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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein pulverförmiges Mannit mit feiner Kornklassierung,
erhöhter
Dichte und ausgezeichneter Fließfähigkeit,
das außerdem
einen erhöhten
Gehalt an Mannit und eine hohe Lösungsgeschwindigkeit
in Wasser aufweist.
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Die
Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung des Mannits
sowie seine Verwendung auf den Gebieten der Pharmazie und der Lebensmittel.
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Die
pharmazeutische Industrie und die Lebensmittelindustrie sind Verbraucher
erheblicher Mengen pulverförmiger
Polyole als Trägerstoffe,
als spezifische Süßstoffe
oder als Träger
für Hilfsstoffe.
Genauer handelt es sich um Sorbit, Xylit, Mannit und Maltit.
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Sorbit
weist den Vorteil auf, dass es unter den drei Polyolen das billigste
Produkt ist, was seine große Verwendungshäufigkeit
erklärt.
Jedoch führt
seine starke Hygroskopizität,
derzufolge eine Wiederaufnahme von Wasser stattfindet, zu einem
Produkt, dessen Fließen
schwierig, sogar unmöglich
ist.
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Um
dieses Problem zu vermeiden, wählt
man ein Sorbit mit gröberer
Kornklassierung, aber nun werden im Allgemeinen die Lösungszeiten
in Wasser sehr lang. Außerdem
hemmt in allen Fällen
der erhöhte
hygroskopische Charakter des Sorbits die Verwendung dieses Polyols,
wenn es mit den Wirkstoffen oder Inhaltsstoffen verbunden ist, die
gegenüber
Wasser sehr empfindlich sind.
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Xylit
seinerseits wird wenig als Trägerstoff
verwendet, denn es weist den Nachteil auf, unter normal feuchten
Bedingungen an Masse zuzunehmen, und das noch leichter als Sorbit.
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Mannit
könnte
aufgrund seiner geringen Hygroskopizität einen ausgezeichneten Trägerstoff
bilden, wobei gegeben ist, dass es mit der Mehrzahl der Wirkstoffe
verträglich
ist, aber unglücklicherweise
weist das Produkt, dass durch Kristallisation in Wasser aus einer übersättigten
Lösung
erhalten wird, mittelmäßige Fließeigenschaften
auf.
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Tatsächlich weist
das kristallisierte Mannit eine übermäßige Mürbheit auf,
was zur Bildung feiner Partikel führt, die besonders seinen Fließeigenschaften
schaden.
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Das
Mannit, das durch Kristallisation in Wasser erhalten wird, weist
außerdem
aufgrund seiner kompakten kristallinen Struktur eine schlechte Fähigkeit
zur Lösung
auf. Diese geringe Lösungsgeschwindigkeit, obgleich
sie für
gewisse besondere Anwendungen vorteilhaft sein kann, wird in den
Fällen,
für die
man sich hier interessiert, heute als wichtiger Nachteil betrachtet,
der ein Hindernis für
seine Verwendung darstellt.
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Andere
pulverförmige
Formen von Mannit sowie die Mittel, um diese zu erhalten, sind in
der Literatur beschrieben.
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Zum
Beispiel behandelt das Patent
US
3,341,415 ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen
Trägerstoffs,
enthaltend wenigstens 20 Gew.-% Mannit und einen zusätzlichen
Zucker ausgewählt
aus Lactose, Saccharose, Erythrit, Galactose und Sorbit. Jedoch
ist das beschriebene Verfahren beim Einsatz in industriellem Maßstab sehr
heikel. Das erhaltene Produkt ist außerdem sehr hygroskopisch,
sehr kompakt und sehr schwer in Wasser zu lösen.
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Die
Patentanmeldung
JP 61.85330 betrifft
ein Herstellungsverfahren von Trägerstoffen,
dadurch gekennzeichnet, dass es aus Trocknen von D-Mannit durch
Zerstäuben
besteht. Jedoch stellt sich heraus, dass die auf diese Weise erhaltenen
Produkte mehr als 50 % Partikel enthalten, die eine Größe kleiner
als 75 μm haben,
was für
ein korrektes Fließen
des Produktes nachteilig ist.
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Das
Patent
US 3,145,146 beschreibt
ein Verfahren zur Modifikation der physikalischen Merkmale von Mannit
dank eines Trocknens durch Spritzen, und das auf diese Weise erhaltene
Produkt.
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Auf
diese Weise erhält
man einen Puder, dessen Kornklassierung zwischen 5 und 100 μm umfasst
ist. Jedoch besteht dieses Verfahren aus dem Einführen eines
Bindemittels vor dem folgenden Zerstäubungsschritt, das ein Paraffin,
ein Gummi oder ein Cellulosederivat sein kann. Außerdem haben
noch wenigstens 50 % der Partikel des Puders noch eine Größe kleiner
als 75 μm,
was fern davon ist, zum Erhalten eines guten Fließens ideal
zu sein.
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Aus
allem Vorhergehenden folgt, dass ein nicht befriedigter Bedarf besteht, über ein
Mannit als Trägerstoff
zu verfügen,
das eine feine Kornklassierung, eine erhöhte Dichte und eine ausgezeichnete
Fließfähigkeit
aufweist, wobei diese Merkmale vorteilhafterweise mit einem erhöhten Gehalt
an Mannit und einer hohen Lösungsgeschwindigkeit
in Wasser assoziiert sind.
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Damit
außerdem
dieser Trägerstoff
vorzugsweise als Füllpuder
von Gelatinekapseln verwendbar ist, steht fest, dass es notwendig
ist, über
ein Produkt zu verfügen,
das mit dem Wirkstoff verträglich
ist, mit dem es assoziiert ist, dass seine freien Fließeigenschaften,
seine Eigenschaften der Mischungshomogenität, sein Lösungsprofil und seine Rütteldichte
in Übereinstimmung
mit der gewünschten
Anwendung stehen.
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Um
einen derartigen Trägerstoff
zu erhalten, der die Gesamtheit der oben dargelegten funktionellen Merkmale
besitzt, hat die anmeldende Gesellschaft gegen alle Erwartung festgestellt,
dass es ratsam ist, aus den Polyolen ein reines kristallines Mannit
auszuwählen
und seine physikalischen Merkmale zu modifizieren, wobei ein passendes
Verfahren von der Art verwendet wird, dass es gleichzeitig eine
feine Kornklassierung, eine erhöhte
Dichte und eine ausgezeichnete Fließfähigkeit und außerdem einen
erhöhten
Mannitgehalt und eine hohe Lösungsgeschwindigkeit
in Wasser aufweist.
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Die
anmeldende Gesellschaft hat also den Verdienst, alle diese Ziele
miteinander vereinbart zu haben, die bis dahin für unvereinbar angesehen wurden, wobei
ein neues pulverförmiges
Mannit im Vergleich mit zahlreichen Forschungen ausgedacht und ausgearbeitet
wurde.
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Die
Erfindung bezieht sich also auf ein pulverförmiges Mannit, dadurch gekennzeichnet,
dass es aufweist:
- – einen mittleren Durchmesser
umfasst zwischen 60 und 200 μm,
vorzugsweise umfasst zwischen 80 und 180 μm,
- – eine
Rütteldichte,
die gemäß einem
Test A bestimmt wird, umfasst zwischen 0,65 und 0,85 g/ml, vorzugsweise
umfasst zwischen 0,7 und 0,8 g/ml,
- – einen
Fließwert
von wenigstens 60, vorzugsweise umfasst zwischen 60 und 90.
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Das
erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
weist einen mittleren Durchmesser umfasst zwischen 60 und 200 μm auf, vorzugsweise
umfasst zwischen 80 und 180 μm.
Diese Werte werden mit einem LASER-LS-Granulometer der Marke COULTER® durch
Bestimmen der Volumenverteilung nach Partikelgröße des pulverförmigen Mannits
bestimmt.
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Die
Größe der Partikel,
die das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
bilden, erlaubt ihm nun, einen mittleren Durchmesser in Bezug auf
denjenigen der Mehrzahl von Wirkstoffen zu erhalten und also homogene Mischungen
von Wirkstoffen/Mannit durch granulometrische Äquivalenz zu erhalten.
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Tatsächlich steht
in aller Allgemeinheit fest, dass eine erhöhte Größe der Kristalle der Wirkstoffe
ihrer Lösungsgeschwindigkeit
schadet. Ein mittlerer Durchmesser umfasst zwischen 80 und 200 μm wird also
empfohlen.
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Das
erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
kann ebenfalls durch seine Rütteldichte
gekennzeichnet werden.
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Die
Bestimmung der Rütteldichte
wird gemäß der Methode
ausgeführt,
die in der Bedienungsanleitung des Pudertesters vom Typ P.T.N. von
HOSOKAWA empfohlen wird.
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Unter
diesen Bedingungen weist das erfindungsgemäße Mannit eine erhöhte Rütteldichte
auf, d. h. umfasst zwischen 0,65 und 0,85 g/ml, vorzugsweise umfasst
zwischen 0,7 und 0,8 g/ml.
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Dieser
erhöhte
Dichtewert verleiht dem erfindungsgemäßen pulverförmigen Mannit Eigenschaften,
die besonders an seine Verwendung als Füllmittel von Gelatinekapseln
kleiner Größe in der
Pharmazie angepasst sind, eine Größe, die leichter durch die
Patienten akzeptiert wird.
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Außerdem kann
man ebenfalls das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
durch seine Fließfähigkeit
kennzeichnen, diese Eigenschaft ist besonders angemessen, wenn das
Mannit verwendet wird, um Gelatinekapseln zu füllen.
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Die
Fließfähigkeit
des Mannits ist bei Verwendung des Pudertestgerätes erhöht, das durch die HOSOKAWA-Gesellschaft
vertrieben wird. Dieses Gerät
erlaubt unter standardisierten und reproduzierbaren Bedingungen
die Messung der Fließfähigkeit
eines Puders und die Berechnung eines Fließwertes, der auch noch Carr-Index
genannt wird.
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Das
erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
weist einen ausgezeichneten Fließwert auf, im Allgemeinen wenigstens
60, vorzugsweise umfasst zwischen 60 und 90.
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Dieser
Wert liegt im Allgemeinen gut oberhalb derjenigen von kristallinen
Mannitpudern aus dem früheren
Stand der Technik und ist zu Mannitpudern gleichwertig, die durch
Extrudierungs- oder Zerstäubungsverfahren
gewonnen werden.
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Jedoch
weisen die durch Extrudieren erhaltenen Produkte gewöhnlich eine
kräftige
Kornklassierung mit mittlerem Durchmesser umfasst zwischen 250 und
600 μm auf,
und diejenigen, die durch Zerstäubung
erhalten werden, besitzen klassischerweise eine geringe Rütteldichte,
die niedriger als 0,6 g/ml ist, was die beiden Produktarten für die erforschten
Anwendungsgebiete besonders wenig angepasst macht.
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Das
erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
ist dadurch gekennzeichnet, dass es ebenfalls einen Mannitgehalt
von wenigstens gleich 96 Gew.-% aufweist, vorzugsweise wenigstens
gleich 98 Gew.-%.
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Vom
Standpunkt seiner chemischen Zusammensetzung ist also das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
relativ rein.
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Es
ist also überraschend
und unerwartet, dass ein pulverförmiges
Mannit, das eine derartige Fließfähigkeit
aufweist, bereits in Bezug auf eine feine Kornklassierung und eine
derartige Rütteldichte
gleichzeitig eine derartige chemische Reinheit aufweist.
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Tatsächlich enthalten
nach Kenntnis der anmeldenden Gesellschaft die einzigen pulverförmigen Mannite,
die eine gute Fließfähigkeit
aufweisen, Bindemittel wie Paraffin, Gummis oder Cellulosederivate,
wie es weiter oben gesagt wurde.
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Schließlich ist
das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
durch seine hohe Lösungsgeschwindigkeit
in Wasser gekennzeichnet, wobei die Geschwindigkeit gemäß einem
Test B gemessen wurde, der durch die anmeldende Gesellschaft noch
einmal überarbeitet
wurde.
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Um
die Lösungsgeschwindigkeit
in Wasser gemäß dem Test
B zu messen, bringt man in 150 ml entmineralisiertes und entgastes
Wasser, das bei 20 °C
gehalten wird und bei 200 U/min gerührt wird, exakt 5 g des Produktes
ein, das getestet werden soll.
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Die
Lösungszeit
entspricht der Zeit, die nach Einbringen des Produktes notwendig
ist, um eine perfekte visuelle Klarheit der auf diese Weise hergestellten
Suspension zu erhalten.
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Unter
diesen Bedingungen besitzt das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit eine hohe Lösungsgeschwindigkeit,
d. h. umfasst zwischen 20 und 60 Sekunden. Diese Zeiten sind im
Allgemeinen an die bezweckten Anwendungen gut angepasst.
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Das
erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
kann erhalten werden, indem ein Granulierungsschritt von puderförmigem Mannit
mittels Feuchtigkeit unter Zuhilfenahme eines Bindemittels und dann
ein Reifungsschritt durch Trocknen des auf diese Weise erhaltenen
pulverförmigen
Mannits durchgeführt
wird.
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Um
ein erfindungsgemäßes pulverförmiges Mannit
zu erhalten, das die dargelegten funktionellen Merkmale besitzt,
hat die anmeldende Gesellschaft festgestellt, dass es ratsam ist,
als Ausgangsmannit ein puderförmiges
Mannit zu wählen,
das durch Kristallisation in Wasser oder in einem anderen Lösungsmittel
wie Alkohol erhalten werden kann.
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Die
Kornklassierung des puderförmigem
Ausgangsmannits bildet an sich keinen beschränkenden Faktor, um ein erfindungsgemäßes pulverförmiges Mannit
herzustellen.
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Das
Bindemittel wird seinerseits aus Wasser oder einem Mannitsirup gebildet,
das eine Trockenmasse von höchstens
gleich 50 % hat, vorzugsweise umfasst zwischen 20 und 40 %, oder
außerdem
aus Wasserdampf, wie es nachstehend beispielhaft erläutert wird.
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Auf überraschende
und unerwartete Weise hat die anmeldende Gesellschaft festgestellt,
dass die Granulierung von puderförmigem
Mannit mittels Feuchtigkeit unter Zuhilfenahme eines Bindemittels
die Herstellung eines erfindungsgemäßen Produktes mit hohem Ertrag
erlaubt, was seine Kornklassierung, seine Dichte und seine Fließfähigkeit
betrifft.
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Tatsächlich erlauben
die vorher beschriebenen Verfahren nicht, die Gesamtheit der gewünschten Merkmale
zu erhalten.
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Um
zur Granulierung zu schreiten, kann man z. B. einen kontinuierlichen
Mischer-Granulierer vom vertikalen Typ FLEXOMIX verwenden, der durch
die Gesellschaft HOSOKAWA SCHUGI vertrieben wird, oder vom horizontalen
Typ CB, der durch die LÖDIGE-Gesellschaft
vertrieben wird, in den man über
einen Gewichtsdosierer das puderförmige Ausgangsmannit kontinuierlich
zum Granulieren einbringt, und über
einen Volumendosierer das Bindemittel kontinuierlich einbringt (Wasser,
Wasserdampf oder die Mannitlösung).
Die Granulierung kann ebenfalls in einem Zerstäubungsturm oder in einem Fließbettgranulierer
erfolgen.
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Vorzugsweise
wählt man
die Verwendung eines kontinuierlichen Mischer-Granulierers vom vertikalen Typ FLEXOMIX
HOSOKAWA SCHUGI. Das puderförmige
Ausgangsmannit und das Bindemittel werden sehr innig in dem Mischer-Granulierer
gemischt, der mit einer Achse mit Messern, die in Blättern angeordnet
sind, und einem Spritzsystem für
Flüssigkeiten über Injektionsdüsen ausgestattet
ist.
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In
einem bevorzugten Modus des Verfahrens wird die gute Dispersion
der Bestandteile und die Agglomeration der Partikel des Ausgangsmannitpuders
durch Rühren
bei hoher Geschwindigkeit ausgeführt,
d. h. bei einem Wert von wenigstens gleich 2000 rpm, vorzugsweise
wenigstens gleich 3000 rpm. Am Ausgang des Mischer-Granulierers
werden die gebildeten Körner
kontinuierlich auf einen Trockner entladen. Die Entladung findet
im Fall des vertikalen Granulierers vorzugsweise durch Schwerkraft
statt, und durch Druck über
die Achse der rotierenden Messer, wenn der horizontale Granulierer
verwendet wird.
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Dieser
zweite Trockenschritt am Ausgang des Mischer-Granulierers erlaubt
es, das Wasser, das aus dem Bindemittel stammt, zu entfernen und
die Trockenmasse, die aus dem Bindemittel stammt, zu kristallisieren,
falls eine Mannitlösung
eingesetzt wird, auf die Weise, dass die Kristallisation sich nach
dem vorherigen Granulierungsschritt zeigt. Der Trockner kann z.
B. ein Fließbetttrockner
oder eine rotierende Reifungstrommel sein.
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Das
erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
wird nach Abkühlen
und gegebenenfalls Sieben erhalten. In diesem Fall können die
feinen Partikel direkt an den Anfang der Granulierung zurückgeführt werden, und
die großen
Partikel können
zerstoßen
und an den Anfang des Siebens oder an den Anfang der Granulierung
zurückgeführt werden.
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Die
anderen Merkmale und Vorteile der Erfindung werden bei der Lektüre der folgenden
Beispiele zum Vorschein kommen. Sie sind hier jedoch nur illustrierend
und nicht beschränkend
gegeben.
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BEISPIEL 1
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Man
speist einen vertikalen Mischer-Granulierer FLEXOMIX SCHUGI kontinuierlich über einen
Puderdosierer bei einem Durchfluss von 500 kg/h mit einem kristallinen
Mannit, das durch Kristallisation hergestellt wurde.
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Andererseits
speist man den Mischer-Granulierer kontinuierlich mit einer Mannitlösung von
50 Gew.-% bei 80 °C
und bei einem Durchfluss von 60 bis 70 l/h über eine Spritzdüse. Die
rotierende Messerachse wird vorher auf eine Geschwindigkeit von
3000 rpm geregelt.
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Der
feuchte granulierte Puder am Ausgang des Mischer-Granulierers fällt kontinuierlich
durch Schwerkraft in einen Fließbett-Reifungstrockner
SCHUGI mit 4 Abteilen. In den ersten 3 Abteilen wird das granulierte Produkt
durch Luft bei 125-150 °C getrocknet,
dann wird es im letzten Abteil durch Luft auf 30 °C abgekühlt.
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Das
granulierte, getrocknete und abgekühlte Produkt wird dann kontinuierlich
auf einem rotierenden Sieb gesiebt, das mit einem Drahtgeflecht
von 740 μm
ausgerüstet
ist.
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Das
kristalline Ausgangsmannit A und das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
B, das mit einer Mannitlösung
als Bindemittel hergestellt wurde, weisen die in der folgenden Tabelle
I zusammengestellten Merkmale auf.
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BEISPIEL 2
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Man
speist einen vertikalen Mischer-Granulierer FLEXOMIX SCHUGI kontinuierlich über einen
Puderdosierer bei einem Durchfluss von 500 kg/h mit einem kristallinen
Mannit, das durch Kristallisation hergestellt wurde.
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Andererseits
speist man den Mischer-Granulierer kontinuierlich mit einer Mannitlösung von
40 Gew.-% bei 90 °C
und bei einem Durchfluss von 90 l/h über eine Spritzdüse. Die
rotierende Messerachse wird vorher auf eine Geschwindigkeit von
3000 rpm geregelt.
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Der
feuchte granulierte Puder am Ausgang des Mischer-Granulierers fällt kontinuierlich
durch Schwerkraft in einen Fließbett-Reifungstrockner
SCHUGI mit 4 Abteilen. In den ersten 3 Abteilen wird das granulierte Produkt
durch Luft bei 125-150 °C getrocknet,
dann wird es im letzten Abteil durch Luft auf 30 °C abgekühlt.
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Das
granulierte, getrocknete und abgekühlte Produkt wird dann kontinuierlich
auf einem rotierenden Sieb gesiebt, das mit einem Drahtgeflecht
von 740 μm
ausgerüstet
ist.
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Das
kristalline Ausgangsmannit A und das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
C, das mit einer Mannitlösung
als Bindemittel hergestellt wurde, weisen die in der folgenden Tabelle
II zusammengestellten Merkmale auf.
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BEISPIEL 3
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Man
speist einen vertikalen Mischer-Granulierer FLEXOMIX SCHUGI kontinuierlich über einen
Puderdosierer bei einem Durchfluss von 450 kg/h mit einem kristallinen
Mannit, das durch Kristallisation hergestellt wurde.
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Andererseits
speist man den Mischer-Granulierer kontinuierlich mit Wasserdampf
bei einem Druck von 1,3 bar und einer Temperatur von 107 °C bei einem
Durchfluss von 40 kg/h über
eine Spritzdüse.
Die rotierende Messerachse wird vorher auf eine Geschwindigkeit
von 3000 rpm geregelt.
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Der
feuchte granulierte Puder am Ausgang des Mischer-Granulierers fällt kontinuierlich
durch Schwerkraft in einen Fließbett-Reifungstrockner
SCHUGI mit 4 Abteilen. In den ersten 3 Abteilen wird das granulierte Produkt
durch Luft bei 150 °C
getrocknet, dann wird es im letzten Abteil durch Luft auf 30 °C abgekühlt.
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Das
granulierte, getrocknete und abgekühlte Produkt wird dann kontinuierlich
auf einem rotierenden Sieb gesiebt, das mit einem Drahtgeflecht
von 740 μm
ausgerüstet
ist.
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Das
kristalline Ausgangsmannit A und das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
D, das mit Wasserdampf als Bindemittel hergestellt wurde, weisen
die in der folgenden Tabelle III zusammengestellten Merkmale auf.
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BEISPIEL 4
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Man
speist einen vertikalen Mischer-Granulierer FLEXOMIX SCHUGI kontinuierlich über einen
Puderdosierer bei einem Durchfluss von 800 kg/h mit einem kristallinen
Mannit, das durch Kristallisation hergestellt wurde.
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Andererseits
speist man den Mischer-Granulierer kontinuierlich mit einer Mannitlösung von
20 Gew.-% bei einer Temperatur von 50 °C bei einem Durchfluss von 75
l/h über
eine Spritzdüse.
Die rotierende Messerachse wird vorher auf eine Geschwindigkeit
von 3650 rpm geregelt.
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Der
feuchte granulierte Puder am Ausgang des Mischer-Granulierers fällt kontinuierlich
durch Schwerkraft in einen Fließbett-Reifungstrockner
SCHUGI mit 4 Abteilen. In den ersten 3 Abteilen wird das granulierte Produkt
durch Luft bei 120-125 °C getrocknet,
dann wird es im letzten Abteil durch Luft auf 25 °C abgekühlt.
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Das
granulierte, getrocknete und abgekühlte Produkt wird dann kontinuierlich
auf einem rotierenden Sieb gesiebt, das mit einem Drahtgeflecht
von 740 μm
ausgerüstet
ist.
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Das
kristalline Ausgangsmannit E und das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
F, das mit einer Mannitlösung
als Bindemittel hergestellt wurde, weisen die in der folgenden Tabelle
IV zusammengestellten Merkmale auf.
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BEISPIEL 5
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Andere
erfindungsgemäße pulverförmige Produkte
werden hergestellt, indem das Verfahren angewendet wird, das in
dem Beispiel 1 beschrieben wurde, in dem aber die Einsatzbedingungen
auf die Weise modifiziert werden, um eine Serie von Proben zu erhalten,
so dass sie eine variable Kornklassierung, eine variable Rütteldichte
und eine variable Fließfähigkeit
haben. Die erhaltenen Produkte weisen die in Tabelle V unten dargelegten
Merkmale auf und werden außerdem
mit pulverförmigen
Manniten verglichen, die bekannt sind.
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Die
erfindungsgemäßen pulverförmigen Mannite
besitzen alle im Vergleich mit Produkten des früheren Standes der Technik ausgezeichnete
funktionelle Eigenschaften, eine ausgezeichnete Fließfähigkeit
und eine ausgezeichnete Lösungsgeschwindigkeit
in Wasser in Bezug auf eine feine Kornklassierung und eine erhöhte Rütteldichte,
und diese mit einem hohen Mannitgehalt. Diese neuen Produkte, insbesondere
solche, die eine erhebliche Fließfähigkeit in Bezug auf eine höhere Rütteldichte
von 0,7 g/ml aufweisen, sind besonders geeignet, ohne Nachteil in
der pharmazeutischen Industrie verwendet zu werden, insbesondere
als Trägerstoff
für Füllanwendungen
von Gelatinekapseln. Nach Kenntnis der anmeldenden Gesellschaft
existiert kein pulverförmiges
Mannit, das derartige Eigenschaften aufweist.
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BEISPIEL 6
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Es
wird zum Vergleich der pharmazeutischen Eigenschaften von erfindungsgemäßen pulverförmigen Manniten
(von der Art des pulverförmigen
Mannits B aus dem Beispiel 1) und Manniten aus dem Stand der Technik
geschritten. Die pharmakotechnischen Eigenschaften wurden mit Methoden
des Europäischen
Arzneibuchs gemessen und in der folgenden Tabelle VI dargestellt.
Die Größen der
Partikel wurden durch Lasergranulometrie bestimmt.
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Das
erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
B besitzt die unerlässlichen
und erforschten rheologischen Eigenschaften in zahlreichen galenischen
Verfahren, d. h.:
- – freies Fließen, das
eine Homogenität
des Gewichtes des Medikaments und der Dosierung des Wirkstoffs erlaubt,
- – erhöhte freie
Dichte und erhöhte
Rütteldichte,
die erlauben, die Größe des endgültigen Medikaments
zu vermindern und die folglich erlauben, es zum Schlucken bequemer
zu machen,
- – eine
Kornklassierung, die mit derjenigen der Mehrzahl der Wirkstoffe
verträglich
ist, was eine Homogenität der
Verteilung des Wirkstoffs und eine exakte Dosis des Wirkstoffs im
Medikament sicherstellt.
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Man
stellt tatsächlich
fest, dass das kristallisierte Mannit im Gegenteil nicht frei fließt, und
seine Verwendung erzwingt einen vorherigen Granulierungsschritt.
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Das
puderförmige
Mannit, das aus dem Zerstäubungsverfahren
stammt, besitzt seinerseits eine geringere freie Dichte und Rütteldichte,
die in den galenischen Verfahren mit geringer Verdichtung Medikamente mit
erhöhter
Größe ergibt,
die also schwerer zu schlucken sind.
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Schließlich weist
das puderförmige
Mannit, das durch Extrudieren ausgeführt wird, eine sehr erhöhte Teilchengröße in Bezug
auf diejenige der Wirkstoffe, es wird vielmehr in Formulierungen
verwendet, wo der Wirkstoff granuliert oder beschichtet ist.
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BEISPIEL 7
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Es
wird zum Vergleich eines erfindungsgemäßen pulverförmigen Mannits (von der Art
des pulverförmigen
Mannits B aus dem Beispiel 1) und anderen Mannitpudern in der Formulierung
eines Füllpuders
von Gelatinekapseln geschritten.
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Die
Gelatinehülle
hat die Größe 2, eine
kleine Größe, die
leicht zu schlucken ist, und die Pudermenge beträgt 250 mg pro Gelatinekapsel.
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Die
Füllung
der Gelatinehüllen
ist halbautomatisch durch Glattstreichen und Vibrationen.
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Die
erforschten pharmakotechnischen Eigenschaften für diese Anwendung sind gewöhnlich:
- – ein
freies Fließen
zum gleichmäßigen Füllen der
Gelatinekapsel,
- – eine
Rütteldichte
größer als
0,675 g/ml, die es erlaubt, 250 mg Pulver in die Gelatinekapsel
der Größe 2 aufzunehmen
(inneres Volumen von 0,37 ml),
- – eine
Kornklassierung umfasst zwischen 80 und 150 μm, um ein homogenes Gemisch
mit dem Wirkstoff zu erhalten.
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Die
folgende Tabelle VII zeigt den Vergleich der erforschten pharmakotechnischen
Eigenschaften.
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Das
erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
B ist das einzige, das die Gesamtheit der erforschten Eigenschaften
besitzt und ist also das einzige, dass die Formulierung dieses Puders
für Gelatinekapseln
erlaubt.
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BEISPIEL 8
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Es
wird zum Vergleich eines erfindungsgemäßen pulverförmigen Mannits (von der Art
des pulverförmigen
Mannits B aus dem Beispiel 1) und anderen Mannitpudern in der Formulierung
eines Füllpuders
von Gelatinekapseln geschritten.
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Die
Hülle der
Gelatinekapsel hat Größe 0, eine
Größe, die
eine erhöhte
Wirkstoffdosis erlaubt, d. h. bis 700 mg.
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Die
Gelatinekapseln werden durch die Technik des Kompressionsdosierens
gefüllt.
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In
Bezug auf die Formulierung des Füllpuders
für Gelatinekapseln
wird die Füllung
auf einem speziell ausgelegten Gerät simuliert, der mit einer
Matrix vom Volumen 0,78 ml und einem Stecheisen mit Durchmesser 6,3
mm ausgerüstet
ist.
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Der
untere Teil der Matrix kann sich öffnen und erlaubt also den
Auswurf des gebildeten Kerns in eine Hülle einer Gelatinekapsel der
Größe 0.
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Während des
Versuchs wird der Puder in der Matrix mit Hilfe des Stecheisens
komprimiert, bis ein Kern erhalten wird, dessen Kohäsion zur
Handhabung ausreichend ist.
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Man
muss eine sehr erhebliche Kohäsion
dieses Kerns vermeiden, die seine Lösungsgeschwindigkeit vermindern
könnte,
denn eine schnelle Lösung
ist für
eine sofortige therapeutische Wirkung des Medikaments notwendig.
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Ein
Gleitmittel, Magnesiumstearat, wird zum Puder hinzugefügt, um das
Gleiten des Kerns während seines
Auswurfs zu erleichtern.
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Sein
Gehalt ist vom verwendeten Puder abhängig und wird empirisch bestimmt.
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Für die Auswahl
des pulverförmigen
Mannits, das am besten an diese Pulverformulierung für Gelatinekapseln
angepasst ist, werden die Versuche mit einem binären Gemisch aus pulverförmigem Mannit
und Magnesiumstearat ausgeführt.
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Die
folgende Tabelle VIII zeigt die Gesamtheit der erhaltenen Ergebnisse.
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Das
am besten angepasste pulverförmige
Mannit ist das erfindungsgemäße Mannit
in Bezug auf die Kriterien
- – gleichmäßige Füllung des Kerns während der
Versuche,
- – erhöhte endgültige Dichte,
die größer ist
als die aller anderen pulverförmigen
Mannite,
- – geringe
Lösungszeit
(3 Minuten).
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Das
kristallisierte Mannit hat tatsächlich
Schwankungsprobleme des Gewichtes der Kerne aufgrund des Fehlens
seines Fließens
geschaffen.
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Das
durch Zerstäuben
hergestellte Mannit hat Kerne mit zu geringer Dichte ergeben: wenn
es durch erfindungsgemäßes pulverförmiges Mannit
ersetzt wird, ist es möglich,
die Größe der Gelatinekapsel
zu vermindern, was die Bequemlichkeit für die Patienten deutlich verbessert.
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Das
durch Extrudieren hergestellte Mannit hat eine unangepasste Kornklassierung.
Abgesehen davon, dass sein Unterschied zu derjenigen des Wirkstoffs
Unregelmäßigkeitsprobleme
der Dosierung schafft, hat es außerdem eine zu langsame Lösung der
Gelatinekapsel zur Folge.
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Nur
das erfindungsgemäße pulverförmige Mannit
erlaubt die Formulierung des Puders zur Füllung von Gelatinekapsel in
Bezug auf die Gesamtheit der festgelegten Kriterien.