RU2809135C2 - Способ наполнения контейнеров порошком - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицинской технике и может быть использовано для наполнения контейнеров композицией однократной дозы, содержащей маннитол или состоящей из маннитола в форме порошка. Способ наполнения контейнеров маннитолом или композицией, которая содержит маннитол, в форме порошка, включает измельчение слипшейся массы порошка маннитола для получения измельченной массы из слипшейся массы и наполнение множества контейнеров измельченной массой. Стадию измельчения слипшейся массы проводят помощью центробежной силы, осуществляют с помощью барабанного центробежного грохота, в котором насыпная плотность слипшейся массы меньше, чем насыпная плотность измельченной массы. Изобретение позволяет избежать сложного обращения и сложной упаковки порошка маннитола в контейнер для хранения перед использованием. 8 з.п. ф-лы, 11 ил. 9 табл., 6 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к способу наполнения контейнеров композицией.

Маннитол (CAS №69-65-8; называемый также «D-маннитол» или «маннит») является хиральным альдитолом с шестью гидроксильными группами в алифатической цепи, состоящей из шести насыщенных атомов углерода.

При температуре окружающей среды маннитол существует в виде белого негигроскопичного твердого вещества без запаха. Маннитол используют в качестве подсластителя в пищевых продуктах для диабетиков из-за того, что он плохо усваивается в кишечнике.

В течение многих лет маннитол широко использовали в фармацевтической промышленности и в области гастроэнтерологии из-за его осмотических мочегонных свойств и в силу того, что это старинное средство от запора. Сладкий вкус маннита делает его особенно привлекательным для детей.

Было показано, что манноза, продукт окисления маннитола, также особенно подходит для применения в педиатрии, поскольку действует как пребиотик для бактериальных штаммов кишечной флоры.

Применение маннитола, которое было исследовано в прошлом, представляет собой применение для опорожнения толстой кишки перед эндоскопическими исследованиями, проводимое путем приема внутрь высоких доз маннитола, предварительно растворенного в воде. В частности, действие по опорожнению толстой кишки происходит через 4 или 5 часов после приема внутрь маннитола, предварительно растворенного в воде. Применение маннитола, предварительно растворенного в воде, имеет несколько преимуществ над другими веществами, имеющими функцию опорожнения толстой кишки (например, Macrogol®, на основе полиэтиленгликоля). На самом деле, Macrogol®, имеющий более медленное всасывание, требует по меньшей мере одного первого приема за день до и второго приема в день исследования. Кроме того, вкус некоторых таких известных веществ заметно хуже, будучи очень горьким по сравнению со вкусом маннитола.

Тем не менее, применение растворов маннитола обнаруживает некоторые ограничения и недостатки. На самом деле, в прошлом были случаи разрыва кишечника у пациентов, которых подвергали опорожнению желудка путем приема внутрь маннитола, предварительно растворенного в воде. Эти разрывы были приписаны неполному очищению толстой кишки, с неизменностью в кишечнике продуцирующих метан бактерий, или восстанавливающих водород продуцентов (см., например, техническую проблему в документе уровня техники ЕР 3015102 А1, абзацы [0002]-[0012]). В частности, в некоторых случаях было замечено, что часть маннитола, которая остается нерастворенной в растворе, принимаемом пациентом, снижала принимаемую внутрь дозу, которая потребовалась бы для надлежащего очищения кишечника, и, как обсуждалось выше, лишь частичное растворение маннитола в растворе может являться причиной, приводящей к разрыву.

Согласно другому аспекту, в случаях, когда пользователем препарата является пожилой человек, это могло бы ограничивать встряхивание, необходимое для полного растворения маннитола в растворе, из-за различных факторов, например, из-за боли в суставах, рассеянности, потери терпения или тому подобного.

Кроме того, неполное введение маннитола в раствор, и, следовательно, неполное очищение кишечника может также ограничивать корректный диагноз, что не может быть полезным для статистически более высокого числа пациентов.

Следовательно, чрезвычайно важно, чтобы для этого конкретного применения маннитол полностью растворялся в раствор, так, чтобы его можно было вводить эффективно, полностью и воспроизводимо.

Следует также отметить, что, хотя уменьшение размера зерен порошка маннитола оказывает благоприятное действие на скорость растворения такого вещества, такое уменьшение имеет недостаток, заключающийся в значительном негативном влиянии на сыпучесть порошка и, следовательно, на усложняет управление ею в промышленном масштабе. Таким образом, указанные обстоятельства поставили перед авторами настоящего изобретения новую технологическую задачу.

Следовательно, настоящее изобретение находится в области приведенного выше контекста и нацелено на разработку способа, позволяющего избежать сложного обращения и сложной упаковки порошка маннитола в его основной контейнер для хранения перед использованием.

На самом деле, изготовление, обращение и упаковка данной композиции порошка в контейнер (который является частью основного контейнера) при чрезвычайно мелкодисперсном размере зерен, представляет серьезную технологическую проблему.

Эти цели достигаются с помощью способа наполнения контейнеров по п. 1. В пунктах формулы изобретения, зависимых от указанного, показаны предпочтительные воплощения настоящего изобретения.

Далее настоящее изобретение будет описано на основе прилагаемых чертежей, приведенных исключительно в качестве неограничивающих примеров, где:

- на фиг. 1 показан контейнер по настоящему изобретению согласно первому воплощению, в котором закрывающий элемент отделен от контейнерного отсека;

- на фиг. 2 схематически показан набор по настоящему изобретению согласно возможному воплощению, в котором контейнер имеет другую форму по сравнению с показанным на фиг. 1;

- на фиг. 3 и 4 показан растворяющий контейнер согласно первому воплощению, соответственно в по меньшей мере частично сжатой конструкции и в развернутой конструкции;

- на фиг. 5 и 6 показан растворяющий контейнер согласно второму воплощению, соответственно в по меньшей мере частично (например, полностью) сжатой конструкции и в развернутой конструкции;

- на фиг. 7 и 8 показана сборка контейнера и растворяющего контейнера согласно другому воплощению, соответственно вид сбоку и поперечное сечение в плоскости VIII-VIII, схематически показанной на фиг. 7;

- на фиг. 9 схематически показано оборудование, которое можно использовать в предложенном способе наполнения;

- на фиг. 10 показан вид в аксонометрии барабанного устройства для встряхивания сит, которое можно использовать в оборудовании, показанном на фиг. 9;

- на фиг. 11 показан планарный вид термосклеенного пакета 1 по настоящему изобретению согласно возможному воплощению.

Следует отметить, что соотношения размеров, показанные на указанных выше чертежах, не являются ограничением настоящего изобретения.

Указанные выше цели достигаются с помощью способа наполнения контейнеров (предпочтительно контейнеров с однократной дозой) композицией (предпочтительно композицией однократной дозы), содержащей маннитол, или, альтернативно, состоящей из маннитола, в форме порошка.

Указанный способ включает следующие стадии:

(a) измельчение слипшейся массы порошка маннитола для получения измельченной массы из указанной слипшейся массы;

(b) предпочтительно перемешивание измельченной массы со стадии (а);

(c) наполнение множества контейнеров (предпочтительно контейнеров с однократной дозой) измельченной массой со стадии (а) или стадии (b), при этом насыпная плотность слипшейся массы меньше, чем насыпная плотность измельченной массы.

Следует отметить, что величины насыпной плотности, указанные в этом описании, следует понимать как измеренные при температуре и давлении окружающей среды.

Что касается терминологии, используемой в данной заявке, выражение «слипшаяся масса» используют для обозначения массы, состоящей из частиц порошка, близко прилегающих и скрепленных друг с другом, связанных, и образующих множество комков или агломератов.

В противоположность этому, выражение «измельченная масса» используют для обозначения массы порошка маннитола, которая, по сравнению со слипшейся массой, имеет меньшее количество или концентрацию комков или агломератов. Более точно, измельченная масса может быть по существу свободна от комков или агломератов.

Согласно одному воплощению, стадия i) может включать стадию разделения и/или дробления слипшейся массы или, более точно, частиц порошка, из которых она состоит.

Согласно одному воплощению, на стадии с) каждый контейнер наполняют отмеренным количеством порошка маннитола, составляющим от 50 до 200 граммов.

Согласно другому воплощению, насыпная плотность слипшейся массы меньше насыпной плотности измельченной массы на процентную долю, составляющую от 1% до 40%, предпочтительно от 1% до 30%, еще более предпочтительно от 5% до 15%, относительно насыпной плотности измельченной массы.

Согласно одному воплощению, стадия а) включает измельчение с помощью центробежной силы, предпочтительно создаваемой с помощью барабанного центробежного устройства для встряхивания сит.

Согласно дополнительному воплощению, стадия а) включает следующие подстадии:

a.i) просеивание слипшейся массы порошка маннитола и

a.ii) упаковку продукта с подстадии a.i), предпочтительно однородным и/или воспроизводимым образом.

Согласно одному воплощению, подстадии a.i) и a.ii) по меньшей мере частично зависят от обстоятельств.

Согласно дополнительному воплощению, на подстадии a.ii) порошок маннитола проталкивают через сетку со сквозными отверстиями, составляющими от 2,0 до 5,0 миллиметров, предпочтительно от 2,0 до 4,0 миллиметров, более предпочтительно от 2,5 до 3,5 миллиметров, еще более предпочтительно 3,0 миллиметра.

Согласно другому дополнительному воплощению, насыпная плотность порошка маннитола в конце подстадии a.ii) составляет от 0,66 до 0,90 г/мл, предпочтительно от 0,66 до 0,84 г/мл, более предпочтительно от 0,68 до 0,78 г/мл, еще более предпочтительно от 0,70 до 0,75 г/мл.

Таким образом, после такой стадии порошок маннитола уплотняется по сравнению со стадией с), и такая характеристика ускоряет время наполнения контейнеров. Согласно одному воплощению способ включает стадию:

d) герметичного укупоривания наполненного контейнера со стадии с) с помощью удаляемого закрывающего элемента 6.

Композиция однократной дозы согласно одному воплощению настоящего изобретения содержит маннитол или состоит из маннитола в количестве, составляющем от 50 до 200 граммов, где указанный маннитол находится в форме порошка.

Такой порошок предпочтительно имеет насыпную плотность от 0,40 до 0,65 г/мл и содержит частицы порошка. Согласно предпочтительному аспекту процентная доля частиц порошка, составляющая от 90% до 100 мас.%, имеет распределение по размеру частиц от 1 мкм до 500 мкм, предпочтительно от 5 мкм до 400 мкм, более предпочтительно от 10 мкм до 300 мкм. Указанные выше параметры (количество, плотность, размер частиц) нужно принимать во внимание в конце стадии с).

Что касается терминологии, используемой в данном описании, термин «однократная доза» используют для обозначения однократной дозы композиции, используемой в однократном применении, как более подробно описано далее.

В этой связи, следует отметить, что масса маннитола в настоящей композиции является необычно высоким количеством (составляющим от 50 до 200 г, полагая, что маннитол является чистым) для однократной дозы композиции в области фармацевтики, что поставило перед авторами настоящего изобретения новые технологические задачи. В качестве примера, применение большого количества маннитола привело к необычному применению и адаптации многоразовых контейнеров (то есть тех, которые открывают и закрывают несколько раз) для однократного применения для продуктов с однократной дозой.

Согласно одному воплощению композиция однократной дозы по настоящему изобретению состоит из количества, составляющего от 30 г до 80 г, предпочтительно от 40 г до 70 г, более предпочтительно от 50 г до 60 г маннитола.

Согласно другому воплощению композиция однократной дозы по настоящему изобретению состоит из количества, составляющего от 80 г до 120 г, предпочтительно от 85 г до 115 г, более предпочтительно от 90 г до 110 г, еще более предпочтительно от 95 г до 105 г.

Согласно другому воплощению композиция однократной дозы по настоящему изобретению состоит из количества, составляющего от 110 г до 190 г, предпочтительно от 120 г до 180 г, более предпочтительно от 130 г до 179 г, еще более предпочтительно от 135 г до 185 г. Предпочтительно, композиция однократной дозы по настоящему изобретению состоит из количества, составляющего от 140 г до 170 г, предпочтительно от 141 г до 160 г, более предпочтительно от 145 г до 155 г маннитола.

В данном описании выражение «состоящий из» используют для обозначения композиции, в которой маннитол является по существу единственным компонентом, за исключением любых присутствующих в нем примесей.

Согласно одному воплощению композиция однократной дозы свободна от пирогенных веществ и/или свободна от эксципиентов.

Более конкретно, посчитали, что устранение применения эксципиентов, которые ускоряют уплотнение и/или поток маннитола в контейнер, но которые могли одновременно замедлять его растворение, является необходимостью и проявлением внимания к пациенту, который после приема внутрь композиции маннитол, предварительно растворенной в воде, подвергается практически полному опустошению кишечника, чтобы не подвергать его риску введения любых ненужных и посторонних компонентов, которые могут оказывать влияние на методы предварительной обработки и раздувание стенок толстой кишки, для правильного проведения колоноскопии.

Согласно другому воплощению маннитол имеет массовую процентную долю от 97% до 100%, предпочтительно от 98% до 100%, или от 99% до 100%, или 100%, относительно общей массы такой композиции. В качестве примера, возможные компоненты, отличающиеся от маннитола (если присутствуют, то в количестве менее 3 мас.% относительно общей массы композиции), могут содержать вещества, относящиеся к маннитолу, такие как другие многоатомные спирты, например, сорбитол.

Согласно предпочтительному воплощению маннитол имеет массовую процентную долю 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% или 100% относительно общей массы такой композиции. Предпочтительно, маннитол, содержащийся в композиции, относится к фармацевтическому классу.

Следует отметить, что считают, что в каждом диапазоне значений, указанных в данном описании, крайние значения диапазона должны находиться в пределах диапазона (если в контекст явно не указано иное), то же относится к любому промежуточному значению между крайними значениями, хотя и не указанному численно в явном виде.

Что касается термина «в форме порошка», это выражение используют для обозначения того, что маннитол находится в тонкоизмельченном, пылевидном состоянии, содержащем множество частиц порошка.

Что касается выражения «распределение по размеру частиц» (РРЧ), этот термин используют для обозначения кривой статистического распределения частиц порошка по размеру.

Согласно одному воплощению распределение частиц порошка по размеру может быть таким, как показано в таблице 1 ниже.

Согласно одному воплощению частицы порошка могут иметь по существу сферическую форму.

Это означает, что распределение по размеру частиц, обсуждаемое в данном описании, может представлять собой «размер диаметра частиц» с теми же описанными характеристиками, например, составляющими от 1 мкм до 500 мкм, предпочтительно от 5 мкм до 400 мкм, более предпочтительно от 10 мкм до 300 мкм, еще более предпочтительно от 15 мкм до 250 мкм, не исключая любой вариабельности (±) от 1% до 15% (как обсуждается в данной заявке ниже).

Что касается воплощений, в которых обеспечивают «по существу сферические» частицы порошка, следует отметить, что коэффициент сферичности определяют по соотношению между внешней поверхностью частицы порошка и внешней поверхностью эквивалентной сферы (то есть сферы того же объема, что и частица порошка).

В этом контексте, считают, что частица порошка является «по существу сферической», если она имеет коэффициент сферичности от 1 до 1,3, предпочтительно от 1 до 1,2, более предпочтительно от 1 до 1,15, еще более предпочтительно от 1 до 1,1 или от 1 до 1,05.

Что касается насыпной плотности, указанной выше, в частности объемной насыпной плотности, этот параметр определяют в соответствии со стандартом Европейской Фармакопеи (Ph. EUR.), действующей редакции 2.2.42, имеющей силу на дату приоритета данной патентной заявки.

В контексте настоящего изобретения выражение «насыпной» подразумевает, что значение плотности порошка вычисляют способом, формально аналогичным определению абсолютной плотности (например, для твердого тела или жидкости). Однако, поскольку порошок имеет пустые промежутки между частицами, общий объем, занимаемый порошком (то есть его внешний объем), включая, таким образом, промежутки между различными частицами, должен приниматься во внимание при оценке насыпной плотности.

Более конкретно, согласно указанному выше стандарту, градуированную колбу класса А на 100 мл наполняют и доводят до метки частицами порошка, после чего насыпную плотность рассчитывают как отношение между массой порошка внутри колбы к объему (100 мл), занимаемому этой массой частиц порошка.

Согласно одному воплощению насыпная плотность порошка маннитола внутри контейнера может составлять от 0,42 г/мл до 0,64 г/мл, предпочтительно от 0,50 г/мл до 0,62 г/мл, более предпочтительно от 0,56 г/мл до 0,60 г/мл, еще более предпочтительно от 0,57 г/мл до 0,59 г/мл.

Согласно другому воплощению насыпная плотность порошка маннитола составляет 0,58 г/мл.

Согласно одному воплощению способ, который можно использовать для анализа распределения частиц по размеру, обсуждается далее: 100 г порошка маннитола просеивают с использованием сит серии ASTM на 600 мкм, 500 мкм, 355 мкм, 250 мкм, 180 мкм и 100 мкм. Все сита, кроме сита 100 мкм, поставляются компанией GIULIANI TECNOLOGIE S.r.l. (Via Centallo 62/18, 10156 Turin, Italy; https://www.giuliani.it/setacci-sieves). Сито 100 мкм поставляется компанией Retsch GmbH (Retsch-Allee 1-5, 42781 Haan, Germany; https://www.retsch.com/products/sieving/). Эти сита соединяли с вибрационным грохотом, изготовленным компанией RMU-Resistenze Meccaniche Unificate, серийный номер 42280, с интенсивностью 10 в течение 13 минут.После просеивания строят профиль размера частиц порошка маннитола. Более подробно см., например, профили размера частиц в таблице 2 или таблице 3.

Что касается распределения частиц порошка по размеру, следует отметить, что распределение частиц по размеру будет составлять от 1 мкм до 500 мкм, несмотря на вариабельность (±) от 1% до 15%, предпочтительно от 1% до 10%, более предпочтительно от 1% до 5%, относительно верхнего предела диапазона 500 мкм (или 400 мкм, 300 мкм, 250 мкм согласно другим воплощениям).

Согласно особенно предпочтительному воплощению частицы порошка имеют распределение частиц по размеру от 1 мкм до 250 мкм, не считая возможной вариабельности () от 1% до 15%, предпочтительно от 1% до 10%, более предпочтительно от 1% до 5%, относительно верхнего предела диапазона (250 мкм).

Согласно преимущественному воплощению указанная выше композиция однократной дозы согласно любому из представленных в качестве иллюстрации воплощений представляет собой композицию однократной дозы для применения в лечении запора или для применения в качестве слабительного, вводимого пациенту перед проведением колоноскопических исследований.

Контейнер 1 согласно одному воплощению содержит композицию однократной дозы согласно любому из предшествующих пунктов в контейнерном отсеке, герметично укупоренным удаляемым закрывающим элементом 6.

Указанные выше цели достигаются также с помощью термосклеенного пакета, предпочтительно термосклеенного пакета с однократной дозой, содержащего композицию однократной дозы по любому из предшествующих воплощений в контейнерном отсеке 4, укупоренным удаляемым или отрываемым закрывающим элементом, где указанный термосклеенный пакет изготовлен из полимерного материала, который возможно также может быть биоразлагаемыми в соответствии со стандартом UNI EN 13432 или ASTM D6400.

Другими словами, такой контейнер 1 предпочтительно образует основную обертку для маннитола в форме порошка, с которым частицы порошка находятся в непосредственном контакте.

Следует отметить, что выражение «герметично» используют для обозначения способности по меньшей мере предотвращать утечку порошка из контейнерного отсека и/или из внутреннего отсека, обсуждаемого далее. Предпочтительно, выражение «герметично» в отношении растворяющего контейнера 30 предусматривает по существу укупоривание внутреннего отсека 26 указанного растворяющего контейнера 30 без доступа воздуха для получения раствора однократной дозы.

Что касается стандарта UNI EN 13432 или ASTM D6400, указанного выше, подразумевают действующую на дату приоритета настоящей патентной заявки версию этого стандарта.

Предпочтительно, биоразлагаемый полимерный материал содержит по меньшей мере одну пленку полимолочной кислоты (ПМК) или, альтернативно, состоит из нее.

Применительно, например, к воплощению на фиг. 1, контейнер 1 содержит первую боковую стенку 2, которая проходит вокруг протяженности первой основной оси X так, что ограничивает контейнерный отсек 4.

Согласно одному воплощению первая боковая стенка 2 соединена с первой нижней стенкой 8 на первом осевом конце 12 контейнера 1, а на противоположном втором осевом конце 14 она ограничивает по меньшей мере одно отверстие 16 для доступа к контейнерному отсеку 4.

Согласно другому воплощению контейнер 1 или первая боковая стенка 2 может иметь по существу цилиндрическую форму или форму усеченного конуса.

Согласно другому воплощению контейнер 1, или первая боковая стенка 2 и необязательная первая нижняя стенка 8, могут быть изготовлены из полимерного материала, предпочтительно полиэтилена (предпочтительно полиэтилена высокой плотности, HDPE) или полипропилена.

Согласно одному воплощению закрывающий элемент 6 может быть присоединен к первой боковой стенке 2, в частности, на втором осевом конце 14 контейнера 1, чтобы герметично укупоривать контейнерный отсек 4.

Согласно другому воплощению закрывающий элемент 6 изготовлен из более гибкого материала по сравнению с материалом, из которого изготовлены контейнер или первая боковая стенка 2, причем указанный материал предпочтительно является полимерным, таким как полиэтилен низкой плотности (LDPE).

Согласно другому воплощению закрывающий элемент 6 и контейнер 1 (или его первая боковая стенка 2) могут соединяться с помощью перегородки 32 от несанкционированного доступа, предпочтительно кольцевой формы и/или в форме фланца.

Следовательно, согласно такому воплощению, перед тем, как получить доступ к композиции однократной дозы, необходимо будет оторвать и/или удалить перегородку 32 от несанкционированного доступа и удалить закрывающий элемент 6.

Согласно одному воплощению перегородка 32 от несанкционированного доступа может быть выполнена так, что действует как мешалка после ее отрыва или удаления. Более конкретно, оторванная или удаленная перегородка может иметь удлиненную форму, чтобы вставляться в контейнерный отсек 4 и/или во внутренний отсек 26 и приводиться в действие вручную для облегчения растворения порошка маннитола.

Предпочтительно, полимерный материал контейнера 1 (или первой боковой стенки 2 и необязательной первой нижней стенки 8) является не идентичным/отличным от полимерного материала, из которого изготовлен закрывающий элемент 6.

Предпочтительно, полимерный материал закрывающего элемента 6 может представлять собой полиэтилен (предпочтительно полиэтилен низкой плотности, LDPE).

Согласно одному воплощению термосклеенный пакет, предпочтительно термосклеенный закрытый пакет, предпочтительно имеющий 4 конца (4 стороны, концы периметра) термосклеенными, например, в форме квадрата или прямоугольника. Указанный термосклеенный пакет (фиг. 9; 1) может содержать или, альтернативно, состоять из пары стенок пакета, изготовленных из указанного полимерного материала или из другого специфического биоразлагаемого полимера в виде пленки материала, причем указанные стенки пакета термосклеены друг с другом вдоль периметра с помощью одного или более термосклеенных участков (фиг. 9; 2). Воплощение на фиг. 9 показывает стенку пакета, обращенную вверх (противоположная стенка скрыта из вида), многоугольной формы, предпочтительно квадратной или прямоугольной формы. Термосклеенная внешняя часть 6 на фиг. 9 также представляет собой закрывающий элемент, который можно удалить, например, с помощью режущих средств, таких как ножницы.

Согласно одному воплощению контейнер 1 (предпочтительно контейнер с однократной дозой или термосклеенный пакет на сторонах с однократной дозой) ограничивает контейнерный отсек 4, указанный контейнерный отсек 4 содержит первую объемную часть и вторую объемную часть. Предпочтительно, в конце стадии с) первая объемная часть 18 занята композицией однократной дозы, а вторая объемная часть 20 отсека не занята указанной выше композицией. Более конкретно, вторая объемная часть 20 может содержать газ, предпочтительно воздух или по меньшей мере инертный газ.

Другими словами, над свободной поверхностью 22 композиции 1 однократной дозы в контейнерном отсеке 4 есть пространство, не занятое маннитолом, которое соответствует второй объемной части 20.

Согласно другому воплощению первая объемная часть равна или больше, чем примерно половина всего внутреннего объема контейнерного отсека 4.

Согласно другому воплощению первая объемная часть составляет примерно две трети всего внутреннего объема контейнерного отсека 4, а вторая объемная часть составляет соответственно одну треть всего внутреннего объема такого отсека 4.

Набор по одному воплощению настоящего изобретения содержит контейнер 1 согласно любому из предшествующих пунктов, растворяющий контейнер 30, по меньшей мере частично проницаемый для света, и воронку 24 для перенесения композиции однократной дозы из контейнера 1 в растворяющий контейнер 30.

Следует отметить, что выражение «по меньшей мере частично проницаемый для света» используют для обозначения растворяющего контейнера 30, имеющего по меньшей мере один участок 36, по меньшей мере частично проницаемый для света (например, полностью прозрачный контейнер или контейнер с по меньшей мере одним прозрачным участком 36), чтобы можно быть видеть снаружи по меньшей мере одну часть внутреннего отсека 26 такого контейнера, в частности, без необходимости открывать последний. Это выражение также будет включать контейнер, содержащий по меньшей мере одну пару прозрачных участков 36, например, диаметрально противоположных или расположенных на противоположных сторонах.

По меньшей мере частичная проницаемость для света имеет двойную пользу в контексте настоящего изобретения: с одной стороны, возможность видеть внутренний отсек 26 позволяет установить полное растворение маннитола. С другой стороны, в некоторых воплощениях, такое свойство позволяет вводить объем воды, подходящий для растворения, или, в любом случае, установить, что объем воды, уже присутствующий в контейнере, достаточен для количественного растворения маннитола.

Выражение «подходящий объем воды», следовательно, относится к объему воды, присутствующему или который может быть введен во внутренний отсек, подходящему для полного растворения маннитола в форме порошка.

Согласно первому воплощению, содержащийся в растворяющем контейнере 30 объем воды подходит для полного растворения композиции однократной дозы, содержащейся в контейнере 1 или в термосклеенном пакете.

Согласно второму воплощению, растворяющий контейнер 30 имеет указатель 28 уровня для объема воды, который можно вводить (то есть нужно вводить) в растворяющий контейнер 30 и который подходит для полного растворения композиции однократной дозы, содержащейся в контейнере 1 или в термосклеенном пакете.

Другими словами, в этих двух последних воплощениях растворяющий контейнер 30 может быть уже наполнен подходящим объемом воды или такой контейнер 30 может быть изначально пустым, но снабжен указателем 28 уровня, так что пользователь может, по своему усмотрению, вводить подходящий объем воды определенным образом без совершения ошибок.

Следует отметить, что термин «вода» не имеет специфических ограничений в данной заявке.

Согласно одному воплощению вода может содержать или состоит из деионизированной воды, деминерализованной воды, минеральной воды (предпочтительно негазированной) или водопроводной воды.

На самом деле, было обнаружено, что любые соли, ранее растворенные в воде, не оказывают отрицательного воздействия на растворение маннитола, что неожиданно, поскольку соли, уже растворенные в воде, должны конкурировать с маннитолом из-за сольватирующей способности воды, и они должны увеличивать время, необходимое для растворения порошка маннитола.

С другой стороны, не было отмечено, что с порошком маннитола согласно настоящему изобретению растворение замедляется, хотя кинетику растворения, объясняющую отсутствие замедления, еще необходимо прояснить.

Согласно одному воплощению вода, необходимая для растворения маннитола, находится при по существу нейтральном рН (рН 7,0±0,2), или является слабоосновной, предпочтительно при рН 8,00,5.

Что касается указателя 28 уровня, в одном воплощении такой указатель может содержать или состоять из знака, выемки, линии или буквенно-цифрового символа, расположенного на растворяющем контейнере 30, в частности, в окне или на участке 36, по меньшей мере частично проницаемых для света.

Более конкретно, вторая боковая стенка 34 растворяющего контейнера может ограничивать такое окно 36.

Согласно другому воплощению, вторая боковая стенка 34 растворяющего контейнера может ограничивать по меньшей мере два окна 36, например, расположенных на противоположных сторонах или диаметрально противоположных, в частности, для обеспечения через пленку бэклит подтверждения полного растворения маннитола.

Применительно, например, к воплощению на фиг.8, растворяющий контейнер 30 содержит вторую боковую стенку 34, которая проходит вокруг протяженности второй основной оси Υ так, чтобы ограничивать внутренний отсек 26.

Согласно одному воплощению вторая боковая стенка 34 соединена со второй нижней стенкой 38 на первом осевом конце 40 контейнера 30, а на противоположном втором осевом конце 42 она ограничивает по меньшей мере одно отверстие 44 для доступа к внутреннему отсеку 26.

Что касается характеристик и материалов, которые можно использовать для растворяющего контейнера 30, предпочтительные или дополнительные характеристики, упомянутые в отношении контейнера 1, следует применять mutatis mutandis.

Согласно одному воплощению соотношение массы маннитола, содержащейся в контейнере 1 или в термосклеенном пакете, к объему воды, содержащемуся в растворяющем контейнере 30 или который может быть введен до указателя 28 уровня в растворяющий контейнер 30, взаимно выбирается так, чтобы получить при температуре 25°С и давлении окружающей среды концентрацию маннитола в водном растворе, составляющую от 0,05 г/мл до 0,213 г/мл, предпочтительно от 0,1 г/мл до 0,19 г/мл.

Согласно одному воплощению контейнер 1 или термосклеенный пакет имеет форму, сопряженную с растворяющим контейнером 30, или он по меньшей мере частично вложен в растворяющий контейнер 30.

Согласно другому воплощению, растворяющий контейнер 30 может ограничивать место соединения с контейнером 1 или гнездо 46 корпуса контейнера 1 или с термосклеенный пакетом.

В качестве примера, место соединения или гнездо 46 корпуса может содержать выемку 48, которая по меньшей мере частично вмещает контейнер 1 или термосклеенный пакет, например, частично, в основном или по существу полностью.

Применительно, например, к воплощению на фиг. 7 и 8, вторая боковая стенка 34 имеет форму, ограничивающую выемку 48, которая, например, выполнена с вогнутостью к внешней стороне растворяющего контейнера 30 (то есть на противоположной стороне относительно внутреннего отсека 26).

Согласно одному воплощению, когда контейнер 1 или термосклееный пакет связан с местом соединения или с гнездом 46 корпуса, направления основных осей X и Υ по существу параллельны друг другу и преимущественно не пересекаются.

Согласно другому воплощению, по меньшей мере одна вторая боковая стенка растворяющего контейнера 30 является гибкой, так что внутренний отсек 26 такого контейнера может быть растянут от по меньшей мере частично сжатой конструкции до растянутой конструкции.

Согласно первому примеру вторая боковая стенка 34 может содержать по меньшей мере один сильфоноподобный участок 50, чтобы обеспечить преобразование между указанными выше конструкциями.

Более конкретно, вторая боковая стенка 34 может содержать осевое чередование (относительно протяженности второго основного направления Υ) наружных трубчатых или кольцевых участков 52, расположенных рядом один за другим и соединенных с внутренними трубчатыми или кольцевыми участками 54, которые образуют один или более сильфоноподобных участков 50.

Таким образом, в по меньшей мере частично сжатой конструкции внутренние трубчатые или кольцевые участки 54 вложены (в частности, радиально) по меньшей мере частично во внешние трубчатые или кольцевые участки 52, так что объем внутреннего отсека 26 меньше.

Однако, когда внутренний отсек 26 преобразуют в растянутую конструкцию (например, путем вытягивания за осевые концы 40, 42 контейнера), внутренние трубчатые или кольцевые участки 54 перемещаются в осевом направлении вдоль внешних трубчатых или кольцевых участков 52, так что объем внутреннего отсека 26 больше (по меньшей мере по сравнению с по меньшей мере частично сжатой конструкцией).

Согласно второму примеру, вторая боковая стенка 34 может быть изготовлена из по меньшей мере одной пары материальных пленок 56, 58, совмещенных друг с другом (например, склеенных), например, на соответствующих периферийных участках 60, чтобы обеспечить преобразование между указанными выше конструкциями.

Согласно такому варианту, внутренний отсек 26 преимущественно окружен по меньшей мере такой парой материальных пленок 56, 58.

Преимущественно, две или более материальных пленок 56, 58 соединены друг с другом, так что образуют самонесущее дно 60 (например, по существу плоское дно) в растянутой конструкции.

Что касается воронки 24, она содержит участок 64 для загрузки порошка и участок 66 для выгрузки порошка, причем сквозной участок через такую воронку сужается у участка 64 для загрузки порошка в направлении участка 66 для выгрузки порошка.

Согласно одному воплощению участок 64 для загрузки порошка может иметь форму усеченного конуса или усеченной пирамиды.

Согласно другому воплощению участок 66 с для выгрузки порошка может иметь по существу трубчатую форму или форму усеченного конуса или усеченной пирамиды.

В возможном воплощении набор согласно любому из предшествующих воплощений расположен во вспомогательном, предпочтительно защитном, корпусе.

В настоящей заявке также раскрыт способ применения набора по любому из воплощений, проиллюстрированных выше. Указанный способ включает следующие стадии:

i) удаление закрывающего элемента из контейнера 1 или из термосклеенного пакета (например, оторвать участок термосклеенного пакета);

ii) перенесение композиции однократной дозы из контейнера 1 в растворяющий контейнер 30 с помощью воронки 24;

iii) полное растворение порошка маннитола в объеме воды с получением при этом раствора однократной дозы.

Согласно одному воплощению стадия ii) перенесения может включать следующие подстадии:

ii.a) первое вливание по меньшей мере одной части подходящего объема воды в контейнер 1 или в термосклеенный пакет, чтобы предварительно растворить порошок маннитола;

ii. b) последующее перенесение маннитола, предварительно растворенного на подстадии ii.a), в растворяющем контейнере 30.

Например, подстадия ii.a) может включать по меньшей мере одну операцию (предварительного) встряхивания и/или перемешивания. Термин «(предварительное) встряхивание» используют для обозначения операции предварительного встряхивания и/или встряхивания.

На самом деле, маннитол представляет собой плохо сыпучий порошок, поэтому данное воплощение позволяет избежать неприятного забивания воронки благодаря повышенной текучести, обеспечиваемой водой.

Согласно одному воплощению контейнер 1 или термосклеенный пакет может содержать дополнительный указатель уровня. Таким образом, во время подстадии ii.a) часть объема воды может вливаться в контейнерный отсек 4 до тех пор, пока не будет соответствовать такому дополнительному указателю уровня.

В количественном отношении, согласно одному воплощению, раствор однократной дозы со стадии iii) может содержать примерно 50 г маннитола в по меньшей мере 350 мл воды (предпочтительно примерно 50 г маннитола в 500 мл воды).

Согласно другому воплощению, раствор однократной дозы со стадии iii) может содержать примерно 100 г маннитола в по меньшей мере 600 мл воды (предпочтительно примерно 100 г маннитола в 700 мл воды).

Согласно другому воплощению раствор однократной дозы со стадии iii) может содержать примерно 150 г маннитола в по меньшей мере 800 мл воды (например, примерно 150 г маннитола в 900 мл воды).

В любом случае, принципы, которые следует соблюдать при определении количества порошка маннитола и подходящего объема воды, следующие: а) желаемая эффективность раствора однократной дозы и Ь) отсутствие превышения концентрации насыщения при температуре потребления раствора.

Предпочтительно, стадия iii) растворения может включать следующие подстадии:

iii. а) укупоривание (например, закрывание) растворяющего контейнера 30;

iii.b) встряхивание растворяющего контейнера 30 с подстадии iii.а) до тех пор, пока при использовании участка 36 указанного контейнера, по меньшей мере частично проницаемого для света, не исчезнут осадки/отложения в растворе однократной дозы.

Применительно к подстадии iii.а), растворяющий контейнер может содержать крышку или закрывающий элемент 68, который может быть обратимо соединен с растворяющим контейнером 30, например, с горлышком 70 контейнера последнего.

В качестве примера, крышка или закрывающий элемент 68 и растворяющий контейнер 30 (или горлышко 70 контейнера) могут быть снабжены комплементарными средствами 72 с резьбой.

Что касается времени выполнения стадии iii.b), в одном воплощении встряхивание можно проводить - для массы композиции однократной дозы от 50 до 100 г в течение от 15 секунд до 2 минут.

Со ссылкой на фиг.9 здесь и далее проиллюстрировано устройство 74 для наполнения для реализации способа наполнения, проиллюстрированного в любом предшествующем воплощении.

Слипшаяся масса маннитола в форме порошка сначала содержится в контейнере 76 для слипшейся массы.

Первый транспортирующий трубопровод 78 функционально соединен (например, вставлен в него) с контейнером 76 для слипшейся массы, так что слипшаяся масса может вытесняться или вынужденно перетекать в направлении барабанного центробежного устройства 80 для встряхивания сит. Направление вытеснения слипшейся массы обозначено стрелкой S1 на фиг. 9.

Например, такое вытеснение можно проводить с помощью средства 82 всасывания, расположенного вдоль первого транспортирующего трубопровода и находящегося в соединении по текучей среде с барабанным центробежным устройством 80 для встряхивания сит с помощью второго транспортирующего трубопровода 84.

Согласно одному воплощению устройство 74 для наполнения содержит источник 96 сжатого воздуха, соединенный с барабанным центробежным устройством 80 для встряхивания сит с помощью воздуховода 98. Таким образом, поток сжатого воздуха, обозначенный с помощью направления S2 вытеснения на фиг. 9, способен дополнительно проталкивать слипшуюся массу и измельченную массу через барабанное центробежное устройство 80 для встряхивания сит.

Как показано на фиг. 10, вариант воплощения вышеуказанного устройства 80 для встряхивания сит содержит корпус 86 устройства для встряхивания сит, внутри которого размещены сетка 88 по существу трубчатой формы и барабан 90 устройства для встряхивания сит.

Сетка 88 снабжена множеством радиальных отверстий 94, выполненных для размещения цилиндрического отсека 92, ограниченного сеткой, в сообщении с промежутком 102, ограниченным между указанной сеткой 88 и корпусом 86 устройства для встряхивания сит.

Барабан 90 устройства для встряхивания сит размещен в цилиндрическом отсеке 92 сетки 88 с возможностью вращения вокруг оси R вращения относительно сетки 88. В приведенных в качестве иллюстрации воплощениях ось R вращения является по существу вертикальной осью.

Например, барабан 90 устройства для встряхивания сит может содержать одну или более лопастей 104 барабана. В представленном в качестве иллюстрации воплощении по меньшей одна лопасть барабана может иметь осевую ориентацию относительно оси R вращения.

Слипшаяся масса, поступающая в барабанное центробежное устройство 80 для просеивания через второй транспортирующий трубопровод 84, затем достигает цилиндрического отсека 92. Под действием барабана 90 устройства для встряхивания сит (например, с помощью лопастей 104 барабана), такая масса проталкивается через радиальные отверстия 94 в направлении промежутка 102, таким образом ориентируя все частицы порошка в одном направлении и упаковывая указанные частицы.

При прохождении через радиальные отверстия 94 слипшаяся масса превращается в измельченную массу.

Измельченная масса затем достигает выпускного отверстия 100, ограниченного корпусом 86 устройства для встряхивания сит, например, под действием силы тяжести или за счет давления, получаемого от потока сжатого воздуха.

Измельченную массу можно затем пропустить через выпускное отверстие 100 и использовать для наполнения контейнеров 1.

Примеры будут представлены в данной заявке в качестве неограничивающего примера.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: характеристика маннитола

Технические характеристики маннитола, который можно использовать согласно настоящему изобретению, приведены в таблице 2 ниже. Испытания проводили в соответствии со стандартами Европейской фармакопеи, действующими на дату приоритета настоящей заявки.

Испытуемый продукт представляет собой маннитол для фармацевтического применения с наименованием Pearlitol® PF, артикул 050054, производства Faravelli Group S.p.A.

Пример 2: Профиль по размеру частиц

Профиль частиц по размеру трех разных образцов, различающихся по номеру партии, в таблице 3 ниже, был проверен до и после просеивания, проведенного для приведения к единообразию поточного наполнения контейнеров в промышленном масштабе.

Из предшествующей таблицы видно, что просеивание имеет эффект измельчения в отношении более крупных по размеру фракций (≥600 мкм), фрагментирование которых насыщает на разные процентные доли более мелкие по размеру фракции 100-250 мкм.

Размер гранул композиции однократной дозы в следующей производственной партии собран в таблице 4 ниже, а в последнем столбце справа показана процентная доля (масс.) каждой фракции, указанной в центральном столбце.

Пример 3: Испытание на растворение

Затем исследовали растворимость порошка маннитола в следующих трех типах негазированных коммерческих вод:

- Sangemini: рΗ у источника 6,2;

- Antica Fonte Boario: рН у источника 7,0;

- Panna Toscana: рН у источника 8,0. Полученные результаты показаны в таблице 5 ниже.

Трудность растворения 150 г маннитола в 900 мл воды может быть выведена из таблицы выше: полное растворение занимает более 6 минут для воды со слабокислым или нейтральным рН, но это время по существу вдвое меньше в условиях слабощелочного рН.

Это обстоятельство является странным и все еще необъяснимым в случае наиболее критического растворяемого количества, 150 г: экспериментальные данные показывают, что слабощелочной рН ускоряет время растворения, даже если это не имеет теоретических обоснований, поскольку ожидают, что маннитол (сам по себе слабощелочной в растворе) лучше растворяется в слабокислой рН.

Однако ускорение растворения в зависимости от значений рН не наблюдается для образцов 100 г или 50 г маннитола.

Пример 4: Методика наполнения контейнеров

Порошок маннитола является плохо сыпучим порошком, который, как и все мелкодисперсные порошки, имеет склонность к агломерации под давлением. Барабанное центробежное устройство для встряхивания сит, через которое вся слипшаяся масса частиц порошка, имеющая объемную насыпную плотность примерно 0,60 г/мл, проходит, перемешиваясь, перед дозированием в контейнер, использовали для измельчения любых крупных кусков порошка.

Использовали сетку со сквозными отверстиями 3 мм, что много больше, чем средний размер или диаметр частиц маннитола (например, по меньшей мере 90% с диаметром от 1 мкм до 250 мкм, что, выраженное в мм, эквивалентно 0,001 мм и 0,250 мм, соответственно).

Обычно эта стадия дополнительно снижает плотность порошков, которые быстро ударяются о края отверстий сетки, что вызывает снижение плотности из-за снижения размера и увеличения беспорядка в расположении частиц, что, исходя из предшествующих данных, может увеличить объем материала даже на 30%.

Теперь неожиданно было обнаружено, что применение такого устройства для встряхивания сит позволяет ускорить процесс поточного наполнения контейнеров вплоть до 50%, сокращая время простоя и возникновение отходов из-за брака при наполнении.

Задавая размер частиц маннитола, прохождение через сетку, намного большую, чем указано ранее, не будет эффективным для уменьшения их размера, но показывает, что это чрезвычайно полезно для ориентации и упаковки частиц порошка, что позволяет получить, за короткое сквозное прохождение, более высокую плотность при перенесении около 0,73 г/мл, измеренную в лаборатории, что в значительной степени способствует более быстрому ссыпанию порошка в одноразовый контейнер.

По-видимому, такое поведение обусловлено ориентацией частиц, которые лучше упакованы вместе. Кроме того, с материалом, уже уплотненным во время измерений в одноразовом контейнере, это позволяет сократить время измерений и применять бутыли меньшего размера, без дальнейшего осаждения в объеме, которое неизбежно могло возникнуть при продвижении наполненного одноразового контейнера в направлении постановки метки.

Пример 5: Испытание на растворение в зависимости от среднего размера частиц и плотности используемого порошка маннитола

Сравнивали скорость растворения двух типов порошка маннитола.

- Тип 1: маннитол по настоящему изобретению (Pearlitol® PF; согласно Примеру 1) в форме порошка с насыпной плотностью от 0,40 до 0,65 г/мл и профилем размера частиц, который показан в таблице 6 ниже.

Таким образом, в типе 1 маннитола примерно 96,6 мас. % частиц порошка имеют средний размер частиц в диапазоне от 1 мкм до 500 мкм.

- Тип 2: сравнительный образец маннитола (Pearlitol® 500 DC, производства Roquette) в форме порошка с насыпной плотностью примерно 0,673/0,683 г/мл (значения получены в двух разных измерениях) и в котором 100 мас. % частиц порошка имеют средний размер частиц больше 500 мкм, в частности от 520 мкм до 850 мкм. Этот размер частиц порошка получали путем последовательных операций просеивания.

С точки зрения проведения операций, испытания на растворение проводили, следуя спецификациям аналитического стандарта готового продукта: «Растворите заданное количество готового порошка в указанном количестве очищенной воды. Вручную перемешайте палочкой до полного растворения. Измерьте время, необходимое для полного растворения.» Используемая дистиллированная вода имела температуру около 19,4°С и испытания проводили при атмосферном давлении (1 атм), а перемешивание осуществлялось вручную опытным аналитиком. Результаты данного испытания на растворение представлены в таблице 7 ниже.

В таблице 7 выше показано, что в обоих проведенных испытаниях маннитол в форме порошка по настоящему изобретению имел скорость растворения ниже одной минуты. При прочих равных условиях, типу 2 порошка маннитола (с более высокой средней плотностью и размером частиц) требуется более 3 минут и более 7 минут для растворения.

Пример 6: Данные по стабильности маннитола в форме порошка по настоящему изобретению

Стабильность маннитола в форме порошка по настоящему изобретению испытывали для помещенного внутри термосклеенного пакета, изготовленного из биоразлагаемого материала. 50 граммов указанного порошка хранили в течение 6 месяцев при 40°С/75% ОВ (относительной влажности) (испытание 1) и в течение 6 месяцев при 25°С/60% ОВ (испытание 2). Испытания проводили для проверки параметров, указанных в таблицах 8 и 9 ниже, в моменты времени Т0-Т6, определенные как: Т0 = момент введения кондиционированной воздушной среды, Т1 = через 1 месяц с момента времени Т0, Т2 = через 2 месяца с момента времени Т0, Т3 = через 3 месяца с момента времени Т0, Т4 = через 4 месяца с момента времени Т0, Т5 = через 5 месяцев с момента времени Т0, Т6 = через 6 месяцев с момента времени Т0.

В таблице 8 и таблице 9 выше подтвердили, что, в условиях ускоренной стабильности и долгосрочной стабильности в климатической области II измеренные параметры порошка маннитола, содержащегося в термосклеенном пакете по настоящему изобретению, остаются стабильными на протяжении всего времени проведения испытания.

В свете инноваций, настоящее изобретение позволило достичь поставленных целей.

Более конкретно, способ, описанный выше, позволяет эффективно измельчать порошок маннитола, создавая благоприятные условия для последующего наполнения контейнеров.

Преимущественно, настоящее изобретение позволяет легко получить полное растворение порошка маннитола в рабочих условиях конечного потребителя.

Преимущественно, характеристики закрывающего элемента и контейнера были специально разработаны так, чтобы обеспечить не только хорошее сухое хранение, но также легкое открывание контейнера потребителем.

Преимущественно, указанные выше значения рН позволяют увеличить скорость растворения маннитола, и, таким образом, облегчить применение настоящей композиции.

Преимущественно, конструкция растворяющего контейнера позволяет сохранить большое количество пространства и/или массы, что, соответственно, дает значительное логистическое и производственное преимущество.

Преимущественно, способ по настоящему изобретению позволяет компенсировать плохую сыпучесть порошка маннитола, перенесению которого способствует растворитель.

Преимущественно, термосклеенный пакет, содержащий маннитол по настоящему изобретению, не обнаруживает каких-либо трудностей с удалением в отходы в качестве специальных отходов, поскольку маннитол является натуральным продуктом, не требующим особого внимания при утилизации, а термосклеенный пакет может быть утилизирован в обычных городских органических отходах.

Что касается воплощений упомянутого выше способа, описанные параметры могут быть изменены или модифицированы специалистом в данной области техники в соответствии с возможным изменением условий. Таким варианты также следует считать включенными в объем защиты, приведенный в прилагаемой далее формуле изобретения.

Кроме того, следует отметить, что любое воплощение может быть реализовано независимо от других описанных воплощений.

Дополнительные воплощения (ДВ) по настоящему изобретению перечислены ниже:

ДВ1. Контейнер (1), предпочтительно контейнер с однократной дозой или термосклеенный пакет с однократной дозой, содержащий композицию однократной дозы маннитола в форме порошка; указанный контейнер (1) может быть получен или получен с помощью способа, включающего следующие стадии:

а) измельчение слипшейся массы порошка маннитола так, чтобы получить измельченную массу из указанной слипшейся массы;

с) наполнение множества контейнеров измельченной массой со стадии а);

где стадия а) включает измельчение с помощью центробежной силы, и где насыпная плотность слипшейся массы меньше, чем насыпная плотность измельченной массы.

ДВ2. Контейнер (1) согласно ДВ1, где насыпная плотность слипшейся массы меньше, чем насыпная плотность измельченной массы на процентную долю, оставляющую от 1% to 40%, предпочтительно от 1% до 30%, еще более предпочтительно от 5% до 15%, относительно насыпной плотности измельченной массы.

ДВ3. Контейнер (1) согласно ДВ1 или ДВ2, в котором указанная центробежная сила создается с помощью барабанного центробежного грохота.

ДВ4. Контейнер (1) согласно любому из ДВ1-ДВ3, в котором стадия а) включает следующие подстадии:

a.i) просеивание слипшейся массы порошка маннитола и

a.ii) упаковку продукта с подстадии a.i).

ДВ5. Контейнер (1) согласно любому из ДВ1-ДВ4, в котором на подстадии a.ii) порошок маннитола проталкивают через сетку со сквозными отверстиями от 2,0 до 5,0 миллиметров, предпочтительно от 2,0 до 4,0 миллиметров, более предпочтительно от 2,5 до 3,5 миллиметров, еще более предпочтительно 3,0 миллиметра.

ДВ6. Контейнер (1) согласно любому из ДВ1-ДВ5, в котором насыпная плотность порошка маннитола в конце подстадии a.ii) составляет от 0,66 до 0,90 г/мл, предпочтительно от 0,66 до 0,84 г/мл, более предпочтительно от 0,68 до 0,78 г/мл, еще более предпочтительно от 0,70 до 0,75 г/мл.

ДВ7. Контейнер (1) согласно любому из ДВ1-ДВ6, в котором в конце стадии с) порошок маннитола в контейнере имеет насыпную плотность от 0,40 до 0,65 г/мл.

ДВ8. Контейнер (1) согласно любому из ДВ1-ДВ7, в котором в конце стадии с) порошок маннитола содержит количество частиц порошка, составляющее от 90% до 100 мас. %, со средним размером частиц, составляющим от 1 мкм до 500 мкм, предпочтительно от 1 мкм до 400 мкм, более предпочтительно от 1 мкм до 300 мкм.

ДВ9. Контейнер (1) согласно любому из ДВ1-ДВ8, в котором композиция однократной дозы свободна от эксципиентов и/или пирогенных веществ.

ДВ10. Контейнер (1) согласно любому из ДВ1-ДВ9, где контейнер (1) ограничивает контейнерный отсек (4), где контейнерный отсек (4) содержит первую объемную часть и вторую объемную часть, и где в конце стадии с) первая объемная часть занята композицией однократной дозы, а вторая объемная часть указанного отсека свободна от указанной композиции, и где предпочтительно первая объемная часть составляет примерно две трети всего внутреннего объема контейнерного отсека (4), а вторая объемная часть составляет примерно одну треть всего внутреннего объема.

ДВ11. Контейнер (1) согласно любому из ДВ1-ДВ10, в котором указанная композиция однократной дозы содержит маннитол или состоит из маннитола в количестве, составляющем от 50 до 200 граммов, причем указанный маннитол находится в форме порошка, при этом указанный порошок имеет насыпную плотность от 0,40 до 0,65 г/мл и содержит частицы порошка, и при этом процентная доля частиц порошка, составляющая от 90% до 100 мас. %, имеет средний размер частиц от 1 мкм до 500 мкм.

ДВ12. Контейнер (1) согласно любому из ДВ1-ДВ11, в котором маннитол присутствует в массовой процентной доле от 97% до 100%, предпочтительно массовой процентной доле 100%, относительно общей массы указанной композиции, при этом указанная насыпная плотность указанного порошка маннитола составляет от 0,50 г/мл до 0,62 г/мл, и при этом композиция однократной дозы свободна от эксципиентов и/или пирогенных веществ.

ДВ13. Контейнер (1) согласно любому из ДВ1-ДВ12, в котором композиция однократной дозы, содержащаяся в контейнере (1), предназначена для применения в лечении запора или для применения в качестве слабительного, вводимого пациенту перед колоноскопическими исследованиями.

ДВ14. Контейнер (1), предпочтительно контейнер с однократной дозой или термосклеенный пакет с однократной дозой, в котором указанная композиция однократной дозы согласно любому из ДВ1-ДВ13, содержится в контейнерном отсеке (4), герметично укупоренном удаляемым закрывающим элементом (6).

ДВ15. Контейнер (1) согласно любому из ДВ1-ДВ14, где указанный контейнер представляет собой термосклеенный пакет, предпочтительно термосклеенный пакет с однократной дозой, содержащий композицию однократной дозы по любому из ДВ1-ДВ14 в контейнерном отсеке (4), герметично укупоренном удаляемым или отрываемым закрывающим элементом, где указанный термосклеенный пакет изготовлен из полимерного материала, биоразлагаемого в соответствии со стандартом UNI EN 13432 или ASTM D6400.

ДВ16. Контейнер (1) согласно любому из ДВ1-ДВ15, где контейнерный отсек (4) содержит первую объемную часть и вторую объемную часть, где первая объемная часть занята композицией однократной дозы, предпочтительно на примерно две трети всего внутреннего объема указанного отсека (4), и при этом вторая объемная часть свободна от указанной композиции, предпочтительно на примерно одну треть всего внутреннего объема.

ДВ17. Применение композиции однократной дозы порошка маннитола, содержащейся в указанном контейнере (1), согласно любому из ДВ1-ДВ16, в лечении запора или для применения в качестве слабительного, вводимого пациенту перед проведением эндоскопических исследований.

Claims (14)

1. Способ наполнения контейнеров маннитолом или композицией, которая содержит маннитол, в форме порошка, включающий следующие стадии:

a) измельчение слипшейся массы порошка маннитола для получения измельченной массы из указанной слипшейся массы;

b) наполнение множества контейнеров измельченной массой со стадии а);

где стадия а) включает измельчение, проводимое с помощью центробежной силы, создаваемой с помощью барабанного центробежного грохота, и где насыпная плотность слипшейся массы меньше, чем насыпная плотность измельченной массы.

2. Способ по п. 1, где насыпная плотность слипшейся массы меньше, чем насыпная плотность измельченной массы на процентную долю, составляющую от 1% до 40%, предпочтительно от 1% до 30%, еще более предпочтительно от 5% до 15%, относительно насыпной плотности измельченной массы.

3. Способ по п. 1, в котором стадия а) включает следующие подстадии:

a.i) просеивание слипшейся массы порошка маннитола и

a.ii) упаковку продукта с подстадии a.i).

4. Способ по п. 3, в котором на подстадии a.ii) порошок маннитола проталкивают через сетку со сквозными отверстиями от 2,0 до 5,0 миллиметров, предпочтительно от 2,0 до 4,0 миллиметров, более предпочтительно от 2,5 до 3,5 миллиметров, еще более предпочтительно 3,0 миллиметра.

5. Способ по п. 3, в котором насыпная плотность порошка маннитола в конце подстадии a.ii) составляет от 0,66 до 0,90 г/мл, предпочтительно от 0,66 до 0,84 г/мл, более предпочтительно от 0,68 до 0,78 г/мл, еще более предпочтительно от 0,70 до 0,75 г/мл.

6. Способ по п. 1, в котором в конце стадии b) порошок маннитола в контейнере имеет насыпную плотность от 0,40 до 0,65 г/мл.

7. Способ по п. 1, в котором в конце стадии b) порошок маннитола содержит количество частиц порошка, составляющее от 90% до 100 мас.%, со средним размером частиц от 1 мкм до 500 мкм, предпочтительно от 1 мкм до 400 мкм, более предпочтительно от 1 мкм до 300 мкм.

8. Способ по п. 1, в котором композиция однократной дозы свободна от эксципиентов и/или пирогенных веществ.

9. Способ по п. 8, в котором контейнер (1) ограничивает контейнерный отсек (4), где контейнерный отсек (4) содержит первую объемную часть и вторую объемную часть, и где в конце стадии b) первая объемная часть занята композицией однократной дозы, а вторая объемная часть указанного отсека свободна от указанной композиции, и где предпочтительно первая объемная часть составляет примерно две трети всего внутреннего объема контейнерного отсека (4), а вторая объемная часть составляет примерно одну треть всего внутреннего объема.