NO327452B1 - Pulverisert mannitol samt fremstilling derav - Google Patents
Pulverisert mannitol samt fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO327452B1 NO327452B1 NO20011580A NO20011580A NO327452B1 NO 327452 B1 NO327452 B1 NO 327452B1 NO 20011580 A NO20011580 A NO 20011580A NO 20011580 A NO20011580 A NO 20011580A NO 327452 B1 NO327452 B1 NO 327452B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mannitol
- powdered
- powder
- powdered mannitol
- properties
- Prior art date
Links
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 title claims description 108
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 title claims description 105
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 title claims description 103
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 title claims description 103
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 11
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 10
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
- C07C31/26—Hexahydroxylic alcohols
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
Description
Formålet med foreliggende oppfinnelse er en pulverformig mannitol med fin partikkel-størrelse, høy densitet og utmerket risleevne, og som har et høyt mannitolinnhold og en høy oppløsningshastighet i vann.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av denne mannitol så vel som dens anvendelse på området farmasøytika og næringsmidler.
Den farmasøytiske og også næringsmiddelindustrien forbruker store mengder pulverformige polyoler som drøyemidler, massesøtnere eller som bærere for additiver. Mer spesielt involverer dette sorbitol, xylitol, mannitol og maltitol.
Sorbitol har fordelen av å være det minst kostbare produkt blant disse tre polyoler, noe som forklarer det faktum at forbindelsen finner meget utstrakt bruk. Ikke desto mindre fører, med en gang et hvert gjennopptak av vann har skjedd, dens høye hygroskopisitet til et produkt viss risleevne er sterk redusert eller sågar helt borte.
For å unngå dette problem velges det en sorbitol med en grovere partikkelstørrelse men da blir samtidig den tiden det tar for fullstendig oppløsning i vann generelt for lang. I tillegg gjør den sterkt hygroskope art av sorbitol enhver bruk av denne polyol umulig når det dreier seg om forbindelser med aktive bestanddeler, eller bestanddeler som er meget følsomme overfor vann.
Når det gjelder xylitol benyttes denne forbindelse så å si aldri som drøyemiddel på grunn av ulempen med sammenkaking under betingelser for normal fuktighet, dette sågar i høyere grad enn sorbitol.
På grunn av den lavere hygroskopisitet kunne mannitol være et utmerket drøyemiddel fordi forbindelsen er forenelig med de fleste aktive bestanddeler, men uheldigvis har produktet som oppnås ved krystallisering i vann ut fra en overmettet oppløsning, kun dårlige risleegenskaper.
Således er krystallinsk mannitol meget sprøtt, noe som fører til dannelsen av svært fine partikler som er spesielt ugunstige for risleegenskapene.
På grunn av den kompakte krystallstruktur har i tillegg mannitol som oppnås ved krystallisering i vann en dårlig oppløsningsevne. Denne langsomme oppløsnings-hastighet anses alltid som en stor mangel, selv om den i helt spesielle tilfelle kan være av fordel, når det gjelder de områder som her diskuteres og som derved hindrer dens anvendelse.
Andre pulverformige former av mannitol sammen med midler for å oppnå de sistnevnte er beskrevet i litteraturen.
For eksempel angår US 3.341.415 en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk drøymiddel innholdene minst 20 vektprosent mannitol og et ytterligere sukker valgt blant laktose, sakkarose, erytritol, galaktose og sorbitol. Imidlertid er den beskrevne prosess meget komplisert å gjennomføre i industriell målestokk. Videre er det oppnådde produkt meget hygroskopisk, meget kompakt og meget vanskelig å oppløse i vann.
JP 61.85330 angår en fremgangsmåte for fremstilling av drøyemidler som karakteriseres ved det faktum at den omfatter tørking av D-mannitol ved sprayforstøvning. Imidlertid synes det som om produktet som oppnås på denne måte inneholder mer enn 50% partikler som er mindre enn 75 um, noe som er ugunstig for å oppnå korrekt risleevne hos produktet.
US 3.145.146 beskriver en prosess for å modifisere de fysikalske egenskaper hos mannitol ved spraytørking, samt det derved oppnådde produkt.
Det oppnås et pulver hvis partikkelstørrelse ligger mellom 5 og 100 um. Imidlertid består denne prosess av å sette til et bindemiddel, som kan være en parafin, en gummi eller et cellulosederivat, før sprayforstøvningstrinnet. I tillegg har minst 50% av pulver-partiklene fremdeles en størrelse mindre en 75 nm, noe som er langt fra ideelt for å oppnå god risleevne.
Alt det ovenfor anførte viser at det fremdeles er et utilfredsstilt behov for å ha tilgjengelig en mannitol for anvendelse som et drøyemiddel og som har en fin partikkel-størrelse, en høy densitet og utmerket risleevne, idet det er fordelaktig at disse egenskaper kombineres med et høyt mannitolinnhold og en høy oppløsningshastighet i vann.
For at dette drøyemiddel skal være foretrukket for bruk som pulver for å fylle harde kapsler er det videre funnet at det er nødvendig å ha et produkt som vil være forenlig med den aktive bestanddel med hvilken den forbindes, og at dets frittrislende egenskapener, blandehomogenitet, oppløsningsprofil og pakkedensitet stemmer overens med den nødvendige anvendelse.
For å oppnå et drøymiddel av denne type med alle de funksjonelle egenskaper som er anført ovenfor, har foreliggende søkere funnet at det, mot alle forventninger, er tilrådelig å velge blant polyolene en ren, krystallinsk mannitol og å modifisere dens fysikalske egenskaper ved å benytte en egnet prosess slik at den samtidig har en fin partikkelstørrelse, høy densitet og utmerket risleevne, og i tillegg et høyt mannitolinnhold og en høy oppløsningshastighet i vann.
Således har foreliggende søker utmerket seg ved å oppnå at alle disse mål, som til nå var ansett for å være uforenelige, ved å anvise og å utvikle, ved utstrakt forskning og tallrike forsøk, en ny pulverformig mannitol.
Således angår foreliggende oppfinnelse en pulverformig mannitol som karakteriseres ved at den har:
- en midlere diameter mellom 60 og 200 nm, fortrinnsvis mellom 80 og 180 nm,
- en pakket densitet, bestemt i henhold til en test A, ifølge fremgangsmåten anbefalt av bruksanvisning for pulvertester av en PT-N modell, på mellom 0,65 og 0,85 g/ml, fortrinnsvis mellom 0,7 og 0,8 g/ml, - en risiefaktor på minst 60, fortrinnsvis mellom 60 og 90, anvendende POWDER TESTER apparat markedsført av HOSOKAWA Company.
Den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen har en midlere diameter mellom 60 og 200 um og fortrinnsvis mellom 80 og 180 nm. Disse verdier bestemmes på et COULTER® LASER LS granolumeter ved å bestemme volumstørrelsesfordelingen av partiklene av pulverformig mannitol.
Således muliggjør størrelsen av komponentpartiklene av den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen den å opprettholde en midlere diameter i forhold til den til hovedandelen av aktive bestanddeler og dermed å oppnå en homogen blanding av aktive bestanddeler med mannitol ved granulometrisk (partikkelstørrelse) ekvivalens.
Således er det rent generelt funnet at en øket aktiv bestanddel krystallstørrelse forringer deres oppløsningshastighet. Derfor er en midlere diameter på mellom 80 og 200 um anbefalt.
Den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen kan også karakteriseres ved sin pakkede densitet.
Bestemmelsen av den pakkede densitet gjennomføres i henhold til den metode som er spesifisert i bruksanvisningen for HOSOKAWA P.T.N. pulvertester.
Under disse betingelser har den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen en høy pakket densitet, det vil si at den ligger mellom 0,65 og 0,85 g/ml, og fortrinnsvis mellom 0,7 og 0,8 g/ml.
Denne høye densitetsverdi gir den pulverformige mannitol ifølge foreliggende oppfinnelse egenskaper som er spesielt hensiktsmessige når det gjelder dens anvendelse som fyllstoff for små, harde kapsler i farmakologi, nemlig en størrelse som lettere aksepteres av pasientene.
I tillegg kan den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen også karakteriseres ved sin risleevne i det denne egenskap er spesielt velegnet når mannitolen benyttes for å fylle hardekapsler.
Evnen hos mannitolen til risling måles ved bruk av POWDER TESTER instrument som markedsføres av HOSOKAWA Company. Dette utstyret muliggjør at et pulvers evne til å risle kan måles under standardiserte, reproduserbare betingelser og muliggjør også beregningen av rislefaktor, også kalt Carr Indeksen.
Den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen har en utmerket rislefaktor, generelt minst 60 og fortrinnsvis mellom 60 og 90.
Denne verdi er generelt meget bedre enn den til de krystallinske mannitolpulvere ifølge den kjente teknikk og er ekvivalent med mannitolpulver som oppnås ved ekstrudering/ eller forstøvningsprosesser.
Imidlertid har produktene som oppnås ved ekstrudering vanligvis en stor partikkel-størrelse med en midlere diameter mellom 250 og 600 um, og de som oppnås ved forstøvning har karakteristisk en lav pakket densitet på under 0,6 g/ml noe som gjør at disse to kategorier av produkter er spesielt dårlig egnet for det nødvendige anvendelses-området.
Den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at den også har et mannitolinnhold som minst er lik 96 vekt% og fortrinnsvis er lik minst 98 vekt%.
Sett fra den kjemiske sammensetning er således den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen relativt ren.
Således er det overraskende og uventet at en pulverformig mannitol som allerede har en slik risleevne med fin partikkelstørrelse og en slik pakket densitet, samtidig har en så høy kjemisk renhet.
Så vidt vites omfatter de eneste pulverformige mannitoler som har god risleevne, som nevnt ovenfor, bindemidler som parafin, gummier eller cellulosederivater.
Til slutt karakteriseres den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen ved sin høye vannoppløsningshastighet i det denne måles i henhold til en test B som er utviklet for dette formålet av foreliggende søkere.
For å måle oppløsningshastigheten i vann i henhold til test B blir nøyaktig 5 g produkt som skal testes anbrakt i 150 ml avionisert, avgasset vann, holdt ved 20°C og omrørt ved 200 omdreininger pr. minutt.
Oppløsningshastigheten tilsvarer den tid som er nødvendig, etter innføring av produktet, for visuelt å oppnå en perfekt klarhet i suspensjonen som fremstilles på denne måte.
Under disse betingelser har den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen en høy oppløsningshastighet, det vil si på mellom 20 og 60 sekunder. Disse oppløsnings-hastigheter er generelt velegnet for de tilsiktede formål.
Den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen ved at den omfatter å gjennomføre et granuleirngstrinn av et mannitolpulver via våtgranulering ved hjelp av et bindemiddel, fulgt av et matureringstrinn, ved tørking, av den således oppnådde, pulverformige mannitol.
For å oppnå en pulverformig mannitol ifølge oppfinnelsen med de angitte funksjonelle karakteristika har foreliggende søkere funnet at det er hensiktsmessig som utgangsmateriale å velge en mannitol i form av et mannitolpulver som kan oppnås ved krystallisering i vann eller i et annet oppløsningsmiddel som alkohol. Partikkelstørrelsen for mannitolpulver utgangsmaterialet utgjør i seg selv ingen begrensende faktor for fremstilling av en pulverformig mannitol ifølge oppfinnelsen.
Med henblikk på bindemiddelet består dette av vann eller en mannitolsirup med et tørr-stoffinnhold likt høyst 50% og helst mellom 20 og 40%, eller også vanndamp (steam) slik det skal forklares nedenfor.
På overraskende og uventet måte har foreliggende søker nå funnet at granuleringen av et mannitolpulver ved en våt metode ved bruk av et bindemiddel muliggjør fremstilling av høye utbytter av et produkt i henhold til oppfinnelsen hva angår partikkelstørrelse, densitet og risleevne.
De prosesser som er beskrevet tidligere tillater ikke at totaliteten av de ønskede karakteristika oppnås.
For gjennomføre granuleringen er det mulig for eksempel å benytte en kontinuerlig blande-granulator av den vertikale FLEXOMDC -typen som markedsføres av HOSOKAWA SCHUGI Company eller den horisontale CB-type som markedsføres av firmaet LODIGE og inn i hvilket mannitolpulver utgangsmateriale som skal granuleres føres kontinuerlig via en vektavgivende innretning og inn i hvilken bindemiddelet (vann, vanndamp (steam) eller mannitoloppløsning) kontinuerlig føres via en volumetrisk mater. Granuleringen kan også gjennomføres i et sprayforstøvningstårn eller i en virvelsjiktgranulator.
Fortrinnsvis velges en kontinuerlig blande-granulator av den vertikale HOSOKAWA SCHUGI FLEXOMIX-typen. Mannitolpulver utgangsmateriale og bindemiddelet blandes meget grundig i blande-granulatoren som er utstyrt med en aksel med kniver anordnet som blader og et system for å forstøve væsker ved hjelp av injeksjonsdyser.
I en fortrukken utførelsesform av prosessen oppnås god dispersjon av bestanddelene og agglomerering av partiklene av mannitolpulver utgangsmateriale ved å blande ved høy hastighet, det vil si ved en verdi lik minst 2000 omdreininger pr. minutt og fortrinnsvis lik minst 3000 omdreininger pr. minutt. Ved utløpet av blande-granulatoren blir de dannede granuler kontinuerlig sluppet ut til en tørker. Utslippet skjer fortrinnsvis ved hjelp av tyngdekraften, i tilfellet det dreier seg om en vertikal granulator og ved skyving via aksling av de roterende kniver hvis det benyttes en horisontal granulator.
Dette andre tørketrinn ved utløpet av blande-granulatorer gjør det mulig at vann som stammer fra bindemiddelet kan fjernes og krystallisering av tørrstoffet som stammer fra bindemiddelet i tilfellet der en mannitoloppløsning ble benyttet, på en slik måte at krystalliseringen skjer etter det foregående granuleringstrinn. Tørkeren kan for eksempel være en virvelsjikttørker eller en roterende matureringstrommel.
Den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen oppnås etter avkjøling og eventuelt sikting. I dette tilfellet kan fine partikler resirkuleres direkte til granuleringsstarten og de grovere partikler kan knuses/oppmales og resirkuleres til innløpet for siktingen eller til innløpet for granuleringen.
Andre karakteristiske trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av et studium av de følgende eksempler. Imidlertid skal disse kun illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
En vertikal SCHUGIFLEXOMDC blande-granulator mates kontinuerlig via en pulver-mater i en matehastighet på 500 kg pr. time med krystallinsk mannitol, fremstilt ved krystallisering.
Blande-granulatorer mates også kontinuerlig med en mannitoloppløsning inneholdende 50 vekt%t ved 80°C og en matehastighet på 60-70 liter pr. time via en forstøvningsdyse. En roterende knivaksel er på forhånd justert til en hastighet på 3000 omdreiinger pr. min.
Det fuktige, granulerte pulver ved utløpet av blande-granulatorer faller kontinuerlig under tyngdekraftens innvirkning ned i en SCHUGI virvelsjikt tørkematurerer med 4 rom. I de først 3 rom blir det granulerte produktet tørket med luft ved 125-150°C og avkjøles deretter med luft ved 30°C i det siste rom.
Det granulerte, tørkede og avkjølte produkt siktes så kontinuerlig på en roterende sikt utstyrt med en 740 um metallduk.
Det krystallinske mannitol utgangsmateriale A og den pulverformige mannitol B ifølge oppfinnelsen, fremstilt ved bruk av mannitoloppløsning som bindemiddel, har de karakteristiske egenskaper som er angitt i Tabell I.
EKSEMPEL 2
En vertikal SHUGIFLEXOMIX blande-granulator mates kontinuerlig via en pulver-mater i en matehastighet på 500 kg/t med et krystallinsk mannitol fremstil ved krystallisering.
Blander-granultoren mates også kontinuerlig med en mannitoloppløsning innholdende 40 vekt % ved 90°C og en matehastighet på 90 l/t ved en forstøvningsdyse. Den roterende knivaksel er i forkant justert til en hastighet på 3000 omdreiinger pr min.
Det fuktige, granulerte pulver ved utløpet av blande-granulatoren faller kontinuerlig under tyngdekraftens innvirkning ned i en SCHUGI virvelsjikt tørker/maturer med 4 rom. I de første 3 rom tørkes det granulerte produktet med luft ved 125-150°C og det avkjøles så med luft ved 30°C i det siste rom.
Det granulerte, tørkede og avkjølte produkt siktes så kontinuerlig på et roterende sikt utstyrt med en 740 nm metallduk.
Det krystallinske mannitol utgangsmateriale A og den pulverformige mannitol C ifølge oppfinnelsen, fremstilt ved bruk av mannitoloppløsning som bindemiddel, har de karakteristiske egenskaper som er oppsummert i Tabell II.
EKSEMPEL 3
En vertikal SHTJGI FLEXOMIX blande-granulator mates kontinuerlig via en pulver-mater i en matehastighet på 450 kg/t med et krystallinsk mannitol fremstil ved krystallisering.
Blande-granulatoren mates så kontinuerlig med damp under et trykk på 1,3 bar og en temperatur på 107°C i en matehastighet på 40 kg/t via en forstøvningsdyse. Den roterende knivaksel er i forkant justert til en hastighet på 3000 omdreiinger pr min.
Det fuktige, granulerte produkt ved utløp av blander-granulatoren faller kontinuerlig under tyngdekraften sin virkning ned i SCHUGI virvelsjikt tørkematurer med 4 rom. I de første 3 rom tørkes det granulerte produkt med luft ved 150°C og avkjøles så med luft ved 30°C i det siste rom.
Det granulerte, tørkede og avkjølte produkt siktes så kontinuerlig på en roterende sikt utstyrt med en 740 um metallduk.
Det krystallinske mannitol utgangsmaterial A og den pulverformige mannitol C ifølge oppfinnelsen, fremstilt ved bruk av damp som bindemiddel, har de karakteristiske egenskaper som er oppsummert i Tabell III.
EKSEMPEL 4
En vertikal SHUGI FLEXOMIX blande-granulator mates kontinuerlig via en pulver-mater i en matehastighet på 800 kg/t med et krystallinsk mannitol fremstil ved krystallisering.
Blande-granulatoren mates også kontinuerlig med en mannitoloppløsning inneholdende 20 vekt % ved 50°C og i en matehastighet på 75 l/t via en forstøvningsdyse. Den roterende knivaksel er i forkant justert til en hastighet på 3650 omdreiinger pr min.
Det fuktige, granulerte pulver ved utløpet av blande-granulatoren faller kontinuerlig under tyngdekraftens innvirkning ned i en SCHUGI virvel sjikttørker/maturer med 4 rom. I de første 3 rom tørkes det granulerte produktet med luft ved 125-150°C og det avkjøles så med luft ved 30°C i det siste rom.
Det granulerte, tørkede og avkjølte produkt siktes så kontinuerlig på et roterende sikt utstyrt med en 740 nm metallduk.
Det krystallinske mannitol utgangsmateriale A og den pulverformige mannitol F ifølge oppfinnelsen, fremstilt ved bruk av mannitoloppløsning. som bindemiddel, har de karakteristiske egenskaper som er oppsummert i Tabell IV.
EKSEMPEL 5
Andre pulverformige produkter ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å anvende prosessen som beskrevet i eksempel I, men ved å modifisere arbeidsbetingelsene for derved å oppnå et område av prøver med varierende partikkelstørrelse, pakket densitet og risleevne. Produktene som oppnås har de karakteristiske egenskaper som er vist i tabell V og er sammenlignet med ellers kjente, pulverformige mannitoler.
Sammenlignet med produkter ifølge den kjent teknikk har de pulverformige mannitoler ifølge oppfinnelsen alle utmerkede funksjonelle egenskaper som risleevne og vann oppløsningshastighet med fint partikkelstørrelse og høyt pakket densitet, og samtidig med høyt mannitolinnhold. Dette er ny produkter, særlig de med høy risleevne med en pakket densitet på over 0,7 g/ml, og disse er spesielt egnet for problemfri anvendelse i den farmasøytiske industri, særlig som drøyemidler for bruk ved fylling av harde kapsler. Så vidt det vites foreligger det ikke noen slik pulverformig mannitol med slike egenskaper på markedet.
EKSEMPEL 6
Det blir gjennomført et sammenligning mellom de farmasøytiske egenskaper for den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen (i form av den pulverformige mannitol B fra Eksempel I) og den kjente teknikk. De farmakotekniske egenskaper ble målt ved bruk av metodene i henhold til "The European Pharmacopeia" og er vist i Tabell 6. Partikkelstørrelsene ble bestemt ved laser granulometri.
Den pulverformige mannitol B ifølge oppfinnelsen har reologiske egenskaper som er uhavgjengelige og som søkes i tallrike farmasøytiske formuleringsprosesser, nemlig: - fri risleevne som muliggjør enhetlighet av vekten av medisineringer og doseringer av aktiv bestanddel, - høy fri og pakket densitet som muliggjør at størrelsen for den endelige medisinering kan reduseres og som en konsekvens gjøre den lettere å svelge, - en partikkelstørrelse som er kompatibel med den til hovedandelen av de aktive bestanddeler, noe som sikrer homogenitet ved fordelingen av aktiv bestanddel og en nøyaktig dosering av den aktive bestanddel i medisineringen.
På den annen side er det funnet at krystallisert mannitol ikke risler fritt og dens anvendelse nødvendiggjør et forutgående granuleringstrinn.
Mannitolpulver som stammer fra forstøvningsprosessen har lavere fri og lavere pakket densitet, noe som fører til mindre kompaktering i medisinske prosesser og til medisineringer med større dimensjoner som en konsekvens er vanskeligere å svelge.
Til slutt har mannitolpulveret som fremstilles ved ekstrudering en partikkelstørrelse som er for stor relativt til de aktive bestanddeler; ikke desto mindre vil den benyttes i formuleringer der den aktive bestanddel er granulert er belagt.
EKSEMPEL 7
Det ble foretatt en sammenligning mellom et pulverformig mannitol ifølge oppfinnelsen (i form av den pulverformige mannitol B fra eksempel 1) og andre mannitolpulvere i formulering som et pulver for fylling av harde kapsler.
Den harde kapselomhylling er størrelse 2, en liten størrelse som er lett å svelge og vekten av pulveret er 250 mg pr. harde kapsel.
Fyllingen av harde kapsler er semi-automatisk ved nivellering og vibrering.
For denne anvendelse er de krevde farmakotekniske egenskaper vanligvis:
- fririsleevne for enhetlig fylling av kapselen,
- en pakket densitet større en 0,675 g/ml, for å muliggjøre innarbeiding av 250 mg pulver i en hard kapsel størrelse 2 (indre volum 0,37 ml), - en partikkelstørrelse mellom 80 og 150 um for å oppnå homogen blanding med den aktive bestanddel.
Tabell VII viser en sammenligning mellom de krevde, farmakotekniske egenskaper.
Den pulverformige mannitol B ifølge oppfinnelsen er den eneste som har alle de krevde egenskaper og er således den eneste som tillater formulering av dette pulver for gelatin-kapsler.
EKSEMPEL 8
Det ble foretatt en sammenligning mellom den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen (i form av den pulverformige mannitol B, for eksempel 1) og andre mannitolpulvere i formulering med et pulver for fylling av harde kapsler.
Den harde kapselomhylling er størrelse 0, en størrelse som tillater høy dosering av aktive bestanddeler, det vil si opptil 700 mg.
De harde kapsler fylles ved en kompresjonsteknikk. For å formulere pulveret for fylling av de harde kapsler simuleres fyllingen på en spesielt konstruert apparatur utstyrt med en dyse med et volum på 0,78 ml og en stanse med diameter på 6,3 mm.
Den nedre del av dysen kan åpnes for derved å tillate ejeksjon av den dannede plugg inn i en hard kapselomhylling størrelse 0.
Under denne testen presses pulveret inn i dysen ved bruk av stansen inntil det er oppnådd en plugg som er tilstrekkelig koherent til å muliggjøre behandling.
Det er nødvendig å unngå at denne plugg har for høy kohesjon, noe som vil redusere oppløsningshastigheten fordi hurtig oppløsning er nødvendig for at medisineringen skal ha umiddelbar, terapeutiske effekt.
Et smøremiddel, magnesiumstearat, settes til pulveret for å gjøre det lettere for pluggen å gli når den støtes ut.
Innholdet avhenger av det benyttede pulver og bestemmes empirisk.
For å velge den pulverformige mannitol som er best egnet for denne formulering av pulver for harde kapsler ble det gjennomført forsøk med binære (to komponent) blandinger av pulverformig mannitol og magnesiumstearat.
Den mest egnede pulverformige mannitol er den mannitol som ble oppnådd ifølge oppfinnelsen, basert på kriterier med henblikk på:
- enhetlig-oppfylling av pluggen under forsøkene,
- høy sluttdensitet, større enn alle andre pulverformige mannitoler,
- kort oppløsningstid (3 minutter).
Således forårsaket den krystalliserte mannitol fluktuerings problemer når det gjaldt vekten av pluggen pga mangelen på risleevne.
Mannitolen som var fremstilt ved forstøvning ga plugger hvis densitet var for lav; ved erstatning med den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen var det mulig å redusere størrelsen av den harde kapsel, noe som betydelig forbedret pasientens velbehag. Mannitol fremstilt ved ekstrudering har en uegnet partikkelstørrelse. Bortsett fra det faktum at forskjellen mellom den og den aktive bestanddel forårsaket problemer med ujevn dosering resulterer dette også i en hard kapsel oppløsningshastighet som er for langsom.
Den pulverformige mannitol ifølge oppfinnelsen er den eneste som tillater formulering av pulver for fylling av hard kapsler i overensstemmelse med alle de definerte kriterier.
Claims (7)
1.
Pulverformig mannitolkarakterisert vedat den har: - en midlere diameter mellom 60 og 200 um, fortrinnsvis mellom 80 og 180 um, - en pakket densitet, bestemt i henhold til en test A, ifølge fremgangsmåten anbefalt av bruksanvisning for pulvertester av en PT-N modell, på mellom 0,65 og 0,85 g/ml, fortrinnsvis mellom 0,7 og 0,8 g/ml, - en rislefaktor på minst 60, fortrinnsvis mellom 60 og 90, anvendende POWDER TESTER apparat markedsført av HOSOKAWA Company.
2.
Pulverformig mannitol i følge krav 1,karakterisertv e d at den har et mannitolinnhold minst lik 96 vekt %, fortrinnsvis minst lik 98 vekt %.
3.
Pulverformig mannitol i følge krav 1 eller 2,karakterisertv e d at den har oppløsningshastighet i vann i henhold til en test B på mellom 20 og 60 sekunder.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av en pulverformig mannitol i følge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat den omfatter et granuleirngstrinn av et mannitolpulver via våtgranulering ved hjelp av et bindemiddel og et matureringstrinn, ved tørking, av den således oppnådde pulverformige mannitol.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat granuleringstrinnet gjennomføres i en kontinuerlig blande-granulator.
6.
Anvendelse av pulverformig mannitol ifølge et hvilket som helst i kravene 1-3 eller oppnådd ved fremgangsmåten ifølge et av kravene 4 eller 5, som drøyemiddel ved fremstillinger ment særlig for det farmasøytiske området.
7.
Anvendelse av pulverformig mannitol i følge hvilket som helst av kravene 1-3 eller oppnådd ved fremgangsmåten ifølge et av kraven 4 eller 5 som drøyemiddel for pulver for fylling av harde kapsler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0003954A FR2807034B1 (fr) | 2000-03-29 | 2000-03-29 | Mannitol pulverulent et son procede de fabrication |
| US09/819,496 US6743447B2 (en) | 2000-03-29 | 2001-03-28 | Pulverulent mannitol and process for preparing it |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20011580D0 NO20011580D0 (no) | 2001-03-28 |
| NO20011580L NO20011580L (no) | 2001-10-01 |
| NO327452B1 true NO327452B1 (no) | 2009-07-06 |
Family
ID=31995616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20011580A NO327452B1 (no) | 2000-03-29 | 2001-03-28 | Pulverisert mannitol samt fremstilling derav |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1138661B2 (no) |
| JP (1) | JP2001346600A (no) |
| FR (1) | FR2807034B1 (no) |
| HU (1) | HUP0101222A2 (no) |
| ID (1) | ID29742A (no) |
| NO (1) | NO327452B1 (no) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT201900002857A1 (it) * | 2019-02-27 | 2020-08-27 | Ntc S R L | Procedimento di riempimento di contenitori con una polvere |
| RU2809135C2 (ru) * | 2019-02-27 | 2023-12-07 | ЭнТиСи С.Р.Л. | Способ наполнения контейнеров порошком |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001291721A1 (en) * | 2000-08-25 | 2002-03-04 | Merck Patent G.M.B.H | Powdered mannitol and mannitol-containing compositions |
| CA2461354C (en) | 2001-09-28 | 2010-04-27 | Mcneil-Ppc, Inc. | Fondant-based pharmaceutical composition |
| US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| JP5507840B2 (ja) * | 2005-09-19 | 2014-05-28 | ユニバーシティ・オブ・ザ・ウィットウォータースランド・ヨハネスブルグ | 口腔粘膜医薬投与形態 |
| EP2100610A4 (en) | 2006-12-07 | 2009-12-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH LOW SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE |
| CN101600430A (zh) * | 2006-12-07 | 2009-12-09 | 第一三共株式会社 | 含有甘露糖醇或乳糖的固体药物制剂 |
| FR2944971B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-09-07 | Roquette Freres | Coagglomerats de mannitol et d'amidon granulaire comprimables et a ecoulement libre |
| FR2949296B1 (fr) | 2009-09-01 | 2011-11-18 | Roquette Freres | Procede de remplacement total ou partiel du talc dans les chewing-gums |
| FR2949462B1 (fr) | 2009-09-01 | 2011-12-16 | Roquette Freres | Poudre de cristaux de mannitol define, son procede de fabrication |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2571045B1 (fr) * | 1984-10-03 | 1987-12-11 | Roquette Freres | Mannitol granulaire directement compressible et son procede de fabrication |
| JPS6185330A (ja) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 直打用賦形薬の製造法 |
| JPS6185331A (ja) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 直打用賦形薬の製造法 |
| FR2710637B1 (fr) † | 1993-09-28 | 1995-12-08 | Roquette Freres | Mannitol pulvérulent de friabilité modérée et son procédé de préparation. |
| CN1221398A (zh) † | 1996-04-16 | 1999-06-30 | 拜尔公司 | 甘露糖醇及其制备 |
-
2000
- 2000-03-29 FR FR0003954A patent/FR2807034B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-26 EP EP01400772.8A patent/EP1138661B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-28 NO NO20011580A patent/NO327452B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 JP JP2001093681A patent/JP2001346600A/ja active Pending
- 2001-03-28 HU HU0101222A patent/HUP0101222A2/hu unknown
- 2001-03-29 ID IDP20010269D patent/ID29742A/id unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT201900002857A1 (it) * | 2019-02-27 | 2020-08-27 | Ntc S R L | Procedimento di riempimento di contenitori con una polvere |
| WO2020174423A1 (en) * | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Ntc S.R.L. | Method for filling containers with a powder |
| RU2809135C2 (ru) * | 2019-02-27 | 2023-12-07 | ЭнТиСи С.Р.Л. | Способ наполнения контейнеров порошком |
| US11987404B2 (en) | 2019-02-27 | 2024-05-21 | Ntc S.R.L. | Method for filling containers with a powder |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20011580D0 (no) | 2001-03-28 |
| HU0101222D0 (en) | 2001-05-28 |
| EP1138661B2 (fr) | 2013-11-20 |
| FR2807034A1 (fr) | 2001-10-05 |
| FR2807034B1 (fr) | 2002-06-14 |
| NO20011580L (no) | 2001-10-01 |
| JP2001346600A (ja) | 2001-12-18 |
| HUP0101222A2 (hu) | 2004-01-28 |
| EP1138661B1 (fr) | 2004-04-28 |
| ID29742A (id) | 2001-10-04 |
| EP1138661A1 (fr) | 2001-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6743447B2 (en) | Pulverulent mannitol and process for preparing it | |
| US8153157B2 (en) | Porous cellulose aggregate and molding composition thereof | |
| OA12522A (en) | Novel tiotropium-containing inhalation powder. | |
| RU2540914C2 (ru) | Сжимаемые и свободнотекучие коагломераты маннита и зернистого крахмала | |
| Gonnissen et al. | Coprocessing via spray drying as a formulation platform to improve the compactability of various drugs | |
| EP0973520A1 (en) | Granules comprising clavulanate and one or more excipients | |
| NO327452B1 (no) | Pulverisert mannitol samt fremstilling derav | |
| KR101056550B1 (ko) | 과립화 결합제로서의 분지 말토덱스트린의 용도 | |
| UA114412C2 (uk) | Тверда дозована форма гіпурату (s)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((r)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1h-піразол-1-іл)феніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропаноату | |
| EP2477609A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical dosage form containing aripiprazole | |
| JP5090345B2 (ja) | キシリトール結晶粒子および他のポリオールを含有する粉末の製造方法 | |
| FI94926C (fi) | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi | |
| JP4837168B2 (ja) | 粉末形態のデキストロース水和物及びその調製方法 | |
| CN114469880B (zh) | 一种适用于粉末压片的普瑞巴林组合物及其应用 | |
| BE1021954B1 (nl) | Samenstelling van sorbitol met lage friabiliteit | |
| JP4462476B2 (ja) | 混合顆粒剤の製造方法 | |
| JP2004517111A (ja) | シタロプラムを含有する薬学的調合物 | |
| JP4047212B2 (ja) | 発色瞬溶性顆粒及びその製法並びに瞬溶性顆粒の発色方法 | |
| JPH11137640A (ja) | 生薬類の造粒方法 | |
| CN107510674A (zh) | 一种口感好的左旋奥拉西坦颗粒及其制备方法 | |
| Kothawade et al. | A REVIEW ONAPPLICATION OF MULTIFUNCTIONAL SPRAY-DRIED EXCIPIENT FOR NEW PRODUCT DEVELOPMENT | |
| EP1533309A1 (en) | Method of producing a tocopherol product | |
| CN107510667A (zh) | 一种稳定性好的（s）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺颗粒及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |