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TECHNISCHES GEBIET
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Diese Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren
von granulierten Zubereitungen mit Depot-Effekt oder kontinuierlicher
Freisetzung vom Matrix-Typ, die eine Steuerung oder Kontrolle der
Geschwindigkeiten der Freisetzung von ihren arzneilichen oder medizinischen
Inhaltsstoffen erlauben.
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ALLGEMEINER STAND DER
TECHNIK
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Zubereitungen mit Depot-Effekt oder
kontinuierlicher oder verlängerter
Freisetzung weisen die Funktion auf, die Freisetzungsgeschwindigkeit
ihres arzneilichen Inhaltsstoffs oder Arzneimittel-Inhaltsstoffs
zu steuern oder zu kontrollieren, und sie können den wirksamen Blutspiegel
des arzneilichen Inhaltsstoffs über einen
langen Zeitraum, der der Verabreichung an Patienten folgt, aufrechterhalten.
Außerdem
kann daurch auch die Frequenz oder Häufigkeit einer Verabreichung
verringert werden, so dass die Zustimmung und die Lebensqualität (QOL =
quality of life) des Patienten verbessert werden kann. Ferner kann
die Steuerung oder Kontrolle eines Blutspiegels des arzneilichen
Inhaltsstoffs in dem Bereich dessen minimalen wirksamen Spiegels
bis zu dessen minimalen toxischen oder giftigen Spiegels, dessen
Leistungsfähigkeit
oder Wirksamkeit und Sicherheit in Bezug auf den menschlichen Körper sicherstellen
oder gewährleisten.
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Solche Zubereitungen mit Depot-Effekt
schließen
Zubereitungen ein, bei denen ein arzneilicher Inhaltsstoff mit einem
Film beschichtet ist, und Zubereitungen vom Matrix-Typ, bei denen
ein arzneilicher Inhaltsstoff in einer Matrix dispergiert oder verteilt
ist. Beispielhafte oder veranschaulichende Zubereitungsformen schließen Zubereitungen
mit Mehrfach-Einheiten
oder Multieinheiten und Zubereitungen mit Einfach-Einheiten oder
einer einzelnen Einheit ein. Diese Zubereitungen mit Mehrfach-Einheiten
schließen
wiederum Granalien oder ein Granulat und feine Granalien oder eine
feines Granulat ein, die (das) zusammengesetzt sind (ist) aus einer
Anzahl von Untereinheiten, und Kapseln und Tabletten, die Granalien
oder ein Granulat oder Pellets oder Pillen oder Kügelchen,
die unmittelbar in Untereinheiten im Verdauungstrakt nach oraler
Verabreichung davon zerfallen oder desintegrieren oder sich in ihre
Bestandteile auflösen.
Andererseits schließen
solche Zubereitungen in Einfach-Einheiten auch nicht zerfallende
Matrix-Tabletten ein, und Tabletten, die mit einem die Freisetzung
steuernden oder kontrollierenden Film beschichtet sind.
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Zubereitungen mit Mehrfach-Einheiten
sind gegenüber
den Zubereitungen mit Einfach-Einheiten im Vorteil, da sie eine
hohe Reproduzierbarkeit der Bewegung im Verdauungstrakt aufweisen,
ein weniger gefährliches
Problem einer lokalen Irritation aufgrund ihrer Bewegung in einer
weit verteilten oder verbreiteten Art und Weise durch den Verdauungstrakt
aufweisen, und sie die Verabreichung in Portionen erlauben [Isao
Sugimoto et al., "(Seizai
Kaihatsu No Jissai To Kadai (Practice and Problems in the Development
of Dosable Preparations)",
Kapitel 3, 215–228,
1986, R & D Planning].
Als Herstellungsverfahren von Zubereitungen mit Mehrfach-Einheiten
wird üblicherweise
ein Verfahren eingesetzt, bei dem Granalien oder ein Granulat mit
einem arzneilichen Inhaltsstoff der darin enthalten ist, mit einem
die Freisetzung kontrollierenden oder steuernden Film beschichtet
sind (ist). Vorgeschlagen wurde auch ein Verfahren, bei dem Ionen-Austauschharz-Kügelchen
mit einem daran gebundenen arzneilichen Inhaltsstoff mit einem Polymer
beschichtet werden, ein Verfahren, bei dem ein Granulat oder Granalien
mit einem arzneilichen Inhaltsstoff, der in enterischem Feststoff dispergiert
oder verteilt ist, durch Feststoff-Dispersion hergestellt werden,
ein Verfahren, bei dem Granalien oder feine Granalien vom Matrix-Typ
mit einem arzneilichen Inhaltsstoff, der in einem Polyglycerinfettsäureester
verteilt ist, durch Sprühkühlung gebildet
werden [japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 223533/1990],
und als ein Verfahren zur Herstellung von granulierten Zubereitungen
mit Depot-Effekt eines Calcium-Kanal-Blockers vom Dihydropyridin-Typ,
ein Verfahren, bei dem die granulierten Zubereitungen mit Depot-Effekt
durch Extrusionsgranulierung hergestellt werden, während ein
enterisches Polymer verwendet wird, insbesondere eine Latex-Dispersion
auf Wasserbasis von einem Methacrylsäure-Copolymer LD als einem Binder (europäische Patentanmeldung
Nr. 87 118 948.6, die am 21. Dezember 1987 eingereicht wurde).
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Das Beschichtungsverfahren verursacht
jedoch ein Sicherheitsproblem für
den menschlichen Körper, da
ein Polymer unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels aufgelöst wird.
Ferner gibt es ein weiteres Problem der Art, dass eine schwierige
Kontrolle oder Steuerung notwendig ist, weil die Auflösungsrate
oder -geschwindigkeit eines arzneilichen Inhaltsstoff sich verändert durch
eine Veränderung
in der Dicke eines Beschichtungsfilms oder in der Größe von Poren,
die in dem Beschichtungsfilm vorliegen. Außerdem wird das Beschichtungsverfahren
von dem weiteren Problem begleitet, dass der arzneiliche Inhaltsstoff
schnell freigesetzt wird, wenn ein Riss in dem Beschichtungsfilm
gebildet wird. Andererseits sind bei dem Verfahren, bei dem Granalien
oder feine Granalien oder ein Granulat vom Matrix-Typ hergestellt
werden, die Herstellungsverfahren und Qualitätskontrolle relativ einfach.
Es wird jedoch von dem Problem begleitet, dass ein spezieller Apparat,
wie Sprühgefriertrockner
verwendet werden muss, um granulierte Zubereitungen zu erhalten.
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Amer. Pharm. Assoc./Pharm. Society
of Great Britain: Handbook of Pharmaceutical Excipients, American
Pharm. Assoc. Washington, 1986, offenbart Daten von Hydroxypropylcellulose
und Stärke.
Die EP-A-0 366 101 offenbart ein Verfahren zum Maskieren des Geschmacks
eines faul schmeckenden Arzneimittels, welches einen Granulierschritt
umfasst. Die US-A-4 533 562 und US-A-4 832 958 offenbaren beschichtete
Arzneimittel-Zubereitungen. Die DE-A-42 44 466, US-A-4 702 918 und
EP-A-0 580 860 offenbaren Zusammensetzungen mit Depot-Effekt vom
Matrix-Typ.
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Außerdem offenbart die offengelegte
Veröffentlichung
(PCT) Nr. 503315/1990 in japanischer Sprache ein Verfahren zur Herstellung
dosierbarer Zubereitungen mit Depot-Effekt durch Mischen eines arzneilichen Inhaltsstoffs
und eines Polymers, das eine Glasübergangstemperatur (Tg) von
30 bis 150°C
aufweist, in eine Rohmaterialzusammensetzung und ein Bilden oder
Formen der Rohmaterialzusammensetzung in eine vorbestimmte Form,
bei dem die Rohmaterialzusammensetzung bei der Glasübergangstemperatur
gehalten wird oder bei einer Temperatur, die höher ist als die Glasübergangstemperatur, über einen
Zeitraum, der ausreichend ist, um einer Zubereitungsform die Eigenschaft
zu verleihen, dass sie eine Depot-Eigenschaft aufweist oder eine kontinuierliche
Freisetzung. Dieses Verfahren benötigt jedoch die Zugabe des
Polymers nach seiner Auflösung
in einem organischen Lösungsmittel
oder die Zugabe des Polymers als eine Latex-Dispersion durch Auflösen von
ihm in einem organischen Lösungsmittel
und dann ein Emulgieren der erhaltenen Lösung in Wasser. In Bezug auf
die Zubereitungsformen offenbaren die Beispiele davon nur Tabletten.
Die Anwendung dieses Verfahrens für die Herstellung von granulierten
Zubereitungen schlug fehl, um die erhaltenen Zubereitungen mit vollständig zufriedenstellender
Depot-Effekt-Eigenschaft bereitzustellen.
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Demzufolge war es erwünscht, ein
Verfahren zu entwickeln, das es möglich macht, auf einfache Weise granulierte
Zubereitungen mit Depot-Effekt vom Matrix-Typ herzustellen ohne
die Verwendung irgendeines speziellen Apparats.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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sUnter solchen Umständen, wie
sie oben beschrieben sind, führten
die Erfinder der vorliegenden Erfindung umfangreiche Untersuchungen
durch. Als Ergebnis wurde gefunden, dass granulierte Zubereitungen, die
eine hervorragende Depot-Effekt-Eigenschaft aufweisen, leicht hergestellt
werden können
durch ein Verfahren unter Einsatz eines Feucht- oder Nassgranulierens,
das ein Feuchtgranulieren einer wässerigen Suspension umfasst,
die einen arzneilichen Inhaltsstoff ein feinteiliges oder feinkörniges Polymer,
das eine mittlere Partikelgröße von nicht
größer als
50 μm aufweist
und einen Weichmacher in ein Granulat oder Gra nalien und ein Behandeln
des Granulats oder der Granalien bei einer Temperatur von nicht
weniger als der niedrigeren der unteren Filmbildungstemperatur und
Glasübergangstemperatur
einer Mischung von dem Polymer und dem Weichmacher, was zur Vollendung
der vorliegenden Erfindung führte.
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Denn die vorliegende Erfindung stellt
ein Verfahren zur Herstellung von granulierten Zubereitungen mit Depot-Effekt
oder kontinuierlicher Freisetzung bereit, das ein Nassgranulieren
oder ein Feuchtgranulieren einer wässerigen Suspension umfasst,
die einen arzneilichen Inhaltsstoff, ein feinteiliges oder feinkörniges Polymer,
das eine mittlere Partikelgröße von nicht
größer als
50 μm und
einen Weichmacher umfasst, in Granalien oder ein Granulat und ein
Behandeln der Granalien oder des Granulats bei einer Temperatur
von nicht weniger als der unteren Filmbildungstemperatur und einer
Glasübergangstemperatur
einer Mischung des Polymers und des Weichmachers gemäß Anspruch
1.
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BESTE AUSFÜHRUNGSFORM
ZUM AUSFÜHREN
DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
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Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich
des arzneilichen Inhaltsstoffs, der in den granulierten Zubereitungen
mit Depot-Effekt gemäß der vorliegenden
Erfindung verfügbar
ist. So lange wie die arzneilichen Inhaltsstoffe oral verabreicht
werden können
und bei Raumtemperatur fest sind, wie Tranexamsäure, Cetraxathydrochlorid (Engl.:
cetraxate hydrochloride), Ticlopidinhydrochlorid, Ofloxacin, Levofloxacin, Cephem-Antibiotika,
Theophyllin und Procainaimidhydrochlorid, sind sie alle einsetzbar.
Solche arzneilichen Inhaltsstoffe werden in der Regel in der Form
von Pulvern eingesetzt, und ihre Partikelgrößen betragen im Allgemeinen
vorzugsweise 250 μm
oder weniger oder kleiner.
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Der Begriff "Polymer", wie er in dieser Beschreibung verwendet
wird, steht nicht für
ein emulsionsartiges Latexpolymer oder Pseudolatexpolymer, sondern
bedeutet oder steht für
eine feste, speziell pulverige, hochmolekulare Verbindung, die erhalten
wird durch Durchführung
einer Polymerisationsreaktion, einer Polymerisierungsreaktion oder
dergleichen in einer üblichen
Art und Weise oder für
eine pulverige hochmolekulare Verbindung, die hergestellt wird durch
Trocknen eines Latexpolymers oder eines Pseudolatexpolymers. Beispiele
zur Veranschaulichung schließen
Ethylcellulose ein, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Carboxymethylcellulose,
Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymere
(Methacrylsäure-Copolymer L, Methacrylsäure-Copolymer
S, etc.), Ethylacrylat-Methylmethacrylattrimethylammonioethylmethacrylatchlorid-Copolymere
(Aminoalkylmethacrylat-Copolymere RS), Hydroxypropylmethylcellulosephthalate
(Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 200731, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
200824 etc.), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer,
Polyvinylacetat, Schellack und dergleichen. Diese Polymere können entweder
einzeln oder in Kombination verwendet werden. Bei der vorliegenden
Erfindung ist es unter dem Gesichtspunkt einer Temperaturkontroller
oder Steuerung der Temperatur bevorzugt, ein Polymer einzusetzen,
das, wenn es mit dem Weichmacher, der im Folgenden beschrieben wird,
eine untere Filmbildungstemperatur oder Glasübergangstemperatur von etwa
100°C oder
weniger, wünschenswerterweise
90°C oder
weniger, aufweist oder ergibt. Unter diesem Gesichtspunkt ist es
bevorzugt, als Polymer Ethylcellulose, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer,
Ethylacrylat-Methylmethacrylattrimethylammonioethylmethacrylatchlorid-Copolymer,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat,
Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalt oder dergleichen
einzusetzen.
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Der Begriff "untere Filmbildungstemperatur" (im Folgenden als "MFT" abgekürzt) steht
für eine
untere oder Minimum-Trocken- oder -Trocknungstemperatur, bei der
Latexpartikel eine Deformation oder Verformung oder Umformung oder
Gestaltsveränderung
und Fusion oder eine Verschmelzung in einen kontinuierlichen Film
unter Zugspannung oder Druckspannung oder Kapillaranziehung unterliegen,
hergestellt in Interpartikel- oder Zwischenpartikel-Kapillaren.
Die MFT wird durch Eigenschaften eines Polymers bestimmt, der kolloidalen Eigenschaft
eines Latex oder Latices, Umgebungsbedingungen etc. Von diesen ist
die MFT besonders abhängig
von der Glasübergangstemperatur
(Tg) des Polymers und gibt eine Temperatur um den Tg an [siehe Soichi Murai, "Latex No Kagaku (Chemistry
of Latex)", Kobunshi
Kankokai, Tokio, Japan]. Es ist nicht nur ein Latexpolymer oder
ein Pseudolatexpolymer brauchbar oder geeignet in der Praxis der
vorliegenden Erfindung, sondern auch eine Mischung eines feinteiligen
oder feinkörnigen
Polymers und eines Weichmachers, wobei diese Mischung eine MFT aufweist.
Wie immer auch der Fall sein mag, die MFT ist verschieden in Abhängigkeit
von der Menge des Weichmachers, der zugegeben wird. In der Regel
geht die MFT nach unten durch Erhöhung der Menge eines zugegebenen
Weichmachers. Die Messung einer solchen MFT kann durchgeführt werden durch
ein Verfahren, das an sich oder per se im Stand der Technik bekannt
ist, z. B. gemäß des Temperaturgradienten-Plattenverfahren,
das von Protzman et al. angegeben wird in J. Appl. Polymer Sci.,
4, 81, 1960, oder dem Verfahren, das beschrieben wird in der Zeitschrift
Chem. Pharm. Bull, 42(3), 656–662,
1994.
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Ferner ist die "Glasübergangstemperatur" (im Folgenden als "Tg" abgekürzt) ein
wichtiger Parameter zur Spezifikation oder Bestimmung der physikalischen
Eigenschaften eines Polymers. Wenn ein Polymer in flüssiger Form
unter bestimmten Bedingungen gekühlt
wird, wird das Polymer in einem glasartigen Zustand via oder über eine
supergekühlte
oder überkühlte Flüssigkeit
eingefroren. Ein Phänomen,
bei dem sich, wie gerade oben zuvor genannt, ein Polymer in einen
glasartigen Zustand verändert
oder umwandelt ohne Kristallisation oder Kristallisierung wird als "Glasübergang" bezeichnet. Die
Temperatur bei diesen Übergangsphänomen des
Polymers wird "Tg" genannt. In Kürze oder
kurz gesagt, dieses Übergangsphänomen ist
ein Phänomen
des Festwerdens oder Erstarrens oder Gefrierens und ist eine Art
Entspannungsphänomen.
In weiteren Einzelheiten beschrieben, kann der flüssige Zustand
der Abkühlungstemperatur
nicht folgen, was einen glasartigen Zustand zur Folge hat, der als
ein solcher betrachtet werden kann, der während eines Betrachtungszeitraums
eingefroren wird (Segment- oder Abschnittsbewegung → Mikro-Brown'sche Bewegung → Erstarren oder
Festwerden oder Gefrieren). Demzufolge verursacht eine Temperatur,
die niedriger oder gleich groß ist wie
die Tg, keine Mikro-Brown'sche
Bewegung von Molekülen,
was zu beträchtlichen
Veränderungen
in den physikalischen Eigenschaften führt, insbesondere zu beträchtlichen Änderungen
in dem Koeffizienten oder der Kennzahl oder der Kennziffer der Expansion
oder der Raumausdehnungszahl, dem Koeffizienten der Transmission,
der Wärmekapazität, des Brechungsindex
und der Härte
[siehe "Iyakuhin
No Kaihatsu (Entwicklung von Arzneimitteln oder Pharmazeutika (Development
of Pharmaceuticals))",
Band 12: Seizai Sozai (Arzneimittel-Notwendigkeiten oder medizinische
Notwendigkeiten" (Pharmaceutical
Necessities), Hirokawa Publishing Co., Tokyo, Japan; "Kobunshi Kagaku No
Kiso (Grundlagen hochmolekularer Chemie (Fundamental of High Molecular
Chemistry))", Tokyo
Kagaku Dojin, Tokyo, Japan]. Eine solche Tg verändert sich auch durch die Zugabe
eines Weichmachers. Ähnlich
zu dem MFT neigt die Tg in der Regel dazu, abzunehmen durch Erhöhung der
Menge von zugegebenem Weichmacher.
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Die mittlere Partikelgröße des Polymers
beträgt
50 μm oder
weniger. Eine Partikelgröße von nicht
größer als
20 μm, aber
nicht kleiner als 1 μm,
ist besonders bevorzugt unter dem Gesichtspunkt, dass eine beträchtliche
oder bedeutende Depot-Effekt-Eigenschaft oder kontinuierliche Freisetzungseigenschaft
erhalten wird. Eine mittlere Partikelgröße von größer als 50 μm macht es schwierig, eine granulierte
Zusammensetzung zu erhalten, die eine bevorzugte Depot-Effekt-Eigenschaft
aufweist. Der Begriff oder die Bezeichnung "mittlere Partikelgöße", wie sie in dieser Beschreibung verwendet
wird, bedeutet oder steht für
eine mittlere Volumenpartikelgröße, gemessen
durch ein Laser-Beugungs- oder Laser-Brechungs-Partikelgößenverteilungsmessinstrument.
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Es gibt keine besondere Beschränkung in
Bezug auf ein Verfahren, das zur Verfügung steht, um das Polymer
fein zu mahlen. Verfügbare
Verfahren schließen
z. B. ein Verfahren ein, das eine Mahlmaschine oder Zerkleinerungsmaschine
verwendet, wie z. B. eine Jet-Mühle
oder Kugel-Mühle,
und um eine Dispersion eines Latex des Polymers zu sprühtrocknen.
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Obwohl es keine besondere Beschränkung gibt
in Bezug auf die Menge des Polymers, das zugegeben wird, kann das
Polymer in der Regel in einer Menge von dem 0,001- bis zu dem 10.000-fachen
Gewicht des arzneilichen Inhaltsstoffs zugegeben werden. Unter dem
Gesichtspunkt, dass eine bessere Depot-Effekt-Eigenschaft oder eine
Eigenschaft kontinuierli cher Freisetzung erreicht wird, ist es jedoch
bevorzugt, das Polymer in einer Menge von dem 0,001- bis zu dem
50-fachen Gewicht des arzneilichen Inhaltsstoffs zuzugeben.
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Beispiele zur Veranschaulichung des
Weichmachers, der bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird,
schließen
Alkylcitrate ein, wie z. B. Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat,
Tributylcitrat und Acetyltributylcitrat; Sucrosefettsäureester;
Glycerinmono-, -di- und -trifettsäureester, wie z. B. Triacetin,
Glycerinmonofettsäureester,
Glycerinmonostearat und acetyliertes Monoglycerid; Polyglycerinfettsäureester;
Polyethylenglykol, wie z. B. Macrogol 400, Macrogol 600, Macrogol
1500, Macrogol 4000 und Macrogol 6000; Tributylsebacat; Propylenglykol;
Sesamöl;
Rizinusöl
oder Christpalmöl;
Glycerin; Siliconharze oder Silicon-Kunststoffe; D-Sorbitol; Phytosterol;
Alkylphthalate, wie z. B. Diethylphthalat, Dibutylphthalat und Dioctylphthalat;
Adipatpolyester; Isopropylmyristat; mittelkettiges Triglycerid;
Butylphthalylbutylglykolat; und Polyoxyethylenpolyoxypropylenglykol. Sie
können
entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Von diesen
sind für
die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung unter dem Gesichtspunkt
der Anwendbarkeit unter einem allgemeinen Zweck und der Einfachheit
Alkylcitrate bevorzugt, wie z. B. Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat,
Tributylcitrat und Acetyltributylcitrat; Glycerinmono-, -di- und
-trifettsäureester,
wie z. B. Triacetin; Polyethylenglykole, wie z. B. Macrogol 400,
Macrogol 1500 und Macrogol 6000; Alkylphthalate, wie z. B. Diethylphthalat
und Dibuylphthalat; und Propylenglykol.
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Der Weichmacher kann in einer solchen
Menge zugegeben werden, dass die erhaltene Mischung des Weichmachers
und des oben beschriebenen Polymers eine MFT oder Tg von vorzugsweise
nicht mehr als 100°C
aufweist, noch bevorzugter von nicht mehr als 90°C. Es ist daher bevorzugt, den
Weichmacher in einer Menge von dem 0,001- bis 5-fachen, insbesondere
0,01- bis zum 1-fachen nach Gewichtsteilen im Vergleich zum Polymer
zuzugeben.
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Die granulierten Zusammensetzungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung können
auch, sofern benötigt,
ein oder mehrere Additive oder Zuschlagstoffe, die im Allgemeinen
für die
Herstellung von granulierten Zubereitungen und feinkörnigen granulierten
Zubereitungen verwendet werden, enthalten, wie z. B. Arzneimittelträger, wie
z. B. Lactose, Stärke
und kristalline Cellulose; Bindemittel oder Binder, wie z. B. Hydroxypropylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylmethylcellulose; Trennmittel
oder Disintegratoren, wie z. B. Calciumcarboxymethylcellulose, niedrig-substituierte
Hydroxypropylcellulose und Croscarmellosenatrium; oberflächenaktive
Mittel oder Surfactanzien, wie z. B. Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat
und "Pluronic" (Marke); Schmier-
oder Fettmittel, wie z. B. Magnesiumstearat; Gleitmittel; Feuchthaltemittel;
Farb- oder Färbemittel; und
biologisch anhaftende oder biologisch klebende Polymere, wie z.
B. Carboxyvinylpolymer, Natriumalginat und Natriumcarboxymethylcellulose.
Der Arzneimittelträger
kann in einer üblichen
Menge zugegeben werden, und in Bezug auf seine Partikelgröße ist es
in der Regel ausreichend, sie auf 600 μm oder kleiner im Fall von Lactose
einzustellen, auf 100 μm
oder kleiner im Fall von Stärke,
und auf 250 μm
oder kleiner, im Fall von kristalliner Cellulose. Ferner kann die
Menge des Bindemittels oder Binders, der zugegeben wird, in der
Regel 1 bis 5 Gew.-% betragen in Bezug auf die Gesamtmenge der granulierten
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung. Bei der Partikelgröße des Binders
oder Bindemittels ist es in der Regel ausreichend, sie auf 500 μm oder kleiner
einzustellen im Fall von Hydroxypropylcellulose, auf 250 μm oder kleiner
im Fall von Polyvinylpyrrolidon, und auf 180 μm oder kleiner im Fall von Hydroxypropylmethylcellulose.
Die Menge des Trennmittels oder Disintegrators, der zugegeben wird,
kann in der Regel von 1 bis 20 Gew.-% betragen, bezogen auf die
Gesamtmenge oder das Gesamtgewicht der granulierten Zubereitungen
gemäß der vorliegenden Erfindung.
In Bezug auf die Partikelgröße des Trennmittels
ist es in der Regel ausreichend, sie auf 75 μm oder kleiner einzustellen,
im Fall von Calciumcarboxymethylcellulose, auf 180 μm oder kleiner
im Fall von niedrig-substituierter Hydroxypropylcellulose, und auf
75 μm oder
kleiner im Fall von Croscarmellosenatrium. Ferner können in
Bezug auf die Mengen und Partikelgrößen von dem Gleitmittel, Feuchthaltemittel,
Farb- oder Färbemittel,
oberflächenaktivem
Stoff und Schmier- oder Gleitmittel, solche verwendet werden, die
kommerziell erhältliche
Partikelgrößen aufweisen
in üblichen
Mengenbereichen, speziell in Mengen von 1% bezogen auf das Gesamtgewicht
der granulierten Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
In Bezug auf die Partikelgröße des bioanhaftenden
oder biologisch klebenden Polymers kann die kommerziell erhältliche Polymerpartikelgröße ausgewählt werden
im Hinblick auf die Verfügbarkeit,
und solche Polymere können
in der Regel in einer Menge von 1 bis 20%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der granulierten Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendet werden.
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Die granulierten Zusammensetzungen
gemäß der vorliegenden
Erfindungen werden durch Feuchtgranulieren einer wässerigen
Suspension der oben beschriebenen Inhaltsstoffe erhalten. Vor dem
Feuchtgranulieren wird der Weichmacher im voraus homogen in Wasser
suspendiert. Das Wasser ist in der Regel ausreichend, wenn es in
einer Menge von dem 0,1- bis
1-fachen nach Gewichtsteilen des Gesamtgewichts der festen Inhaltsstoffe,
die eingesetzt werden, verwendet wird. Bei der vorliegenden Erfindung
wird eine wässerige
Suspension, die aus den Inhaltsstoffen und einer Bindemittellösung oder
Wasser besteht, durch ein Feuchtgranulierverfahren granuliert. Gebräuchliche
Beispiele des Feuchtgranulierverfahrens schließen ein: (1) Das Extrudiergranulierverfahren,
bei dem Wasser oder dergleichen zu einem pulverigen Rohmaterial
gegeben wird, die erhaltene Mischung geknetet wird, und die so geknetete
Masse gegen eine Form gepresst wird oder gegen ein Sieb oder eine
Blende oder ein Raster oder Screen oder Schild für seine Extrusion dort hindurch,
wobei die geknetete Masse geformt wird, d. h., granuliert wird;
(2) das Misch- und Rühr-Granulierverfahren,
bei dem pulveriges Rohmaterial mit einer Binder- oder Bindemittellösung oder
mit Wasser gemischt wird, und die erhaltene Mischung unter Mischen
und Rühren
granuliert wird; (3) das Hochgeschwindigkeitsmisch- und -rührgranulierverfahren,
bei dem das Misch- und Rührgranulierverfahren
unter einer hohen Scherkraft durchgeführt wird, bei dem nämlich pulverige
Rohmaterialien mit einer Binder- oder Bindemittellösung oder
Wasser zusammengegeben und während
einem Mischen, Rühren
und Aufwirbeln oder Fluidisieren der pulverigen Rohmaterialien bei
einer hohen Geschwindigkeit granuliert werden; (4) das Wirbelschichtgranulierverfahren,
bei dem durch einen Luftstrom eine Wirbelschicht oder ein Wirbelbett
aus pulverigen Rohmaterialien geformt wird, und eine Binder- oder
Bindemittellösung
von Wasser in das Wirbelbett oder die Wirbelschicht unter Trocknungsbedingungen
gesprüht
wird, so dass Partikel oder Teilchen dazu gebracht werden, durch
flüssige
Verbindung in Körnchen
zusammen zu hängen
oder zu verkleben; und (5) das Rollgranulierverfahren, bei dem rollende
Rohmaterialien gesprüht
werden oder mit einem Binder oder Wasser beschichtet werden, um
kugelförmige
Partikel zu bilden [siehe "Iyakuhin
No Kaihatsu (Entwicklung von Arzneimitteln (Development of Pharmaceuticals))", Band 11: "Seizai No Tan-i Sousa
To Kikai (Einheitsoperationen -oder arbeitsschritte und Maschinen
für die
Herstellung von dosierbaren Zubereitungen (Unit Operations and Machines
for the Production of Dosable Preparations))", Hirokawa Publishing Co., Tokio, Japan].
Diese Verfahren sind alle für
die vorliegende Erfindung geeignet.
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Die gewünschten oder granulierten Zielzubereitungen
mit Depot-Effekt können
durch Behandlung des Granulats erhalten werden, das durch das oben
beschriebene Feuchtgranulieren bei einer Temperatur von nicht weniger
als der niedrigeren der MFT und Tg der Mischung des Polymers und
des Weichmachers erhalten wurde, speziell dadurch, dass man das
Granulat stehen lässt,
wobei die Behandlungstemperatur im Bereich von Raumtemperatur liegt,
oder durch Erwärmen
des Granulats, wobei die Behandlungstemperatur höher als Raumtemperatur ist.
Im Allgemeinen kann die Behandlung bei einer Temperatur von gleich
oder höher
der Tg des Polymers granulierte Zubereitungen bereitstellen, die
ausreichenden Depot-Effekt aufweisen. Im Allgemeinen kann die Behandlungstemperatur
vorzugsweise auf eine Temperatur von 10 bis 50°C höher als die untere oder niedrigere
der MFT und Tg des verwendeten Polymers eingestellt werden. Eine
Behandlungszeit von 1 bis 24 Stunden ist ausreichend.
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Obwohl in Bezug auf die Partikelgröße der granulierten
Zubereitungen mit Depot-Effekt
keine besondere Beschränkung
auferlegt ist, kann die Partikelgröße in der Regel in einem Bereich
von 10 bis 170 μm
liegen. Im Fall von feinen Granalien oder einem feinen Granulat
ist es jedoch bevorzugt, den Gehalt an Granalien, die kleiner als
75 μm sind,
auf 10 Gew.-% oder weniger einzustellen, den Gehalt an Granalien,
die gleich oder größer als
75 μm, aber
kleiner als 500 μm
sind, auf 85 Gew.-% oder mehr einzustellen, und den Gehalt an Granalien,
die gleich oder größer als
500 μm,
aber kleiner als 850 μm
sind, auf 5 Gew.-% oder weniger einzustellen. Im Fall einer granulierten
Zubereitung ist es andererseits bevorzugt, den Gehalt an Granalien,
die kleiner als 355 μm
sind, auf 15 Gew.-% oder weniger einzustellen, den Gehalt an Granalien,
die gleich oder größer als
355 μm,
aber kleiner als 1.400 μm
sind, auf 80 Gew.-% oder mehr einzustellen, und den Gehalt von Granalien,
die gleich oder größer als
1.400 μm
aber kleiner als 1.700 μm
sind, auf 5 Gew.-% oder weniger einzustellen.
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Die granulierten Zubereitungen, die
gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt werden, können durch
Füllen
in Kapseln auf eine An und Weise, die an sich im Stand der Technik
bekannt ist, in Kapseln gegeben oder geformt werden. Sie können auch
zusammen mit einem Arzneimittelträger, einem Trennmittel oder Disintegrator
und einem Schmier- oder Fettmittel, sofern es notwendig ist, in
oder zu Tabletten zusammengedrückt
oder -gepamaniaresst werden.
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Die vorliegende Erfindung wird nun
in weiteren Einzelheiten durch die folgenden Beispiele beschrieben.
Es sollte jedoch darauf geachtet werden, dass die vorliegende Erfindung
nicht auf diese folgenden Beispiele beschränkt ist.
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Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel
1
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Gemäß den Formeln oder Formulierungen
oder dem Rezept, die (das) in Tabelle 1 gezeigt sind (ist), wurden
granulierte Zubereitungen hergestellt, wie es im Folgenden beschrieben
wird. Durch Durchführung
der folgenden Auflösungstests
wurde eine Untersuchung durchgeführt über einen
Unterschied in der Eigenschaft der kontinuierlichen Freisetzung
oder der Eigenschaft des Depot-Effekts in Abhängigkeit davon, ob ein Weichmacher
enthalten war oder nicht.
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(Auflösungstest)
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Der Auflösungstest wurde gemäß dem Verfahren
2 (dem Schaufel- oder Schaufelblattverfahren) durchgeführt, das
unter Allgemeine Tests, Verfahren und Apparate (General Tests, Processes
and Apparatus) in "The
Pharmacopoeia of Japan",
12. Ausgabe (JPXII), beschrieben ist. In weiteren Einzelheiten wurde
beschrieben, dass die Zubereitung in einer Menge, die 100 mg bezogen
auf Theophyllin äquivalent
war, in 900 ml Wasser getaucht wurde, gefolgt von einer Rotation
einer Rührschaufel
oder eines Rührarms
bei 100 UpM, um die Auflösung
des arzneilichen Inhaltsstoffs der Zubereitung zu bewirken. Die
aufgelöste
Lösung
wurde in zeitlichen Abständen
oder periodisch in Proben abgefüllt
und filtriert. Die Absorption von jedem Filtrat, das so erhalten
wurde, wurde gemessen, und eine Auflösungsgeschwindigkeit oder Auflösungsrate
wurde aus der Absorption berechnet.
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Zuerst wurde Polysorbat 80 in 75
ml Wasser gelöst,
in welchem Triethylcitrat homogen suspendiert wurde, um eine Binder-
oder Bindemittelsuspension zu erhalten. Nachdem Theophyllin und
Ethylcellulose in einer Hochgeschwindigkeitsrührgranuliermaschine gemischt
wurden, wurde die erhaltene Mischung granuliert, während langsam
die oben beschriebene Binder- oder Bindemittelsuspension zugetropft
wurde. Eine Portion oder ein Anteil der Granalien, die so erhalten
wurden, wurde 4 Stunden lang bei 80°C getrocknet, wobei eine granulierte
Zusammensetzung erhalten wurde. Zubereitungen, die durch Trocknen
eines weiteren Teils der Granalien bei Raumtemperatur erhalten wurden,
wurden als eine Kontrolle bereitgestellt. Ein Auflösungstest
wurde von jeder der auf diese Weise erhaltenen Zubereitungen unter
Verwendung von Granalien von 500 bis 1.400 μm Partikelgröße durchgeführt. Die Ergebnisse sind in
Tabelle 2 dargestellt.
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Wie der Tabelle 2 zu entnehmen ist,
wurde gezeigt, dass Granalien, denen ein Weichmacher zugegeben wurde
(Beispiel 1) in eine Zubereitung geformt werden können, die
eine beträchtliche
Depot-Effekt-Eigenschaft oder eine Eigenschaft kontinuierlicher
Freisetzung aufweist, wenn erwärmt
wird, aber dass eine Zubereitung, die keinen Weichmacher aufweist
(Vergleichsbeispiel 1), keine Depot-Effekt-Eigenschaft oder Eigenschaft
kontinuierlicher Freisetzung aufweist.
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Beispiele 2–3
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In jedem Beispiel wurden Granalien
wie in Beispiel 1 gebildet. Portionen oder Anteile der Granalien wurden
bei jeweils 40, 60 und 80°C über einen
Zeitraum von 4 Stunden oder 12 Stunden getrocknet, um Zubereitungen
zu erhalten. Ferner wurde ein Teil der Granalien bei Raumtemperatur
einen Tag lang getrocknet, um eine Zubereitung als eine Kontrolle
zu erhalten. Unter Verwendung von Granalien von 500 bis 1.400 μm Partikelgröße von jeder
der auf diese Weise erhaltenen Zubereitungen wurde ein Auflösungstest
wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Eine Untersuchung wurde durchgeführt,
um irgendeinen Einfluss durch die Trockentemperatur zu testen oder überprüfen. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
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Aus der Tabelle 3 ist ersichtlich,
dass bestätigt
wurde, dass eine Zubereitung erhalten werden kann, die eine noch
deutlichere Depot-Effekt-Eigenschaft oder eine Eigenschaft zur kontinuierlichen
Freisetzung aufweist, wenn die Trocknungstemperatur für die Granalien
oder das Granulat höher
wird. Andererseits wurde auch beobachtet, wie aus der Tabelle zu
entnehmen ist, dass es keinen Unterschied in der Depot-Effekt-Eigenschaft
oder der Eigenschaft kontinuierlicher Freisetzung zwischen einem
Trocknen über
einen Zeitraum von 4 Stunden und einem Trocknen über einen Zeitraum von 12 Stunden
gibt.
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Beispiel 4
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Granalien oder ein Granulat wurden
wie in Beispiel 1 gebildet. Portionen oder Anteile der Granalien wurden
bei 80°C über einen
Zeitraum von jeweils 1, 2 oder 3 Stunden getrocknet, um Zubereitungen
zu erhalten. Ferner wurde ein Anteil oder eine Portion der Granalien
bei Raumtemperatur getrocknet, um eine Zubereitung als eine Kontrolle
zu erhalten. Unter Verwendung von Granalien von 500 bis 1.400 μm Partikelgröße von jeder
der auf diese Weise erhaltenen Zubereitungen wurde ein Auflösungstest
wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Eine Untersuchung wurde durchgeführt,
um jeglichen Einfluss durch die Trocknungstemperatur zu testen oder überprüfen. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.
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Der Tabelle 4 ist zu entnehmen, dass
die gewünschte
Depot-Effekt-Eigenschaft oder die Eigenschaft kontinuierlicher Freisetzung
in großem
Maße erreicht
wurde durch Trocknen über
einen Zeitraum von 1 Stunde, und dass bei einem Trocknen über einen
Zeitraum von 1 bis 4 Stunden die Depot-Effekt-Eigenschaft leicht anstieg
mit der Trocknungszeit.
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Beispiel 5
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Gemäß der Formel oder Formulierung
(oder dem Rezept), die (das) in Tabelle 5 gezeigt ist, wurden granulierte
Zusammensetzungen wie in Beispiel 1 hergestellt. Unter Verwendung
von Granalien von 500 bis 1.400 μm
Partikelgröße in den
auf diese Weise erhaltenen Zubereitungen wurde ein Auflösungstest
wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Eine Untersuchung wurde durchgeführt,
um jeglichen Unterschied in der Depot-Effekt-Eigenschaft der Zubereitungen
zu testen, in denen der Weichmacher (TEC) in größerem Anteil verwendet wurde in
Bezug auf das Polymer (EC). Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
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Der Tabelle 6 ist zu entnehmen, dass
bestätigt
wurde, dass die gewünschte
Depot-Effekt-Eigenschaft oder
die Eigenschaft kontinuierlicher Freisetzung stärker zunimmt durch eine Erhöhung der
Menge des Weichmachers. Dies wird der verzögerten Freisetzung des arzneilichen
Inhaltsstoffs zugeschrieben aufgrund der Bildung einer homogenen
Matrix des Polymers unter dem Einfluss des Weichmachers.
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Beispiele 6–8
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In jedem Beispiel wurden granulierte
Zubereitungen gemäß der Formel
oder den Formulierungen, die in Tabelle 7 gezeigt sind, unter Befolgung
der Prozeduren oder der Schritte von Beispiel 1 hergestellt. Unter Verwendung
von Granalien mit 500 bis 1.400 μm
Partikelgröße der auf
diese Weise erhaltenen Zubereitungen wurde ein Auflösungstest
wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Eine Untersuchung wurde durchgeführt,
um irgendeinen oder jeglichen Einfluss von dem Verhältnis des
Polymers zu dem arzneilichen Inhaltsstoff zu testen. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 8 gezeigt.
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Aus der Tabelle 8 ist ersichtlich,
dass bestätigt
wurde, dass die Depot-Effekt-Eigenschaft
oder die Eigenschaft zur kontinuierlichen Freisetzung deutlicher
hervortritt, wenn das Verhältnis
des Polymers (EC) zu dem arzneilichen Inhaltsstoff (Theophyllin)
zunimmt.
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Beispiele 9–10 und
Vergleichsbeispiel 2
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In jedem Beispiel wurden granulierte
Zubereitungen hergestellt wie in Beispiel 1, außer dass die Inhaltsstoffe
nach der Formel oder der Formulierung, die in Tabelle 1 gezeigt
ist, gemischt wurden, wobei die Partikelgröße des Polymers verändert wurde.
Unter Verwendung eines Granulats oder von Granalien mit 500 bis
1.400 μm
Partikelgröße in der
auf diese Weise erhaltenen Zubereitung wurde ein Auflösungstest
wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Eine Untersuchung wurde durchgeführt über jeglichen
Einfluss von der Partikelgröße des Polymers.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 gezeigt.
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Aus Tabelle 9 ist ersichtlich, dass
die Depot-Effekt-Eigenschaft oder die Eigenschaft kontinuierlicher Freisetzung
einer granulierten Zubereitung deutlicher hervortritt, wenn die
Partikelgröße des zugegebenen
Polymers kleiner wird, und dass die Zugabe des Polymers mit 59,7 μm mittlerer
Partikelgröße keine
granulierte Zubereitung bereitstellte, die eine Depot-Effekt-Eigenschaft
oder eine Eigenschaft kontinuierlicher Freisetzung aufwies.
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Beispiele 11–12
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Bei jedem Beispiel wurden granulierte
Zubereitungen der Formulierung, wie sie in Tabelle 10 gezeigt ist,
hergestellt, auf eine Art und Weise ähnlich zu Beispiel 1. Unter
Verwendung von Granalien mit 500 bis 1.400 μm Partikelgröße der auf diese Weise erhaltenen
Zubereitungen wurde ein Auflösungstest
wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Eine Untersuchung wurde durchgeführt,
um ihre Depot-Effekt-Eigenschaft zu testen oder zu überprüfen. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 11 gezeigt.
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Wie der Tabelle 11 zu entnehmen ist,
wurde bestätigt,
dass die Verwendung von Triacetin als Weichmacher für Ethylcellulose
(Beispiel 11) und die Verwendung von HPMCAS als Polymer (Beispiel
12) Zubereitungen bereitstellten, die beide jeweils eine Depot-Effekt-Eigenschaft oder
Eigenschaft kontinuierlicher Freisetzung aufwiesen.
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Beispiel 13
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Zubereitungen der Formulierung, die
in Tabelle 1 gezeigt ist, wurden durch ein Granulierverfahren hergestellt,
das verschieden ist von dem, das in Beispiel 1 eingesetzt wurde,
und ihre Depot-Effekt-Eigenschaft wurde untersucht. Zuerst wurde
Polysorbat 80 in 75 ml Wasser aufgelöst, in welchem Triethylcitrat
homogen suspendiert wurde, um eine Suspension zu erhalten. Nachdem
Theophyllin und Ethylcellulose in einer Hochgeschwindigkeits-Rührgranuliermaschine gemischt
wurden, wurde die erhaltene Mischung geknetet, während langsam die oben beschriebene
Suspension dazugetropft wurde. Eine Portion oder ein Anteil der
Masse, die so geknetet wurde, wurde durch eine Extrudiergranuliermaschine
(die mit einem Sieb oder Screen oder Schirm mit einer Öffnung von
0,5 mm ausgestattet war) granuliert und dann in einem "Marumerizer" (Handelsmarke; hergestellt
von Fuji Pandal Co., Ltd.) verarbeitet, wobei Granalien oder ein
Granulat erhalten wurde. Ein Anteil oder eine Portion der Granalien
wurde bei 80°C
4 Stunden lang getrocknet, so dass eine granulierte Zusammensetzung
erhalten wurde. Ein anderer Anteil oder eine andere Portion der
Granalien wurde bei Raumtemperatur getrocknet, um eine Kontrolle
bereitzustellen. Ein Auflösungstest
wurde unter Verwendung von Granalien mit 355 bis 500 μm Partikelgröße für jede der
auf diese Weise erhaltenen Zubereitungen durchgeführt. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 12 gezeigt.
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Aus Tabelle 12 ist ersichtlich, dass
eine Zubereitung erhalten werden kann, die eine Depot-Effekt-Eigenschaft
aufweist, selbst wenn eine Granulierung auf andere An und Weise
durchgeführt
wird als die, die in Beispiel 1 eingesetzt wurde, und die erhaltenen
Granalien, wie in Beispiel 1, wärmebehandelt
werden.
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Beispiel 14
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Zubereitungen der Formulierungen,
die in Beispiel 12 (Tabelle 10) gezeigt sind, wurden durch ein Granulierverfahren
hergestellt, das verschieden ist von dem, das in Beispiel 12 eingesetzt
wurde, und ihre Depot-Effekt-Eigenschaft wurde untersucht. Zuerst
wurde Polysorbat 80 in 50 ml Wasser aufgelöst, in dem Triethylcitrat homogen
suspendiert wurde, um eine Suspension zu erhalten. Nachdem Theophyllin
und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat in einer Hochgeschwindigkeits-Rührgranuliermaschine
gemischt wurden, wurde die erhaltene Mischung geknetet, während langsam
die oben beschriebene Suspension dazugetropft wurde. Als nächstes wurde
die so geknetete Masse und 10 ml Wasser in einen Kneter gegeben
und dort geknetet. Die auf diese Weise erhaltene geknetete Masse
wurde durch eine Extrudiergranuliermaschine (die mit einem Sieb
oder Screen oder Schirm von 0,5 mm in der Öffnung ausgestattet war) granuliert
und dann in einem "Marumerizer" (Handelsmarke; hergestellt
von Fuji Pandal Co., Ltd.) verarbeitet, wobei Granalien erhalten
wurden. Eine Portion oder ein Anteil der Granalien wurde 4 Stunden
lang bei 80°C
getrocknet, so dass eine granulierte Zubereitung erhalten wurde.
Eine andere Portion oder ein anderer Anteil der Granalien wurde bei
Raumtemperatur getrocknet, um eine Kontrolle bereitzustellen. Ein
Auflösungstest,
der ähnlich
zu dem war, der in Beispiel 1 durchgeführt wurde, wurde an den Granalien
des gesamten Partikelgrößenbereichs
in der auf diese Weise erhaltenen Zubereitung durchgeführt. Die
Ergebnisse sind in den Tabellen 13 und 14 dargestellt.
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Wie bei den Granalien, die durch
das Rührgranulierverfahren
in Beispiel 12 erhalten wurden, wurden ähnliche Depot-Effekt-Eigenschaften
beobachtet an beiden Granulaten einer Zubereitung, die unter Erwärmen getrocknet
wurde, und solchen einer Zubereitung, die bei Raumtemperatur getrocknet
wurde. Der Auflösungstest
in diesem Beispiel zeigte eine etwas schnellere Auflösungsgeschwindigkeit
als die in Beispiel 12, weil der Auflösungstest in diesem Beispiel
unter Verwendung der Granalien des gesamten erhalten Partikelgrößenbereichs
durchgeführt
wurde.
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Beispiel 15
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Gemäß der Formulierung, die in
Tabelle 1 gezeigt wurde, wurden Zubereitungen durch leichte Veränderung
des Herstellungsverfahrens von Beispiel 13 hergestellt. Die Depot-Effekt-Eigenschaft
der Zubereitung wurde untersucht. Ferner wurde Polysorbat 80 in
50 ml Wasser aufgelöst,
in dem Triethylcitrat homogen suspendiert wurde, um eine Suspension
zu erhalten. Nachdem Theophyllin und Ethylcellulose in einer Hochgeschwindigkeits-Rührgranuliermaschine gemischt
wurden, wurde die erhaltene Mischung geknetet, während langsam die oben beschriebene
Suspension dazu getropft wurde. Als nächstes wurde die so geknetete
Masse und 30 ml Wasser in einen Kneter gegeben und dort geknetet.
Die auf diese Weise erhaltene geknetete Masse wurde durch eine Extrudiergranuliermaschine
(die mit einem Sieb oder Screen oder Schirm von 0,8 mm in der Öffnung ausgestattet
war) granuliert und dann in einem "Marumerizer" (Handelsmarke; hergestellt von Fuji Pandal
Co., Ltd.) verarbeitet, wobei Granalien erhalten wurden. Ein Anteil
oder eine Portion der Granalien wurde bei 80°C 4 Stunden lang getrocknet,
so dass eine granulierte Zubereitung erhalten wurde. Eine andere
Portion und ein anderer Anteil der Granalien wurde bei Raumtemperatur
getrocknet, um eine Kontrolle bereitzustellen. Ein Auflösungstest ähnlich zu
dem, der in Beispiel 1 durchgeführt
wurde, wurde an Granalien mit 500 bis 850 um Partikelgröße von jedem
der auf diese Weise erhaltenen Zubereitungen durchgeführt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 15 dargestellt.
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Da die Granalien, die durch Durchführung der
Extrudiergranulierung durch den 0,8 mm-Schirm oder Screen erhalten
wurden, eine größere Partikelgröße aufwiesen
als solche, die erhalten wurden durch den 0,5 mm-Schirm oder -Screen
in Beispiel 13, zeigte sich eine beträchtliche Depot-Effekt-Eigenschaft.
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Beispiel 16 und 17
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In jedem Beispiel wurden granulierte
Zubereitungen der Formulierungen, die in Tabelle 16 gezeigt sind,
hergestellt, wie im Folgenden beschrieben wird, und ihre Depot-Effekt-Eigenschaft wurde
untersucht. Zuerst wurde Polysorbat 80 in 50 ml Wasser gelöst, in welchem
Triethylcitrat homogen suspendiert wurde, um eine Suspension zu
erhalten. Ferner wurde Hydroxypropylcellulose in 30 ml Wasser gelöst, und
die so zubereitete Lösung
wurde mit der Suspension gemischt. Nachdem Theophyllin und Ethylcelullose
in einer Hochgeschwindigkeits-Rührgranuliermaschine
gemischt wurden, wurde die erhaltene Mischung geknetet, während langsam
die oben beschriebene Suspension dazu getropft wurde. Als nächstes wurde
die so geknetete Masse in einen Kneter gegeben und dort geknetet.
Die auf diese Weise erhaltene geknetete Masse wurde durch eine Extrudiergranuliermaschine
(die mit einem Sieb oder Screen oder Schirm von 0,5 mm in der Öffnung ausgestattet
war) granuliert und dann in einem "Marumerizer" (Handelsmarke; hergestellt von Fuji
Pandal Co., Ltd.) verarbeitet, wobei Granalien erhalten wurden.
Ein Anteil der Granalien wurde bei 80°C 4 Stunden lang getrocknet,
so dass eine granulierte Zubereitung erhalten wurde. Eine andere
Portion oder ein weiterer Anteil der Granalien wurde bei Raumtemperatur
getrocknet, um eine Kontrolle bereitzustellen. Ein Auflösungstest ähnlich zu dem,
der in Beispiel 1 durchgeführt
wurde, wurde an Granalien mit 355 bis 500 um Partikelgröße von jeder
der Zubereitungen, die so erhalten wurden, durchgeführt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 17 dargestellt.
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Es wurde bestätigt, dass die Zugabe von Hydroxypropylcellulose,
einer wasserlöslichen
Substanz, in oder zu Granalien oder in ein oder zu einem Granulat
es möglich
macht, die Freisetzungsrate oder -geschwindigkeit zu kontrollieren
oder zu steuern.
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Beispiel 18
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Gemäß der Formulierung, die in
Tabelle 18 gezeigt ist, wurden granulierte Zubereitungen hergestellt, die
im Folgenden beschrieben werden, und ihre Depot-Effekt-Eigenschaft
oder Eigenschaft kontrollierter Freisetzung wurde untersucht. Zuerst
wurde Triethylcitrat in 60 ml Wasser gelöst, um eine Suspension zu erhalten. Nachdem
Theophyllin und Ethylcellulose in einer Hochgeschwindigkeits-Rührgranuliermaschine
gemischt wurden, wurde die erhaltene Mischung geknetet, während langsam
die oben beschriebene Suspension dazu getropft wurde. Als nächstes wurde
die so geknetete Masse und 40 ml Wasser in einen Kneter gegeben
und dort geknetet. Die auf diese Weise erhaltene geknetete Masse
wurde durch eine Extrudiergranuliermaschine (die mit einem Sieb
oder Screen oder Schirm von 0,5 mm in der Öffnung ausgestattet war) granuliert
und dann in einem "Marumerizer" (Handelsmarke; hergestellt
von Fuji Pandal Co., Ltd.) verarbeitet, wobei Granalien erhalten
wurden. Eine Portion oder ein Anteil der Granalien wurde 4 Stunden
lang bei 80°C
getrocknet, so dass eine granulierte Zubereitung erhalten wurde.
Ein weiterer Anteil oder eine weitere Portion der Granalien wurde bei
Raumtemperatur getrocknet, um eine Kontrolle bereitzustellen. Ein
Auflösungstest, ähnlich zu
dem, der in Beispiel 1 durchgeführt
wurde, wurde an Granalien mit 355 bis 500 um Partikelgröße von jeder
der Zubereitungen, die so erhalten wurden, durchgeführt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 19 gezeigt.
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Eine Depot-Effekt-Eigenschaft oder
eine Eigenschaft kontinuierlicher Freisetzung ähnlich zu der, die in Beispiel
13 gezeigt wurde, wurde auch ohne Zugabe von Polysorbat 80 erhalten.
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MÖGLICHKEIT DER AUSBEUTUNG IM
GEWERBE ODER GEWERBLICHE ANWENDBARKIT
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
können
granulierte Zubereitungen, die eine hervorragende Depot-Effekt-Eigenschaft
oder Eigenschaft kontinuierlicher Freisetzung und hohe Sicherheit
für den
menschlichen Körper
aufweisen, leicht auf eine einfache Art und Weise erhalten werden.
