CN113631147A - 组合物和容器，试剂盒，使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及由50至200克的量的甘露醇组成的单剂量组合物，其中所述甘露醇为粉末形式，其中所述粉末的堆积密度为0.40g/ml至0.65g/ml，并且其包含粉末颗粒，并且其中百分比为90重量％至100重量％的所述粉末颗粒具有1μm至500μm的粒径分布。本发明还涉及包含单剂量组合物的容器(优选单剂量容器)、试剂盒和使用包含单剂量组合物的试剂盒的方法。

Description

组合物和容器，试剂盒，使用方法

本发明涉及单剂量组合物，包含所述单剂量组合物的容器或热封料袋，包含所述单剂量组合物的试剂盒，以及包含前述单剂量组合物的试剂盒的使用方法。

甘露醇(CAS N°69-65-8；也称为“D-甘露醇”或“甘露糖醇”)是一种手性糖醇，在由六个饱和碳原子组成的脂肪链上具有六个羟基。

在室温下，甘露醇呈白色、无味且不吸湿的固体。由于甘露醇不易被肠道吸收，因此用作糖尿病患者用食品中的甜味剂。

多年来，甘露醇因其渗透性利尿特性以及作为治疗便秘的古老药物而被广泛应用于制药工业和胃肠病学领域。甘露糖的甜味使儿童特别喜欢使用它。

甘露糖是甘露醇的氧化产物，也被证明特别适用于儿科，因为它可以作为肠道菌群细菌菌株的益生元。

过去研究过的甘露醇的用途是在内窥镜检查之前将其用于排空结肠，通过摄取预溶解在水中的高剂量甘露醇来进行。特别是，在摄入预溶解在水中的甘露醇后4或5小时内发生排空结肠的作用。与具有排空结肠功能的其他已知物质(例如，基于聚乙二醇的

)相比，使用预溶解在水中的甘露醇具有许多优点。事实上，

的诱导较慢，至少需要在前一天第一次摄入，并在检查当天摄入第二次。此外，相对于甘露醇的味道，一些此类已知物质的味道明显更差，非常苦。

然而，甘露醇溶液的使用揭示了一些限制和缺点。事实上，过去曾发生过因摄入预溶解于水的甘露醇而导致胃排空的患者中发生肠爆裂的情况。这些爆裂归因于结肠的不完全清洁，产甲烷细菌或还原氢的细菌在肠道中持久存在(参见例如现有技术文献EP3015102A1，第[0002]-[0012]段的技术问题)])。具体而言，在某些情况下，观察到一部分未溶解在患者服用的溶液中的甘露醇减少了适当肠道清洁所需的摄入剂量，并且如上所述，甘露醇在溶液中仅部分溶解可能是导致爆裂的原因。

根据另一方面，在制剂的使用者是老年人的情况下，由于各种因素，例如由于关节疼痛、分心、缺乏耐心等，这可能使甘露醇完全溶解在溶液中所需的振荡有限。

此外，溶液中甘露醇的不完全摄入以及因此的肠道不完全清洁也可能限制正确诊断的可能性，这对于统计学上大量的患者可能没有用。

因此，对于这种特殊用途，将甘露醇完全溶解在溶液中是极其重要的，这样才能有效、完全和可再现地施用。

因此，本发明属于前述背景，旨在提供单剂量组合物(优选单剂量容器)，包含单剂量组合物的试剂盒及其用途，以及一种方法，所述方法能够：(1)获得甘露醇的定量溶解，在进行结肠镜检查之前，几乎在所有施用情况下均能重现；(2)在向患者施用之前减少乃至消除溶液中甘露醇沉淀的存在，并且因此(3)允许在后者的正常使用条件下向任何患者简单、安全和有效地施用甘露醇。此外，在极细粒度状态下的本粉末组合物的制造、处理和包装代表了主要的技术挑战。

通过权利要求1所述的单剂量组合物、权利要求4所述的优选的单剂量容器、权利要求6所述的包含单剂量组合物的试剂盒和权利要求9所述的试剂盒的使用方法实现了所述目标。上述权利要求的从属权利要求显示了本发明的优选实施方式。

本发明现在将基于仅作为非限制性实例提供的附图进行描述，其中：

-图1示出了根据第一实施方式的本发明的容器主题，其中密封元件与容器隔室间隔开；

-图2示出了根据可能的实施方式的本发明的试剂盒主题的示意图，其中容器的形状与图1不同；

-图3、4示出了根据第一实施方式的溶解容器，分别处于至少部分塌陷的构造和膨胀构造；

-图5、6示出了根据第二实施方式的溶解容器，分别处于至少部分(例如：完全)塌陷构造和膨胀构造；

-图7、8分别以侧视图和图7中示意性的平面VIII-VIII处的横截面示出了根据另一个实施方式的容器和溶解容器组件；

-图9示出了根据可能的实施方式的本发明的热封料袋1主题的平面图。

需要说明的是，前面图中所示的尺寸比例并不代表对本发明的限制。

根据本发明的单剂量组合物包含50至200克的量的甘露醇或由其组成，其中所述甘露醇为粉末形式。该粉末具有0.40至0.65g/ml的堆积密度，并且其包含粉末颗粒。百分比为90重量％至100重量％的所述粉末颗粒具有1μm至500μm，优选5μm至400μm，更优选10μm至300μm的粒径分布。

应该注意，本说明书中提到的堆积密度值应理解为是在环境温度和压力下测量的。

关于本说明书中使用的术语，术语“单剂量”用于表示单剂量的组合物的量，如在下文中更详细描述的那样用于单次使用。

在这方面，应该指出的是，本发明组合物中甘露醇的重量对于药物领域中的单剂量组合物来说是异常高量的(50至200g，假设基本上是纯甘露醇)，这已经造成本发明的发明人面临新的技术挑战。举例来说，大量甘露醇的使用导致多剂量容器(即可以数次打开和关闭)对于单次使用(用于单剂量产品)的不寻常用途和适应。

根据一个实施方式，本发明的单剂量组合物由30g至80g，优选40g至70g，更优选50g至60g的量的甘露醇组成。

根据另一个实施方式，本发明的单剂量组合物由80g至120g，优选85g至115g，更优选90g至110g，甚至更优选95g至105g的量的甘露醇组成。

根据另一个实施方式，本发明的单剂量组合物由110g至190g，优选120g至180g，更优选130g至179g，甚至更优选135g至185g的量组成。优选地，本发明的单剂量组合物由140g至170g，优选141g至160g，更优选地145g至155g的量的甘露醇组成。

在本说明书中，表述“由……组成”用于表示组合物中的甘露醇是基本上唯一的组分，除了其中存在的任何杂质。

根据一个实施方式，单剂量组合物不含致热物质和/或不含赋形剂。

更具体地，避免使用有利于稠化和/或甘露醇流入容器但同时可能减慢其溶解的赋形剂被认为是必要的，并且对摄入预溶解在水中的甘露醇组合物后的患者进行肠的几乎完全排空以避免施用任何不必要和外来成分的风险(这些成分可能以任何方式干扰旨在预处理和放松结肠壁的实践)，以便进行正确的结肠镜检查。

根据另一个实施方式，相对于所述组合物的总重量，甘露醇的重量百分比为97％至100％，优选98％至100％，或99％至100％，或100％。例如，甘露醇以外的可能组分(当存在时，其量相对于组合物的总重量小于3重量％)可包含与甘露醇相关的物质，例如其他多元醇，例如山梨糖醇。

根据一个优选的实施方式，相对于所述组合物的总重量，甘露醇的重量百分比为99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％。优选地，组合物中包含的甘露醇是药物级的。

应当注意，在本说明书中提到的每个数值范围中，该范围的极值应被视为在该范围内(除非上下文另有明确说明)，同样的情况适用于极值之间的任何中间值，尽管不是用数字明确表示。

关于术语“粉末形式”，该表述用于表示包含多个粉末颗粒的细碎、粉状形式的甘露醇。

关于表述“粒径分布”(PSD)，该术语用于表示粉末颗粒的统计尺寸分布曲线。

根据一个实施方式，粉末粒径分布可以如下表1所示：

表1

范围	颗粒％
		<100μm	25.87％
180–100μm	54.88％
		250–180μm	16.59％
365–250μm	0,96％
		500–365μm	1,27％
600–500μm	0,43％
		≥600μm	0,59％

根据一个实施方式，粉末颗粒可以是基本上球形的。

这意味着本说明书中讨论的粒径分布可以是具有相同描述特征的“粒度直径”，在不影响1％至15％(如下所述)的可能的可变性(±)的情况下，优选1μm至500μm，优选5μm至400μm，更优选10μm至300μm，甚至更优选15μm至250μm。

关于提供“基本上球形”粉末颗粒的实施方式，应当注意，球形度参数由粉末颗粒的外表面与等效球体(即与粉末颗粒具有相同体积的球体)的外表面之间的比率定义。

在这种情况下，如果粉末颗粒的球形度参数为1至1.3，优选1至1.2，更优选1至1.15，甚至更优选1至1.1或1至1.05，则认为该粉末颗粒是“基本上球形的”。

关于上述堆积密度，特别是倾倒堆积密度，根据在本专利申请的优先权日有效的欧洲药典参考标准(Ph.Eur.)(当前版本2.2.42)测量该参数。

在本发明的上下文中，表述“堆积(bulk)”意味着粉末密度值以形式上类似于绝对密度(例如对于固体或对于液体)的方式计算。然而，由于粉末具有空的颗粒间空间，因此在评估堆积密度时应考虑粉末占据的总体积(即其外部体积)，从而包括各种颗粒之间的颗粒间空间。

更准确地说，根据上述规定，用粉末颗粒填充100ml A级量瓶并使其达到一定体积，其后将堆积密度计算为瓶中所含粉末的重量与该重量的粉末颗粒占据的体积(100ml)的比率。

根据一个实施方式，容器内甘露醇粉末的堆积密度可以为0.42g/ml至0.64g/ml，优选0.50g/ml至0.62g/ml，更优选0.56g/ml至0.60g/ml，甚至更优选0.57g/ml至0.59g/ml。

根据另一个实施方式，甘露醇粉末的堆积密度是0.58g/ml。

根据一个实施方式，可用于分析粒径分布的方法在下文中讨论：使用600μm、500μm、355μm、250μm、180μm和100μm的ASTM系列筛筛分100g甘露醇粉末。除了100μm筛之外的所有筛都来自GIULIANI TECNOLOGIE S.r.l.(Via Centallo62/18,10156Turin,Italy；https://www.giuliani.it/setacci-sieves)。100μm筛来自Retsch GmbH(Retsch-Allee1-5,42781Haan,Germany；https://www.retsch.com/products/sieving/)。这种筛连接到由RMU-Resistenze Meccaniche Unificate系列n°42280制造的摇筛机上，强度为10，持续13分钟。筛选后，构建了甘露醇粉末的粒径图谱。关于这一点，参见例如表3或表4的粒径图谱。

关于粉末粒径分布，应当注意，粒径分布将包括1μm至500μm，除非相对于500μm(或其他实施方式所述的400μm、300μm、250μm)的范围的上限，存在1％至15％，优选1％至10％，更优选1％至5％的可变性(±)。

根据一个特别优选的实施方式，相对于范围的上限(250μm)，在不影响1％至15％，优选1％至10％，优选1％至5％的可能的可变性(±)的情况下，粉末颗粒的粒径分布为1μm至250μm。

根据一个有利的实施方式，所述实施方式中任一项所述的单剂量组合物是用于治疗便秘或用作在结肠镜检查之前向患者施用的泻药的单剂量组合物。

前述目的还通过容器1，优选单剂量容器1来实现，所述容器在容器隔室4中包含前述权利要求中任一项所述的单剂量组合物，所述容器隔室4由可移除的密封元件6气密密封。

上述目的还通过一种热封料袋，优选单剂量热封料袋来实现，所述热封料袋在容器隔室4中包含前述权利要求中任一项所述的单剂量组合物，所述容器隔室4由可移除或可撕开的密封元件气密密封，其中所述热封料袋由聚合物材料制成，根据UNIEN13432或ASTMD6400标准，所述聚合物材料也可以是可堆肥的。

换言之，这种容器1或热封料袋(例如图9所示)有利地形成粉末形式的甘露醇的主外壳，其中粉末颗粒与其直接接触。

应该注意，表述“密封”用于表示至少防止粉末从容器隔室和/或从下文讨论的内部隔室泄漏的能力。优选地，在溶解容器30的上下文中的表述“密封”需要这种溶解容器30的内隔室26的基本气密密封，以获得单剂量溶液。

关于上述标准UNI EN 13432或ASTM D6400，该标准是指在本专利申请的优先权日有效的版本。

优选地，可堆肥的聚合物材料包括至少一种聚乳酸(PLA)膜或者由至少一种聚乳酸(PLA)膜组成。

例如参考图1的实施方式，容器1包括第一侧壁2，其围绕第一主延伸轴X延伸以界定容器隔室4。

根据一个实施方式，第一侧壁2在容器1的第一轴向端部12处连接到第一底壁8，并且在相对的第二轴向端部14处，其界定用于进入容器隔室4的至少一个开口16。

根据另一个实施方式，容器1或第一侧壁2可为大致圆柱形或截锥形。

根据另一个实施方式，容器1或第一侧壁2和可选的第一底壁8可由聚合物材料制成，优选聚乙烯(优选高密度聚乙烯；HDPE)或聚丙烯。

根据一个实施方式，密封元件6可以连接到第一侧壁2，特别是在容器1的第二轴向端部14处，以便气密密封容器隔室4。

根据另一个实施方式，密封元件6由相对于制成容器或第一侧壁2的材料而言更柔韧的材料制成，所述材料优选地是聚合物，例如低密度聚乙烯(LDPE)。

根据另一个实施方式，密封元件6和容器1(或后者的第一侧壁2)可以通过防干扰密封件32连接，该密封件优选为环形和/或凸缘形式。

因此，根据所述实施方式，在接触单剂量组合物之前，必须撕开和/或移除防干扰密封件32，并且移除密封元件6。

根据一个实施方式，防干扰密封件32可以设计成在其撕裂或移除之后用作搅拌器。更准确地说，撕开或移除的密封件可以是细长形的，以便插入容器隔室4和/或内隔室26中并手动驱动以促进甘露醇粉末的溶解。

优选地，容器1(或第一侧壁2和可选的第一底壁8)的聚合物材料与制成密封元件6的聚合物材料不相同/不同。

优选地，密封元件6的聚合物材料可以是聚乙烯(优选低密度聚乙烯；LDPE)。

根据一个实施方式，热封料袋(优选热封闭合料袋)优选地具有例如以正方形或矩形热封的4个端部(4个边，周边端部)。所述热封料袋(图9；1)可包括一对料袋壁或由其组成，所述料袋壁由所述聚合物材料或材料膜形式的另一种特定可堆肥聚合物制成，所述料袋壁通过一个或多个热封区域沿周边相互热封(图9；2)。图9的实施方式显示了朝上的料袋壁(相对的壁从视图中隐藏)，其为多边形形状，优选正方形或矩形形状。图9中的热封外部件6也表示密封元件，其可以例如使用切割装置(例如一对剪刀)移除。

根据一个实施方式，容器隔室4包括第一体积部分18和第二体积部分20。第一体积部分18被单剂量组合物占据，并且第二体积部分20不含上述组合物。更准确地说，第二体积部分20可包含气体，优选空气或至少一种惰性气体。

换言之，在容器隔室4中的单剂量组合物1的空表面22上方，存在对应于第二体积部分20的不含甘露醇的空间。

根据另一个实施方式，第一体积部分等于或大于容器隔室4的总内部体积的大约一半。

根据另一个实施方式，第一体积部分是容器隔室4的总内部体积的大约三分之二，因此第二体积部分是这种隔室4的总内部体积的三分之一。

前述目的通过试剂盒进一步实现，该试剂盒包括前述实施方式中任一项所述的容器1或热封料袋、至少部分透光的溶解容器30和用于将单剂量组合物从容器1或热封料袋转移至溶解容器30的漏斗24。

应当注意到，表述“至少部分透光”用于表示具有至少一个至少部分透明的部分36的溶解容器30(例如：完全透明的容器，或具有至少一个透明部分36的容器)，以便允许从外部看到这种容器的内部隔室26的至少一部分，特别是在不需要将后者打开的情况下。该表述还将包括包含至少一对透明部分36(例如在直径上相对或对侧)的容器。

在本发明的上下文中，至少部分透光具有双重效用：一方面，看到内部隔室26允许建立甘露醇的完全溶解。另一方面，在一些实施方式中，这种特性允许引入适合溶解的水体积，或在任何情况下，确定容器中已经存在的水体积足以定量溶解甘露醇。

因此，表述“适当的水体积”是指存在的或可以引入内部隔室的水的体积，其适合于完全溶解粉末形式的甘露醇。

根据第一实施方式，适合于完全溶解包含在容器1或热封料袋中的单剂量组合物的水体积包含在溶解容器30中。

根据第二实施方式，溶解容器30包括用于水体积的液位计28，该水体积可以被引入(即，将被引用)溶解容器30中并且适合于完全溶解包含在容器1或热封袋中的单剂量组合物。

换言之，在这后两个实施方式中，溶解容器30可以已经填充有适当的水体积，或者这样的容器30可以最初是空的但是配备有液位计28，从而用户可以根据其自己的原因引入适当的水体积，特别是不会出错。

应当注意，术语“水”在本说明书中没有特别限制。

根据一个实施方式，水可以包括去离子水、软化水、矿物质水(优选非碳酸)或自来水，或由其组成。

事实上，观察到任何先前溶解在水中的盐对甘露醇的溶剂化没有负面影响，这是令人惊讶的，因为由于水的溶剂化能力，已经溶解在水中的盐应该与甘露醇竞争，因此预计其会增加甘露醇粉末溶解所需的时间。

另一方面，使用本发明的甘露醇粉末未观察到溶解减慢，尽管证明没有减慢的溶解动力学仍有待澄清。

根据一个实施方式，溶解甘露醇所需的水处于基本中性的pH下(pH 7.0±0.2)，或者其是弱碱性的，优选pH 8.0±0.5。

关于液位计28，在一个实施方式中，这种指示器可以包括设置在溶解容器30上的标志、凹口、线或字母数字字符，特别是设置在至少部分透光的窗口或部分36，或由其组成。

更准确地说，溶解容器的第二侧壁34可以界定这种窗口36。

根据另一个实施方式，溶解容器的第二侧壁34可以界定至少两个窗口36，例如对侧或在直径上相对，以便特别地允许对甘露醇的完全溶解进行背光验证。

参考例如图8的实施方式，溶解容器30包括第二侧壁34，其围绕第二主延伸轴Y延伸以界定内隔室26。

根据一个实施方式，第二侧壁34在容器30的第一轴向端部40处连接到第二底壁38，并且在相对的第二轴向端部42处，其界定用于进入内隔室26的至少一个开口44。

关于可用于溶解容器30的特性和材料，针对容器1提及的优选或附属特性应经过必要的修正后适用。

根据一个实施方式，容器1或热封料袋中所含甘露醇的重量与溶解容器30中所含或可引入至溶解容器30中的液位计28的水体积之间的比率相互选择，以便在25℃的温度和环境压力下获得的水溶液中甘露醇的浓度为0.05g/ml至0.213g/ml，优选0.1g/ml至0.19g/ml。

根据一个实施方式，容器1或热封料袋与溶解容器30形状耦合或至少部分嵌套在溶解容器30中。

根据另一个实施方式，溶解容器30可以界定用于容器1的容纳座(housing seat)46或热封料袋的耦合座。

例如，耦合座或容纳座46可包括至少部分地、大部分地或基本上完全地容纳容器1或热封料袋的凹槽48。

参考例如图7和图8的变型，第二侧壁34成形为识别凹槽48，例如设计为具有朝向溶解容器30的外部的凹部(即，在相对于内隔室26的相对侧)。

根据一个实施方式，当容器1与耦合座或容纳座46相关联时，主延伸轴X、Y基本上彼此平行并且有利地不重合。

根据另一个实施方式，溶解容器30的至少一个第二侧壁34是柔性的，使得这种容器30的内隔室26可从至少部分塌陷的构造膨胀到膨胀构造。

根据第一实例，第二侧壁34可以包括至少一个波纹管状部分50，以便允许在上述构造之间进行转换。

更准确地说，第二侧壁34可包括外管状或环形部分52的轴向交替(相对于第二主延伸方向Y)，所述外管状或环形部分52并排设置并连接到形成一个或多个波纹管状部分50的内管状或环形部分54。

以这种方式，在至少部分塌陷的构造中，内管状或环形部分54至少部分地容纳(具体地：径向地)在外管状或环形部分52中，使得内隔室26的体积更小。

然而，当内隔室26转变为膨胀构造时(例如通过拉动容器的轴向端部40、42)，内管状或环形部分54沿外管状或环形部分52轴向移动，使得内隔室26的体积更大(至少相对于至少部分的塌陷构造)。

根据第二实例，第二侧壁34可以由至少一对接合在一起(例如密封)的材料膜56、58制成，所述材料膜56、58优选地在相应的外周部分60处接合在一起(例如密封)，以便允许在上述构造之间进行转换。

根据这种变型，内隔室26有利地至少被这对材料膜56、58封闭。

有利地，两个以上材料膜56、58彼此接合，以便在膨胀构造中形成自支撑底部60(例如基本平坦的底部)。

关于漏斗24，其包括粉末装载部分64和粉末排放部分66，通过这种漏斗的通流截面在粉末装载部分64处朝向粉末排放部分66逐渐变细。

根据一个实施方式，粉末装载部分64可以是截锥形或截棱锥形的。

根据另一个实施方式，粉末排放部分66可以是基本上管状的，或者截锥形的或者截棱锥形的。

在一个可能的实施方式中，前述实施方式中任一个所述的试剂盒设置在第二(优选保护性的)外壳中。

最后，上述目的是通过上述实施方式中任一项所述的试剂盒的使用方法实现的，所述方法包括以下步骤：

i)从容器1或热封料袋中移除密封元件(例如，撕开一部分热封料袋)；

ii)使用漏斗24将单剂量组合物从容器1或热封料袋转移到溶解容器30中；

iii)将甘露醇粉末完全溶解在水体积中，从而获得单剂量溶液。

根据一个实施方式，转移步骤ii)可以包括以下子步骤：

ii.a)首先将至少一部分适量的水体积倒入容器1或热封料袋中，以预溶解甘露醇粉末；

ii.b)随后将子步骤ii.a)的甘露醇预溶解液转移到溶解容器30中。

例如，子步骤ii.a)可以包括至少一个(预)振荡和/或搅拌操作。术语“(预)振荡”用于表示预振荡和/或振荡操作。

事实上，甘露醇是一种流动性差的粉末，因此该实施方式允许避免由于水赋予的增加的流动性而导致的恼人的漏斗堵塞。

根据一个实施方式，容器1或热封料袋可包括另外的液位计。以此方式，在子步骤ii a)期间，可以将一部分水体积倒入容器隔室4中，直到它与所述另外的液位计对应。

在定量方面，根据一个实施方式，步骤iii)的单剂量溶液可在至少350ml水中含有约50g甘露醇(优选在500ml水中含有约50g甘露醇)。

根据另一个实施方式，步骤iii)的单剂量溶液可在至少600ml水中含有约100g甘露醇(优选在700ml水中含有约100g甘露醇)。

根据另一个实施方式，步骤iii)的单剂量溶液可以在至少800ml水中含有约150g甘露醇(优选在900ml水中含有约150g甘露醇)。

在任何情况下，在确定甘露醇粉末的量和适当的水体积时应遵守的原则是：a)单剂量溶液的预期功效；b)不超过溶液消耗温度下的饱和浓度。

优选地，溶解步骤iii)可以包括以下子步骤：

iii.a)气密密封(例如封闭)溶解容器30；

iii.b)振荡子步骤iii.a)的溶解容器30，直到利用所述容器的至少部分透光的部分36使单剂量溶液中的沉淀物/沉降物消失。

关于子步骤iii.a)，溶解容器可包括盖或封闭构件68，其可以可逆地连接到溶解容器30，例如连接到后者的容器颈部70。

举例来说，盖或封闭构件68和溶解容器30(或容器颈部70)可设置有互补螺纹机构72。

关于步骤iii.b)的执行时间，在一个实施方式中，对于一块50至100g的单剂量组合物，可以进行15秒至2分钟的振荡。

以下将仅通过非限制性实例的方式提供一些实施例。

实施例.

实施例1：甘露醇的表征.

根据本发明可以使用的甘露醇的规格示于下表2中。根据在本申请的优先权日生效的欧洲药典参考标准进行测试。

测试产品是药用级甘露醇，名为

PF,cod.050054，由Faravelli GroupS.p.A制造

表2

实施例2：粒径图谱

由下表3中的批号区分的三个不同样品的粒径图谱，在进行筛分之前和之后进行验证，以实现在工业水平上容器的均匀在线填充。

表3

由上表可以看出，筛分对较粗的粒度级分(≥600μm)具有破碎效果，其碎片以不同的百分比富集了100-250μm的细粒度级分。

另一个生产批次中单剂量组合物的粒度总结在下表4中，而右侧的最后一列显示了中央列中确定的每个级分的重量百分比：

表4

筛	范围	批次P01/18
			沉淀	<100μm	25,87％
100μm	180–100μm	54,88％
			180μm	250–180μm	16,59％
250μm	365–250μm	0,96％
			365μm	500–365μm	1,27％
500μm	600–500μm	0,43％
			600μm	≥600μm	0,59％

实施例3：根据水pH值进行的溶解研究

随后，在以下三种类型的非碳酸化商业水中研究了甘露醇粉末的溶解度：

-Sangemini：来源处的pH值6.2；

-Antica Fonte Boario：来源处的pH值7.0；

-Panna Toscana：来源处的pH值8.0。

所得结果如下表5所示：

表5

将150g甘露醇溶解在900ml水中的难度可以从上表中推断出来：对于弱酸性或中性pH值的水，完全溶解需要6分钟以上，但在弱碱性pH值条件下，这个时间基本上是其一半。

这种情况很奇怪，在最关键的溶解量150g的情况下仍然无法解释：实验证据表明，微碱性的pH值会加速溶解时间，即使它没有理论假设，因为甘露醇(本身在溶液是微碱性)，预计在微酸性pH值下溶解更好。

然而，对于含有100g或50g甘露醇的样品，不能观察到溶解随着pH值的变化而加速。

实施例4：填充单剂量容器的步骤

甘露醇粉末是一种流动性差的粉末，正与所有细粉一样，在压力下具有一定的凝聚倾向。所有粉末颗粒团块在混合之前通过鼓式离心摇筛机以用于破碎任何大的粉末块，然后在容器中计量。

使用具有3mm净孔的网，远大于甘露醇的尺寸或粒度直径(优选至少90％，直径为1μm至250μm)。

通常这一步会进一步降低粉末的密度，这些粉末会迅速撞击网格开口的边缘，由此，由于颗粒无序排列的增加而导致密度降低(根据先前的证据)，可以使材料的体积增加甚至30％。

现在已经令人惊讶地观察到，使用这种摇筛机可以将单剂量容器的连贯填充过程加速多达50％，减少停机时间和由于填充缺陷导致的浪费。

考虑到甘露醇颗粒的尺寸，通过比先前指出的大得多的筛不会有效地减小其尺寸，但它显示出在定向和填充粉末颗粒方面极其有用，从而允许获得(转瞬间)在实验室中测量的大得多的瞬态密度，约为0.73g/ml，这极大地促进了粉末更快地下降到一次性容器中。

这种行为似乎源于更好地聚集在一起的颗粒的方向。此外，由于在一次性容器中计量时材料已经致密，这允许减少计量时间并使用更小的瓶，而不会出现在填充的一次性容器朝向贴标前进时不可避免地发生的进一步体积沉降。

实施例5：根据所用甘露醇粉末的粒径分布和密度进行的溶解研究

比较了两种粉末甘露醇的溶解速率：

-类型1：本发明主题的甘露醇(

PF；根据实施例1)，为粉末形式，堆积密度为0.40至0.65g/ml，粒径图谱如以下表6所示：

表6

筛(μm)	皮重(g)	毛重(g)	净重(g)	％	范围
						600	441.41	442.95	1.54	1.539538139	>600
500	438.42	438.65	0.23	0.229931021	600–500
						365	395.27	396.64	1.37	1.36958123	500–355
250	404.29	405.19	0.9	0.899730081	355–250
						180	399.1	407.24	8.14	8.137558732	250–180
沉淀(<180)	389.34	477.13	87.79	87.7636709	<100

总 98.43 98.40047986

因此，在1型甘露醇中，约96.6重量％的粉末颗粒的粒径分布为1μm至500μm；

-2型：粉末形式的参比甘露醇(

500DC，由Roquette销售)，堆积密度为约0,673/0,683g/ml(在两次不同测量中获得的值)，其中100重量％的粉末颗粒的粒径分布大于500μm，特别是520μm至850μm。这种尺寸的粉末颗粒是通过随后的筛分操作获得的。

从操作的角度来看，溶解测试是按照成品的参考分析规范进行的：“将指定数量的产品粉末溶解在指定数量的纯水中。用棍手动搅拌直至溶解完全。测量完成溶解所需的时间”。所用蒸馏水的温度约为19.4℃，测试在大气压(1atm)下进行，搅拌是由专家分析员进行的手动类型。本溶解研究的结果报告在下表7中。

表7

上表7显示，在两个进行的测试中，本发明主题的粉末形式的甘露醇都具有低于1分钟的溶解速率。考虑到相同的条件，2型粉末甘露醇(具有更高的密度和粒径分布)需要大于3分钟和大于7分钟才能溶解。

实施例6：本发明主题的粉末形式甘露醇的稳定性数据

测试本发明主题的粉末形式的甘露醇的稳定性，并将其装入由可堆肥材料制成的热封料袋中。将50克所述粉末在40℃/75％RH下储存6个月(测试1)和在25℃/60％RH下储存6个月(测试2)。进行测试以在T0-T6时间验证下表8和9中所示的参数，所述T0-T6确定为：T0＝插入空调环境的时刻，T1＝从时间T0开始1个月后，T2＝从时间T0开始2个月后；T3＝从时间T0后开始3个月后，T4＝从时间T0开始4个月后，T5＝从时间T0开始5个月后，T6＝从时间T0开始6个月后。

表8

表9

上述表8和表9确认，在气候区II的加速稳定性和长期稳定性的条件下，本发明主题的热封料袋中所含甘露醇粉末的实测参数在试验持续期间保持稳定。

创新地，本发明允许实现预设的目标。

更准确地，本发明允许在最终用户的工作条件下容易地获得甘露醇粉末的完全溶解。

有利地，密封元件和容器的特性经专门设计以确保良好的储存，并且用户容易打开容器。

有利地，上述pH值允许加速甘露醇的溶解速率，从而使本组合物的使用更容易。

有利地，溶解容器的设计允许节省大量空间和/或重量，因此导致显著的物流和生产优势。

有利地，本发明主题的方法允许补偿甘露醇粉末的差的流动性，其转移由溶剂辅助。

有利地，包含本发明主题的甘露醇的热封料袋没有表现出作为特殊废物处置的任何困难，因为甘露醇是不需要特别回收注意的天然产物，并且热封料袋可以在正常的城市有机废物中处置。

前述组合物、容器、料袋、试剂盒和方法的实施方式可由本领域技术人员根据偶然情况对所述特征进行替换或修改。这些变型也被认为包括在下述权利要求中概述的保护范围内。

此外，应该注意，任何实施方式都可以独立于所描述的其他实施方式来实现。

本发明的其他实施方式(FRn)概述并要求保护如下：

FR1.一种容器(1)，优选单剂量容器或单剂量热封料袋，其含有粉末形式的甘露醇单剂量组合物；所述容器(1)通过包括以下步骤的方法可获得或获得：

a)破碎粉末甘露醇的粘结团块，以便从所述粘结团块中获得崩解的团块；

c)用步骤a)的破碎团块填充多个容器；

其中步骤a)包括用离心力破碎，并且其中粘结团块的堆积密度小于破碎团块的堆积密度。

FR2.如FR1所述的容器(1)，其中相对于破碎团块的堆积密度，所述粘结团块的堆积密度比破碎团块的堆积密度小1％至40％，优选1％至30％，还更优选5％至15％的百分比。

FR3.如FR1或FR2所述的容器(1)，其中所述离心力通过鼓式离心摇筛机施加。

FR4.如FR1-FR3中任一项所述的容器(1)，其中步骤a)包括以下子步骤：

a.i)筛分甘露醇粉末的粘结团块；和

a.ii)包装子步骤a.i)的产物。

FR5.如FR1-FR4中任一项所述的容器(1)，其中在子步骤a.ii)中，使甘露醇粉末通过净孔为2.0至5.0毫米，优选2.0至4.0毫米，更优选2.5至3.5毫米，甚至更优选3.0毫米的筛。

FR6.如FR1-FR5中任一项所述的容器(1)，其中在子步骤a.ii)结束时，所述甘露醇粉末的堆积密度为0.66至0.90g/ml，优选0.66至0.84g/ml，更优选0.68至0.78g/ml，甚至更优选0.70至0.75g/ml。

FR7.如FR1-FR6中任一项所述的容器(1)，其中在步骤c)结束时，所述容器中的甘露醇粉末的堆积密度为0.40至0.65g/ml。

FR8.如FR1-FR7中任一项所述的容器(1)，其中在步骤c)结束时，所述甘露醇粉末包含90重量％至100重量％的粉末颗粒，其粒径分布为1μm至500μm，优选1μm至400μm，更优选1μm至300μm。

FR9.如FR1-FR8中任一项所述的容器(1)，其中所述单剂量组合物不含赋形剂和/或致热物质。

FR10.如FR1-FR9中任一项所述的容器(1)，其中所述容器(1)界定容器隔室(4)，其中所述容器隔室(4)包括第一体积部分和第二体积部分，并且其中在步骤c)结束时，第一体积部分被所述单剂量组合物占据，并且所述隔室的第二体积部分不含所述组合物，并且优选地其中所述第一体积部分是所述容器隔室(4)的总内部体积的约三分之二，所述第二体积部分为所述总内部体积的约三分之一。

FR11.如FR1-FR10中任一项所述的容器(1)，其中所述单剂量组合物包含50至200克的量的甘露醇或由其组成，其中所述甘露醇为粉末形式，其中所述粉末的堆积密度为0.40g/ml至0.65g/ml，并且其包含粉末颗粒，其中所述百分比为90重量％至100重量％的所述粉末颗粒具有1μm至500μm的粒径分布。

FR12.如FR1-FR11中任一项所述的容器(1)，其中相对于所述组合物的总重量，包含在所述单剂量组合物中的甘露醇以97％至100％的重量百分比，优选100％的重量百分比存在，其中所述甘露醇粉末的所述堆积密度为0.50g/ml至0.62g/ml，并且其中所述单剂量组合物不含赋形剂和/或致热物质。

FR13.如FR1-FR12中任一项所述的容器(1)，其中包含在其中的单剂量组合物用于治疗便秘，或用作在结肠镜检查之前向患者施用的泻药。

FR14.容器(1)，优选单剂量容器或单剂量热封料袋，其中FR1-FR13中任一项所述的单剂量组合物包含在容器隔室(4)中，所述容器隔室(4)由可移除的密封元件(6)气密密封。

FR15.如FR1-FR14中任一项所述的容器(1)，其中所述容器是热封料袋，优选单剂量热封料袋，其在容器隔室(4)中包含FR1-FR14中任一项所述的单剂量组合物，所述容器隔室(4)由可移除或可撕开的密封元件气密密封，其中所述热封料袋由根据UNI EN 13432或ASTM D6400标准可堆肥的聚合物材料制成。

FR16.如FR1-FR15中任一项所述的容器(1)，其中所述容器隔室(4)包括第一体积部分和第二体积部分，其中所述第一体积部分被所述单剂量组合物占据，优选占所述隔室(4)的总内部体积的约三分之二，并且其中所述第二体积部分不含所述组合物，优选地占所述总内部体积的约三分之一。

FR17.FR1-FR16中任一项所述的容器(1)中包含的粉末甘露醇的单剂量组合物在治疗便秘或作为在进行结肠镜检查之前向患者施用的泻药的用途。

附图标记列表

1 容器，优选单剂量容器 56 材料膜

2 第一侧壁 58 材料膜

4 容器隔室 60 外周部分

6 密封元件 62 自支撑底

8 第一底壁 64 粉末装载部分

10 试剂盒 66 粉末排放部分

12 第一轴向端部 68 盖或封闭构件

14 第二轴向端部 70 容器颈部

16 通道开口 72 互补螺纹机构

18 第一体积部分 X 第一主延伸轴

20 第二体积部分 Y 第二主延伸轴

22 空表面

24 漏斗

26 内隔室

28 液位计

30 溶解容器

32 防干扰密封

34 第二侧壁

36 窗或透光部分

38 第二底壁

40 第一轴向端部

42 第二轴向端部

44 通道开口

46 耦合座或容纳座

48 凹槽

50 波纹管状部分

52 外管状或环形部分

54 内管状或环形部分

Claims (28)

1.一种单剂量组合物，其包含50至200克的量的甘露醇或由其组成，其中所述甘露醇为粉末形式，其中所述粉末的堆积密度为0.40g/ml至0.65g/ml，并且所述粉末包含粉末颗粒，其中百分比为90重量％至100重量％的所述粉末颗粒具有1μm至500μm的粒径分布。

2.如前一权利要求所述的单剂量组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述甘露醇的重量百分比为97％至100％，优选100％，其中所述粉末的所述堆积密度为0.50g/ml至0.62g/ml，并且其中所述单剂量组合物不含赋形剂和/或致热物质。

3.如前述权利要求中任一项所述的单剂量组合物，其用于治疗便秘，或用作在结肠镜检查之前施用于患者的泻药。

4.一种容器(1)，优选单剂量容器，其在容器隔室(4)中包含前述权利要求中任一项所述的单剂量组合物，所述容器隔室(4)由可移除的密封元件(6)气密密封。

5.一种热封料袋，优选单剂量热封料袋，其在容器隔室(4)中包含权利要求1-3中任一项所述的单剂量组合物，所述容器隔室(4)由可移除或可撕开的密封元件气密密封，其中所述热封料袋由根据UNI EN 13432或ASTM D6400标准可堆肥的聚合物材料制成。

6.如权利要求4所述的容器或如权利要求5所述的料袋，其中所述容器隔室(4)包括第一体积部分和第二体积部分，其中所述第一体积部分被所述单剂量组合物占据，优选占所述隔室(4)的总内部体积的约三分之二，并且其中第二体积部分不含所述组合物，优选占所述总内部体积的约三分之一。

7.一种试剂盒，其包括：

-权利要求4或6所述的容器(1)或权利要求5或6所述的热封料袋；

-至少部分透光的溶解容器(30)：

a)其中含有一定体积的水，其适于完全溶解包含在所述容器(1)或所述热封料袋中的单剂量组合物；

或者

b)包含用于一定体积的水的液位计(28)，所述一定体积的水可被引入到所述溶解容器(30)中并且适于完全溶解包含在所述容器(1)或所述热密封料袋中的所述单剂量组合物；和

-用于将所述单剂量组合物从所述容器(1)转移到所述溶解容器(30)的漏斗(24)。

8.如前一权利要求所述的试剂盒，其中所述容器(1)或热封料袋中包含的甘露醇的重量与包含的或可引入至所述液位计(28)的水量之间的比率在溶解容器(30)中相互选择，以便在25℃的温度下获得0.05g/ml至0.213g/ml，优选0.1g/ml至0.19g/ml的甘露醇在水性溶液中的浓度。

9.如权利要求7-8中任一项所述的试剂盒，其中：

-所述容器(1)或热封料袋与所述溶解容器(30)形状耦合，或其至少部分嵌套在所述溶解容器(30)中；或者

-所述溶解容器(30)的至少一个壁是柔性的，使得所述容器的内部隔室(26)可从至少部分塌陷的构造膨胀到膨胀构造。

10.如权利要求7-9任一项所述的试剂盒的使用方法，其包括以下步骤：

i)从所述容器(1)或热封料袋中移除密封元件(6)；

ii)使用所述漏斗(24)将所述单剂量组合物从所述容器(1)或热封料袋转移到所述溶解容器(30)中；

iii)将甘露醇粉末完全溶解在水体积中，从而获得单剂量溶液。

11.如前一权利要求所述的方法，其中：

-步骤ii)包括以下子步骤：

ii.a)首先将至少一部分适量的水体积倒入所述容器(1)或热封料袋中，使甘露醇粉末预溶解；

ii.b)随后将子步骤ii.a)的甘露醇预溶解液转移到所述溶解容器(30)中；

和/或

-其中步骤iii)包括以下子步骤：

iii.a)气密密封溶解容器(30)；

iii.b)振荡子步骤iii.a)的溶解容器(30)，直到利用所述容器的至少部分透光的部分(36)使单剂量溶液中的沉淀物/沉降物消失。

12.一种容器(1)，优选单剂量容器或单剂量热封料袋，其含有粉末形式的甘露醇单剂量组合物；所述容器(1)通过包括以下步骤的方法可获得或获得：

a)破碎粉末甘露醇的粘结团块，以便从所述粘结团块中获得崩解的团块；

c)用步骤a)的破碎团块填充多个容器；

其中步骤a)包括用离心力破碎，并且其中所述粘结团块的堆积密度小于所述破碎团块的堆积密度。

13.如权利要求12所述的容器(1)，其中相对于所述破碎团块的堆积密度，所述粘结团块的堆积密度比所述破碎团块的堆积密度小1％至40％，优选1％至30％，还更优选5％至15％的百分比。

14.如权利要求12或13所述的容器(1)，其中所述离心力通过鼓式离心摇筛机施加。

15.如权利要求12-14中任一项所述的容器(1)，其中步骤a)包括以下子步骤：

a.i)筛分甘露醇粉末的粘结团块；和

a.ii)包装子步骤a.i)的产物。

16.如权利要求12-15中任一项所述的容器(1)，其中在子步骤a.ii)中，使所述粉末甘露醇通过净孔为2.0至5.0毫米，优选2.0至4.0毫米，更优选2.5至3.5毫米，甚至更优选3.0毫米的筛。

17.如权利要求12-16中任一项所述的容器(1)，其中在子步骤a.ii)结束时，所述甘露醇粉末的堆积密度为0.66至0.90g/ml，优选0.66至0.84g/ml，更优选0.68至0.78g/ml，甚至更优选0.70至0.75g/ml。

18.如权利要求12-17中任一项所述的容器(1)，其中在步骤c)结束时，所述容器中的甘露醇粉末的堆积密度为0.40至0.65g/ml。

19.如权利要求12-18中任一项所述的容器(1)，其中在步骤c)结束时，所述甘露醇粉末包含90重量％至100重量％的粉末颗粒，其粒径分布为1μm至500μm，优选1μm至400μm，更优选1μm至μm。

20.如权利要求12-19中任一项所述的容器(1)，其中所述单剂量组合物不含赋形剂和/或致热物质。

21.如权利要求12-20中任一项所述的容器(1)，其中所述容器(1)界定容器隔室(4)，其中所述容器隔室(4)包括第一体积部分和第二体积部分，并且其中在步骤c)结束时，第一体积部分被所述单剂量组合物占据，并且所述隔室的第二体积部分不含所述组合物，并且优选地其中所述第一体积部分是所述容器隔室(4)的总内部体积的约三分之二，所述第二体积部分为所述总内部体积的约三分之一。

22.如权利要求12-21中任一项所述的容器(1)，其中所述单剂量组合物包含50至200克的量的甘露醇或由其组成，其中所述甘露醇为粉末形式，其中所述粉末的堆积密度为0.40g/ml至0.65g/ml，并且其包含粉末颗粒，其中百分比为90重量％至100重量％的所述粉末颗粒具有1μm至500μm的粒径分布。

23.如权利要求12-22中任一项的容器(1)，其中相对于所述组合物的总重量，包含在所述单剂量组合物中的甘露醇以97％至100％的重量百分比，优选100％的重量百分比存在，其中所述甘露醇粉末的所述堆积密度为0.50g/ml至0.62g/ml，并且其中所述单剂量组合物不含赋形剂和/或致热物质。

24.如权利要求12-23中任一项的容器(1)，其中包含在其中的所述单剂量组合物用于治疗便秘，或用作在结肠镜检查之前向患者施用的泻药。

25.容器(1)，优选单剂量容器或单剂量热封料袋，其中权利要求12-24中任一项所述的单剂量组合物包含在容器隔室(4)中，所述容器隔室(4)由可移除的密封元件(6)气密密封。

26.如权利要求12-25中任一项所述的容器(1)，其中所述容器是热封料袋，优选单剂量热封料袋，其在容器隔室(4)中包含权利要求12-25中任一项所述的单剂量组合物，所述容器隔室(4)由可移除或可撕开的密封元件气密密封，其中所述热封料袋由根据UNI EN13432或ASTM D6400标准可堆肥的聚合物材料制成。

27.如权利要求12-26中任一项所述的容器(1)，其中所述容器隔室(4)包括第一体积部分和第二体积部分，其中所述第一体积部分被所述单剂量组合物占据，优选占所述隔室(4)的总内部体积的约三分之二，并且其中所述第二体积部分不含所述组合物，优选地占所述总内部体积的约三分之一。

28.如权利要求12-27中任一项所述的容器(1)中包含的粉末甘露醇的单剂量组合物在治疗便秘或作为在进行结肠镜检查之前向患者施用的泻药的用途。

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