CN101466379B - 稳定的拉喹莫德的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药学组合物，包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐、N-甲基葡萄糖胺，以及一种药学上可接受的载体。

Description

稳定的拉喹莫德的制剂
本发明参考了各个出版物、公开的专利申请以及专利。参考的这些文件整体被整合到本发明，以便更加充分地描述本发明所属领域的状态。 
背景技术
拉喹莫德(Laquinimod)是一种已经被证明在急性试验性自身免疫性脑脊髓炎模型中有效的化合物(美国专利号6,077,851)。它的化学名是N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺(N-ethyl-N-phenyl-1，2，-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-l-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide)，其化学登记号为248281-84-7。拉喹莫德的合成工艺和其钠盐的制备工艺记载在美国专利号为6,077,851的专利中。拉喹莫德的另一合成工艺记载在美国专利号为6,875,869的专利中。 
包括拉喹莫德钠盐的药学组合物记载在PCT国际申请号为WO 2005/074899的专利中。 
发明内容
本发明提供了一种药学组合物，包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的药学上可接受的盐，N-甲基葡糖糖胺，和一种药学上可接受的载体。 
本发明还提供一种包含这里所述的药学组合物的密封包装。 
本发明还提供一种包含药学组合物的密封包装，所述药学组合物包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺，或者它的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，其中密封包装渗湿性不大于15mg/d/L(毫克/天/升)(mg/day perliter)。 
本发明还提供一种治疗患有一种多发性硬化症的患者的方法，该方法包括向所述患者施用所述药学组合物，以治疗该患者。 
本发明还提供一种减缓患有一种多发性硬化症的患者的多发性硬化症状的方法，该方法包括向患者施用所述药学组合物，因此减缓患者的多发性硬化症状。 
发明详述 
本发明提供了一种药学组合物，包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的一种药学上可接受的盐，N-甲基葡萄糖胺，和一种药学上可接受的载体。 
在药学组合物的一个实施方式中，N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺是一种药学上可接受的盐。 
在药学组合物另一实施方式中，N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐是一种锂盐、钠盐或钙盐。 
在药学组合物的又一实施方式中，N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐是N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的钠盐。 
在一个实施方式中，药学组合物是固态。 
在药学组合物的另一个实施方式中，N-甲基葡萄糖胺与N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学盐的重量比值介于13-1和15-1之间或者介于13-1和18-1之间。 
在又一实施方式中，所述药学组合物进一步包括一润滑剂，润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、滑石粉和氢化植物油。 
在药学组合物的又一实施方式中，所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。 
在药学组合物的另一实施方式中，所述硬脂酰醇富马酸钠与N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐的重量比介于9-1和7-1之间。 
在进一步的实施方式中，所述药学组合物包括一N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学可接受的盐、甘露醇、N-甲基葡萄糖胺、硬脂酰醇富马酸钠。 
在又一进一步的实施方式中，药学组合物包括占药学组合物总重0.2％的N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学可接受盐、占药学组合物总重95.6％的甘露醇、占药学组合物总重3.2％的N-甲基葡萄糖胺、占药学组合物总重1.0％硬脂酰醇富马酸钠。 
本发明还提供一种药学组合物，其特征是暴露在0.15％的双氧水中40分钟，N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的药学可接受盐降解 1.0％或者更少。所述药学组合物的特征还可以是，暴露在0.15％的双氧水中40分钟，N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或它的药学上可接受盐降解低于0.9％、0.8％、0.7％...，或者0.1％。 
本发明还提供一种制备药学组合物的工艺，该工艺包括获得N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的药学上可接受盐、N-甲基葡萄糖胺和一药学上可接受载体，该工艺还包括通过湿制粒法使N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或它的药学上可接受盐、N-甲基葡萄糖胺和一药学上可接受载体成为颗粒。 
本发明还提供一种包括这里所述的药学组合物的密封包装。 
在一个实施方式中，所述密封包装进一步包括有一干燥剂。该干燥剂可以选自过氯酸镁、氯化钙、硅胶、硫酸钙、活性氧化铝和分子筛。 
在所述密封包装的另一实施方式中，所述干燥剂为硅胶。 
在权利要求13-15任一条所述密封包装的又一实施方式中，它在40℃温度和75％的相对湿度下储存3个月后，包含有小于3％的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。所述密封包装的特征还可以在于其含有小于2.9％、2.8％、2.7％...，或者0.1％的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。 
本发明还提供一含有药学组合物的密封包装，所述药学组合物包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺或者它的药学上可接受的一种盐和至少一种药学上可接受的载体，其中该密封包装的渗湿性不大于15mg/d/L。 
在一实施方式中，所述密封包装是泡状包装，其中最大渗湿性不大于0.005mg/day。 
在另一实施方式中，所述密封包装是一种瓶，在另一实施方式中，该瓶通过衬垫的热感应而封闭。 
在密封包装的另一实施方式中，药学上可接受载体是碱性试剂。 
在另一实施方式中，所述密封包装进一步包括一润滑剂。 
在密封包装的另一实施方式中，所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。 
在密封包装的另一实施方式中，所述密封包装在40℃温度和75％的相对湿度下暴露3个月后，密封包装包含有小于3％的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。所述密封包装的特征还可以在于其含有小于2.9％、2.8％、2.7％...，或者0.1％的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。 
在密封包装的另一实施方式中，所述密封包装在40℃温度和75％的相对湿度下暴露 3个月后，密封包装包含有小于1％的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。所述密封包装的特征还可以在于其含有小于0.9％、0.8％、0.7％...，或者0.1％的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。 
在另一实施方式中，所述密封包装包括一高密度聚乙烯(HDPE)瓶。 
在另一实施方式中，所述密封包装进一步包括一干燥剂。 
在密封包装的另一实施例中，所述干燥剂是硅胶。 
本发明还提供一种治疗患有一种多发性硬化症的患者的方法，该方法包括向所述患者施用所述药学组合物，以治疗该患者。 
本发明还提供一种减缓患有一种多发性硬化症的患者的多发性硬化症状的方法，该方法包括向患者施用药学组合物，因此减缓患者的多发性硬化症状。 
本发明提供一种这里所述的药学组合物，该药学组合物用来治疗或减缓一种多发性硬化症状。 
本发明还提供用来制备治疗或减缓一种多发性硬化症状的药剂的药学组合物的用途。 
本发明用到的拉喹莫德的一药学上可接受的盐包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锰盐、铜盐、锌盐、铝盐和铁盐。 
一“碱性试剂”是指任何一种药学上可接受的赋形剂，其提高了采用该赋形剂的药学组合物的pH值。如果药学组合物是固态，其pH值可以通过将之溶解在一定量水每一定量组合物中来测量，然后使用常规方法测量pH值，如在4g去离子水中溶解2g的组合物，然后测量生成的浆液的pH。 
1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇(1-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol)，又名为N-甲基葡萄糖胺或葡甲胺，是从右旋糖和甲胺制备而来(Merck Index，12th ed.(1996)，page1038)。葡甲胺和酸生成盐，以及和金属生成混合物。Id。 
多发性硬化症是一种慢性的、中枢神经系统炎性疾病，其病理学特征是在脑和脊髓里发生脱髓鞘。多发性硬化症主要有5种形式：1)良性多发性硬化症；2)复发-缓解型多发性硬化症(RR-MS)；3)继发进展型多发性硬化症(SP-MS)；4)原发进展型多发性硬化症(PP-MS)；5)进展-复发型多发性硬化症(PR-MS)。多发性硬化症状包括复发的频率、临床恶化的频率或者躯体残疾的积累。 
实验细节
例1：包含碳酸钠的拉喹莫德钠盐胶囊
对应于每一胶囊含0.3mg的拉喹莫德酸(LA)和每一胶囊含0.6mg的拉喹莫德酸的两种类型胶囊，应用如表1所示的下列赋形剂来制备。 
表1 
  
组分 0.3mg LA/胶囊 0.6mg LA/胶囊
拉喹莫德钠盐 0.32 0.64
甘露醇美国药典(USP) 151.08 302.16
无水碳酸钠美国药典(USP) 4.55 9.10
硬脂酰醇富马酸钠NF 1.6 3.2
总重 157.55 315.1
所述胶囊按照以下方法制备： 
1.甘露醇和占所需总用量99％的无水碳酸钠一起放进高切应力制粒混合机中，混合30秒。 
2.拉喹莫德钠盐溶液、占所需总用量1％的无水碳酸钠和纯净水放进混合机搅拌，直到溶解。 
3.将步骤2得到的溶液加入到步骤1的高切应力制粒混合机内的物质中，混合成一合适的颗粒。 
4.该颗粒在流化床干燥器中干燥，其进气孔气温50℃，出气孔气温40℃。 
5.干燥的颗粒用0.8mm筛来筛分，然后用硬脂酰醇富马酸钠调和。 
6.步骤5得到的混合物填充1号硬明胶胶囊(体积为0.5mL)中，以得到含有0.6mg剂量的拉喹莫德酸，步骤5得到的混合物填充3号硬明胶胶囊(体积为0.3mL)中，以得到含有0.3mg剂量的拉喹莫德酸。 
例2：包含葡甲胺的拉喹莫德钠盐胶囊
对应于每一胶囊含0.3mg的拉喹莫德酸(LA)和每一胶囊含0.6mg的拉喹莫德酸的两种类型胶囊，应用如表2所示的下列赋形剂来制备。
表2 
  
组分 0.3mg LA/胶囊 0.6mg LA/胶囊
拉喹莫德钠盐 0.32 0.64
甘露醇美国药典(USP) 151.08 302.16
葡甲胺美国药典(USP) 5.0 10.0
硬脂酰醇富马酸钠NF 1.6 3.2
总重 158 316
所述胶囊按照以下方法制备： 
1.甘露醇和占所需总用量90％的葡甲胺一起放进高切应力制粒混合机中，混合30秒。 
2.拉喹莫德钠盐溶液、占所需总用量10％的葡甲胺和纯净水放进混合机搅拌，直到溶解。 
3.将步骤2得到的溶液加入到步骤1的高切应力制粒混合机内的物质中，混合成一合适的颗粒。 
4.该颗粒在流化床干燥器中干燥，其进气孔气温50℃，出气孔气温40℃。 
5.干燥的颗粒用0.8mm筛来筛分，然后用硬脂酰醇富马酸钠调和。 
6.步骤5得到的混合物填充进1号硬明胶胶囊(体积为0.5mL)中，以得到含有0.6mg剂量的拉喹莫德酸，步骤5得到的混合物填充进3号硬明胶胶囊(体积为0.3mL)中，以得到含有0.3mg剂量的拉喹莫德酸。 
例3a：包装的水蒸气穿透性测试
针对以下包装物进行测试： 
A.圆形高密度聚乙烯(HDPE)40mL的包装物(40cc W/M Rd，由Drug Plastics & Glass Co.，生产，Lot 009213)，用33mm的铝热感应衬垫的盖(Caps)(CL，Argus-Loc，33mm，400，white，.020＂WLP/SG-529 Top Tab＂E.O.S.＂Red-Manufactured by Owens-Brockway Plastics-Brookville，PA)来密封。 
B.泡状包装使用软铝(铝薄带样板45微米，韧度适中，平整，暗边漆分层为25微米的 OPA薄膜，明亮边漆分层为60微米的PVC薄膜，其由德国的Alcan，Singen生产)，还使用银铝片((Blisterfoil reel：151mm，stove lacquer LD2000，aluminum hard temper foil，heatseal coating LX4DP，manufactured by Hueck Folien Pirkrnuhle.)。 
C.HDPE50mL的包装物(
Figure G2007800216771D00071
 manufactured by Superfos Phartna Pack，Vaelose，Denmark.Article No.035050-300)，由聚丙烯盖(28mm有2g的硅胶，由丹麦的SuperfosPharma Pack，Vaelose生产，商品号02829D-300T)密封。 
D.HPDE30mL的包装物(由Quality Container，Ypsilanti，MI.生产，商品号W.0030B33400WH09T)由儿童安全盖(33mm)(33mm Saf-Cap III-A with pulp and polyexprimary liner，and secondary liner PS-22 0.002＂Eva Wax Type Pressure Sensitive AdhesiveCoated on a 0.020 Tekni-Foam Printed＂SFYP＂，manufactured by Van Blarcom，Closures，Inc.Brooklyn，NY.)所密封。 
包装物A、C、和D 
包装物A、C、和D的渗湿性根据美国药典第29版、美国药典<671>(用于胶囊和片剂的多剂量包装)测试如下： 
干燥剂的制备：一定数量的4-8筛目，无水氯化钙放进一浅的包装物中，仔细地去除任何细粉，然后在110℃下干燥1小时，接着在干燥器中冷却。 
步骤：选出同一尺寸和种类的12个包装物，其封闭表面用无棉绒的布清洁，每个包装物均开和关30次。关闭包装物时，每次关闭器上施的力稳定而一致。螺旋盖(Screw-capped)的包装物用表3阐述的紧缩范围内的力矩来关闭。将干燥剂加入的10个指定的测试包装物中，将每部分装进13mm直径的闭合器中。在加入干燥剂后，每个包装物立即关闭，当关闭了螺旋盖的包装物时，施加表3所指明的力矩。对于指定为对照组的剩余两个包装物中的每一个，往其中加入一足够数量的玻璃珠，以获得一与测试组中的每个包装物大致相同的重量，当其关闭螺旋盖包装物时，施加表3所指明的力矩来关闭它。这种方法制备的单个包装物的重量记录到最近的mg，然后在75％±3％的相对湿度、23℃±2℃的温度下储存。在336±1小时(14天)后，单个包装物的重量以同样的方法记录。将与测试用包装物相同尺寸和类型的5个的空的包装物完全灌满水或灌入不可压缩 的，自由流动的固体如填塞较好的精致玻璃珠，一直灌到恰好在关闭器表面标明的水平线。每个包装物的内含物转移到刻度量筒，包装物的平均体积以毫升确定。渗湿性比率单位为毫克每天每升，其计算公式如下： 
(100/14V)[(TF—TI)—(CF—CI)] 
其中，V代表包装物的体积，单位mL；(TF—TI)是每个测试包装物的最终与起始重量的差值，单位mg；和(CF—CI)是2个对照组包装物的最终平均重量与起始平均重量的差值，单位mg。由于包装物是用来包装配在处方上药品的，因此所述测试包装物都是气密性包装物，10个测试包装物中的其中最多有一个渗湿性超过100mg/d/L(mg per dayper liter)，而所有的包装物的渗湿性都没有超过200mg/d/L。 
表3 
  
关闭直径1(mm) 建议人工施加的力矩的紧固范围2(英寸-磅)
0 5
10 6
13 8
15 5-9
18 7-10
20 8-12
22 9-14
24 10-18
28 12-21
30 13-23
33 15-25
38 17-26
43 17-27
48 19-30
53 21-36
58 23-40
63 25-43
66 26-45
70 28-50
83 32-65
86 40-65
89 40-70
100 45-70
110 45-70
120 55-95
132 60-95
标号1下一个较大关闭器直径而指定的力矩将被施加在具有一位于所列出的直径值中间的关闭器直径的测试包装物上。
标号2本发明所指力矩值，不是移动关闭器。 
包装物B 
包装物B的渗湿性根据美国药典第29版、美国药典<671>方法II(用于胶囊和片剂的单元包装物和单元剂量包装物)测试如下： 
干燥剂的制备：在用之前先将合适的干燥剂小球在110℃下干燥1小时。使用的每个小球的重量大约400mg，其直径大约8mm。 
步骤：封闭足够量的包装，这样不小于4个包装和总共不小于10个单元剂量的包装物或泡状包装被测试，其中每单元有一个小球干燥剂。一相应数量的空包装被封闭，每个包装包含相同数量的测试包装用到的单元剂量的包装物或泡状包装物，以提供对照。所有包装物在75％±3％的相对湿度和23℃±2℃温度下储存。24小时后，在它的每个多重中，来自腔室的包装移除，使之平衡大约45分钟。各个包装的重量被记录，然后放回腔室。对照包装作为一个单元称重，其总重除以对照包装的数量，以获得空包装的平均重量。渗湿性平均比率，单位是毫克每天，每个包装中的每单元剂量包装物或泡状包装物采用以下公式计算： 
(1/NX)KWF-WI)-(CF-CI)] 
其中，N是测试期间的期满天数(从初始24小时平衡期后开始计)；X是每包装独立密封单元数量；(WF-WI)是每测试包装的最终重量与最初重量的差值，单位是mg；和(CF-CI)是对照包装的最终平均重量与最初平均重量差值，单位是mg。比率计算至两位有效数字。 
结果 
下面是每个包装物的渗透性测试结果。每个包装物的R值(渗湿性比率)以mg/L/day单位方式描述在表4中。
表4 
Figure G2007800216771D00101
种类A、C、D的10个包装物的渗湿性算术平均值用mg/L/day单位表示，检测分别为11.4、0.351、28.7。 
包装种类B根据USP<671>方法II测试。测试的包装的渗湿性没有超过0.5mg每天，因此根据USP<671>方法II，包装种类B被划分为种类A。 
例3b：在不同包装里的拉喹莫德的钠盐胶囊的性状
根据例1和例2制备的拉喹莫德钠盐胶囊(0.3mg的LA/胶囊)，如例3a所描述那样，包装在包装物A(每个包装物有35个胶囊)、包装物B(每个泡状包装物有7个胶囊，每个胶囊独立密封)、包装物C(每个包装物有35个胶囊)和包装物D(每个包装物有40个胶囊)。密封包装物储存在40℃温度和75％相对湿度下。 
每一时间点打开包装物A、C和D的1到2个包装物，每一时间点打开包装物B的5个泡状包装物(35个胶囊)。只有密封了的包装物才能在每个时间点被测试。 
所有胶囊在零点时的性状正常。表5列出了在不同的时间点的胶囊的性状。
表5 
  
时间(月) 包装物 例1 例2
1 D 正常 有污点
2 D 有污点 无数据
3 D 没有数据 变质
3 A、B和C 正常 正常
4 D 变质 无数据
这些结果显示包装物D不适合储存例1和例2中的胶囊。 
例3c：不同包装物内的拉喹莫德钠盐胶囊的稳定性
例1和例2中的胶囊(每个胶囊含0.3mg的LA)包装在包装物A、B和C中。 
封闭的包装储存在40℃温度和75％相对湿度下。 
每一时间点打开包装物A、C和D的1到2个包装物，每一时间点打开包装物B的5个泡状包装物(35个胶囊)。只有密封了的包装物才能在每个时间点被测试。 
在某时间点，一些胶囊的色谱分析中观察到被识别为富马酸的高峰。硬脂酰醇富马酸钠降解才会导致富马酸存在于组分中。硬脂酰醇富马酸钠降解百分比基于富马酸存在的量而被计算。硬脂酰醇富马酸钠降解百分比(W/W，降解的硬脂酰醇富马酸钠/初始硬脂酰醇富马酸钠)列在表6中。 
表6 
  
时间(月) 包装物 例1(降解百分比) 例2(降解百分比)
0 无 0.2 <0.1
1 A 10.5 0.4
1 B 5.2 0.3
1 C 0.1 0.2
2 A 21.3 1.3
2 B 9.0 0.7
2 C 0.1 0.1
3 A 39.2 2.8
3 B 12.7 1
3 C 0.2 <0.1
例4：拉喹莫德钠盐的被动降解
根据例1和例2制备的拉喹莫德钠盐胶囊暴露在0.15％的双氧水中40分钟。 
在暴露后每个胶囊中的拉喹莫德钠盐的量通过色谱分析测试，下降的百分比列在下面： 
例1的组分：28.5％的下降。 
例2的组分：0.7％的下降。 
结果 
葡甲胺作为赋形剂应用在拉喹莫德钠盐中可以防止拉喹莫德钠盐在被动环境下的氧化相关降解。 
讨论 
例2中的组分中的葡甲胺的应用抑制了硬脂酰醇富马酸钠在40℃温度和75％相对湿度下的降解，这样与没有葡甲胺的类似组分相比，3个月后发生10％或更少的降解。这说明葡甲胺在拉喹莫德钠盐中的应用提高了稳定性。 
进一步，葡甲胺的应用减少了在一组分中的拉喹莫德钠盐的降解。具体地讲，当暴露于0.15％的双氧水40分钟时，例2中的含有葡甲胺的组分与相同环境下没有葡甲胺的类似组分相比，出现小于2.5％的L拉喹莫德钠盐降解。 
另外，从3个月后的结果可以看出，拉喹莫德钠盐组合物包装在干燥剂如硅胶存在条件下，提高了组分的稳定性。具体地讲，在包装物中存在干燥剂，导致与相同环境下相同时间间隔的没有干燥剂的包装物相比，有20％或更少(有些情况是0.5％)的硬脂酰醇富马酸钠的降解发生。 
公开号WO2005/074899的专利揭示了拉喹莫德在固体形态易于化学降解。相应地，公开号WO2005/074899的专利给出了一种制备用于药学的拉喹莫德钠盐的方法，通过将中性形式的拉喹莫德碱溶解在如碳酸钠的这样的碱性反应组分溶液中，由此制备拉喹莫德钠盐。公开号WO2005/074899的专利的制备工艺揭示了保持拉喹莫德碱一直与水接触。 
因此，当提出拉喹莫德包装问题时，拉喹莫德包装是否具有水分可渗透性显得是不相 干的。然而这里，已经显示固态拉喹莫德组分确实易于潮湿，并且在水分存在下降解更快。为了解决这个新发现的问题，本发明提出拉喹莫德必须包装在低渗湿性的包装物里。

Claims (30)

1.一种药学组合物，包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐，N-甲基葡萄糖胺，和一种药学上可接受的载体，其中N-甲基葡萄糖胺与N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学可接受盐的重量比值介于13∶1和18∶1之间。
2.如权利要求1所述的一种药学组合物，其特征在于，所述N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐是一种锂盐、钠盐或钙盐。
3.如权利要求1所述的一种药学组合物，其特征在于，所述N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐是N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的钠盐。
4.如权利要求1-3任一项所述的一种药学组合物，其特征在于，所述药学组合物是固态。
5.如权利要求1-3任一项所述的一种药学组合物，其特征在于，所述药学组合物包含N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的一种药学上可接受的盐、甘露醇和N-甲基葡萄糖胺。
6.如权利要求5所述的一种药学组合物，其特征在于，所述药学组合物包含占药学组合物总重0.2％的N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐、占药学组合物总重95.6％的甘露醇和占药学组合物总重3.2％的N-甲基葡萄糖胺。
7.如权利要求1-3任一项所述的一种药学组合物，其特征在于，所述药学组合物进一步包括一润滑剂。
8.如权利要求7所述的一种药学组合物，其特征在于，所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。
9.如权利要求8所述的一种药学组合物，其特征在于，所述硬脂酰醇富马酸钠与N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐的重量比介于9∶1和7∶1之间。
10.如权利要求7所述的一种药学组合物，其特征在于，所述药学组合物包括一N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学可接受的盐、甘露醇、N-甲基葡萄糖胺和硬脂酰醇富马酸钠。
11.如权利要求10所述的一种药学组合物，其特征在于，所述药学组合物包括占药学组合物总重0.2％的N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学可接受盐、占药学组合物总重95.6％的甘露醇、占药学组合物总重3.2％的N-甲基葡萄糖胺、占药学组合物总重1.0％的硬脂酰醇富马酸钠。
12.如权利要求1-3任一项所述的一种药学组合物，其特征在于，暴露在0.15％的双氧水中40分钟，1.0％或者更少的N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学可接受盐发生降解。
13.制备如权利要求1-12任一项所述的一种药学组合物的工艺，包括获得N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受盐、N-甲基葡萄糖胺和一药学上可接受载体，该工艺还包括通过湿制粒法使N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受盐、N-甲基葡萄糖胺和一药学上可接受载体成为颗粒。
14.一种包括权利要求1-12任一项所述的一种药学组合物的密封包装。
15.如权利要求14所述的一种密封包装，其特在在于，所述包装进一步包括一干燥剂。
16.如权利要求15所述的一种密封包装，其特在在于，所述干燥剂是硅胶。
17.如权利要求14-16任一项所述密封包装，其特征在于，在40℃温度和75％的相对湿度下储存3个月后，包含有小于3％的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。
18.一包含有药学组合物的密封包装，所述药学组合物包括N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的钠盐、N-甲基葡萄糖胺和至少一种药学上可接受的载体，其中该密封包装的渗湿性不大于15mg/d/L，以及其中N-甲基葡萄糖胺与N-乙基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学可接受盐的重量比值介于13∶1和18∶1之间。
19.如权利要求18所述的一种密封包装，其特征在于，所述密封包装是泡状包装，其中最大渗湿性不大于0.005mg/day。
20.如权利要求18所述的一种密封包装，其特征在于，所述密封包装是一种瓶。
21.如权利要求20所述的一种密封包装，其特征在于，所述瓶通过衬垫的热感应而封闭。
22.如权利要求18-21任一项所述的密封包装，其特征在于，药学上可接受的载体是碱性试剂。
23.如权利要求22所述的一种密封包装，其特征在于，所述密封包装进一步包括一润滑剂。
24.如权利要求23所述的一种密封包装，其特征在于，所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。
25.如权利要求24所述的一种密封包装，其特征在于，所述密封包装在40℃温度和75％的相对湿度下暴露3个月后，包含有小于3％的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。
26.如权利要求24所述的一种密封包装，其特征在于，所述密封包装在40℃温度和75％的相对湿度下暴露3个月后，包含有小于1％的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。
27.如权利要求18或20或21任一项所述的密封包装，其特征在于，所述密封包装包括一高密度聚乙烯(HDPE)瓶。
28.如权利要求27所述的密封包装，其特征在于，所述密封包装进一步包括一干燥剂。
29.如权利要求28所述的密封包装，其特征在于，所述干燥剂是硅胶。
30.将权利要求1-12任一项所述的药学组合物用于制备一种治疗或减缓多发性硬化症状的药剂的用途。
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