ES2218346T3 - Manitol en polvo y procedimiento para la preparacion del mismo. - Google Patents
Manitol en polvo y procedimiento para la preparacion del mismo.Info
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Abstract
Manitol en polvo, caracterizado por presentar: - un diámetro medio comprendido entre 60 y 200 ìm, preferentemente comprendido entre 80 y 180 ìm, - una densidad compactada, determinada según la prueba A según el método preconizado en la forma de utilización del aparato de pruebas de materiales en polvo HOSOKAWA de tipo P.T.N., comprendida entre 0, 65 y 0, 85 gr/l, preferentemente comprendida entre 0, 7 y 0, 8 gr/ml, - una evaluación de flujo con un valor mínimo 60, preferentemente comprendido entre 60 y 90, utilizando el aparato POWDER TESTER comercializado por la sociedad HOSOKAWA.
Description
Manitol en polvo y procedimiento para la
preparación del mismo.
La presente invención tiene como objeto un
manitol en polvo de granulometría fina, de densidad elevada y
excelente aptitud de flujo, presentando por otra parte una riqueza
elevada en manitol y una velocidad rápida de disolución en el
agua.
La invención se refiere igualmente a un
procedimiento de fabricación de dicho manitol, así como a su
utilización en los campos farmacéutico y alimenticio.
Las industrias farmacéutica y alimenticia son
consumidoras de cantidades importantes de polioles en polvo como
excipientes, edulcorantes másicos o soportes de aditivos. Se trata,
de manera más precisa, de sorbitol, xilitol, manitol y maltitol.
El sorbitol presenta la ventaja de ser entre
estos tres polioles el producto menos caro, lo que explica su gran
frecuencia de utilización. No obstante, su fuerte higroscopicidad
conduce, en el momento de una absorción de agua, a un producto cuyo
flujo es difícil e incluso imposible.
Para evitar este problema, se selecciona un
sorbitol con granulometría más grosera, pero entonces el tiempo de
disolución en el agua resulta en general demasiado largo. Además, el
carácter higroscópico elevado del sorbitol hace en todos los casos
la utilización de este poliol imposible cuando está asociado a
principios activos o ingredientes muy sensibles al agua.
En cuanto al xilitol, es poco utilizado como
excipiente puesto que presenta el inconveniente de solidificarse en
condiciones normales de humedad, y ello de modo todavía más fácil
que el sorbitol.
El manitol, dada su reducida higroscopicidad,
podría constituir un excelente excipiente, dado que es compatible
con la mayor parte de los principios activos, pero
desafortunadamente, el producto obtenido por cristalización en el
agua a partir de una solución sobresaturada presenta propiedades de
flujo mediocres.
En efecto, el manitol cristalizado presenta una
friabilidad excesiva, lo que conduce a la formación de partículas
finas que perjudican especialmente sus características de flujo.
El manitol obtenido por cristalización en el agua
presenta por otra parte, dada su estructura cristalina compacta,
aptitudes poco favorables para la disolución. Esta reducida
velocidad de solubilización, si bien puede ser ventajosa para
ciertas aplicaciones específicas, en los casos a los que se refiere
la invención, se considera siempre como un inconveniente principal
que constituye un obstáculo para su utilización.
Otras formas en polvo de manitol, así como los
medios de obtención de éstas se describen en la literatura
especializada.
Por ejemplo, la Patente USA 3.341.415 se refiere
a un método de preparación de un excipiente farmacéutico que
contiene, como mínimo, 20% en peso de manitol y un azúcar adicional
escogido entre la lactosa, sacarosa, eritritol, galactosa y
sorbitol. No obstante, el procedimiento descrito es muy delicado de
realizar a escala industrial. El producto obtenido es además muy
higroscópico, muy compacto y muy difícil de solubilizar en el
agua.
La solicitud de Patente JP 61.85330 se refiere a
un procedimiento de preparación de excipientes, caracterizándose por
el hecho de que consiste en secar D-manitol por
nebulización. No obstante, parece que los productos obtenidos de
este modo contienen más de 50% de partículas de dimensiones
inferiores a 75 \mum, lo que es perjudicial para un flujo correcto
del producto.
La patente USA 3.145.146 describe un
procedimiento de modificación de las características físicas del
manitol gracias a un secado por pulverización, y el producto
obtenido de este modo.
Se obtiene de esta manera un material en polvo
cuya granulometría está comprendida entre 5 y 100 \mum. No
obstante, este procedimiento consiste en introducir un ligante, que
puede ser una parafina, una goma o un derivado de celulosa, antes de
la etapa de atomización subsiguiente. Además, todavía un mínimo de
50% de las partículas del material en polvo tienen dimensiones
inferiores a 75 \mum, lo que se encuentra lejos del ideal para
obtener un buen flujo.
De todo lo anterior, resulta que existe la
necesidad no satisfecha de disponer de un manitol como excipiente
que presenta una granulometría fina, una densidad elevada y una
excelente aptitud para el flujo, pudiéndose asociar ventajosamente
estas características a la riqueza elevada en manitol y a una
velocidad rápida de disolución en el agua.
Además, para que este excipiente sea utilizado de
manera preferente como material en polvo de llenado de cápsulas, se
ha determinado que es necesario disponer de un producto que sea
compatible con el principio activo al que está asociado, que sus
propiedades de flujo libre, de homogeneidad de mezcla, de perfil de
solución y de densidad después de compactado se adapten a la
aplicación deseada.
Para obtener un excipiente de este tipo que posea
el conjunto de características funcionales indicadas anteriormente,
la sociedad solicitante ha comprobado que, contra todo lo esperado,
era conveniente escoger entre los polioles un manitol cristalino
puro y modificar sus características físicas utilizando un
procedimiento apropiado, de manera que presenta simultáneamente una
granulometría fina, densidad elevada y excelente aptitud de flujo, y
por otra parte una riqueza elevada de manitol y una velocidad rápida
de disolución en el agua.
La sociedad solicitante ha tenido, por lo tanto,
el mérito de conciliar todos estos objetivos considerados hasta el
momento no conciliables, imaginando y elaborando, a base de
múltiples investigaciones, un nuevo manitol en polvo.
La invención se refiere, por lo tanto, a un
manitol en polvo que se caracteriza por presentar:
- un diámetro medio comprendido entre 60 y 200
\mum, preferentemente comprendido entre 80 y 180 \mum,
- una densidad compactada, determinada según una
prueba A, comprendida entre 0,65 y 0,85 gr/ml, preferentemente
comprendida entre 0,7 y 0,8 gr/ml,
- una evaluación de flujo con un valor mínimo de
60, preferentemente comprendido entre 60 y 90.
El manitol en polvo según la invención presenta
un diámetro medio comprendido entre 60 y 200 \mum, preferentemente
comprendido entre 80 y 180 \mum. Estos valores se determinan en un
granulómetro LASER LS de marca COULTER®, por la determinación del
reparto volúmico en dimensión de partículas de manitol en polvo.
La dimensión de las partículas constitutivas del
manitol en polvo según la invención permite entonces conservar un
diámetro medio en relación con la mayor parte de principios activos,
y obtener de esta manera mezclas de principios activos/manitol
homogéneas por equivalencia granulométrica.
En efecto, se ha determinado de manera general
que una dimensión elevada de los cristales de los principios activos
es perjudicial para su velocidad de solubilización. Un diámetro
medio comprendido entre 80 y 200 \mum es, por lo tanto,
recomendable.
El manitol en polvo, según la invención, puede
igualmente caracterizarse por su densidad compactada.
La determinación de la densidad compactada se
realiza según el método indicado en el modo de utilización del
aparato de comprobación de polvo HOSOKAWA tipo P.T.N.
En estas condiciones, el manitol en polvo según
la invención presenta una densidad compactada elevada, es decir,
comprendida entre 0,65 y 0,85 gr/ml, preferentemente comprendido
entre 0,7 y 0,8 gr/ml.
Este valor elevado de la densidad confiere al
manitol en polvo según la invención características especialmente
adaptadas a su utilización como agente de llenado de cápsulas de
pequeñas dimensiones en farmacia, dimensión que será más fácilmente
adaptada por los pacientes.
Por otra parte, se puede igualmente caracterizar
el manitol en polvo según la invención por su aptitud para el flujo,
siendo conveniente esta propiedad en especial cuando dicho manitol
es utilizado para llenar cápsulas.
La aptitud de flujo de dicho manitol es evaluada
utilizando el aparato POWDER TESTER comercializado por la sociedad
HOSOKAWA. Este aparato permite medir, en condiciones normalizadas y
reproducibles, la aptitud de paso de un material en polvo y calcular
una evaluación de paso, que se conoce como índice de Carr.
El manitol en polvo, según la invención, presenta
una evaluación de paso excelente, de modo general, de un mínimo de
60, frecuentemente comprendida entre 60 y 90.
Este valor es en general superior al de los
materiales en polvo de manitol cristalino de la técnica anterior y
es equivalente al manitol en polvo obtenido por los procedimientos
de extrusión o de atomización.
No obstante, los productos obtenidos por
extrusión presentan habitualmente una fuerte granulometría de
diámetro medio comprendido entre 250 y 600 \mum, y los obtenidos
por atomización poseen clásicamente una reducida densidad en
compactado, inferior a 0,6 gr/ml, lo que hace estas dos categorías
de productos especialmente poco adaptadas a los campos de aplicación
pretendidos.
El manitol en polvo según la invención se
caracteriza por presentar igualmente una riqueza de manitol, como
mínimo, igual a 96% en peso, preferentemente, como mínimo igual a
98% en peso.
Desde el punto de vista de su composición
química, el manitol en polvo según la invención es, por lo tanto,
relativamente puro.
Por lo tanto, es sorprendente e inesperado que un
manitol en polvo, que presenta tales características de flujo,
incluso para una granulometría fina y dicha densidad compactada,
presente conjuntamente tal pureza química.
En efecto, los únicos manitoles en polvo que
presentan buenas aptitudes de flujo, según conocimiento de la
solicitante, presentan, tal como se ha indicado anteriormente,
ligante, tales como parafina, gomas o derivados de celulosa.
Finalmente, el manitol en polvo según la
invención se caracteriza por su velocidad rápida de disolución en el
agua, velocidad medida según una prueba B puesta a punto por la
sociedad solicitante.
Para medir la velocidad de disolución en el agua
según la prueba B, se introducen en 150 ml de agua desmineralizada y
desgasificada, mantenida a 20ºC y sometida a una agitación de 200
rpm, 5 gr exactamente del producto a comprobar.
El tiempo de disolución corresponde al tiempo
necesario, después de introducción del producto, para obtener una
perfecta limpidez visual de la suspensión preparada de este
modo.
En estas condiciones, el manitol en polvo según
la invención posee una velocidad de disolución rápida, es decir,
comprendida entre 20 y 60 segundos. Estos tiempos de disolución son
en general apropiados para las aplicaciones previstas.
El manitol en polvo, según la invención, es
susceptible de ser obtenido procediendo a una etapa de granulación
de un manitol en polvo por vía húmeda con ayuda de un ligante, y
después de una etapa de maduración por secado del manitol en polvo
obtenido de este modo.
Para obtener un manitol en polvo según la
invención que posee las características funcionales enunciadas, la
solicitante ha comprobado que era conveniente escoger como manitol
de partida un manitol en polvo que puede ser obtenido por
cristalización en agua o en otro disolvente, tal como alcohol.
La granulometría de dicho manitol de partida en
polvo no constituye en sí mismo un factor limitativo para producir
un manitol en polvo según la invención.
En cuanto al ligante, está constituido por agua o
un jarabe de manitol de una materia seca, como máximo igual al 50%,
preferentemente comprendida entre 20 y 40%, o incluso vapor de agua,
tal como se indicará más adelante como ejemplo.
De manera sorprendente e inesperada, la
solicitante ha comprobado que la granulación de un manitol en polvo
por vía húmeda con ayuda de un ligante permite preparar con un
elevado rendimiento un producto según la invención en cuanto a su
granulometría, su densidad y su aptitud de flujo.
En efecto, los procedimientos descritos
anteriormente no permiten obtener el conjunto de características
deseadas.
Para proceder a la granulación, se puede utilizar
por ejemplo un mezclador granulador continuo de tipo FLEXOMIX
vertical comercializado por la sociedad HOSOKAWA SCHUGI, o del tipo
CB horizontal comercializado por la sociedad LÖDIGE en el que se
introduce, mediante un dosificador ponderal, el manitol en polvo de
partida a granular de manera continua y mediante un dosificador
volumétrico, el ligante (agua, vapor de agua o solución de manitol)
de forma continua. La granulación puede igualmente efectuarse en una
torre de atomización, o en un granulador de lecho fluidizado.
De modo preferente, se escoge la utilización de
un mezclador granulador continuo de tipo FLEXOMIX vertical HOSAKAWA
SCHUGI. El material en polvo del manitol de partida y el ligante son
mezclados muy íntimamente en el mezclador granulador dotado de un
eje con cuchillas dispuestas en forma de palas, y de un sistema de
pulverización de líquidos mediante toberas de inyección.
En una forma preferente del procedimiento, la
buena dispersión de los componentes y la aglomeración de las
partículas de polvo de manitol de partida se realizan por agitación
a gran velocidad, es decir, con un valor, como mínimo, igual a 2000
rpm, preferentemente, como mínimo, igual a 3000 rpm. A la salida del
mezclador granulador, los gránulos formados son descargados de
manera continua en un secador. La descarga se hace preferentemente
por gravedad en el caso de dicho granulador vertical, y por
impulsión, mediante el eje de las cuchillas rotativas, si se utiliza
el granulador horizontal.
Esta segunda etapa de secado a la salida del
mezclador granulador permite eliminar el agua que procede del
ligante y cristalizar la materia seca que procede del mismo, en el
caso en el que una solución de manitol ha sido utilizada, de manera
que la cristalización se produce después de la etapa previa de
granulación. El secador puede ser, por ejemplo, un secador de lecho
fluidizado o un tambor madurador rotativo.
El manitol en polvo, según la invención, es
obtenido después de enfriamiento y eventualmente cribado. En este
caso, las partículas finas pueden ser recicladas directamente en el
cabezal de granulación, y las groseras pueden ser trituradas y
recicladas en el cabezal de cribado o el cabezal de granulación.
Otras características y ventajas de la invención
aparecerán en la lectura de los ejemplos siguientes que, no
obstante, solamente tienen carácter ilustrativo y no limitativo.
Se alimenta un
mezclador-granulador FLEXOMIX vertical SCHUGI en
continuo mediante un dosificador de material en polvo, con un caudal
de 500 kg/h, con un manitol cristalino, fabricado por
cristalización.
Por otra parte, se alimenta el
mezclador-granulador de forma continua con una
solución de manitol al 50% en peso a 80ºC y con un caudal de 60 a 70
l/h, mediante una tobera de pulverización. El eje rotativo de
cuchillas ha sido ajustado previamente a la velocidad de 3000
rpm.
El material en polvo granulado en húmedo salido
del mezclador-granulador cae de forma continua, por
gravedad, en un secador madurador de lecho fluidizado SCHUGI de 4
compartimentos. En los 3 primeros compartimentos, el producto
granulado es secado mediante aire a 125-150ºC, y a
continuación es enfriado mediante aire a 30ºC en el último
compartimento.
El producto granulado, secado y enfriado es
cribado a continuación de forma continua sobre una criba rotativa
dotada de una tela metálica de 740 \mum.
El manitol cristalino de partida A y el manitol
en polvo B según la invención, preparado con una solución de manitol
como ligante, presentan las características reunidas en la siguiente
tabla I.
| Parámetros | A | B |
| Diámetro medio láser (\mum) | 62 | 106 |
| Densidad compactada (gr/ml) | 0,79 | 0,71 |
| Evaluación flujo (valor/100) | 40 | 67 |
| Riqueza en manitol (% en peso) | >98 | >98 |
| Velocidad de disolución en el agua (s) | 83 | 36 |
Se alimenta un
mezclador-granulador FLEXOMIX vertical SCHUGI de
forma continua mediante un dosificador de material en polvo, con un
caudal de 500 kg/h, con un manitol cristalino, fabricado por
cristalización.
Por otra parte se alimenta el
mezclador-granulador de forma continua con una
solución de manitol al 40% en peso a 90ºC y un caudal de 90 l/h,
mediante una tobera de pulverización. El eje rotativo de cuchillas
ha sido ajustado previamente a la velocidad de 3000 rpm.
El material en polvo granulado húmedo a la salida
del mezclador-granulador cae de manera continua, por
gravedad, en un secador-madurador de lecho
fluidizado SCHUGI de 4 compartimientos. En los 3 primeros
compartimientos, el producto granulado es secado por aire a
125-150ºC, y a continuación es enfriado por aire a
30ºC en el primer compartimiento.
El producto granulado, secado y enfriado es
cribado a continuación de forma continua sobre una criba rotativa
dotada de una tela metálica de 740 \mum.
El manitol cristalino de partida A y el manitol
en polvo C según la invención, preparado con una solución de manitol
como ligante, presentan las características indicadas en la
siguiente tabla II.
| Parámetros | A | C |
| Diámetro medio láser (\mum) | 62 | 126 |
| Densidad compactada (gr/ml) | 0,79 | 0,71 |
| Evaluación de flujo (valor/100) | 40 | 65 |
| Riqueza en manitol (% en peso) | > 98 | > 98 |
| Velocidad de disolución en el agua (s) | 83 | 43 |
Se alimenta un
mezclador-granulador FLEXOMIX vertical SCHUGI en
continuo mediante un dosificador de material en polvo, con un caudal
de 450 kg/h, con un manitol cristalino, fabricado por
cristalización.
Por otra parte, se alimenta el
mezclador-granulador de manera continua con vapor de
agua a una presión de 1,3 bars a una temperatura de 107ºC con un
caudal de 40 kg/h, mediante una tobera de pulverización. El eje
rotativo de cuchillas es ajustado previamente a una velocidad de
3000 rpm.
El material en polvo granulado húmedo a la salida
del mezclador-granulador cae de manera continua, por
gravedad, en un secador-madurador de lecho
fluidizado SCHUGI de 4 compartimientos. En los 3 primeros
compartimientos, el producto granulado es secado mediante aire a
150ºC, a continuación es enfriado mediante aire a 30ºC en el último
compartimiento.
El producto granulado, secado y enfriado es
cribado a continuación de manera continua sobre una criba rotativa
dotada de una tela metálica de 740 \mum.
El manitol cristalino de partida A y el manitol
en polvo D según la invención, preparado con vapor de agua como
ligante, presentan las características que se reúnen en la siguiente
tabla III.
| Parámetros | A | D |
| Diámetro medio láser (\mum) | 62 | 101 |
| Densidad compactada (gr/ml) | 0,79 | 0,70 |
| Evaluación de flujo (valor/100) | 40 | 67 |
| Riqueza en manitol (% en peso) | > 98 | > 98 |
| Velocidad de disolución en el agua (s) | 83 | 33 |
Se alimenta un
mezclador-granulador FLEXOMIX vertical SCHUGI en
continuo mediante un dosificador de material en polvo, con un caudal
de 800 kg/h, con un manitol cristalino, fabricado por
cristalización.
Por otra parte, se alimenta el
mezclador-granulador de manera continua con una
solución de manitol al 20% en peso con una temperatura de 50ºC con
un caudal de 75 l/h, a través de una tobera de pulverización. El eje
rotativo de cuchillas es previamente ajustado a la velocidad de 3650
rpm.
El material en polvo granulado húmedo a la salida
del mezclador-granulador cae de manera continua, por
gravedad, en un secador-madurador de lecho
fluidizado SCHUGI de 4 compartimientos. En los 3 primeros
compartimientos, el producto granulado es secado mediante aire a
120-125ºC, y después es enfriado mediante aire a
25ºC en el último compartimiento.
El producto granulado, secado y enfriado es
cribado a continuación en continuo en una criba rotativa dotada de
una tela metálica de 740 \mum.
El manitol cristalino de partida E y el manitol
en polvo F según la invención, preparado con una solución de manitol
como ligante, presentan las características reunidas en la siguiente
tabla IV.
| Parámetros | E | F |
| Diámetro medio láser (\mum) | 90 | 101 |
| Densidad compactada (gr/ml) | 0,76 | 0,77 |
| Evaluación de flujo (valor/100) | 40 | 60 |
| Riqueza en manitol (% en peso) | > 98 | > 98 |
| Velocidad de disolución en el agua (s) | 47 | 52 |
Se prepararon otros productos en polvo según la
invención aplicando el proceso descrito en el ejemplo 1, pero
modificando las condiciones de puesta en práctica para conseguir una
gama de muestras con una granulometría, una densidad compactada y un
flujo variables. Los productos obtenidos presentan las
características indicadas en la siguiente tabla V, y se comparan con
manitoles en polvo conocidos por otra parte.
| Parámetros | Productos según | Productos realizados | Productos realizados | Productos realizados |
| la invención | por cristalización | por extrusión | por atomización | |
| Diámetro medio láser | 100 – 200 | 50 – 150 | 250 – 600 | 80 - 200 |
| (\mum) | ||||
| Densidad compactada | 0,7 - 0,8 | 0,75 - 0,8 | 0,65 - 0,75 | < 0,6 |
| (gr/ml) | ||||
| Evaluación de flujo | 60 – 90 | < 60 | 60 – 80 | 70 - 90 |
| (valor/100) | ||||
| Riqueza en manitol | > 98% | > 98% | > 98% | > 98% |
| (% en peso) | ||||
| Velocidad de disolución | 20 – 60 | 15 – 25 | 60 – 80 | 8 - 15 |
| en el agua (s) |
Los manitoles en polvo según la invención poseen
en todos los casos, en comparación con los productos de la técnica
anterior, excelentes características funcionales, de aptitud de
flujo y de velocidad de disolución en el agua para una granulometría
fina y una densidad compactada elevada y ello con una gran riqueza
en manitol. Estos nuevos productos, especialmente los que presentan
características de flujo importantes para una densidad compactada
superior a 0,7 gr/ml, son particularmente apropiados para su
utilización sin inconvenientes en las industrias farmacéuticas, en
particular como excipientes para la aplicación de llenado de
cápsulas. Según conocimientos de la solicitante, no existe manitol
en polvo que presente estas características.
Se procede a la comparación de las
características farmacéuticas de los manitoles en polvo de la
invención (en especial el manitol en polvo B del ejemplo 1) y los de
la técnica anterior. Las características farmacotécnicas han sido
medidas con los métodos de la farmacopea europea y figuran en la
siguiente tabla VI. Las dimensiones de las partículas han sido
determinadas por granulometría láser.
| Productos realizados | Productos realizados | Productos realizados | Manitol en polvo B | |
| por cristalización | por atomización | por extrusión | ||
| Volumen aparente | 162 | 208 | 152 | 182 |
| (ml) | ||||
| Antes de | ||||
| compactado V_{0} | 156 | 206 | 148 | 167 |
| Después de | 126 | 188 | 136 | 143 |
| compactado V_{10} | 124 | 186 | 135 | 142 |
| V_{500} | ||||
| V_{1250} | ||||
| Aptitud de | 30 | 18 | 12 | 24 |
| compactado V_{10} - | ||||
| V_{500} (ml) | ||||
| Masa volúmica | ||||
| aparente (gr/ml) | ||||
| Antes de | 0,617 | 0,481 | 0,658 | 0,549 |
| compactado | 0,806 | 0,538 | 0,741 | 0,704 |
| Después de | ||||
| compactado | ||||
| Flujo (s) | Infinito | 7 | 9 | 5 |
| Dimensión de | 80 | 170 | 400 | 106 |
| partículas (\mum) |
El manitol en polvo B según la invención posee
las características reológicas indispensables y pretendidas en
numerosos procesos galénicos, es decir:
- -
- flujo libre, lo que permite homogeneidad de peso del medicamento y de dosificación del principio activo,
- -
- densidades libre y compactada elevadas, que permiten reducir las dimensiones del medicamento final y en consecuencia lo harán más fácil de administrar,
- -
- granulometría, compatible con las de la mayor parte de los principios activos, la que asegura una homogeneidad de reparto del principio activo y una dosis exacta del principio activo en el medicamento.
En efecto, se comprueba que el manitol
cristalizado por un contrario, no fluye libremente, y su utilización
impone una etapa previa de granulación.
El manitol en polvo que sale del procedimiento de
atomización posee por su parte densidades libre y compactada más
reducidas, lo que facilitará, en los procesos galénicos de poca
densificación, medicamentos de dimensiones más elevadas y por lo
tanto de administración más difícil.
Finalmente, el manitol en polvo realizado por
extrusión presenta una dimensión de partículas demasiado elevada con
respecto a la de los principios activos; se utilizará más bien en
formulaciones en las que el principio activo se encuentra granulado
o en forma de película.
Se procede a la comparación de un manitol en
polvo según la invención (específicamente el manitol en polvo B del
ejemplo 1) y otros manitoles en polvo en la formulación de un
material en polvo para el llenado de cápsulas.
La envolvente de la cápsula es de dimensión 2,
dimensión pequeña de administración fácil, y la masa de polvo es de
250 mg por cápsula.
El llenado de las cápsulas es
semi-automático, por enrasado y vibraciones.
Las propiedades farmacotécnicas buscadas son
habitualmente, para esta aplicación:
- -
- un flujo libre para llenado uniforme de la cápsula
- -
- una densidad compactada superior a 0,675 gr/ml, permitiendo la incorporación de 250 mg de material en polvo en la cápsula de dimensión 2 (volumen interno 0,37 ml)
- -
- una granulometría comprendida entre 80 y 150 \mum para obtener una mezcla homogénea con el principio activo.
La siguiente tabla VII presenta la comparación de
las características farmacotécnicas buscadas.
| Propiedades | Pruebas | Productos realizados | Productos realizados | Productos realizados | Manitol en |
| buscadas | efectuadas | por cristalización | por atomización | por extrusión | polvo B |
| Flujo libre | Flujo (s) | Infinito | 7 | 9 | 5 |
| Densidad | Masa | 0,806 | 0,538 | 0,741 | 0,704 |
| compactada | volúmica | ||||
| (> 0,675) | aparente | ||||
| después de | |||||
| compactado | |||||
| V_{1250}(gr/ml) | |||||
| Granulometría | Diámetro | 80 | 170 | 400 | 106 |
| (80 - 150 | medio láser | ||||
| \mum) | (\mum) |
El manitol en polvo B según la invención es el
único que posee el conjunto de propiedades buscadas, y por lo tanto
el único que permite la formulación de dicho material en polvo para
cápsulas.
Se procede a la comparación de un manitol en
polvo según la invención (específicamente el manitol en polvo B del
ejemplo 1) y otros manitoles en polvo en la formulación de un
material en polvo para llenado de cápsulas.
La envolvente de las cápsulas es de dimensión 0,
dimensión que permite una dosis elevada de principios activos, es
decir, hasta 700 mg.
Las cápsulas son rellenadas por la técnica de
compresión- dosificación.
Para la formulación del material en polvo de
llenado de las cápsulas, el llenado es simulado sobre un aparato
especialmente concebido dotado de una matriz de volumen 0,78 ml, y
de un punzón de diámetro 6,3 mm.
La parte inferior de la matriz se puede abrir y
permite, por lo tanto, la expulsión de la pastilla formada en una
envolvente de cápsula de dimensión 0.
En el ensayo, el material en polvo es comprimido
en la matriz con ayuda de un punzón hasta la obtención de una
pastilla suficientemente cohesionada para su manipulación.
Se debe evitar una cohesión demasiado importante
de dicha pastilla que disminuiría su velocidad de disolución, puesto
que es necesaria una disolución rápida para tener un efecto
terapéutico inmediato del medicamento.
Un lubrificante, estearato de magnesio, es
añadido al material de polvo para facilitar el deslizamiento de la
pastilla en su expulsión.
Su contenido depende del material en polvo
utilizado y es determinado de forma empírica.
Para la selección del manitol en polvo mejor
adaptado para esta formulación de material en polvo para cápsula, se
realizan los ensayos con la mezcla binaria de manitol en polvo y
estearato magnésico.
La siguiente tabla VIII presenta el conjunto de
los resultados obtenidos.
| Productos realizados | Productos realizados | Productos realizados | F | |
| por cristalización | por atomización | por extrusión | ||
| Proporción de | 0,9 | 1,4 | 0,9 | 1 |
| estearato de | ||||
| magnesio (%) | ||||
| Densidad inicial | 0,67 | 0,49 | 0,68 | 0,63 |
| del material en | ||||
| polvo (gr/ml) | ||||
| Densidad | 0,99 | 0,84 | 1,05 | 1,09 |
| final de la | ||||
| pastilla | ||||
| (gr/ml) | ||||
| Peso de la | 520 | 390 | 530 | 494 |
| pastilla (mg) | ||||
| Dimensión de | 16,89 | 14,85 | 16,12 | 14,48 |
| la pastilla (mm) | ||||
| Tiempo de | 60 | 165 | 430 | 180 |
| disolución de la | ||||
| cápsula (s) | ||||
| Cantidad | 671 | 572 | 717 | 744 |
| máxima en la | ||||
| cápsula de | ||||
| dimensión 0 | ||||
| (mg) |
El manitol en polvo mejor adaptado es el manitol
según la invención, según los criterios respetados de:
- -
- llenado de la pastilla uniforme durante los ensayos,
- -
- densidad final elevada, superior a los demás manitoles en polvo,
- -
- tiempo de disolución reducido (3 minutos).
El manitol cristalizado ha generado en efecto
problemas de fluctuación de peso de las pastillas debido a su falta
de flujo.
El manitol producido por atomización ha
facilitado pastillas de densidad demasiado reducida: al sustituirlo
por el manitol en polvo de la invención, resulta posible disminuir
la dimensión de la cápsula, lo que mejora netamente la comodidad de
los pacientes.
El manitol fabricado por extrusión tiene una
granulometría no adaptada. Además de que su diferencia con la del
principio activo creará problemas de irregularidad de dosificación,
ello tiene también como consecuencia una disolución demasiado lenta
de la célula.
Solamente el manitol en polvo de la invención
permitirá la formulación del material en polvo para llenado de
cápsulas respetando el conjunto de los criterios fijos.
Claims (7)
1. Manitol en polvo, caracterizado por
presentar:
- -
- un diámetro medio comprendido entre 60 y 200 \mum, preferentemente comprendido entre 80 y 180 \mum,
- -
- una densidad compactada, determinada según la prueba A según el método preconizado en la forma de utilización del aparato de pruebas de materiales en polvo HOSOKAWA de tipo P.T.N., comprendida entre 0,65 y 0,85 gr/l, preferentemente comprendida entre 0,7 y 0,8 gr/ml,
- -
- una evaluación de flujo con un valor mínimo 60, preferentemente comprendido entre 60 y 90, utilizando el aparato POWDER TESTER comercializado por la sociedad HOSOKAWA.
2. Manitol en polvo, según la reivindicación 1,
caracterizado porque presenta una riqueza de manitol mínima
de 96% en peso, preferentemente como mínimo de 98% en peso.
3. Manitol en polvo, según una u otra de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por presentar una
velocidad de disolución en el agua según una prueba B comprendida
entre 20 y 60 segundos.
4. Procedimiento de preparación de un manitol en
polvo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado por comprender una etapa de granulación de un
manitol en polvo por vía húmeda con ayuda de un ligante y una etapa
de maduración, por secado, del manitol en polvo obtenido de este
modo.
5. Procedimiento de preparación, según la
reivindicación 4, caracterizado porque la etapa de
granulación es realizada en un mezclador granulador continuo.
6. Utilización del manitol en polvo, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, u obtenido por el
procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, como
excipiente en compuestos destinados en particular al campo
farmacéutico.
7. Utilización de manitol en polvo, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, u obtenido por el
procedimiento, según una u otra de las reivindicaciones 4 y 5, como
excipiente para material en polvo para el llenado de cápsulas.
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|---|---|---|---|---|
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| US20060198838A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-09-07 | Fallon Joan M | Combination enzyme for cystic fibrosis |
| MX2008002188A (es) * | 2005-08-18 | 2008-04-10 | Clean Filtration Technologies Inc | Sistema de filtrado de liquidos basados en un hidroclon. |
| US20080058282A1 (en) | 2005-08-30 | 2008-03-06 | Fallon Joan M | Use of lactulose in the treatment of autism |
| US20070116695A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-05-24 | Fallon Joan M | Pharmaceutical preparations for attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder and other associated disorders |
| WO2008072534A1 (ja) * | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤 |
| US20110201814A1 (en) * | 2006-12-07 | 2011-08-18 | Daiichi Sankyo Company Limited | Method for producing solid preparation |
| BRPI0719393B8 (pt) * | 2006-12-07 | 2021-05-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | composição farmacêutica |
| US8658163B2 (en) | 2008-03-13 | 2014-02-25 | Curemark Llc | Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia |
| US8084025B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-12-27 | Curemark Llc | Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction |
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| ES2732453T3 (es) * | 2008-07-01 | 2019-11-22 | Curemark Llc | Métodos y composiciones para el tratamiento de síntomas de trastornos neurológicos y de salud mental |
| US10776453B2 (en) * | 2008-08-04 | 2020-09-15 | Galenagen, Llc | Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain |
| US20100092447A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-15 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases |
| WO2010080835A1 (en) | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Curemark Llc | Compositions and methods for the treatment or the prevention oral infections by e. coli |
| AU2010203709B2 (en) | 2009-01-06 | 2014-05-22 | Galenagen, Llc | Compositions and methods for the treatment or prevention of Staphylococcus Aureus infections and for the Eradication or reduction of Staphylococcus Aureus on surfaces |
| US9056050B2 (en) | 2009-04-13 | 2015-06-16 | Curemark Llc | Enzyme delivery systems and methods of preparation and use |
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| FR2949462B1 (fr) * | 2009-09-01 | 2011-12-16 | Roquette Freres | Poudre de cristaux de mannitol define, son procede de fabrication |
| FR2949296B1 (fr) * | 2009-09-01 | 2011-11-18 | Roquette Freres | Procede de remplacement total ou partiel du talc dans les chewing-gums |
| US9511125B2 (en) | 2009-10-21 | 2016-12-06 | Curemark Llc | Methods and compositions for the treatment of influenza |
| DK2701733T3 (da) | 2011-04-21 | 2019-05-27 | Curemark Llc | Forbindelser til behandling af neuropsykiatriske forstyrrelser |
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| CN115671053A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-02-03 | 江西中医药大学 | 一种含有多孔甘露醇的载药粉末的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
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