DE69625813T2 - Pranlukast enthaltende granula, verfahren zur herstellung der granula und verfahren zur verminderung des zusammenbackens von pranlukast - Google Patents

Pranlukast enthaltende granula, verfahren zur herstellung der granula und verfahren zur verminderung des zusammenbackens von pranlukast

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Description

    TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft sprühgetrocknete Granulate von Pranlukast mit verbessertem Haftvermögen, die zur Herstellung von Pranlukast enthaltenden Tabletten oder Kapseln verwendbar sind, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie ein Verfahren zur Verbesserung des Haftvermögens von Pranlukast.
    • TECHNISCHER HINTERGRUND
  • 4-Oxo-8-[(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-4-yl)-4H- 1-benzopyrand·1/2-Hydrat (Trivialname: Pranlukast, im folgenden in der Beschreibung einschließlich der Ansprüche als "Pranlukast" bezeichnet) der Formel:
  • ist eine Verbindung mit potentieller antagonistischer Wirkung auf Leucotrien C&sub4; (LTC&sub4;) und Leucotrien D&sub4; (LTD&sub4;) und es gilt als Mittel zur Behandlung von allergischen Bronchien - oder Lungenerkrankungen, allergischem Schock und verschiedenen allergischen entzündlichen Erkrankungen.
  • Pranlukast ist jedoch ein feines Pulver mit einem sehr starken Haftvermögen. Wenn Pranlukast, das mit Zusatzstoffen lediglich vermischt ist, zu Dosierungsformen, wie Tabletten oder Kapseln, geformt wird, haftet das Pranlukastpulver an einem Stempel, einem Formwerkzeug, einem Drehtisch u. dgl., wodurch eine kontinuierliche Produktion schwierig wird.
  • Eine Verbesserung der physikalischen Eigenschaften von stark haftendem feinem Pulver wird im allgemeinen durch das Erhöhen der Teilchengröße des Ausgangsmaterialpulvers durch Rührgranulation, Nassschleiergranulation, Wirbelschichtgranulation u. dgl. erreicht. Da jedoch die Eigenschaften eines Pulvers, das Pranlukast, das ein stark haftendes feines Pulver ist, in hoher Konzentration enthält, hauptsächlich von dem in hoher Konzentration vorhandenen Pranlukast abhängen, führt eine Zunahme der Teilchengröße nicht zu einer Verbesserung der Pulvereigenschaften und eine kontinuierliche Tablettenbildung oder Kapselfüllung ist immer noch unmöglich.
  • Es ist bekannt, dass das Haften an Maschinenteilen durch
  • (1) ein Verfahren, das die Zugabe einer großen Menge eines Zusatzstoffs mit geringem Haftvermögen und Granulieren des Gemischs umfasst, oder
  • (2) ein Verfahren, das das Überziehen eines stark haftenden Pulvers mit Lactose umfasst,
  • verhindert werden kann.
  • Nach Verfahren (1) hergestellte Pranlukastzubereitungen zeigen eine höhere Größe und werden nicht als günstig für Patienten, die an Asthma u. dgl. leiden, bei denen Pranlukast verwendet wird, angesehen. Tatsächlich können, wenn der Pranlukastgehalt auf etwa 10% vermindert wird, mit einem herkömmlichen Verfahren hergestellte Granulate bzw. Granulatkörnchen kontinuierlich tablettiert oder in Kapseln gefüllt werden, wobei jedoch nur Zubereitungen mit höherer Größe hergestellt werden.
  • Das Verfahren (2) wird üblicherweise durch Wirbelschichtbeschichtung durchgeführt. Das Pranlukastpulver wird jedoch während der Wirbelschichtbeschichtung gröber und es erreicht eine beträchtliche Größe, was eine Stufe zur Größenregulierung notwendig macht. Während der Stufe zur Größenregulierung werden die groben Teilchen zerstört, wobei das Arzneimittel Haftvermögen erhält, was schließlich die Verbesserung des Haftvermögens der Granulatkörnchen verhindert.
  • Die EP-A-0 641 569 offenbart ein Antipyretikum, das als Wirkstoff einen Leucotrien-C&sub4;- oder -D&sub4;-Antagonisten, insbesondere 8-[p-(4-Phenylbutoxy)benzoyl]amino-2-(tetrazol-5-yl)-4- oxo-4H-1-benzopyran der Formel (I), ein unschädliches Salz desselben oder ein Hydrat desselben enthält.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung von Pranlukast enthaltenden Granulatkörnchen mit einer engen Teilchengrößenverteilung und guten Fließeigenschaften durch Modifizieren der stark haftenden Oberfläche von Pranlukast und die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung derselben.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Pranlukast enthaltenden Granulatkörnchen, die zufriedenstellende Zerfalls- und Dispergiereigenschaften nach der Verabreichung aufweisen.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Um die genannten Aufgaben zu lösen, führten die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen durch. Infolgedessen wurde nun ermittelt, dass die Oberfläche von stark haftendem Pranlukast verbessert werden kann, indem eine Pranlukastzusammensetzung, die eine relativ kleine Menge spezieller Komponenten enthält, durch Sprühtrocknen granuliert wird, wobei problemlos und effizient Granulatkörnchen mit einem hohen Pranlukastgehalt (Konzentration), die eine enge Teilchengrößenverteilung und sehr gute Fließeigenschaften mit geringem Oberflächenhaftvermögen aufweisen, gebildet werden, und dass die entstandenen Granulatkörnchen problemlos bei kontinuierlicher Herstellung tablettiert oder in Kapseln gefüllt werden können und ferner die entstandenen Pranlukastzubereitungen sehr zufriedenstellende Zerfallseigenschaften und Dispersion nach der Verabreichung zeigen. Die vorliegende Erfindung wurde daher auf der Grundlage dieser Erkenntnisse gemacht.
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt daher die Bereitstellung von:
  • 1) sprühgetrocknetem Granulat, das Pranlukast (A) und ein oder mehrere Saccharid(e) (B) als essentielle Bestandteile umfasst und ferner ein oder mehrere wasserlösliche(s) Polymer(e) (C) und/oder ein oder mehrere grenzflächenaktive(s) Mittel (D) umfasst;
  • 2) sprühgetrocknetem Granulat nach Punkt (1), das ein oder mehrere Saccharid(e) (B) und ein oder mehrere wasserlösliche(s) Polymer(e) (C) umfasst;
  • 3) sprühgetrocknetem Granulat nach Punkt (1), das ein oder mehrere Saccharid(e) (B) und ein oder mehrere grenzflächenaktive(s) Mittel (D) umfasst;
  • 4) sprühgetrocknetem Granulat nach Punkt (1), das ein oder mehrere Saccharid(e) (B), ein oder mehrere wasserlösliche(s) Polymer(e) (C) und ein oder mehrere grenzflächenaktive(s) Mittel (D) umfasst;
  • 5) sprühgetrocknetem Granulat nach einem der Punkte (1) bis (4), wobei das Saccharid (B) Lactose oder Mannit ist;
  • 6) sprühgetrocknetem Granulat nach Punkt (1), (2) oder (4), wobei das wasserlösliche Polymer (C) eine Celluloseverbindung oder ein synthetisches Polymer ist;
  • 7) sprühgetrocknetem Granulat nach Punkt (6), wobei das wasserlösliche Polymer (C) Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglykol ist;
  • 8) sprühgetrocknetem Granulat nach Punkt (1), (3) oder (4), wobei das grenzflächenaktive Mittel (D) Polysorbat ist;
  • 9) sprühgetrocknetem Granulat nach einem der Punkte (1) bis (8), das Pranlukast (A), Lactose und/oder Mannit (B1), Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol (C1) und/oder Polysorbat umfasst;
  • 10) sprühgetrocknetem Granulat nach (9), das Pranlukast (A), Lactose (B2) und Hydroxypropylcellulose (C2) umfasst;
  • 11) sprühgetrocknetem Granulat nach (9), das Pranlukast (A), Lactose (B2) und Polyethylenglykol (C3) umfasst;
  • 12) einem Verfahren zur Herstellung eines sprühgetrockneten Granulats durch Sprühtrocknen einer Pranlukast (A) und ein oder mehrere Saccharid(e) (B) als essentielle Bestandteile umfassenden und ferner ein oder mehrere wasserlösliche(s) Polymer(e) (C) und/oder ein oder mehrere grenzflächenaktive(s) Mittel (D) umfassenden Suspension;
  • 13) einem Verfahren zur Verbesserung der Haftung von Pranlukast durch Sprühtrocknen einer Pranlukast (A) und ein oder mehrere Saccharid(e) (B) als essentielle Bestandteile und des weiteren ein oder mehrere wasserlösliche(s) Polymer(e) (C) und/oder ein oder mehrere grenzflächenaktive(s) Mittel (D) umfassenden Suspension zu einem Granulat.
  • Die vorliegende Erfindung wird genauer beschrieben.
  • Wie im vorhergehenden festgestellt, ist Pranlukast ein feines Pulver mit sehr starkem Haftvermögen. Wenn eine Kombination von Pranlukast und Zusatzstoffen durch Rührgranulation, Nassschleiergranulation oder Wirbelschichtgranulation, was mit anderen stark haftenden Substanzen übliche Praxis ist, zur Gewinnung von Granulatkörnchen mit Pranlukast in hohen Konzentrationen granuliert wird, verursachen die erhaltenen Granulatkörnchen Probleme bei kontinuierlicher Tablettenbildung oder Kapselfüllung. Die Verwendung großer Mengen von Zusatzstoffen ohne Haftvermögen macht die Zubereitungen ungünstigerweise größer.
  • Die Erfinder untersuchten ein Sprühtrocknungsverfahren mit dem Ziel der Herstellung von Teilchen, die Pranlukast in hohen Konzentrationen enthalten und dennoch ein verbessertes Oberflächenhaftvermögen aufweisen. Infolgedessen gelang ihnen ein Modifizieren des Oberflächenhaftvermögens von Pranlukast und die Gewinnung von Granulatkörnchen, die Pranlukast in hohen Konzentrationen enthalten und eine enge Teilchengrößenverteilung und sehr gute Fließeigenschaften aufweisen, durch Sprühtrocknen einer Suspension von Pranlukast (Komponente (A)) zusammen mit einem wasserlöslichen Polymer (Komponente (C)) oder einem Netzmittel (Komponente (D)), das die Benetzbarkeit und Dispergierbarkeit von Pranlukast verbessert, und einem Saccharid (Komponente (B)), das die Oberfläche von Pranlukastteilchen überziehen kann.
  • Die vorliegende Erfindung realisiert zum ersten Mal einen Versuch zum Modifizieren der Oberfläche eines stark haftenden Arzneimittels (Pranlukast) zur Verbesserung des Haftvermögens durch Sprühtrocknen des Arzneimittels zusammen mit Sacchariden.
  • Das heißt, eine Sprühtrockungsgranulation ist bekannt, wie beispielsweise bei Nihon Funtai Kogyo Gijutsu Kyokai (Hrsg.), Granulation Handbook, S. 249-282, Ohm Sha (Mar. 10, 1991) und Funtai Kogakukai Seizai to Ryushi Sekkeibukai (Hrsg.), Particulate Design and Pharmaceutical Technique, S. 21-26, Yakugyo Jiho Co., Ltd. (30. Oktober 1993) beschrieben.
  • Sprühtrocknung wurde zum Zwecke der
  • (a) Verbesserung der Löslichkeit,
  • (b) Herstellung von Zubereitungen mit langsamer Freigabe,
  • (c) Stabilisierung von Arzneimitteln und
  • (d) Pulverbildung von öligen Substanzen
  • verwendet.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der im vorhergehenden angegebenen Literatur umfassen Anwendungen der Sprühtrocknung auf pharmazeutische Zubereitungen:
  • 1) sprühgetrocknete Feststoffdispersionen, die eine wasserlösliche Polymermatrix, wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglykol mit einem gleichförmig darin dispergierten Arzneimittel umfassen;
  • 2) sprühgetrocknete Zubereitungen, die Vitam-E-Acetat enthalten, die durch Emulgieren von Vitamin-E-Acetat mit einem Netzmittel und Bilden eines feinen Pulvers der Emulsion durch Sprühtrocknen zusammen mit kolloidalem Siliciumdioxid erhalten werden; und
  • 3) eine Oberflächenmodifizierung hydrophober Arzneimittel zur Verbesserung der Benetzbarkeit mit Wasser, die das Sprühtrocknen des Arzneimittels zusammen mit einem Netzmittel umfasst.
  • 4) Sprühtrocknen ist auch für ein feines Pulver von Sacchariden verwendbar. In diesem Fall wird ein Saccharid sprühgetrocknet, wobei kugelförmige Granulatkörnchen mit höherer Teilchengröße und verbesserten Fließeigenschaften erhalten werden.
  • 5) Ferner offenbart die JP-A-7-76516 (ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung) die Anwendung von Sprühtrocknung auf schwer lösliche Arzneimittel (z. B. Phenytoin, Sulfisoxazol, Aminopyrin, Secobarbital, Prednisolon, Nifedipin, Griseofulvin, Phenacetin, Phenobarbital, Amidverbindungen, wie Tolbutamid) zum Zwecke der Verbesserung der Löslichkeit, wobei das Arzneimittel mit einem hydrophilen Vehikel (beispielsweise Stärke, Cellulose, Kieselsäureanhydrid) als essentieller Komponente und je nach Wunsch einem wasserlöslichen Vehikel (beispielsweise Lactose, Saccharose, Mannit), einem Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Gelatine, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Dextrin) und einem Netzmittel gemischt wird und das Gemisch sprühgetrocknet wird.
  • Die Unterschiede der vorliegenden Erfindung gegenüber den im vorhergehenden beschriebenen Anwendungen (1) bis (5) bestehen in den im folgenden angegebenen Punkten.
  • Bei der Anwendung (1) wird ein Arzneimittel auf Molekülebene in einer wasserlöslichen Polymermatrix verteilt; dagegen existiert das Arzneimittel in der vorliegenden Erfindung im Zustand von mit einem Saccharid überzogenen festen Kristallen. Die Anwendung (1) zielt auf eine Verbesserung eines Arzneimittels hinsichtlich der Löslichkeit hin, während die Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Verbesserung des Haftvermögens eines Arzneimittels ist.
  • Bei der Anwendung (2) existiert ein Arzneimittel in Zwischenräumen von kolloiden Siliciumdioxidteilchen oder es ist in den kolloiden Siliciumdioxidteilchen eingeschlossen, während das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung mit einem Saccharid überzogen existiert. Aufgabe der Anwendung (2) ist die Bildung eines Pulvers aus einer öligen Substanz; die vorliegende Erfindung schlägt dagegen die Verbesserung der Oberflächeneigenschaften eines festen Pulvers vor.
  • Bei der Anwendung (3) wird ein Netzmittel zum Zwecke der Verbesserung der Benetzbarkeit von Arzneimittelteilchen, um dadurch das Auflösen des Arzneimittels zu beschleunigen, verwendet. Bei der vorliegenden Erfindung wird das Netzmittel zur Verbesserung der Benetzbarkeit und Dispergierbarkeit des Arzneimittels bei der Herstellung einer Suspension, die sprühgetrocknet werden soll, wodurch ein vollständiges Überziehen der Arzneimittelteilchen mit Sacchariden, wie Lactose, erreicht wird, verwendet. Die durch das Netzmittel erreichte Wirkung ist bei Anwendung (3) eine Beschleunigung des Auflösens, in der vorliegenden Erfindung jedoch eine Verringerung des Haftvermögens.
  • Die Sprühtrocknung eines Saccharids allein gemäß der Anwendung (4) zielt auf eine Verbesserung der Fließeigenschaften des Saccharids selbst hin. Es zeigte sich jedoch, dass die Sprühtrocknung einer Suspension von Pranlukast allein keine Verringerung des Haftvermögens erbringt.
  • Die Wirkung der bei der Anwendung (5) erhaltenen Granulatkörnchen besteht in einer Verbesserung der Löslichkeit des Arzneimittels; dagegen ist die Wirkung der vorliegenden Erfindung eine Verringerung des Haftvermögens.
  • Obwohl bekannt ist, dass Sprühtrocknen im allgemeinen größere Teilchengrößen mit verbesserten Fließeigenschaften ergibt, waren die bisher in der Literatur berichteten Anwendungen auf Arzneimittel auf eine Verbesserung der Löslichkeit, die Bildung von Pulvern von öligen Substanzen und die Verbesserung der Auflöseeigenschaften gerichtet, wobei sich kein Bericht mit einem Versuch zur Verbesserung des Haftvermögens durch die Verwendung von Sprühtrocknung befasste. Daher findet sich in der Literatur kein konkretes Verfahren zum Lösen der Aufgabe der vorliegenden Erfindung. In der vorliegenden Situation ist aus dem Stand der Technik nicht ohne weiteres vorhersehbar, welche Arten von Hilfsstoffen oder Zusatzstoffen bei einem Sprühtrocknen zum Erreichen einer Verringerung des Haftvermögens mit Pranlukast kombiniert werden sollten. Der vorliegenden Erfindung gelang zum ersten Mal eine Verbesserung des Haftvermögens von Pranlukast durch Sprühtrocknen einer Suspension von Pranlukast, einem Saccharid und einem wasserlöslichen Polymer oder einem Netzmittel.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft sprühgetrocknete Granulatkörnchen, die Pranlukast (A) und ein oder mehrere Saccharide (B) als essentielle Bestandteile umfassen und ferner ein oder mehrere wasserlösliche Polymere (C) und/oder ein oder mehrere Netzmittel (D) umfassen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein Verfahren zur Verbesserung des Haftvermögens von Pranlukast.
  • Die Pranlukast enthaltenden Granulatkörnchen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch Suspendieren von Pranlukast (A) und einem oder mehreren Sacchariden (B) als essentiellen Bestandteilen und einem oder mehreren wasserlöslichen Polymeren (C) und/oder einem oder mehreren Netzmitteln (D) in einem geeigneten Lösemittel (beispielsweise Wasser oder ein Lösemittelgemisch aus Wasser und einem organischen Lösemittel, beispielsweise einem Alkohol) und Sprühtrocknen der Suspension erhalten werden.
  • Die Pranlukastkonzentration in den sprühgetrockneten Granulatkörnchen (Granulatkörnchen gegenüber Pulver) variiert zwar entsprechend dem Endzweck, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 30-90 Gew.-%, vorzugsweise 50-75 Gew.-%. Die Teilchengröße der entstandenen sprühgetrockneten Pranlukastgranulatkörnchen kann durch Steuern der Sprühtrocknungsbedingungen auf einem Bereich von 20-1000 um eingestellt werden.
  • Bei Bedarf kann der pH-Wert der Suspension zum Sprühtrocknen durch die Zugabe eines pH-Einstellmittels, d. h. einer Base oder eine Säure, eingestellt werden.
  • Das Saccharid als Komponente (B) umfasst Lactose, Mannit, Saccharose, Dextrin, Dextran, Trehalose, Pullulan und Maltose, wobei Lactose und Mannit bevorzugt sind. Diese Saccharide können entweder individuell oder als Gemisch von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
  • Beispielsweise wird das Saccharid in einer Menge von 10-100 Gew.-Teilen, vorzugsweise 30-60 Gew.-Teilen, bezogen auf 100 Gew.-Teile Pranlukast, verwendet.
  • Das wasserlösliche Polymer als Komponente (C) umfasst Celluloseverbindungen, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose; und synthetische Polymere, wie Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol; und Gelatine. Celluloseverbindungen und synthetische Polymere werden zweckmäßigerweise verwendet. Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol sind bevorzugt. Diese wasserlöslichen Polymere können entweder individuell oder als Gemisch von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
  • Das wasserlösliche Polymer wird in einer Menge von beispielsweise 1-30 Gew.-Teilen, vorzugsweise 5-20 Gew.-Teilen, bezogen auf 100 Gew.-Teile Pranlukast, verwendet.
  • Das Netzmittel als Komponente (D) umfasst Polyoxyethylenhydriertes-Rizinusöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat und Alkylschwefelsäureester, wobei Polysorbat bevorzugt ist. Diese Netzmittel können entweder individuell oder als Gemisch von zwei oder mehreren derselben verwendet werden. Das Netzmittel wird in einer Menge von beispielsweise 0,5-2,5 Gew.- Teilen, vorzugsweise 0,5-1 Gew.-Teilen, bezogen auf 100 Gew.-Teile Pranlukast, verwendet.
  • Die Base, die zu der Suspension gegeben werden kann, umfasst Ammoniumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und einen Natriumhydrogephosphatpuffer. Schwache Basen, wie Ammoniumcarbonat sind bevorzugt. Die Säure umfasst Citronensäure, Salzsäure und Weinsäure, wobei Citronensäure bevorzugt ist.
    • BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezug auf Beispiele, Vergleichsbeispiele und Testbeispiele detaillierter erläutert.
    • Beispiel 1
  • In 10 kg gereinigtem Wasser wurde 1 kg Hydroxypropylcellulose gelöst und 5 kg Lactose und 10 kg Pranlukast wurden zugegeben, wobei eine Suspension hergestellt wurde. Die Suspension wurde mit einer Sprühtrocknungsvorrichtung unter den im folgenden angegebenen Bedingungen sprühgetrocknet, wobei 15,2 kg sprühgetrockene Pranlukastgranulatkörnchen erhalten wurden. Die entstandenen Granulatkörnchen besaßen eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 100 um.
    • Sprühtrocknungsbedingungen:
  • Scheibenrotationsgeschwindigkeit: 8000 Umin&supmin;¹
  • Lufttemperatur am Einlass: 180ºC
  • Lufttemperatur am Auslass: 100ºC
  • Suspensionszufuhrrate: 100 g/min.
    • Beispiel 2
  • In 1,2 kg gereinigtem Wasser wurden 10 g Polysorbate 80 gelöst und 400 g Mannit und 1 kg Pranlukast wurden zugegeben, wobei eine Suspension hergestellt wurde. Die Suspension wurde mit einer Sprühtrocknungsvorrichtung unter den im folgenden angegebenen Bedingungen sprühgetrocknet, wobei 1,35 kg sprühgetrockene Pranlukastgranulatkörnchen erhalten wurden. Die entstandenen Granulatkörnchen besaßen eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 50 um.
    • Sprühtrocknungsbedingungen:
  • Scheibenrotationsgeschwindigkeit: 18000 Umin&supmin;¹
  • Lufttemperatur am Einlass: 200ºC
  • Lufttemperatur am Auslass: 100ºC
  • Suspensionszufuhrrate: 30 g/min.
    • Beispiel 3
  • In 180 kg gereinigtem Wasser wurden 10 kg Polyvinylpyrrolidon gelöst und 40 kg Lactose und 100 kg Pranlukast wurden zugegeben, wobei eine Suspension hergestellt wurde. Die Suspension wurde mit einer Sprühtrocknungsvorrichtung unter den im folgenden angegebenen Bedingungen sprühgetrocknet, wobei 145 kg sprühgetrockene Pranlukastgranulatkörnchen erhalten wurden. Die entstandenen Granulatkörnchen besaßen eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 120 um.
    • Sprühtrocknungsbedingungen:
  • Scheibenrotationsgeschwindigkeit: 7000 Umin&supmin;¹
  • Lufttemperatur am Einlass: 180ºC
  • Lufttemperatur am Auslass: 100ºC
  • Suspensionszufuhrrate: 1 kg/min.
    • Beispiel 4
  • In 10 kg gereinigtem Wasser wurde 1 kg Polyethylenglykol gelöst und 5 kg Lactose und 10 kg Pranlukast wurden zugegeben, wobei eine Suspension hergestellt wurde. Die Suspension wurde mit einer Sprühtrocknungsvorrichtung unter den im folgenden angegebenen Bedingungen sprühgetrocknet, wobei 15,2 kg sprühgetrockene Pranlukastgranulatkörnchen erhalten wurden. Die entstandenen Granulatkörnchen besaßen eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 100 um.
    • Sprühtrocknungsbedingungen:
  • Scheibenrotationsgeschwindigkeit: 8000 Umin&supmin;¹
  • Lufttemperatur am Einlass: 180ºC
  • Lufttemperatur am Auslass: 100ºC
  • Suspensionszufuhrrate: 100 g/min.
    • Beispiel 5
  • In 90 kg gereinigtem Wasser wurden 4 kg Polyethylenglykol und 1,9 g Ammoniumcarbonat gelöst und 18,7 kg Lactose und 40 kg Pranlukast wurden zugegeben, wobei eine Suspension hergestellt wurde. Die Suspension wurde mit einer Sprühtrocknungsvorrichtung unter den im folgenden angegebenen Bedingungen sprühgetrocknet, wobei 59,7 kg sprühgetrockene Pranlukastgranulatkörnchen erhalten wurden. Die entstandenen Granulatkörnchen besaßen eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 10 um.
    • Sprühtrocknungsbedingungen:
  • Scheibenrotationsgeschwindigkeit: 25000 Umin&supmin;¹
  • Lufttemperatur am Einlass: 185ºC
  • Lufttemperatur am Auslass: 95ºC
    • Vergleichsbeispiel 1
  • In eine Rührgranuliervorrichtung wurden 10 kg Pranlukast und 5 kg Lactose gegeben und eine Lösung von 1 kg Polyethylenglykol in 2 kg gereinigtem Wasser wurde zugegeben und anschließend verknetet. Das Gemisch wurde durch eine Extrusionsgranuliervorrichtung zu Granulatkörnchen extrudiert, in einer Wirbelschichtrockenvorrichtung getrocknet und klassiert, wobei Pranlukastgranulatkörnchen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 2
  • In eine Schnellrührgranuliervorrichtung wurden 10 kg Pranlukast und 5 kg Lactose gegeben und eine Lösung von 1 kg Polyethylenglykol in 2 kg gereinigtem Wasser wurde zugegeben. Das Gemisch wurde granuliert, in einer Wirbelschichttrockenvorrichtung getrocknet und klassiert, wobei Pranlukastgranulatkörnchen erhalten wurden.
    • Testbeispiel 1
  • Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Klebrigkeit mit einer Zunahme der Menge des als Gleitmittel zugegebenen Magnesiumstearats abnimmt, wurde die Eignung zum Füllen von Kapseln bewertet, wobei Magnesiumstearat in unterschiedlicher Menge zugegeben wurde. Genauer gesagt, wurden die in Beispiel 4 oder den Vergleichsbeispielen 1 oder 2 erhaltenen Granulatkörnchen mit Magnesiumstearat, das in einer Menge von 1, 2, 4 oder 6 Gew.-% zugegeben wurde, gemischt und in Kapseln gefüllt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. TABELLE I
  • ++: Die Granulatkörnchen waren so klebrig, dass das Füllen von Kapseln schwierig war.
  • +: Die Granulatkörnchen tendierten dazu, klebrig zu sein, und ein kontinuierliches Füllen von Kapseln war unmöglich.
  • ±: Die Granulatkörnchen tendierten dazu, etwas klebrig zu sein, und ein kontinuierliches Füllen von Kapseln war etwas schwierig.
  • -: Die Granulatkörnchen waren nicht klebrig und konnten kontinuierlich in Kapseln gefüllt werden.
  • Wenn die Magnesiumstearatmenge als Mittel zur Eignung des Füllens in Kapseln genommen wird, zeigten die Ergebnisse von Tabelle 1, dass die Klebrigkeit der sprühgetrockneten Granulatkörnchen von Beispiel 4 am Drehtisch u. dgl. auf ein Drittel oder weniger gegenüber den extrudierten Granulatkörnchen von Vergleichsbeispiel 1 und den Granulatkörnchen von Vergleichsbeispiel 2, die durch Schnellrührgranulation erhalten wurden, verringert ist.
    • Testbeispiel 2
  • Die Pulvereigenschaften des Pranlukastausgangspulvers und der in Beispiel 4 und Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen Granulatkörnchen wurden mit einer Pulverschichttestvorrichtung (einer Einrichtung zum Ermitteln der dynamischen physikalischen Eigenschaften einer Pulverschicht) bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2
  • Die Daten der physikalischen Eigenschaften in Tabelle 2 liefern die Bestätigung, dass Pranlukast ein sehr stark haftendes Pulver ist. Ungeachtet der Tatsache, dass die Pranlukastgranulatkörnchen von Beispiel 4 und Vergleichsbeispiel 2 die gleiche Zusammensetzung aufweisen, zeigt das Haftvermögen der ersteren (die vorliegende Erfindung) eine Verringerung auf etwa 1/3 bis 1/4 des Haftvermögens der letzteren (die durch herkömmliche Schnellrührgranulation hergestellt wurden). Das heißt, die Ergebnisse des Testbeispiels 1 werden durch die physikalischen Daten gestützt.
    • GROSSTECHNISCHE VERWENDBARKEIT
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können Pranlukast enthaltende Granulatkörnchen mit geringem Haftvermögen, einer engen Teilchengrößenverteilung und sehr guten Fließeigenschaften effizient hergestellt werden.
  • Die Pranlukast enthaltenden Granulatkörnchen der vorliegenden Erfindung sind insofern vorteilhaft, als bei der kontinuierlichen Herstellung von Kapseln, Tabletten u. dgl. keine Probleme auftreten und die Granulatkörnchen hervorragende Zerfalls- und Dispergiereigenschaften aufweisen.

Claims (12)

1. Sprühgetrocknetes Granulat, das Pranlukast (A) und ein oder mehrere Saccharid(e) oder Mannit (B) als essentielle Bestandteile umfasst und ferner ein oder mehrere wasserlösliche(s) Polymer(e) (C) und/oder ein oder mehrere grenzflächenaktive(s) Mittel (D) umfasst.
2. Sprühgetrocknetes Granulat nach Anspruch 1, das ein oder mehrere Saccharid(e) oder Mannit (B) und ein oder mehrere wasserlösliche(s) Polymer(e) (C) umfasst.
3. Sprühgetrocknetes Granulat nach Anspruch 1, das ein oder mehrere Saccharid(e) oder Mannit (B) und ein oder mehrere grenzflächenaktive(s) Mittel (D) umfasst.
4. Sprühgetrocknetes Granulat nach Anspruch 1, das ein oder mehrere Saccharid(e) oder Mannit (B), ein oder mehrere wasserlösliche(s) Polymer(e) (C) und ein oder mehrere grenzflächenaktive(s) Mittel (D) umfasst.
5. Sprühgetrocknetes Granulat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Saccharid oder Mannit (B) Lactose oder Mannit ist.
6. Sprühgetrocknetes Granulat nach Anspruch 1, 2 oder 4, wobei das wasserlösliche Polymer (C) eine Celluloseverbindung oder ein synthetisches Polymer ist.
7. Sprühgetrocknetes Granulat nach Anspruch 6, wobei das wasserlösliche Polymer (C) Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglykol ist.
8. Sprühgetrocknetes Granulat nach Anspruch 1, 3 oder 4, wobei das grenzflächenaktive Mittel (D) Polysorbat ist.
9. Sprühgetrocknetes Granulat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, das Pranlukast (A), Lactose (B2) und Hydroxypropylcellulose (C2) umfasst.
10. Sprühgetrocknetes Granulat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, das Pranlukast (A), Lactose (B2) und Polyethylenglykol (C3) umfasst.
11. Verfahren zur Herstellung eines sprühgetrockneten Granulats durch Sprühtrocknen einer Pranlukast (A) und ein oder mehrere Saccharid(e) oder Mannit (B) als essentielle Bestandteile umfassenden und ferner ein oder mehrere wasserlösliche(s) Polymer(e) (C) und/oder ein oder mehrere grenzflächenaktive(s) Mittel (D) umfassenden Suspension.
12. Verfahren zur Verbesserung der Haftung von Pranlukast durch Sprühtrocknen einer Pranlukast (A) und ein oder mehrere Saccharid(e) oder Mannit (B) als essentielle Bestandteile und des weiteren ein oder mehrere wasserlösliche(s) Polymer(e) (C) und/oder ein oder mehrere grenzflächenaktive(s) Mittel (D) umfassenden Suspension zu einem Granulat.
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