TW201922275A - 適於形成凝膠化胃筏之組成物 - Google Patents

Abstract

一種可經口向人類或動物個體投予之組成物及其治療性用途，該組成物適於在攝入之後形成在該個體之胃內容物之表面上浮動的凝膠化筏。

Description

適於形成凝膠化胃筏之組成物

本發明涉及可經口投予且適於以下的組成物（例如藥劑或營養品）之領域： - 治療或預防胃-食道病變且尤其胃-食道逆流（GOR）及/或其症狀（諸如酸反流、燒心、消化困難、不消化、胃灼熱）胃炎、消化不良及消化性潰瘍、 - 使得能夠將活性成分長時間或靶向遞送至人類或動物個體（較佳為人類）之胃中及/或胃-食道結合部中、及/或 - 使得能夠以局部水準緩解受刺激之胃-食道黏膜。

如目前先進技術中所已知，胃-食道逆流（GOR）在一些胃內容物（胃液、食物及/或膽酸）傳遞至食道下半部分中時發生，且引起伴有疼痛之食道發炎，疼痛可以燒心形式體現。在某些情況下，過度頻繁及/或長時間的胃-食道逆流可造成併發症，無論受影響之個體之年齡如何，該等併發症定義為病理性胃-食道逆流（GOR），亦稱為胃-食道逆流疾病（gastro-oesophageal reflux disease，GORD或GERD）。

一種用於治療或預防胃-食道逆流（GOR）及其症狀之普遍方法由向罹患胃-食道逆流之個體投予醫藥製劑組成，該醫藥製劑與胃酸接觸，產生在胃內容物之表面上浮動的泡沫或氣化的凝膠狀筏（含有二氧化碳）。此筏之強度使得其成為對抗胃-食道逆流之相對有效的障壁。另外，在重度回流之情況下，比胃內容物輕的此筏將首先回流至食道中（換言之，在胃內容物之前回流至食道中），從而在食道黏膜上且尤其在胃-食道結合部上形成保護罩，保護食道黏膜不受任何刺激。此類型之醫藥製劑包含呈固體或液體形式之醫藥製劑。

某些呈固體形式之製劑（以商標名GAVISCON^® 出售）包含海藻酸、碳酸氫鈉及碳酸鈣。海藻酸在口腔中與碳酸氫鈉反應，與唾液接觸，形成海藻酸鹽泡沫（在其內部截留有亦藉由該反應形成的二氧化碳），該泡沫隨後（或多或少困難地）被吞咽。

亦已開發了包含海藻酸鈉（代替海藻酸）、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀及碳酸鈣的液體製劑。此類液體製劑以商標名GAVISCON^® 及GAVISCON^® ADVANCE出售，且描述於專利申請案GB-A-1,524,740及WO 95/11668中。

上文提及之固體或液體醫藥製劑係基於類似作用機制，其在文獻中廣泛描述且簡要地概括如下： - 水溶性的海藻酸鈉變為海藻酸，其在胃之酸性介質（pH＜2）之影響下為非水溶性的且部分為海藻酸根離子， - 碳酸鈣溶解於胃內容物中，釋放鈣離子Ca²⁺ （及二氧化碳）， - 非水溶性海藻酸藉由Ca²⁺ 離子（源自碳酸鈣；Ca²⁺ 離子充當用於海藻酸之交聯劑）交聯，從而產生海藻酸鹽筏（藉由Ca²⁺ 離子之交聯發生在已知為「G嵌段」之兩個海藻酸鏈之間，與單體鏈（1 → 4）α-L-古洛糖酸（G）對應，目前此等G嵌段為Z形，其使得Ca²⁺ 離子能夠與富含G單體的此等區域中之兩個建立離子鍵；富含G單體之此等區域藉由Ca²⁺ 離子之交聯產生「蛋盒」形區域， - 碳酸氫鈉（或碳酸氫鉀）及碳酸鈣與胃之酸性pH反應，引起二氧化碳（CO₂ ）之釋放，該二氧化碳被截留在「胃筏」（其內部含有CO₂ 之海藻酸之黏稠凝膠）內部，此具有使此海藻酸鹽筏「浮動」在胃內容物之表面上的作用， - 所形成之碳酸根及碳酸氫根離子亦藉由增大胃pH而部分地起作用。

儘管呈固體或液體形式之此類醫藥製劑（GAVISCON®類型）已知且已使用數十年，但對此等醫藥製劑之分析已揭示需要大量改進，尤其關於以下特性中之所有或一些： i）在胃中形成之筏之隨時間的體積、「漂浮性」及穩定性， ii）筏形成之再現性/可重複性， iii）筏之某些流變特性，且尤其在抗性（筏流動、稠度及黏度）方面。

出人意料地，本發明人發現，與所有期望相反，將有效量之基於滑榆樹皮（滑榆皮（Ulmus rubra Muhl.），同義詞紅榆（Ulmus fulva Michx.））且尤其基於滑榆樹內皮之製劑添加至呈液體或固體形式之基於以下之製劑（例如醫藥或營養製劑）中：海藻酸或海藻酸鹽、至少一種在酸性介質中產生二氧化碳之釋放之化合物以及可能的至少一種海藻酸交聯劑（GAVISCON®類型醫藥製劑），使得有可能實質上改進所有或一些上文所提及之特性。

因此，本發明之目標為一種可經口向人類或動物個體投予之（例如目的醫藥或營養）組成物，其適於在攝入之後形成在該個體之胃內容物之表面上浮動的凝膠化筏（其亦可視為「起泡凝膠」），該組成物包含呈有效量的以下活性成分（或基本上由其等組成）： a）基於滑榆樹皮（滑榆皮），較佳基於滑榆樹內皮之製劑、 b）海藻酸或海藻酸鹽、 c）至少一種在酸性介質中產生二氧化碳之釋放之化合物，諸如： c.1）至少一種碳酸氫鹽，較佳至少一種鹼金屬碳酸氫鹽、有利地為碳酸氫鈉（NaHCO₃ ）、碳酸氫鉀（KHCO₃ ）或其混合物、及/或 c.2）至少一種碳酸鹽，較佳至少一種二價或三價金屬陽離子碳酸鹽，較佳至少一種鹼土金屬碳酸鹽，有利地為碳酸鈣（CaCO₃ ）、碳酸鎂（MgCO₃ ）或其混合物、及 d）可能地至少一種海藻酸交聯劑，較佳至少一種二價或三價金屬陽離子源，較佳至少一種鹼土金屬鹽、有利地為至少一種鈣鹽（例如碳酸鈣）、鎂鹽（例如碳酸鎂）或兩種鹽之混合物。

如上文所指示，上文所提及之活性成分以有效量，即以使得在攝入之後形成在前述人類或動物個體之胃內容物之表面上浮動的凝膠化筏有可能的量/比例存在。使得獲得此有可能的上文所提及之活性成分之量/比例可基於本專利申請案之內容且必要時採用常規測試由熟習此項技術者測定而無過多困難。此類常規測試可例如由以下組成：藉由採用接近於、類似於或等同於生理條件的類似條件（例如藉由採用液體介質，pH小於3[或2]及在大約37℃之溫度下）測定使得觀測活體外形成前述凝膠化筏有可能的活性成分之各種量/比例。因此，本發明亦可視為可經口向人類或動物個體投予之組成物，其適於在攝入之後形成在該個體之胃內容物之表面上浮動的凝膠化筏，該組成物包含以下活性成分（或基本上由其等組成）： a）基於滑榆樹皮（滑榆皮），較佳基於滑榆樹內皮之製劑、 b）海藻酸或海藻酸鹽、 c）至少一種在酸性介質中產生二氧化碳之釋放之化合物，諸如： c.1）至少一種碳酸氫鹽，較佳至少一種鹼金屬碳酸氫鹽，有利地為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或其混合物、及/或 c.2）至少一種碳酸鹽，較佳至少一種二價或三價金屬陽離子碳酸鹽，較佳至少一種鹼土金屬碳酸鹽，有利地為碳酸鈣、碳酸鎂或其混合物、及 d）可能地至少一種海藻酸交聯劑，較佳至少一種二價或三價金屬陽離子源，較佳至少一種鹼土金屬鹽，有利地為至少一種鈣鹽、鎂鹽或該兩種鹽之混合物， 以在使得在pH小於3之情況下且在大約37℃之溫度下在液體介質中獲得該凝膠化筏之形成有可能的比例，因此形成在該液體之表面上浮動的凝膠化筏。

較佳地，根據本發明之組成物包含c.1）及/或c.2）。

有利地，本發明之組成物在以下情況時包含活性成分d）： - c.2）不存在，或 - c.2）存在但不同於至少一種二價或三價金屬陽離子碳酸鹽。

在一尤其較佳具體實例中，c）包含c.1）及c.2）、基本上由其等組成或由其等組成。

根據一特定具體實例，若根據本發明之組成物呈液體形式，則c.1）為碳酸氫鉀或碳酸氫鈉/碳酸氫鉀混合物。

較佳地，b）為鹼金屬或鹼土金屬海藻酸鹽，較佳為鹼金屬海藻酸鹽，較佳為海藻酸鈉（CAS編號：9005-38-3）及/或海藻酸鉀（CAS編號：9005-36-1），有利地為海藻酸鈉。

較佳地，關於固體草本製劑形式（例如可食用錠劑），具有G殘餘物之大比例之海藻酸鈉AL-1用作化合物b）。此海藻酸鈉AL-1之黏度： i）使用在30 rpm之旋轉速度下且在20℃之溫度下的布氏黏度計（Brookfield viscometer）（軸#1），在1%水性溶液中（重量/體積）在20與80厘泊之間（包括端值），較佳在30與70厘泊之間且較佳在35與65厘泊之間；及/或 ii）使用在3 rpm之旋轉速度下且在20℃之溫度下的布氏黏度計（軸#3），在6%水性溶液中（重量/體積）在5000與20000厘泊之間（包括端值），較佳在6000與16000厘泊之間且較佳在7000與14000厘泊之間。

有利地，該海藻酸鈉AL-1呈現定義於上述點i）及ii）中之黏度參數。

根據一較佳具體實例，此海藻酸鈉AL-1另外具有以下參數中之至少一種，較佳兩種且有利地三種： - 1%水性溶液中（重量/體積）6與8之間（包括端值）的pH， - 定義如下之粒度：最少95%通過35網格/425 μm，及 - 凝膠強度：最少50 g。

關於液體草本製劑形式（糖漿、可飲用的懸浮液、黏稠形式等），作為化合物b），具有200與800厘泊之間（包括端值）、有利地在300與700厘泊之間的黏度的海藻酸鈉AL-2在10%水性溶液中（重量/體積）且在20℃之溫度下使用。

根據一較佳具體實例，海藻酸鈉AL-2另外具有以下參數中之至少一種，較佳兩種且有利地三種： - 1%水性溶液中（重量/體積）6與8之間的pH，及 - 定義如下之粒度：最少95%通過80網格/180 μm。

根據本發明之一具體實例，上文所提及之液體草本製劑形式可包含上文所提及之海藻酸鈉AL-1及AL-2之混合物。

根據一較佳具體實例，a）/b）質量比在0.003與12之間，包括端值。

若根據本發明之組成物呈固體形式（例如呈可食用錠劑形式），則前述a）/b）質量比較佳在0.1與5之間（包括端值），有利地在0.5與3之間，較佳在1與2之間，且尤其較佳在1.1與1.6之間。

若根據本發明之組成物呈液體形式，則前述a）/b）質量比較佳在0.005與0.1之間（包括端值），較佳在0.01與0.05之間，有利地在0.01與0.03之間；尤其較佳地，該質量比為大約0.02。

根據一較佳具體實例，a）/c.1）質量比在0.005與12之間，包括端值。

若根據本發明之組成物呈固體形式，則前述a）/c.1）質量比較佳在0.1與5之間（包括端值），有利地在0.5與3之間，較佳在0.6與2之間，且尤其較佳在0.7與1.6之間。

若根據本發明之組成物呈液體形式，則前述a）/c.1）質量比較佳在0.005與0.1之間（包括端值），較佳在0.01與0.08之間，有利地在0.02與0.06之間；尤其較佳地，該質量比為大約0.04。

根據一較佳具體實例，a）/c.2）質量比在0.003與12之間，包括端值。

若根據本發明之組成物呈固體形式，則前述a）/c.2）質量比較佳在0.1與5之間（包括端值），有利地在0.5與3之間，較佳在1與2之間，且尤其較佳在1.2與1.6之間。

若根據本發明之組成物呈液體形式，則前述a）/c.2）質量比較佳在0.005與0.1之間（包括端值），較佳在0.01與0.09之間，有利地在0.03與0.08之間；尤其較佳地，該質量比為大約0.06。

根據一具體實例，根據本發明之組成物僅包含活性成分a）、b）、c.1）及c.2）作為活性成分。

根據一尤其較佳具體實例，根據本發明之組成物包含活性成分a）、b）、c.1）及c.2）（或基本上由其等組成），且該組成物每攝入單位/劑量包含： - 作為活性成分的a）：滑榆樹皮粉末，較佳為滑榆樹內皮粉末，有利地呈大約5與大約600 mg之間之量，包括端值、 - 作為活性成分的b）：海藻酸鈉，較佳呈大約50與大約1500 mg之間之量，包括端值、 - 作為活性成分的c.1）碳酸氫鈉，較佳呈大約50與大約1000 mg之間之量，包括端值、 - 作為活性成分的c.2）碳酸鈣，較佳呈大約50與大約500 mg之間之量，包括端值。

根據一尤其較佳具體實例，碳酸氫鈉及碳酸鈣屬於礦物質來源（且不來源於合成化學方法），以使根據本發明之組成物符合本申請人規定的「自然」要求。

根據本發明之一態樣，且尤其若根據本發明之組成物呈固體形式（例如呈可食用錠劑形式），則相對於組成物之總質量，活性成分a）之質量百分比在5%與20%之間（包括端值），較佳在8%與16%之間，有利地在9%與15%之間。

根據本發明之此態樣之一較佳具體實例： - 相對於組成物之總質量，活性成分a）之質量百分比在5%與20%之間（包括端值），較佳在8%與16%之間，有利地在9%與15%之間， - 相對於組成物之總質量，活性成分b）之質量百分比在5%與15%之間（包括端值），較佳在7%與12%之間，有利地在7.5%與10%之間， - 相對於組成物之總質量，活性成分c.1）之質量百分比在10%與20%之間（包括端值），較佳在12%與16%之間，且 - 相對於組成物之總質量，活性成分c.2）之質量百分比在5%與15%之間（包括端值），較佳在7%與12%之間，有利地在7.5%與10%之間。

根據一具體實例，根據本發明之組成物包含活性成分a）、b）、c.1）及c.2），且該組成物包含： - 作為活性成分的a）：滑榆樹皮粉末，較佳為滑榆樹內皮粉末，有利地呈大約5與大約600 mg之間之量，包括端值、 - 作為活性成分的b）：海藻酸鈉，較佳呈大約50與大約1500 mg之間之量，包括端值、 - 作為活性成分的c.1）碳酸氫鈉，較佳呈大約50與大約1000 mg之間之量，包括端值、 - 作為活性成分的c.2）碳酸鈣，較佳呈大約50與大約500 mg之間之量，包括端值。

關於固體草本製劑形式，根據本發明之組成物有利地以可食用錠劑形式出現。較佳地，此可食用錠劑之質量在1公克至3公克，較佳1.5公克至2.5公克、有利地1.7公克至2.3公克、且尤其較佳1.7公克至2公克範圍內。

本發明之另一目標為固體草本製劑形式（諸如可食用錠劑、丸劑等）及液體草本製劑形式（溶液、可飲用的懸浮液、凝膠、糖漿等），其包含根據本發明之組成物、基本上由根據本發明之組成物組成或由根據本發明之組成物組成，該液體草本製劑形式有利地封裝於藥囊中（較佳為氣密性密封的）或於棒劑中（較佳為氣密性密封的），尤其出於投予之實踐性及促進觀測處理/固化的原因。

應注意，液體草本製劑形式（更簡單地已知為「液體形式」）應理解為在廣泛意義中意謂能夠採用含有其之容器之形狀（例如上文提及之藥囊之形狀或棒劑之形狀）但其體積已設定的任何組成物或調配物。因此，且如上文所指示，此等液體形式尤其包括/涵蓋溶液、可飲用的懸浮液、凝膠、糖漿。

本發明之另一目標為其作為藥物之用途之根據本發明之組成物。

本發明之另一目標涉及根據本發明之組成物，其用於： i）治療或預防胃-食道病變且尤其胃-食道逆流（GOR）及/或其症狀（諸如酸反流、燒心、消化困難、不消化、胃灼熱）胃炎、消化不良及消化性潰瘍、 ii）將活性成分長時間或靶向遞送至該個體之胃中及/或至胃-食道結合部中、及/或 iii）使得能夠以局部水準緩解受刺激之胃-食道黏膜。

本發明亦涉及有效量之製劑的用途，該製劑基於滑榆樹皮（滑榆皮），較佳基於滑榆樹內皮，基於有效量之海藻酸或海藻酸鹽（例如海藻酸鈉），基於有效量之至少一種在酸性介質（例如碳酸氫鈉）中產生二氧化碳之釋放之化合物，及可能地至少一種海藻酸交聯劑（例如碳酸鈣），以製備適於在向人類或動物個體經口給予之後形成在該個體之胃內容物之表面上浮動的凝膠化筏的組成物。

有利地，基於滑榆樹皮之前述製劑為滑榆樹皮粉末、滑榆樹皮之水性萃取物及/或滑榆樹皮之氫-甘油化萃取物，有利地為滑榆樹皮粉末及/或滑榆樹皮之水性萃取物，較佳為滑榆樹皮粉末，且尤其較佳為滑榆樹內皮粉末。

根據一具體實例，根據本發明之組成物可另外包含一或多種額外活性成分。借助於實例，該組成物可包含一或多種基於植物之製劑，較佳基於含有黏液之植物或藻類。借助於說明，提及可由植物粉末之植物或藻類萃取物、水性萃取物、水-醇萃取物或氫-甘油化萃取物類型組成。舉例而言，以下植物之水性或氫-甘油化萃取物可包括於根據本發明之組成物中：蘆薈（Aloe）、藥蜀葵（Althaea officinalis）、哈地丁樹（Commiphora molmol）、墨角藻（Fucus vesiculosus）、洋甘草（Glycyrrhiza glabra）及卵葉車前子（Ispaghul）。

根據本發明之組成物亦可包含一或多種樹膠，且尤其包含選自以下之樹膠：阿拉伯半乳聚糖（arabinogalactan）（例如來源於鴨嘴花（Adhatoda vasica）及/或落葉松屬（Larix）、南非醉茄（Withania somnifera））、阿拉伯膠（Acacia）、肉桂（Cassia）、結蘭膠（Gellan）、瓜爾豆（Guar）、加拉亞膠（Karaya）、羅望子果（Tamarind）、塔拉（Tara）、魔芋（Konjac）、三仙膠（Xanthan）、刺槐豆（Locust bean）類型之樹膠。

根據本發明之組成物亦可包含一或多種具有黏著特性之聚合物，尤其包含選自以下之聚合物：羧甲基纖維素、聚葡萄胺糖、明膠、玻尿酸及衍生物、卡波普（carbopol）或聚卡波非（polycarbophil）或其他具有黏著特性之聚合物化合物。

另外，根據本發明之組成物亦可包含一或多種調味劑，例如以下調味劑：薄荷、檸檬、橙、柑橘、漿果、蜂蜜。

若根據本發明之組成物呈固體形式（例如呈可食用錠劑形式）出現，則該組成物可包含： - 呈固體形式之膨化劑：山梨糖醇、異麥芽糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、磷酸氫二鈣、右旋糖， - 呈固體形式之甜味劑：蔗糖素、乙醯磺胺酸K、新橙皮苷， - 呈固體形式之潤滑劑：硬脂（Stearin）、硬脂酸、HPMC、HPC、澱粉及滑石。

根據一較佳具體實例，尤其若根據本發明之組成物呈液體形式，則根據本發明之組成物不含「化學」防腐劑（非天然來源之合成產物），例如山梨酸鉀、苯甲酸鈉或尼泊金（nipagin）、尼泊索（nipasol）類型之防腐劑。有利地，該組成物亦不含「化學」質地改善劑（texturing agent）（非天然來源之合成產物）。此賦予此液體形式額外的獨創性。

然而，根據一特定具體實例，根據本發明之組成物可包含（尤其若其呈液體形式）至少一種山梨酸鉀、苯甲酸鈉或尼泊金、尼泊索類型之防腐劑及/或至少一種質地改善劑。

如上文所指示，本發明人出人意料地發現，根據本發明之組成物使得改進所有或一些與酸性胃內容物接觸而形成的胃筏之固有特性且尤其改進所有或一些上文所提及之特性i）-iii）有可能，該等特性概括如下： i）在胃中形成之筏之隨時間的體積、「漂浮性」及穩定性， ii）筏形成之再現性/可重複性， iii）筏之某些流變特性，且尤其在抗性（筏流動、稠度及黏度）方面。

特定言之，根據本發明之組成物使得能夠原位形成更大體積之凝膠化胃筏，且其保持穩定至少4個小時（例如至少6個小時），其使得尤其緩解患者一夜之大部分或甚至整夜-在睡覺前投予該組成物之後有可能。

而且本發明人發現，針對所有期望，將有效量之基於滑榆樹皮（滑榆皮）（且尤其基於滑榆樹內皮）之製劑添加至呈液體或固體形式之基於海藻酸或海藻酸鹽、基於至少一種在酸性環境中產生二氧化碳之釋放之化合物且可能地基於至少一種海藻酸交聯劑（GAVISCON®類型醫藥製劑）的（例如醫藥或營養）製劑中亦使得獲得在該凝膠化胃筏（亦視為「起泡凝膠」）之黏液黏附性方面的極佳結果且另外引發消炎及/或抗氧化作用有可能。在黏液黏附性方面之此等極佳結果係由於前述凝膠化/起泡凝膠胃筏能夠藉由相關黏液黏附作用至少部分地以局部水準黏附至黏膜。不受理論束縛，由於體內筏之天然崩解，可能藉由黏液黏附以局部水準建立平衡，尤其在胃-食道結合部，在受刺激之黏膜上。根據本發明之組成物因此適於在胃內容物上原位形成「浮動」保護性屏障，但其亦存在於食道壁上以鎮定局部疼痛及發炎，尤其在胃-食道結合部。在胃酸反流之情況下，凝膠化胃筏本身可在食道中逆流，且因此沈積於食道壁上之黏液黏附性保護層/屏障將置放於食道壁與刺激胃液體之間，鍛煉保護性及鎮定作用。

另外，由於其pH接近中性及其流動性及其漂浮性，在攝入根據本發明之組成物之後獲得的凝膠化胃筏保護食道不受胃酸度影響。

出於本發明之目的使用之基於滑榆樹皮之製劑為基於植物藥物（更簡單地已知為「基於植物之製劑」；歐洲共同體（European Community）立法贊成此名稱）之製劑。基於植物藥物之製劑為藉由使植物藥物接受處理（諸如碾磨或切割、萃取、蒸餾、壓榨、分餾、純化、濃縮或醱酵）而獲得的均勻產物。此等為例如萃取物、精油、壓榨果汁、已經歷處理之泌出物或已為特定應用而經歷尺寸減小操作（例如分茶或粉碎囊封）之植物藥物。

有利地，出於本發明之目的，使用基於滑榆樹內皮之製劑。

根據本發明之一具體實例，基於滑榆樹內皮之製劑選自滑榆樹皮粉末、滑榆樹皮之水性萃取物、滑榆樹皮之水-醇萃取物及/或滑榆樹皮之氫-甘油化萃取物。

滑榆樹皮粉末對應於原材料，即對應於粗糙或更細磨的滑榆樹皮。較佳地，該粉末之粒度測定小於或等於500 μm（較佳小於500 μm），較佳小於或等於400 μm、有利地小於或等於300 μm，且較佳定位在5與250 μm之間。

關於製備前述滑榆樹皮萃取物，應注意，滑榆樹皮用水或用水/乙醇溶劑混合物或用水/丙三醇混合物萃取，產生黏稠的萃取物。例如片段化或粉碎樹皮之萃取可例如藉由冷或熱的輸注，例如藉由在沸水中浸解15分鐘進行。萃取物可減小（濃縮）、凍乾或藉由粉碎乾燥、或者與麥芽糊精類型負載物混合。

例如藉由浸解以1/50，較佳1/5與1/10之間之植物/萃取物比率在一體積純化水中之i）中獲得之粉末獲得滑榆樹內皮之水性萃取物滑榆皮。萃取可在由不鏽鋼或其他惰性材料製成之容器中借助於機械攪拌，較佳用超音波系統或微波進行。萃取可藉由瀝取及/或滲透粉末上方的溶劑進行。過濾、離心由此獲得之萃取物。其可藉由真空蒸發及/或凍乾濃縮。

根據一較佳具體實例，基於滑榆樹內皮之製劑選自滑榆樹內皮粉末、滑榆樹內皮之水性萃取物及/或滑榆樹內皮之氫甘油化萃取物。

根據一尤其較佳具體實例，基於滑榆樹內皮之製劑由滑榆樹內皮粉末組成，有利地具有經移除之所謂的「棉切」纖維（「棉切」為在碾磨滑榆樹內皮期間獲得之副產物，其定義為小纖維之「棕褐色或發白至淡黃色-棕色纏結的塊狀物，由外皮之薄片打斷；纖維性且可彎曲」）。 定義

海藻酸 / 海藻酸鹽 ： 海藻酸（CAS編號：9005-32-7）及其衍生物（共軛鹼、鹽及酯）、海藻酸鹽為自褐藻家族獲得之多糖：海白菜或墨角藻（fucus）。

如熟習此項技術者所已知，海藻酸為由兩種單體結合在一起而形成之聚合物：甘露糖酸（mannuronate，M）或其中一些經乙醯化之甘露糖酸（mannuronic acid），及古洛糖酸（guluronate，G）或古洛糖酸（guluronic acid）。結合藉由β-1-4進行。

海藻酸鈉 ： 海藻酸鈉（CAS編號：9005-38-3）為自衍生自褐藻細胞壁之此黏稠液體萃取之鹽。其天然功能由增大藻類之可撓性組成。

胃 - 食道逆流 ： 至酸性胃內容物之食道中之通道，其在臨床上體現為遞增的胸骨後的灼燒及酸性逆流。

胃灼熱 （或燒心）：在胃及食道中之灼燒感，其可伴有酸性液體之嗝出物。其為胃-食道逆流之結果。

胃炎 ： 胃黏膜之發炎病灶。胃炎可分類為急性、慢性及肉芽腫性胃炎。

消化不良 ： 在進食之後在一部分腹部頂部上居中的復發性或持續性不適或疼痛。

潰瘍： 不傾向於正常癒合之自發損失物質。

消化性潰瘍 ： 由氫氯胃侵入與黏液屏障之防護機制之間之不平衡產生之消化性潰瘍。

以下實施例將使得更好地理解本發明有可能。然而，此等實施例只出於說明之目的給出且必須絕不能視為以任何方式限制該發明之範疇。實施例 實施例1：製備來自實施例2-5之組成物中所用的滑榆樹內皮粉末之方法

滑榆樹內皮滑榆皮之粉末來源於美國（the United States of America，USA）。移除且丟棄樹皮之外層，暴露所需內部樹皮。在移除外皮之後，內皮可剝離（例如呈條帶、正方形或晶片狀）。隨後在-2.0℃與-160℃之間的溫度下，較佳在-60與-120℃之間的溫度下用液氮藉由低溫碾磨法粉碎內皮，以獲得粒度測定小於500 μm且較佳定位在5與250 μm之間之粉末。

應注意，亦可更常規地採用碾磨步驟，即借助於研磨機或錘碎機。

更精確而言，前述滑榆樹內皮粉末之製造方法之各種步驟在圖17中示出。

藉由採用此方法，獲得具有以下特徵之滑榆樹內皮粉末（參見下表1）： 表1 實施例2：製備根據本發明之組成物（固體形式；可食用錠劑）之方法

本實施例旨在說明呈1700 mg可食用錠劑形式之根據本發明之組成物的製造方法，其組成物呈現於下表2中： 表2

在由本實施例覆蓋之組成物中-以及在以下實施例2-4中所描述之實施例中-使用以商品名「KIMICA ALGIN IL-6G」由KIMICA Corporation出售的海藻酸鈉。此海藻酸鈉呈現以下特性： - 黏度： i）使用在30 rpm之旋轉速度下且在20℃之溫度下的布氏黏度計（軸#1），在1%水性溶液中（重量/體積）在35與65厘泊之間（包括端值）；及 ii）使用在3 rpm之旋轉速度下且在20℃之溫度下的布氏黏度計（軸#3），在6%水性溶液中（重量/體積）在7000與14000厘泊之間（包括端值）； - 1%水性溶液中（重量/體積）6與8之間（包括端值）的pH， - 定義如下之粒度：最少95%通過35網格/425 μm，及 - 凝膠強度：最少50 g。

呈現於上表2中之呈可食用錠劑形式之組成物藉由採用概括於以下之步驟1-5獲得： 1 - 生產線清理：

稱重成分 2 - 混合：

a-在立方形混合器中預混合糖及甜菊一段設定的時間。

b-在篩分之後在螺旋形螺桿混合器或氣動混合器中混合成分： 山梨糖醇、碳酸氫鈉、糖、預混合糖及甜菊、脂肪酸之單酸甘油酯及二酸甘油酯、碳酸鈣、硬脂酸鎂、果糖、滑榆樹皮粉末、海藻酸鈉、粉末狀薄荷調味劑。

用所用設備將混合進行一段設定的時間。

將混合器之內容物清空至具有適於食物接觸之品質之雙PEBD大袋（或等效物）中。 3 - 壓縮：

壓縮使用具有適合之印模之旋轉式製錠機進行。 4 - 初級及二級封裝：

初級封裝於泡殼封裝中，根據要求，泡殼封裝封裝於隨後密封性密封的鋁藥囊中。

泡殼封裝或藥囊封裝於紙板盒中，其中每盒插入一本手冊。該盒展示對產品適合的必要措辭。 5 - 成品檢測：

成品藉由品質控制實驗室檢測且藉由產物釋放管理者釋放。 實施例3：根據本發明之組成物（亦呈固體形式[可食用錠劑]但不同於由實施例2覆蓋之形式）

實施例2中所描述之方法經採用且調適以獲得可食用錠劑，其組成物呈現於下表3中： 表3 實施例4：根據本發明之組成物（亦呈固體形式[可食用錠劑]但不同於由實施例2及3覆蓋之形式）

實施例2中所描述之方法經採用且調適以獲得可食用錠劑，其組成物呈現於下表4中： 表4 實施例5：製備根據本發明之組成物（呈液體形式）之方法

本實施例旨在說明一種製備根據本發明之組成物之方法，該組成物呈液體形式；例如呈呈現為棒劑（5或10 ml）之黏稠液體/凝膠形式或呈糖漿形式。此組成物呈現於下表5中： 表5

在由本實施例覆蓋之組成物中，使用由KIMICA Corporation以商品名「KIMICA ALGIN ULV-5G」出售的海藻酸鈉。此海藻酸鈉呈現以下特性： - 10%水性溶液中（重量/體積）且在20℃之溫度下在300與700厘泊之間（包括端值）之黏度， - 1%水性溶液中（重量/體積）6與8之間的pH，及 - 定義如下之粒度：最少95%通過80網格/180 μm。

呈現於上表5中之呈液體形式之組成物（呈現為棒劑或糖漿形式）藉由採用以下步驟0至4而獲得： 0- 生產線清理 1- 稱重原材料 2- 混合： 調味劑預混合 隨後在設定及受控溫度下隨著排氣在混合器中混合所有成分，且有或無微生物的去污。 3- 初級及二級封裝，有或無微生物的去污， 4- 最終檢測及釋放。 實施例6：比較自來自實施例2之錠劑獲得之凝膠化筏及自參考產品（GAVISCON^® MINT，1700 mg可食用錠劑）獲得之凝膠化筏的物理-化學及流變特性 6.1. 引入/目標

本實施例旨在在對各測試具有特異性的條件下比較自根據本發明之組成物（在實施例2中獲得之錠劑）獲得之胃筏及自參考產品獲得之胃筏的物理-化學及流變特性。

各測試在n=10試樣上重複以不僅評估測試性能但亦評估其可重複性，一種尤其重要的特性。 6.2. 材料及方法 6.2. a. 所分析產品

所分析產品如下： 6.2. b. 所進行的量測

以下比較測試在呈現於上點6.2.a.中待分析的產品上進行： - 測試1：胃筏形成及穩定性隨時間之監測 - 測試2：胃筏重量 流變測試（測試3-5）： - 測試3：流動時間（ISO流動杯） - 測試4：凝膠稠度量測（藉由Bostwick - Endecotts Ltd. United Kingdom Ref.：ZXCON-CON1之稠度計，庫存號：6089） - 測試5：凝膠黏度（布氏黏度計） - 測試6：在22℃下之凝膠pH之測定 6.2. c. 用於測試之特定設備

用磁性棒及校準速度之攪拌盤。

由於其攪拌能力及其精細地可調節的攪拌範圍之KA C-MAG HS 7磁性攪拌器。 在測試之前，攪拌器速度3、4及5分度使用相同尺寸之棒借助於轉速計校準。速度編號 /rpm 等效性 表 磁性棒

對於所有測試，吾等使用PTFE塗佈之三角形磁性棒，其長度為35 mm且橫截面為9 mm等邊三角形。建議溶解固體或混合沈積物或粉末，三角形允許在燒杯底部上之刮擦作用且允許快速及均勻的凝膠形成。軌道式攪拌器 - 搖動器

此為IKA Vibrax-VXR類型軌道式移動盤攪拌器。過濾裝置

此為由具有1 mm網格之聚酯（100% PES）製成之織品*（200 mm × 200平方毫米）。此織品在直徑10 cm Nalgene漏斗上借助於彈性帶保持拉緊。將此過濾裝置配衡，且隨後安放在充當負載物及濾液收集器之燒杯上。 *昆蟲保護抗蚊蟲織品 -Windhager France S.A.R.L. Art. 編號 03789 N0217 ERICHSEN ISO 2431編號6 04/331 6.3. 測試1（監測隨時間的凝膠化筏形成及穩定性） 6.3. a. 程序

在瓷研缽中研磨1700 mg錠劑直至獲得細及均勻的粉末。將錠劑粉末定量地轉移至高形150 ml燒杯中。為分散粉末，以速度3攪拌，且隨後在37℃下添加50 ml之0.1 N鹽酸。在實驗室環境溫度（22℃）下以速度3磁力攪拌持續正好20秒。將攪拌速度增大至4後持續正好20秒，且隨後將速度降回至3且繼續攪拌持續正好10秒。將全部內容物（在形成中之凝膠及酸性液相）一次性快速轉移至有刻度的試管中，體積為100 ml。在水浴中將全部內容物保溫37.0℃下120分鐘。注意在以下時間間隔下筏之體積及放置。T0、T30、T60及T120分鐘。

注意：吾等將測試保持保溫超過時間T120隔夜以評估該筏在37℃下之長期演進。 6.3. b. 關於測試1之觀測結果 6.3. b.1 關於來自實施例2之錠劑

在37℃下120分鐘之後，凝膠狀-結構化筏極佳為穩定的且高度緻密（參見圖1A）。在37℃下20小時之後，筏之外觀保持不變，隨後吾等觀測到有刻度的試管底部中之略微混濁（參見圖1B）。 6.3. b.2 關於參考產品

正如圖2A證明，在37℃下僅30分鐘之後，筏已或多或少地降解，為低密度的，且該結構不類似於凝膠。在有刻度的試管之底部，筏之「淹沒」部分（已淹沒/沉沒至試管底部之筏之部分）易於可見。此為分散的絮凝劑材料。筏完全不穩定且自測試開始即易碎。在測試之20小時之後，50 ml處之水線上不再有筏，但顆粒附著於玻璃側壁上（參見圖2B）。 6.3. c. 測試1結果 6.3. c.1. 關於來自實施例2之錠劑

關於來自實施例2之錠劑之測試1結果概括於下表6中。 表6

如上表6中所指示，30分鐘後16 ml之平均筏體積高度可重複（對10次測試變化係數為8.3%，其中最小為14 ml且最大為17 ml），且在37℃下超過觀測時間保持壓緊。筏之位置、浮動空間在整個此時間中保持大致相同且底部之形成定量地保持可忽略的。 6.3. c.2. 關於參考產品

關於參考產品之測試1結果概括於下表7中。 表7

如上表7中所提及，保持30分鐘後之筏之平均體積為8 ml且毫不類似於凝膠，而為低密度材料之結塊。保留的筏體積不可重複（CV為33.5%，其中最小為1 ml且最大為11 ml）。在試管底部之材料之體積通常自行構成超過50%之仍然浮動的筏體積。在量測點T30分鐘在測試編號6中不再有任何筏。筏位置變化且隨時間快速減少。同時，試管底部填充有無定形結構化材料。 6.3. d. 測試1之結論

來自測試1之主要結果概括於下表8中。 表8

尤其顯著地，滑榆樹內皮粉末在根據本發明之組成物中之存在使得加倍筏體積有可能，其中形成再現性相比於參考產品（GAVISCON^® ）大超過四倍。 6.4. 測試2（筏重量） 6.4. a. 程序

在測試前準備過濾裝置之後，在瓷研缽中研磨1700 mg錠劑直至獲得細及均勻的粉末。將錠劑粉末定量地轉移至高形150 ml燒杯中。為分散粉末，以速度3攪拌，且隨後在37℃下添加50 ml之0.1 N鹽酸。在實驗室環境溫度（22℃）下以速度3磁力攪拌持續正好20秒。將攪拌速度增大至4後持續正好20秒，且隨後將速度降回至3且繼續攪拌持續正好10秒。為形成凝膠（筏），在37.0℃下在水浴中保持靜置保溫30分鐘。靜置60分鐘以回至22℃之實驗室環境溫度。出於得到過濾表面（凹面形狀）的目的，輕輕地用食指按壓篩中間以防止濾餅（筏）自上方溢出。現在，若可能的話，首先緩慢傾倒液相，且隨後將凝膠化餾分（筏）全部傾入預先配衡的過濾裝置中間。在此操作期間，磁力攪拌棒借助於外部棒保持在燒杯底部。在實驗室溫度（22℃）下滴乾持續正好60分鐘，且隨後在不存在液滴的情況下在篩下及在漏斗之表面上稱重具有筏之過濾裝置。必要時，在不接觸篩的情況下用吸收性紙乾燥過濾裝置之下表面。筏不得藉由紙之毛細作用乾燥。 6.4. b.關於測試2之觀測結果 6.4. b.1. 關於來自實施例2之錠劑

在一小時冷卻之後觀測所形成筏。如圖3中所說明，上部浮動相（筏）良好地形成且保持成形。下部相具有極少混濁且顏色為淡黃色。沒有觀測到底部。

在45分鐘滴乾之後，在過濾裝置上觀測筏。筏可易於藉由過濾系統與下部液相分開，且良好地選擇滴乾時間。過濾裝置上之筏之近視圖展示於圖4中。 6.4. b.2. 關於參考產品

觀測在37℃下30分鐘保溫之後形成之筏。如圖5中所示，筏在37℃下僅僅30分鐘保溫之後已降解。A 大量的材料在燒杯底部清晰可見，與已淹沒/沉沒之筏對應。

在一小時冷卻之後，筏不再存在（參見圖6）且濾餅100%代表底部材料（已淹沒/沉沒至燒杯底部之筏）。 6.4. c. 測試2結果 6.4. c.1. 關於來自實施例2之錠劑

對於來自實施例2之錠劑所獲得之測試2結果呈現於下表9中。 表9

如上表9中所指示，11.0 g之平均筏重量高度可重複/可複製（對10次測試變化係數為4.8%，其中最小為9.9 g且最大為11.3 g。 6.4. c.2. 關於參考產品

對於參考產品所獲得之測試2結果呈現於下表10中。 表10

如上表10中所指示，對於1700 mg參考錠劑，底部（淹沒/沉沒之筏）之平均重量為12.43 g。平均「筏」重量不可重複/可複製（對10次測試變化係數為20.2%，其中最小為8.4 g且最大為17.7 g）。 6.4. d. 測試2之結論

來自測試2之主要結果概括於下表11中。 表11

儘管所獲得筏重量呈現類似初步印象，但重要的係注意添加滑榆樹內皮粉末允許更好地可重複性/再現性，即大超過五倍。 6.5. 流變測試 6.5. a. 程序-凝膠形成

在高形150 ml燒杯中稱重來自3個研磨錠劑之粉末。在以速度3磁力攪拌下，在22℃下添加50.0 ml之0.1 N鹽酸且在開始傾倒第一毫升鹽酸後將攪拌速度增至5。攪拌30秒（以CO₂ 釋放結束）。在15秒內在22℃下添加2.5 ml之1.0 N鹽酸且以速度5繼續攪拌15秒。將設定降至速度3，且隨後再繼續攪拌持續正好30秒。自燒杯中移除磁性棒，且隨後在400 rpm下使用IKA軌道式攪拌器-搖動器繼續持續正好5分鐘。在22℃下保持靜置2小時，且繼而隨後進行以下流變測試，且隨後在測試結束時量測pH。

應注意，為防止蒸發現象，吾等用對膜在整個靜置相中覆蓋測試燒杯。 6.5. b. 測試3（流動時間） 6.5. b.1 程序

為量測流動時間，使用ERICHSEN ISO 2431編號6 04/331流動/黏度杯。

使用保護性手套，用食指阻塞流動孔口，且隨後傾倒凝膠同時用手輕輕振盪且翻轉燒杯。釋放流動office同時活化計時器。在孔口之開口保持永久性地可見，即其不再由凝膠之存在而阻塞時注意以秒為單位的流動時間。吾等將結果表示為流量/分鐘（ml/min）。應注意，由於此類技術通常用於牛頓液體，因此此技術出於純粹比較目的而使用。 6.5. b.2. 測試3結果 6.5. b.2.a 關於來自實施例2之錠劑

對於來自實施例2之錠劑所獲得之結果呈現於下表12中。 表12

流動僅以或多或少常規滴注形式在時間間隔進行，且流速並非線性的（自開始愈長直至結束）。 6.5. b.2.b. 關於參考產品

對於參考產品所獲得之結果呈現於下表13中。 表13

在測試條件下，凝膠表現得如液體一般，流動以常規速度非常快速。 6.5. b.3. 測試3之結論

此比較測試使得相比於由在操作期間易於液化的參考產品形成之凝膠化筏，展示由來自實施例2之錠劑形成之凝膠化筏之良好的抗性有可能。 6.5. c. 測試4（筏稠度量測） 6.5. c.1. 程序

為進行此測試，使用Bostwick稠度計（Endecotts Ltd. United Kingdom Ref.：ZXCON-CON1，庫存編號：6089）。此稠度計使得易於測定產品（諸如果醬、蜂蜜、凝膠及高黏度產品）之稠度有可能。稠度計之操作原理為填充待測試之產品之空間。左側隔室含有50 ml自來自實施例2（或來自參考產品）之錠劑獲得之凝膠，其由安裝有彈簧的屏障保持返回。在精確調平之後，此裝備使得屏障瞬時開口以釋放凝膠（筏），其隨著其傳播至右側隔室之斜坡而變化至22℃，長度為23.5 cm，解析度為0.5 cm。在產品質地准許時，吾等在15及30秒之後開始量測。 6.5. c.2 測試4結果 6.5. c.2.a. 關於來自實施例2之錠劑

對於來自實施例2之錠劑所獲得之結果呈現於下表14中。 表14

自來自實施例2之錠劑獲得之凝膠具有高稠度，且吾等針對在15秒及在30秒自來自實施例2之錠劑獲得之凝膠量測流動距離為100%。在15及30秒時連續量測之可重複性/再現性令人滿意。 6.5. c.2.b. 關於參考產品

對於參考產品所獲得之結果呈現於下表15中。 表15

在測試條件下，自參考產品獲得之凝膠為高度流體。不管其流動性，對於在15秒為70%之自參考產品錠劑獲得之凝膠及在30秒為50%之凝膠，吾等能夠量測小於23.5 cm之實際最大距離之流動距離。為了能夠比較對產品與其他之量測之統計分散度，吾等形成最大距離，以解釋基於其花費以前進23.5 cm之時間（小於15秒）的前進範圍外（後接星號的編號）之三個量測結果。

因此，參考產品產生具有低稠度且稠度具有較低程度之可重複性（對10次測試變化係數為42.5%）之凝膠。 6.5. c.3. 結論

在測試4之條件下，來自實施例2之錠劑提供具有比藉由參考產品製造之凝膠之抗性大得多的稠度的凝膠。藉由後者形成之凝膠無法經歷機械應力無法快速破壞、不可逆地液化，其呈現重大的機械問題。 6.5. d. 測試5（凝膠黏度） 6.5. d.1.程序

來自此測試之所有量測結果用布氏黏度計在Helipath負載物及移動的T-棒上進行。在穩定時間60秒之後，凝膠黏度在22℃下以HELIPATH靜態模式使用以50 rpm之旋轉速度移動的S96量測。在該等結果中，吾等將黏度以厘泊cP（1cP=1mPa.s）表達。 6.5. d.2.測試5結果

來自實施例2之錠劑之測試5結果及參考產品呈現於下表16中。 表16

應注意，進行黏度量測以比較在相同操作條件（移動類型、旋轉速度/分鐘等）下的產品。 6.5. d.3. 結論

自來自實施例2之錠劑獲得之凝膠（4500 cP）展示比自參考產品獲得之凝膠（232 cP）大超過十九倍的黏度。自實施例2中之錠劑獲得之值之可重複性/再現性比自參考產品獲得之值好得多（與參考產品之18%相反，對於來自實施例2之錠劑，變化係數為4%）。 6.6. 測試6（在22℃下測定凝膠pH） 6.6. a. 程序

在22℃下之pH量測藉由將加倍電極淹沒至凝膠中進行，且隨後攪拌電極幾秒，等待靜態模式中信號穩定（而無攪拌）。 6.6. b. 測試6結果

來自實施例2及參考產品之錠劑的測試6結果呈現於下表17中，其展示信號穩定後的pH值。 表17 6.6.c. 測試6之結論

在測試6之條件下，兩個系列之值可複製。自來自實施例2之錠劑獲得之凝膠展示相比於自平均pH為7.1的參考產品獲得之凝膠，在此等條件下平均pH接近中性（儘管為弱酸性（pH 6.7））。 6.7. 實施例6之結論

實施例6使得相比於參考產品（GAVISCON® mint，1700 mg可食用錠劑），突顯根據本發明之組成物之優越性有可能，尤其關於以下特性： - 加倍筏（凝膠）體積，其中形成再現性大四倍，且明顯地提高隨時間的穩定性， - 獲得類似筏（凝膠）重量但再現性比根據本發明之組成物大超過五倍，且 - 筏之流變特性在流動、稠度[針對根據本發明之組成物，明顯地大得多的可重複性/再現性]方面，且在黏度[對於根據本發明之組成物，亦具有大得多的可重複性/再現性]方面得到改進，表明自根據本發明之組成物獲得之凝膠化筏之良好的抗性。

因此，應認為，相比於參考產品，根據本發明之組成物允許形成具有明顯地改進的物理-化學及流變特性的凝膠化筏。此在所有可能性中可歸因於滑榆樹內皮粉末在根據本發明之組成物中的存在。

此等活體外結果完全推斷凝膠化筏在胃介質中（活體內）形成。 實施例7：兩種凝膠化筏（凝膠）之微觀結構之比較分析（藉由電子顯微法）：自來自實施例2之錠劑獲得之凝膠化筏及自實施例6中測試的參考產品（GAVISCON^® ）獲得之凝膠化筏 7.1 材料及方法

1）凝膠製劑：與以上實施例6中所描述之程序一致之程序。

2）藉由低溫SEM分析凝膠微觀結構：樣品的「低溫」觀測模式的掃描電子顯微法。

樣品置於支撐物上，在氮氣膏體（在真空下的液氮）中玻璃化，在轉移至Quorum PP3010T低溫鉑製劑室中期間保持在-140℃下且在真空下。在此室中，在二級真空下保持，樣品隨後部分斷裂以獲得凝膠之內部結構。在真空下游離水在-90℃下昇華10分鐘。在-140℃下，將樣品在氬氣中以鉑（5 mA 15 s）覆蓋。樣品隨後轉移至掃描電子顯微鏡室（Hitachi SU8230）且在-140℃下觀測。 7.2 結果

形成凝膠之海藻酸鹽或化合物以白灰/黑相間可見，其對應於昇華水佔據的空間。

可隨後比較凝膠化合物（微觀結構）之嚙合。有可能觀測到：「蛋盒」格子（海藻酸鹽+++，水+；參見圖7中之符號71）及「條帶」格子（海藻酸鹽+，水+++；參見圖8中之符號72）。 7.2. a 自參考產品獲得之凝膠

在圖7、圖8及圖9中，吾等可注意上文所提及之「條帶」之豐度，其衍生自大部分凝膠為高度水性的事實。「凝膠相」島狀物分散於此水性框架中且展現配置於「蛋盒」（參見圖10，符號101）中之微觀結構，但位元混亂，凝膠化側壁看起來易碎（參見圖11及12）。 7.2. b 自來自實施例2之錠劑獲得之凝膠

如圖13及14中可見，「凝膠相」島狀物（參見圖14，符號141）分散於更凝膠化的構架（比起更結構化的參考產品，較少富含水）中。凝膠格子常規且似乎更強（參見圖15），且亦更具彈性（參見圖16）。 7.3. 結論

掃描電子顯微法分析揭示添加滑榆樹皮粉末明顯地改進所獲得之凝膠/凝膠化筏之微觀結構。此在所有可能性中使得至少部分地解釋相比於藉由GAVISCON^® 類型之醫藥製劑製造之凝膠化筏，自根據本發明之組成物獲得之凝膠化筏在物理-化學及流變特性（參見以上實施例6）方面的優越性有可能。

71‧‧‧蛋盒格子

72‧‧‧條帶格子

101‧‧‧蛋盒

141‧‧‧凝膠相島狀物

本發明、其功能性、其應用以及其優點將在閱讀本描述、參看圖1至17後更好地理解，其中： - 圖1A及1B為使得觀測凝膠狀結構化筏之外觀有可能的照片，該筏在來自實施例6之測試1之構架內分別在37°下120分鐘之後及在37°下20小時之後自來自實施例2之錠劑獲得， - 圖2A及2B為使得觀測在來自實施例6之測試1之構架內分別在37°下30分鐘之後及在37°下20小時之後自參考產品獲得之筏之外觀有可能的照片， - 圖3為展示自來自實施例2之錠劑獲得之筏的照片，該筏在採用來自實施例6之測試2程序冷卻一小時後形成， - 圖4為使得觀測自來自實施例2之錠劑獲得之筏有可能的照片，該筏在45分鐘滴乾之後在過濾裝置上採用來自實施例6之測試2程序， - 圖5為展示自參考產品獲得之筏的照片，該筏採用來自實施例6之測試2程序在37°下保溫僅30分鐘之後形成， - 圖6為展示自參考產品獲得之筏的照片，該筏採用來自實施例6之測試2程序在冷卻一小時之後形成， - 圖7至16為藉由電子顯微法獲得之影像，說明在實施例7中獲得之結果， - 圖17為說明製備滑榆樹內皮粉末之方法中之各種步驟的示意圖。

Claims (15)

1. 一種可經口向人類或動物個體投予之組成物，其適於在攝入之後形成在該個體之胃內容物之表面上浮動的凝膠化筏，該組成物包含呈有效量的以下活性成分： a）基於滑榆樹皮（滑榆皮（Ulmus rubra Muhl. ）），較佳基於滑榆樹內皮之製劑、 b）海藻酸或海藻酸鹽、 c）至少一種在酸性介質中產生二氧化碳之釋放之化合物，諸如： c.1）至少一種碳酸氫鹽，較佳至少一種鹼金屬碳酸氫鹽，有利地為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或其混合物、及/或 c.2）至少一種碳酸鹽，較佳至少一種二價或三價金屬陽離子碳酸鹽，較佳至少一種鹼土金屬碳酸鹽，有利地為碳酸鈣、碳酸鎂或其混合物、及 d）可能地至少一種海藻酸交聯劑，較佳至少一種二價或三價金屬陽離子源，較佳至少一種鹼土金屬鹽，有利地為至少一種鈣鹽、鎂鹽或該兩種鹽之混合物。
2. 如前一請求項所述之組成物，其中c）包含c.1）及/或c.2）。
3. 如前一請求項所述之組成物，其在以下情況時包含該活性成分d）： c.2）不存在，或 c.2）存在但不同於至少一種二價或三價金屬陽離子碳酸鹽。
4. 如請求項1所述之組成物，其中c）包含c.1）及c.2）。
5. 如前述請求項中任一項所述之組成物，其中b）為鹼金屬或鹼土金屬海藻酸鹽，較佳為鹼金屬海藻酸鹽，較佳為海藻酸鈉及/或海藻酸鉀，有利地為海藻酸鈉。
6. 如前一請求項所述之組成物，其中該a）/b）質量比在0.003與12之間，包括端值。
7. 如前述請求項中任一項所述之組成物，其中該a）/c.1）質量比在0.005與12之間，包括端值。
8. 如前述請求項中任一項所述之組成物，其中該a）/c.2）質量比在0.003與12之間，包括端值。
9. 如前述請求項中任一項所述之組成物，該組成物包含該活性成分a）、b）、c.1）及c.2），且該組成物每攝入單位包含： 作為活性成分的a）：滑榆樹皮粉末，較佳為滑榆樹內皮粉末，有利地呈大約5與大約600 mg之間之量，包括端值、 作為活性成分的b）：海藻酸鈉，較佳呈大約50與大約1500 mg之間之量，包括端值、 作為活性成分的c.1）碳酸氫鈉，較佳呈大約50與大約1000 mg之間之量，包括端值、 作為活性成分的c.2）碳酸鈣，較佳呈大約50與大約500 mg之間之量，包括端值。
10. 一種錠劑，較佳為可食用錠劑、丸劑、藥囊，較佳為氣密性密封的、棒劑，較佳為氣密性密封的、溶液、可飲用的懸浮液、凝膠或糖漿，其包含如請求項1至9中任一項所述之組成物。
11. 如請求項1至9中任一項所述之組成物，其用於其作為藥物之用途。
12. 如請求項1至9中任一項所述之組成物，其用於： 治療或預防胃-食道病變且尤其胃-食道逆流（GOR）及/或其症狀-諸如酸反流、燒心、消化困難、不消化、胃灼熱-胃炎、消化不良及消化性潰瘍、 將活性成分長時間或靶向遞送至該個體之胃中及/或胃-食道結合部中、及/或 以局部水準緩解受刺激之胃-食道黏膜。
13. 一種有效量之製劑之用途，該製劑基於滑榆樹皮（滑榆皮），較佳基於滑榆樹內皮、基於有效量之海藻酸或海藻酸鹽、基於有效量之至少一種在酸性介質中產生二氧化碳之釋放之化合物、以及可能地至少一種海藻酸交聯劑，該用途用於製備適於在向人類或動物個體經口給予之後形成在該個體之胃內容物之表面上浮動的凝膠化筏的組成物。
14. 如請求項1至12中任一項所述之組成物或如請求項13所述之用途，其中該基於滑榆樹皮之製劑為滑榆樹皮粉末、滑榆樹皮之水性萃取物及/或滑榆樹皮之氫-甘油化萃取物，有利地為榆樹皮粉末及/或滑榆樹皮之水性萃取物，較佳為滑榆樹皮粉末。
15. 如前一請求項所述之組成物，其中該滑榆樹皮為滑榆樹內皮。