350 ∼ 약 500㎛ 이다.

또, 본 발명의 과립 평균 입자 직경 측정법으로는, 예를 들어, 분급법이 있어, 적절한 사이즈의 체를 사용하여 과립의 입도 분포를 측정하는 방법에 의해 구할 수 있다.

또, 사람의 구강 내에 있어서의 붕괴성 및 쓴맛 스코어에 대해서는 과립의 벌크 밀도가 영향을 끼치고 있어, 벌크 밀도 범위를 규정하는 것이 유효하다. 즉, 본 발명의 과립의 벌크 밀도로서, 바람직하게는 약 0.35 ∼ 약 0.70g/㎤ 이고, 보다 바람직하게는 약 0.35 ∼ 약 0.67g/㎤ 이다. 또, 본 발명 제제에 포함되는 과립의 벌크 밀도로서, 바람직하게는 약 0.35 ∼ 약 0.70g/㎤ 이고, 보다 바람직하게는 약 0.35 ∼ 약 0.65g/㎤ 이며, 더욱 바람직하게는 약 0.35 ∼ 약 0.55g/㎤ 이다.

또한, 본 발명에 있어서 「과립의 벌크 밀도」 란, 「과립 질량」 을 「과립을 용기에 넣었을 때의 체적」 으로 나눈 값 (루즈 벌크 밀도) 을 의미하고, 예를 들어, 약 30g 의 시료를 정밀하게 측량하고, 건조한 메스 실린더에 압밀하지 않도록 넣고, 눈금의 최소단위까지 읽어, 분립체의 중량을 분립체의 최종 벌크 체적으로 나눈 것을 벌크 밀도로 하는 방법에 의해 측정할 수 있다.

본 발명 제제 (예를 들어, 구강 내 속붕정) 에 있어서는, 사람의 구강 내에 있어서의 붕괴 시간의 규정에 의해 복용감을 개선하여 쓴맛을 저감시킬 수 있다. 바람직하게는, 사람의 구강 내에 있어서의 붕괴 시간이 약 5 ∼ 약 80 초인 제제이고, 보다 바람직하게는 사람의 구강 내에 있어서의 붕괴 시간이 약 5 ∼ 약 70 초인 제제이며, 더욱 바람직하게는 사람의 구강 내에 있어서의 붕괴 시간이 약 5 ∼ 약 40 초인 제제이다.

또, 본 발명 제제의 붕괴성 (붕괴 시간) 을 측정하는 방법으로는, 예를 들어, 일본 약국방 제 14 개정에 기재된 방법에 준한 붕괴 시험도 바람직하다. 이 붕괴 시험에 있어서, 예를 들어, 시험액을 물로 했을 경우의 붕괴 시험에 의한 바람직한 붕괴 시간으로는, 약 5 ∼ 약 60 초이고, 보다 바람직하게는 약 5 ∼ 약 50 초이며, 더욱 바람직하게는 약 5 ∼ 약 45 초이고, 특히 바람직하게는 약 5 ∼ 약 30 초이다.

또, 붕괴 시간과 동일하게, 쓴맛 스코어도 본 발명의 효과를 나타내는 데 바람직하다. 즉, 후술하는 쓴맛 관능 시험 (1) 에 있어서의 쓴맛 스코어에 있어서, 0 ∼ 2.00 의 범위에 있으면, 쓴맛이 저감된 본 발명 제제라 할 수 있다. 더욱 바람직하게는 쓴맛 스코어가 0 ∼ 1.00 인 본 발명 제제이다.

후술하는 쓴맛 관능 시험 (2) 에 있어서의 쓴맛 스코어에 있어서도, 0 ∼ 2.00 의 범위에 있으면, 쓴맛이 저감된 과립이라고 할 수 있지만, 바람직하게는 쓴맛 스코어가 0 ∼ 1.50 인 과립이고, 더욱 바람직하게는 쓴맛 스코어가 0 ∼ 1.45 인 과립이다.

본 발명에 의해, 프란루카스트 수화물의 고함량 과립 또는 제제를 제공할 수 있다. 구체적으로는, 프란루카스트 수화물의 함유량은, 본 발명의 과립을 100 중량％ 로 했을 경우, 바람직하게는 약 5 ∼ 55 중량％ 이고, 보다 바람직하게는 약 5 ∼ 약 45 중량％ 이며, 더욱 바람직하게는 약 5 ∼ 약 35 중량％ 이고, 특히 바람직하게는 약 5 ∼ 약 25 중량％ 이다. 또, 본 발명 제제 (예를 들어, 정제) 를 100 중량％ 로 했을 경우, 바람직하게는 약 5 ∼ 약 55 중량％ 이고, 보다 바람직하게는 약 5 ∼ 약 45 중량％ 이며, 더욱 바람직하게는 약 5 ∼ 약 40 중량％ 이고, 특히 바람직하게는 약 5 ∼ 35 중량％ 이다.

본 발명 제제의 형태가 정제인 경우, 1 정 중 프란루카스트 수화물의 함유량으로, 바람직하게는 약 30 ∼ 약 225㎎ 이고, 보다 바람직하게는 약 35 ∼ 약 150㎎ 이며, 더욱 바람직하게는 약 40 ∼ 약 112.5㎎ 이다.

본 발명의 과립을 소아에게 투여할 때에는 드라이 시럽의 형태가 바람직하다. 소아 환자의 체중 1㎏ 당 1 일당 프란루카스트 수화물의 투여량으로서는 약 2㎎ ∼ 약 10㎎ 이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 5㎎ ∼ 약 8㎎ 이며, 더욱 바람직하게는 약 7㎎ 이다. 또, 체중 12㎏ 이상 18㎏ 미만의 소아 환자에 대해서는, 프란루카스트 수화물을 1 일당 약 50㎎ ∼ 약 100㎎ 을 투여하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 50㎎ 또는 약 100㎎ 이다. 체중 18㎏ 이상 25㎏ 미만인 소아 환자에 대해서는, 프란루카스트 수화물을 1 일당 약 70㎎ ∼ 약 140㎎ 을 투여하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 70㎎ 또는 약 140㎎ 이다. 체중 25㎏ 이상 35㎏ 미만인 소아 환자에 대해서는, 프란루카스트 수화물을 1 일당 약 100㎎ ∼ 약 200㎎ 을 투여하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 100㎎ 또는 약 200㎎ 이다. 체중 35㎏ 이상 45㎏ 미만인 소아 환자에 대해서는, 프란루카스트 수화물을 1 일당 약 140㎎ ∼ 약 280㎎ 을 투여하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 140㎎ 또는 약 280㎎ 이다.

본 발명의 과립을 드라이 시럽으로 하여 사용하는 경우의 1 일당 투여량으로 바람직하게는 약 0.09 ∼ 약 9.00g 이고, 보다 바람직하게는 약 0.11 ∼ 9.00g 이며, 더욱 바람직하게는 약 0.14g ∼ 약 9.00g 이고, 특히 바람직하게는 약 0.20 ∼ 약 9.00g 이다. 또한, 드라이 시럽에 함유되는 프란루카스트 수화물 함량은 약 450㎎ 을 초과하지 않는 것이 바람직하다.

[의약품에의 적용]

프란루카스트 수화물은 기관지 천식, 알레르기성 비염, 부비강염, COPD (만성 폐색성 폐질환), 메니에르 증후군, 편두통, 해수 (咳嗽), 참출성 중이염, 월경 곤란증 등의 여러 가지 질환 등의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.

프란루카스트 수화물을 상기의 목적으로 사용하려면, 통상적으로 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 성인 일인당 1 회에, 프란루카스트 수화물을 약 112.5 ∼ 약 450㎎ 의 범위에서 1 일 1 회 내지 수회 경구투여된다.

또한, 소아에게는 통상적으로 프란루카스트 수화물을 1일 양으로 약 5 ∼ 약 10㎎/㎏ 의 범위에서 경구투여된다.

물론 상기한 바와 같이, 투여 방법 및 투여량은 여러 가지 조건에 의해 변동되므로 상기로 한정되지 않고, 상기 이외의 투여 방법도 사용할 수 있으며, 또한 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또 범위를 초과하여 투여할 필요가 있는 경우도 있다.

또한, 본 발명의 제제의 크기는 특별한 제한은 없고, 상식의 범위를 넘지 않는 정도, 예를 들어, 구강 내 속붕정에 있어서는 입 속에 넣기 가능한 크기이면 되고, 프란루카스트 수화물의 배합량을 고려하여 결정된다. 또한, 형상도 특별한 제한은 없고, 예를 들어, 일반적인 원형정나 이형정 (예를 들어, 카플렛정, 구멍뚫린형태의 정 등) 이어도 된다.

[독성]

본 발명의 과립 및 본 발명 제제의 독성은 낮고, 의약으로서 사용하기에 충분히 안전하다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 상세히 서술하지만, 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

요구르트 플레이버 (상품명 : 요구르트 오일 (산에이겐 에프·에프·아이(주) 제조) ; 2.4g) 의 무수 에탄올 (9.6g) 현탁액을 정제수 (345.2g) 에 현탁시켜 결합액을 얻었다. 교반 조립기 (VG-10 형 바티칼그라뉴레이터 : 파우레크(주) 제조) 의 용기 내에 평균 입자 직경 2.9㎛ 의 프란루카스트 수화물 (400g), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (상품명 : TC-5RW (신에츠 화학(주) 제조 ; 48g), 만니톨 (머크사 제조, 1524.8g), 아스파탐 (아지노모토(주) 제조, 4.8g) 및 크로스포비돈 (상품명 : 콜리돈 CL (BASF 쟈판 제조) ; 120g) 을 첨가하여 1 분간 혼합시킨 후, 먼저 얻은 결합액을 첨가해 프란루카스트 수화물의 습성품을 얻었다 (블레이드 회전 속도 : 400rpm, 초퍼 회전 속도 : 2000rpm, 송액 속도 : 20 ∼ 30g/분). 이것을 1.40㎜ 의 체로 정립하고, 유동층 조립기 (WSG-5 : 파우레크(주) 제조) 를 사용하여 건조시켰다 (급기 온도 : 85℃). 다시 건조품을 정립기 (콰드로코밀 (QUADRO COMIL) : 파우레크(주) 제조) 로 정립 (스크린 직경 : 1.397㎜ 및 0.813㎜) 시키고, 추가로, 1㎜ 의 체로 걸러 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립 (약 1900g) 을 얻었다. 이 과립 평균 입자 직경은 163.0㎛, 벌크 밀도는 0.650g/㎤ (벌크 밀도는 100㎖ 의 메스 실린더에 약 30g 의 과립을 넣었을 때의 질량을 체적 으로 나눈 값을 나타내며, 이하 동일함) 이었다. 이 과립 (262.5g) 에 무수 시트르산 (코마츠야 화학(주) 제조, 1.5g), 미결정 셀룰로오스 (상품명 : 세오라스 PH301 (아사히 카세이 케미컬즈(주) 제조) ; 32.4g), 스테아르산마그네슘 (타이헤이 화학산업(주) 제조, 2.4g) 및 경질 무수 규산 (상품명 : 아드소리다 101 (프로인트 산업(주) 제조) ; 1.2g) 을 첨가하고 대혼합을 실시하여 타정용 분말을 얻었다. 이 타정용 분말을 타정기 (바고 (VIRGO) : 키쿠스이 제작소(주) 제조) 에서 직경 9.5㎜ 의 절굿공이를 사용해 4.9kN 에서 타정하여 1 정당 이하의 표 1 에 나타나는 조성으로 이루어지는 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 정제 경도는 29.5N, 정제 두께는 4.35㎜ 였다. 또, 시험액을 물로서 일본 약국방 제 14 개정에 기재된 방법에 준하여 실시한 붕괴 시험에서의 붕괴 시간 (이하, 사람의 구강 내에 있어서의 붕괴 시간과 구별하여 「약국방 붕괴 시간」이라고 함) 은 35 초였다. 또한, 정제 경도의 측정은 정제 연속 측정기 (WHT-2E : PHARMA TEST 사 제조) 로 실시하였다.

조성	양(mg)
과립의 성분
프란루카스트 수화물 만니톨 아스파탐 콜리돈CL 요구르트 플레이버 TC-5RW	50.0 190.6 0.6 15.0 0.3 6.0
타정용 첨가제
무수 시트르산 세오라스 PH301 스테아르산 마그네슘 아드소리다-101	1.5 32.4 2.4 1.2
합계	300.0

실시예 2

평균 입자 직경 2.9㎛ 의 프란루카스트 수화물 대신에 평균 입자 직경 9.2㎛ 의 프란루카스트 수화물을 사용하고, 정제수의 양을 345.2g 에서 401.0g 으로 변경한 것 이외에는 실시예 1 에서 나타난 조작과 동일한 조작을 하여, 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립 (평균 입자 직경 : 268.1㎛, 벌크 밀도 : 0.544g/㎤) 및 타정용 분말을 얻었다. 이 타정용 분말을 실시예 1 과 동일한 타정기 및 절굿공이를 사용해 4.5kN 에서 타정하여, 1 정당 이하의 표 2 에 나타나는 조성으로 이루어지는 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 정제 경도는 29.7N, 정제 두께는 4.50㎜ 이고, 약국방 붕괴 시간은 33 초였다.

실시예 3

평균 입자 직경 2.9㎛ 의 프란루카스트 수화물 대신에 평균 입자 직경 39.2㎛ 의 프란루카스트 수화물을 사용하고, 정제수의 양을 345.2g 에서 421.0g 으로 변경한 것 이외에는 실시예 1 에서 나타난 조작과 동일한 조작을 하여, 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립 (평균 입자 직경 : 254.5㎛, 벌크 밀도 : 0.599g/㎤) 및 타정용 분말을 얻었다. 이 타정용 분말을 실시예 1 과 동일한 타정기 및 절굿공이를 사용해 4.3 kN 에서 타정하여, 1 정당 이하의 표 3 에 나타나는 조성으로 이루어지는 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 정제 경도는 29.6N, 정제 두께는 4.46㎜ 이고, 약국방 붕괴 시간은 24 초였다.

실시예 4

정제수의 양을 345.2g 에서 355.2g 으로 변경하고, 정립기에 의한 정립에 있어서 스크린 직경을 1.397㎜ 및 0.813㎜ 에서 1.397㎜ 및 0.457㎜ 로 변경한 것 이외에는 실시예 1 에서 나타난 조작과 동일한 조작을 하여, 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립 (평균 입자 직경 : 163.0㎛, 벌크 밀도 : 0.605g/㎤) 및 타정용 분말을 얻었다. 이 타정용 분말을 실시예 1 과 동일한 타정기 및 절굿공이를 사용해 4.7kN 에서 타정하여, 1 정당 이하의 표 4 에 나타나는 조성으로 이루어지는 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 정제 경도는 29.9N, 정제 두께는 4.47㎜ 이고, 약국방 붕괴 시간은 26 초였다.

실시예 5

요구르트 플레이버 (상품명 : 요구르트 오일 (산에이겐 에프·에프·아이(주) 제조) ; 2.4g) 의 무수 에탄올 (9.6g) 현탁액을 정제수 (200.0g) 에 현탁시켜 결합액으로 하였다. 교반 조립기 (VG-10 형 바티칼그라뉴레이터 : 파우레크(주) 제조) 에 프란루카스트 수화물 (입자 직경 2.9㎛ ; 400g), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5RW (신에츠 화학(주) 제조) ; 48g), 정제 백당 (히라노야(주) 제조, 1553.6g) 및 크로스포비돈 (상품명 : 콜리돈 CL (BASF 쟈판 제조) ; 120g) 을 사용하여 1 분간 혼합시킨 후, 결합액을 첨가하여 프란루카스트 수화물의 습성품을 얻었다 (블레이드 회전 속도 400rpm, 초퍼 회전 속도 : 2000rpm, 송액 속도 : 20 ∼ 30g/분). 이것을 1.40㎜ 의 체로 정립하고, 유동층 조립기 (WSG-5 : 파우레크(주) 제조) 에서 건조시켰다. 다시 건조품을 정립기 (콰드로코밀 : 파우레크(주) 제조) 에서 정립 (스크린 직경 : 1.397㎜) 을 실시하고, 또한 1㎜ 의 체로 걸러, 약 1900g 의 과립 (평균 입자 직경 : 271.9㎛, 벌크 밀도 : 0.695g/㎤) 을 얻었다. 이 과립 (265.5g) 에 미결정 셀룰로오스 (상품명 : 세오라스 PH301 (아사히 화성 케미컬즈(주) 제조) ; 30.9g), 스테아르산마그네슘 (타이헤이 화학산업(주) 제조, 2.4g) 및 경질 무수 규산 (상품명 : 아드소리다 101 (프로인트 산업(주) 제조) ; 1.2g) 을 첨가한 후, 팩에서 혼합을 실시하여 타정용 분말을 얻었다. 이 타정용 분말을 타정기 (바고 : 키쿠스이 제작소(주) 제조) 에 의해, 직경 9.5㎜ 의 절굿공이를 사용해 6.1kN 에서 타정하여, 1 정당 이하의 표 5 에 나타나는 조성으로 이루어지는 정제를 제조하였다. 얻어진 정제의 정제 경도는 31.0N, 정제 두께는 4.18㎜ 이고, 약국방 붕괴 시간은 455 초였다.

조성	양(mg)
과립의 성분
프란루카스트 수화물 정제백당 콜리돈CL 요구르트 플레이버 TC-5RW	50.0 194.2 15.0 0.3 6.0
타정용 첨가제
세오라스 PH301 스테아르산 마그네슘 아드소리다-101	30.9 2.4 1.2
합계	300.0

실시예 6

히드록시프로필메틸셀룰로오스 (상품명 : TC-5EW (신에츠 화학(주) 제조) ; 1.2g) 를 정제수 (990㎖) 에 용해시키고, 만니톨 (머크사 제조, 785.2g) 및 프란루카스트 수화물 (200g ; 평균 입자 직경 2.9㎛) 을 첨가하여 현탁시켰다. 하룻밤 저속으로 교반하여 탈포시킨 후, 아스파탐 (아지노모토(주) 제조, 2.4g) 을 첨가하고, 또 요구르트 플레이버 (상품명 : 요구르트 오일 (산에이겐 에프·에프·아이(주) 제조) ; 1.2g) 의 무수 에탄올 (4.8g) 현탁액을 첨가하였다. 이것을 분무 건조 조립기 (L-8형 스프레이 드라이어 : 오카와라 카코키(주) 제조) 에서 분무 건조시켜 프란루카스트 수화물을 함유하는 분무 건조품을 얻었다. 이것을 500㎛ 의 체로 걸러, 약 800g 의 과립 (평균 입자 직경 : 83.0㎛, 벌크 밀도 : 0.490g/㎤) 을 얻었다. 이 과립 (247.5g) 에 무수 시트르산 (1.5g), 크로스포비돈 (상품명 : 콜리돈 CL (BASF 쟈판 제조) ; 15g), 미결정 셀룰로오스 (상품명 : 세오라스 PH301 (아사히 카세이 케미컬즈(주) 제조) ; 31.5g) 및 스테아르산마그네슘 (타이헤이 화학산업(주) 제조, 4.5g) 을 첨가하여 타정용 분말을 얻었다. 타정용 분말을 타정기 (바고 ; 키쿠스이 제작소(주) 제조) 에 의해, 직경 9.5㎜ 의 절굿공이를 사용해 4.9kN 로 타정하여, 1 정당 이하의 표 6 에 나타타는 조성으로 이루어지는 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 정제 경도는 31.0N, 정제 두께는 4.52㎜ 이고, 약국방 붕괴 시간은 21 초였다.

조성	양(mg)
과립의 성분
프란루카스트 수화물 만니톨 아스파탐 요구르트 플레이버 TC-5EW	50.0 196.3 0.6 0.3 0.3
타정용 첨가제
무수 시트르산 콜리돈CL 세오라스 PH301 스테아르산 마그네슘	1.5 15.0 31.5 4.5
합계	300.0

실시예 7

만니톨의 양을 785.2g 에서 705.2g 으로 변경하고, 프란루카스트 수화물의 양을 200g 에서 280g 으로 변경한 것 이외에는 실시예 6 에서 나타난 방법과 동일한 조작을 하여, 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립 (평균 입자 직경 : 89.4㎛, 벌크 밀도 : 0.412g/㎤) 및 타정용 분말을 얻었다. 이 타정용 분말을 실시예 1 과 동일한 타정기 및 절굿공이를 사용해 3.9kN 에서 타정하여, 1 정당 이하의 표 7 에 나타나는 조성으로 이루어지는 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 정제 경도는 30.2N, 정제 두께는 4.65㎜ 이고, 약국방 붕괴 시간은 35 초였다.

조성	양(mg)
과립의 성분
프란루카스트 수화물 만니톨 아스파탐 요구르트 플레이버 TC-5EW	70.0 176.3 0.6 0.3 0.3
타정용 첨가제
무수 시트르산 콜리돈CL 세오라스 PH301 스테아르산 마그네슘	1.5 15.0 31.5 4.5
합계	300.0

실시예 8

만니톨의 양을 785.2g 에서 585.2g 으로 변경하고, 프란루카스트 수화물의 양을 200g 에서 400g 으로 변경한 것 이외에는 실시예 6 에서 나타난 방법과 동일한 조작을 하여, 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립 (평균 입자 직경 : 81.1㎛, 벌크 밀도 : 0.390g/㎤) 및 타정용 분말을 얻었다. 이 타정용 분말을 실시예 1 과 동일한 타정기 및 절굿공이를 사용해 3.2kN 에서 타정하여, 1 정당 이하의 표 8 에 나타나는 조성으로 이루어지는 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 정제 경도는 31.0N, 정제 두께는 4.76㎜ 이고, 약국방 붕괴 시간은 40 초였다.

조성	양(mg)
과립의 성분
프란루카스트 수화물 만니톨 아스파탐 요구르트 플레이버 TC-5EW	100.0 146.3 0.6 0.3 0.3
타정용 첨가제
무수 시트르산 콜리돈CL 세오라스 PH301 스테아르산 마그네슘	1.5 15.0 31.5 4.5
합계	300.0

실시예 9

교반 조립기 (VG-01형 바티칼그라뉴레이터 : 파우레크(주) 제조) 의 용기 내에 평균 입자 직경 2.9㎛ 의 프란루카스트 수화물 (60.0g), 만니톨 (머크사 제조, 209.3g), 옥수수 전분 (니치덴 화학(주) 제조, 21.0g), 히드록시프로필셀룰로오스 (상품명 : HPC-L (닛폰 소다(주) 제조) ; 9.0g) 및 아스파탐 (아지노모토(주) 제조, 0.7g) 을 투입하여 1 분간 혼합시킨 후, 정제수 (53g) 를 혼합물에 첨가하여 프란루카스트 수화물의 습성품을 얻었다 (블레이드 회전 속도 : 500rpm, 초퍼 회전 속도 : 2500rpm). 이 습성품을 유동층 조립기 (STREA : 파우레크(주) 제조) 를 사용하여, 흡기 온도 80℃ 에서 배기 온도가 45℃ 가 될 때까지 건조시켰다. 이 건조품을 분급법에 의해 300㎛ ∼ 710㎛ 의 분획을 회수하여 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립을 얻었다 (평균 입자 직경 : 453.9㎛, 벌크 밀도 : 0.550g/㎤). 이하의 표 9 에 과립 250㎎ 당의 조성을 나타낸다.

과립의 조성	양(mg)
프란루카스트 수화물 만니톨 옥수수 전분 HPC-L 아스파탐	50.0 174.4 18.0 8.0 0.6
합계	250.0

실시예 10

평균 입자 직경 2.9㎛ 의 프란루카스트 수화물 대신에 평균 입자 직경 9.2㎛ 의 프란루카스트 수화물을 사용하고, 정제수의 양을 53g 에서 55g 으로 변경한 것 이외에는 실시예 9 에서 나타난 조작과 동일한 조작을 하여, 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립 (평균 입자 직경 : 430.2㎛, 벌크 밀도 : 0.541g/㎤) 을 얻었다. 이하의 표 10 에 과립 250㎎ 당의 조성을 나타낸다.

실시예 11

평균 입자 직경 2.9㎛ 의 프란루카스트 수화물 대신에 평균 입자 직경 38.4㎛ 의 프란루카스트 수화물을 사용하고, 정제수의 양을 53g 에서 60g 으로 변경한 것 이외에는, 실시예 9 에서 나타난 조작과 동일한 조작을 하여, 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립 (평균 입자 직경 : 531.8㎛, 벌크 밀도 : 0.577g/㎤) 을 얻었다. 이하의 표 11 에 과립 250㎎ 당의 조성을 나타낸다.

실시예 12

만니톨 대신에 정제 백당을 사용하고, 정제수 (53g) 대신에 에탄올 (53g) 을 사용한 것 이외에는 실시예 9 에서 나타난 조작과 동일한 조작을 하여, 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립 (평균 입자 직경 : 465.5㎛, 벌크 밀도 : 0.652g/㎤) 을 얻었다. 이하의 표 12 에 과립 250㎎ 당의 조성을 나타낸다.

과립의 조성	양(mg)
프란루카스트 수화물 정제백당 옥수수 전분 HPC-L 아스파탐	50.0 174.4 18.0 8.0 0.6
합계	250.0

실시예 13

정제수의 양을 53g 에서 50g 으로 변경하고, 만니톨 대신에 유당 (락토오스 뉴질랜드사 제조) 을 사용한 것 이외에는, 실시예 9 에서 나타난 조작과 동일한 조작을 하여, 프란루카스트 수화물을 함유하는 과립 (평균 입자 직경 : 465.5㎛, 벌크 밀도 : 0.652g/㎤) 을 얻었다. 이하의 표 13 에 과립 250㎎ 당의 조성을 나타낸다.

과립의 조성	양(mg)
프란루카스트 수화물 유당 옥수수 전분 HPC-L 아스파탐	50.0 174.4 18.0 8.0 0.6
합계	250.0

쓴맛 관능 시험 1

본 발명의 정제를 사용하여 관능 시험을 실시하였다.

연령 25 ∼ 45 세의 남녀 14 명에게, 실시예 1 ∼ 8 로 제조한 정제를 1 정, 구강 내에 물을 함유하지 않는 상태에서 머물게 하고, 정제를 혀와 위턱으로 마찰시킴으로써, 정제가 완전하게 붕괴될 때까지의 시간 (사람의 구강 내에 있어서의 붕괴 시간 (초)) 을 측정하고, 그때의 쓴맛을 평가하였다. 쓴맛의 평가 기준 (스코어) 은 이하와 같다.

0 : 쓴맛을 전혀 느끼지 못함

1 : 쓴맛을 지각할 수 있음

2 : 쓴맛을 약간 느낄 수 있음

3 : 쓴맛을 느낌

4 : 쓴맛을 강하게 느낌

이하의 표 14 및 표 15 에 각각의 정제의 약물 (프란루카스트 수화물) 의 평균 입자 직경 (㎛), 쓴맛 스코어 (상대값), 붕괴 시간 (사람의 구강 내에 있어서의 붕괴 시간 (초)), 정제에 포함되는 과립 평균 입자 직경 (㎛) 및 과립의 벌크 밀도 (g/㎤) 를 나타낸다.

처방번호	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5
약물의 평균입자직경	2.9	9.2	39.2	2.9	2.9
쓴맛 스코어	1.64	1.93	2.07	1.93	2.00
붕괴시간	65	60	61	66	76
과립의 평균입자직경	268.1	199.7	254.5	163.0	271.9
부피밀도	0.650	0.544	0.599	0.605	0.695

처방번호	실시예6	실시예7	실시예8
약물의 평균입자직경	2.9	2.9	2.9
쓴맛 스코어	0.3	0.64	0.86
붕괴시간	23	26	31
과립의 평균입자직경	83.0	89.4	81.1
부피밀도	0.490	0.412	0.390

상기 시험 결과로부터, 본 발명자들은 이하의 지견을 얻었다.

1. 약물의 평균 입자 직경 의 바람직한 범위

표 14 로부터 교반 조립을 실시한 실시예 1, 2 및 3 의 제제를 비교하면, 약물의 평균 입자 직경이 2.9㎛ 인 실시예 1 의 제제가 1.64 로 가장 낮은 쓴맛 스코어를 나타내고, 약물의 평균 입자 직경이 9.2㎛ 인 실시예 2 의 제제의 쓴맛 스코어가 1.93 이고, 약물의 평균 입자 직경이 39.2㎛ 인 실시예 3 의 제제의 쓴맛 스코어가 2.07 로, 약물의 평균 입자 직경이 작을수록 낮은 쓴맛 스코어를 나타냈다. 이점으로부터, 쓴맛을 개선시킬 수 있는 약물의 평균 입자 직경으로는 약 1 ∼ 약 40㎛ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 1 ∼ 약 15㎛ 이며, 더욱 바람직하게는 약 1 ∼ 약 10㎛ 이다.

2. 정제의 붕괴 시간 (사람의 구강 내에 있어서의 붕괴 시간) 의 바람직한 범위

표 14 및 표 15 로부터 실시예 1, 5 및 6 의 제제를 비교하면, 정제 붕괴 시간이 짧은 것이 쓴맛 개선 효과가 우수한 점으로부터, 프란루카스트 수화물의 쓴맛을 개선하기 위한 붕괴 시간으로는 약 5 ∼ 약 80 초가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 5 ∼ 약 70 초이며, 더욱 바람직하게는 약 5 ∼ 약 40 초이다.

3. 첨가제의 최적화

표 14 로부터 실시예 5 및 6 의 제제를 비교하면, 정제 백당 대신에 만니톨를 사용하고, 교미제로서 아스파탐을 사용함으로써 보다 쓴맛 개선이 인정됨과 함께, 붕괴 시간도 단축된다는 점에서, 만니톨 및 정제 백당 모두 당류로서 바람직하지만, 만니톨이 보다 바람직하고, 교미제로서 아스파탐 (감미료) 이 보다 바람직하다. 또, 향료로서 요구르트 플레이버를 사용하는 것도 바람직하다.

4. 과립 평균 입자 직경 의 바람직한 범위

표 14 및 표 15 로부터 과립 평균 입자 직경이 큰 실시예 1 및 5 의 제제에서는 쓴맛 스코어가 비교적 높게 나타나고, 또한 붕괴 시간이 길어진다. 한편, 과립 평균 입자 직경이 작은 실시예 6 ∼ 8 의 제제에서는 쓴맛 스코어가 낮고, 또 붕괴 시간이 짧아진다는 점에서, 정제에 포함되는 과립 평균 입자 직경은 작은 것이 바람직하다. 이점으로부터, 붕괴 시간 및 쓴맛의 개선 정도를 감안하면, 본 발명 제제에 포함되는 과립 평균 입자 직경으로는 약 50 ∼ 약 150㎛ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 50 ∼ 약 100㎛ 이다.

5. 과립의 벌크 밀도의 바람직한 범위

표 15 로부터 과립의 벌크 밀도가 각각 0.490, 0.412 및 0.390g/㎤ 인 실시예 6, 실시예 7 및 실시예 8 의 제제는 구강 내의 붕괴 시간이 23초, 26초 및 31초로 양호한 붕괴성을 나타낸다. 또, 실시예 1 ∼ 5 의 제제는 실시예 6 ∼ 8 의 제제 다음으로 붕괴성이 바람직하다는 것을 알아내었다. 이들로부터, 붕괴성의 면에서 본 발명 제제에 포함되는 과립의 벌크 밀도는 0.35 ∼ 0.70g/㎤ 이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.35 ∼ 0.55g/㎤ 이다.

6. 약물함량의 바람직한 범위

표 15 로부터 약물 함량을 변동시킨 실시예 6, 실시예 7 및 실시예 8 의 제제를 비교하면, 총 중량 300㎎ 중에 있어서 50㎎, 70㎎, 100㎎ 중 모든 제제에서 쓴맛 스코어가 낮고, 쓴맛을 저감시킨 고함량 제제를 제공할 수 있다. 이점으로부터, 본 발명 제제에 있어서의 약물 함량은 약 5 ∼ 약 55 중량％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 5 ∼ 약 45 중량％ 이며, 더욱 바람직하게는 약 5 ∼ 약 40 중량％ 이고, 특별 바람직하게는 약 5 ∼ 약 35 중량％ 이다.

쓴맛 관능 시험 2

본 발명의 과립을 사용하여 관능 시험을 실시하였다.

연령 25 ∼ 45 세의 남녀 16 명에게, 실시예 9 ∼ 13 에서 제조한 과립을 250㎎, 구강 내에 물을 함유하지 않는 상태로 머물게 하고, 과립을 30 초간, 혀와 위턱으로 마찰시킨 후에 연하될 때의 쓴맛을 평가하였다. 쓴맛의 평가 기준 (스코어) 은 이하와 같다.

0 : 쓴맛을 전혀 느끼지 못함

1 : 쓴맛을 지각할 수 있음

2 : 쓴맛을 약간 느낄 수 있음

3 : 쓴맛을 느낌

4 : 쓴맛을 강하게 느낌

이하의 표 16 에 각각의 과립의 약물 (프란루카스트 수화물) 의 평균 입자 직경 (㎛), 쓴맛 스코어 (상대값), 붕괴 시간 (사람의 구강 내에 있어서의 붕괴 시간 (초)), 과립 평균 입자 직경 (㎛) 및 과립의 벌크 밀도 (g/㎤) 를 나타낸다.

처방번호	실시예9	실시예10	실시예11	실시예12	실시예13
약물의 평균입자직경	2.9	9.2	38.4	2.9	2.9
쓴맛 스코어	1.13	1.19	1.50	1.00	1.50
과립의 평균입자직경	453.9	430.2	531.8	465.5	449.8
부피밀도	0.550	0.541	0.577	0.652	0.545

표 16 으로부터 실시예 9, 10 및 11 의 제제를 비교하면, 상기 쓴맛 관능 시험 1 에서 얻어진 지견과 동일하게, 약물의 평균 입자 직경이 2.9㎛ 인 실시예 9 의 제제가 1.13 으로 가장 낮은 쓴맛 스코어를 나타내고, 약물의 평균 입자 직경이 9.2㎛ 인 실시예 10 의 제제의 쓴맛 스코어가 1.19 이고, 약물의 평균 입자 직경이 38.4㎛ 인 실시예 11 의 제제의 쓴맛 스코어가 1.50 으로 약물의 평균 입자 직경이 작을수록 낮은 쓴맛 스코어를 나타냈다. 이점으로부터, 쓴맛을 개선시킬 수 있는 약물의 평균 입자 직경으로는 약 1 ∼ 약 40㎛ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 1 ∼ 약 15㎛ 이며, 더욱 바람직하게는 약 1 ∼ 약 10㎛ 이다.

또 실시예 9, 12 및 13 의 제제를 비교했을 경우, 포함되는 당류가 각각 만니톨, 정제 백당 및 유당이었다. 모든 제제가 쓴맛 개선 작용이 인정되고 있기 때문에, 본 발명의 과립에 포함되는 당류로는 모두 바람직하지만, 보다 바람직하게는 정제 백당 및 만니톨이다.

본 발명의 과립 또는 본 발명 제제 (예를 들어, 구강 내 속붕정) 는, 프란루카스트 수화물의 쓴맛이 저감되기 때문에, 복용 컴플라이언스가 향상된 제제를 제공할 수 있다.

Claims

프란루카스트 수화물, 당류 및 수용성 고분자를 함유하여 이루어지는 쓴맛이 저감된 과립으로서, 하기 (i) ∼ (ⅲ) 의 특징을 갖는 과립 ;

(i) 과립을 100 중량％ 로 하여, 프란루카스트 수화물을 5 ∼ 55 중량％ 함유하고,

(ⅱ) 프란루카스트 수화물의 평균 입자 직경이 1 ∼ 40㎛ 이며, 또한

(ⅲ) 과립의 벌크 밀도가 0.35 ∼ 0.70g/㎤ 이다.
제 1 항에 있어서,

당류가 만니톨, 백당, 유당, 에리트리톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨 및 트레할로스에서 선택되는 1 종 이상인 과립.
제 1 항에 있어서,

추가로, 교미제를 함유하는 과립.
제 3 항에 있어서,

교미제가 아스파탐 및 요구르트 플레이버에서 선택되는 1 종 이상인 과립.
제 1 항에 있어서,

수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되는 1 종 이상인 과립.
제 1 항에 있어서,

프란루카스트 수화물의 평균 입자 직경이 1 ∼ 15㎛ 인 과립.
제 1 항에 있어서,

과립을 100 중량％ 로 하여, 프란루카스트 수화물을 5 ∼ 25 중량％ 함유하는 과립.
제 1 항에 있어서,

과립 평균 입자 직경이 50 ∼ 600㎛ 인 과립.
제 8 항에 있어서,

과립 평균 입자 직경이 300 ∼ 550㎛ 인 과립.
제 1 항에 있어서,

과립의 벌크 밀도가 0.35 ∼ 0.67g/㎤ 인 과립.
제 1 항에 있어서,

사람의 쓴맛 관능 시험에 의한 스코어값이 0 ∼ 2.00 인 과립.
제 1 항에 있어서,

드라이 시럽인 과립.
프란루카스트 수화물, 당류 및 수용성 고분자를 함유하여 이루어지는 드라이 시럽으로서, 드라이 시럽을 100 중량％ 로 하여, 프란루카스트 수화물을 5 ∼ 25 중량％ 함유하고, 프란루카스트 수화물의 평균 입자 직경이 1 ∼ 15㎛ 이며, 드라이 시럽의 벌크 밀도가 0.35 ∼ 0.67g/㎤ 이고, 드라이 시럽의 평균 입자 직경이 50 ∼ 600㎛ 이며, 사람의 쓴맛 관능 시험에 의한 스코어값이 0 ∼ 2.00 인 것을 특징으로 하는 쓴맛이 저감된 드라이 시럽.
제 13 항에 있어서,

1 일당 드라이 시럽의 투여량이 0.2 ∼ 9.0g 인 드라이 시럽.
제 1 항에 기재된 과립을 함유하여 이루어지는 제제.
제 15 항에 있어서,

구강 내 속붕정(速崩錠)인 제제.
제 16 항에 있어서,

사람의 구강 내에 있어서의 붕괴 시간이 5 ∼ 80초인 제제.
제 16 항에 있어서,

1 정 중에 프란루카스트 수화물을 50 ∼ 125㎎ 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
제 16 항에 있어서,

사람의 쓴맛 관능 시험에 의한 스코어값이 0 ∼ 2.00 인 제제.
프란루카스트 수화물, 당류 및 수용성 고분자를 함유하여 이루어지는 과립과 다른 첨가제로 이루어지는 정제로서, 정제를 100 중량％ 로 하여, 프란루카스트 수화물을 5 ∼ 55 중량％ 함유하고, 프란루카스트 수화물의 평균 입자 직경이 1 ∼ 15㎛ 이며, 사람의 쓴맛 관능 시험에 의한 스코어값이 0 ∼ 2.00 이고, 사람의 구강 내에 있어서의 붕괴 시간이 5 ∼ 80 초이며, 또한 1 정 중에 프란루카스트 수화물을 50 ∼ 125㎎ 함유하는 것을 특징으로 하는 쓴맛이 저감된 구강 내 속붕정.
프란루카스트 수화물, 당류 및 수용성 고분자를 함유하는 과립으로 이루어지는 제제에 있어서, 평균 입자 직경이 1 ∼ 40㎛ 인 프란루카스트 수화물을 사용하고, 과립의 벌크 밀도를 0.35 ∼ 0.70g/㎤ 로 하며, 제제를 100 중량％ 로 했을 경 우의 프란루카스트 수화물의 함량을 5 ∼ 55 중량％ 로 하는 것을 특징으로 하는 프란루카스트 수화물의 쓴맛 저감 방법.