KR20140001648A - 안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품 - Google Patents

안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품 Download PDF

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김근태
박성재
윤주용
정재연
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Abstract

본 발명은 안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용 제제 제품에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제가 산소흡수제(oxygen absorbent)와 함께 밀봉 포장된 형태의 제품으로서 클로피도그렐 황산수소염의 산화안정성을 높여 보관 중에 유연물질의 생성 및 증가를 억제할 수 있는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품에 관한 것이다.

Description

안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품{Oral dosage form product of clopidogrel hydrogen sulfate with improved stability}
본 발명은 안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용 제제 제품에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제가 산소흡수제(oxygen absorbent)와 함께 밀봉 포장된 형태의 제품으로서 클로피도그렐 황산수소염의 산화안정성을 높여 보관 중에 유연물질의 생성 및 증가를 억제할 수 있는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품에 관한 것이다.
클로피도그렐은 메틸 알파-5-(4,5,6,7-테트라히드로 (3,2-c) 티에노 피리딜)(2-클로로페닐)-아세테이트의 시계방향(dextro-rotary) 거울상 이성질체이다. 클로피도그렐은 혈소판 응집 억제제로 작용함으로써 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 및 뇌혈관 질환과 같은 응고 현상(thrombotic event)의 예방 및 치료용 의약으로 유용하다.
현재 시판되는 클로피도그렐 제품인 플라빅스(Plavix®)는 정제로서 클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 II를 함유한다. 결정 형태 II는 결정형태 I보다 분말이 조밀하고 정전기가 훨씬 적기 때문에 제형으로 만들기에 적절하고, 열역학적으로 안정하여 시간 경과에 따른 약물 분해 속도가 늦다고 미국특허 제6,429,210호에 기재되어 있다.
미국공개특허 제2003/0096837호에는 클로피도그렐 황산수소염의 보관 안정성을 개선하기 위하여　일정한 활택제 및 붕해제를 혼합 타정하여 정제를 제조하는 기술이 개시되어 있으며, 여기서 활택제로는 스테아린산 아연, 스테아린산 또는 스테아린산 푸마레이트가 사용되고, 붕해제로는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨 또는 전분 글리콘산 나트륨이 사용된다. 하지만 이런 한정된 활택제 및 붕해제의 사용만으로는, 클로피도그렐 황산수소염 I형의 원료의 물성이 달라서 타정 공정 중에 주로 발생하는 문제점인 스틱킹 (sticking)을 해결하기 어렵고, 유연물질의 증가 또한 해결하기 어렵다.
한국공개특허 제10-2007-0044323호에는 보관 안정성을 개선하기 위하여 클로피도그렐 황산수소염과 함께 전분, 셀룰로오스계 부형제를 함유한 정제가 개시되어 있다. 그러나, 한정된 붕해제 또는 부형제를 선택하여 사용하는 것은, 물성이 다른 모든 클로피도그렐 황산수소염의 문제점을 해결하기 위한 근본적인 대책이 될 수 없다.
미국공개특허 제2010-0086590호에서는 클로피도그렐 경구용 제제의 안정성을 높이기 위해 친수성 폴리머를 사용하고, 또한 킬레이트제 및 산화방지제를 사용하고 있다. 그러나 킬레이트제 및 산화방지제는 인간의 몸에 좋지 않은 영향을 끼치는 물질로 알려져 있다.
따라서, 위와 같이 특정 부형제, 활택제 및 붕해제 등으로 제한하지 않고도 클로피도그렐 황산수소염 제제의 안정성 및 타정성을 개선할 수 있는 모든 클로피도그렐 황산수소염 원료의 제품화에 적용가능한 기술의 개발이 요청되고 있다.
본 발명은 상기한 종래 기술들의 문제점을 해결하고자 한 것으로, 특정 첨가제 내지 부형제를 사용하는 등의 제한이 없이도 클로피도그렐 황산수소염의 산화안정성을 높여 보관 중에 유연물질의 생성 및 증가를 억제할 수 있는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 활성 성분으로서 클로피도그렐 황산수소염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제; 및 산소흡수제;가 단일 용기 내에 함께 밀봉 포장되어 있는 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 경구용 약제학적 제제를 산소흡수제와 함께 단일 용기 내에 밀봉 포장하는 것을 특징으로 하여 약제학적 제제의 안정성을 개선하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면, 부형제 및/또는 제형을 특정 종류로 한정하지 않고도 약제학적 제제(특히, 클로피도그렐 황산수소염 제제)의 산화안정성 및 보관 안정성을 개선할 수 있다. 또한, 부형제를 특정 종류로 한정할 필요가 없으므로, 본 발명을 활용하면 다양한 입자분포, 다양한 흐름성 및 다양한 흡습성을 가진 활성성분(특히, 클로피도그렐 황산수소염)을 안정한 경구용 제제 제품으로 제조할 수 있다는 장점이 있다.
이하에서 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 경구용 제제 제품에 있어서 활성성분인 클로피도그렐 황산수소염으로는 공지된 모든 형태의 클로피도그렐 황산수소염이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 클로피도그렐 황산수소염 I형이 사용된다.
본 발명에 있어서, 경구용 제제의 형태에는 특별한 제한이 없고, 제품의 구체적인 용도에 따라 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제 또는 펠릿 등과 같은 통상의 경구용 제제 형태 중에서 적절히 선택될 수 있으며, 바람직하게는 정제일 수 있다. 또한, 정제의 경우, 약제 분야에서 통상 사용되는 습식, 건식 및/또는 직접혼합 방법 등을 통해 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 산소흡수제(oxygen absorbent)는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제와 함께 단일 용기 내에 밀봉되며, 밀봉된 용기 내에 존재하는 산소를 흡수하고 환원시켜 클로피도그렐 황산수소염의 산화를 막는 역할을 한다. 구체적으로, 이러한 산소흡수제는 철, 구리 등의 금속류 환원제를 포함하며, 필요에 따라, 전해질, 물 및 수분 공여체로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 밀봉된 용기 내 환경이 충분한 습기를 제공할 수 있는 경우에는 산소흡수제가 물 또는 수분 공여체를 포함하지 않을 수 있으며(수분의존형 산소흡수제), 밀봉된 용기 내의 습기가 낮은 경우(즉, 함께 밀봉되는 제제의 수분 함량이 낮은 경우)에는 산소흡수제가 물 및/또는 수분 공여체를 포함하는 것이 바람직하다(자체반응형 산소흡수제). 본 발명의 바람직한 일 구체예에서는 자체반응형 산소흡수제가 사용된다.
산소흡수제의 형태에는 특별한 제한이 없으나, 함께 밀봉되는 약제학적 제제와 구성물질들이 직접 접촉되지는 않아야 한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면 상기한 성분들이 통기성 재질(예컨대, 부직포 등)에 담겨진 패치 형태인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 경구용 제제 제품에 있어서, 용기 내에 투입되는 산소흡수제의 양에는 특별한 제한이 없으며, 산소흡수제의 구체적인 조성(특히, 금속류 환원제의 함량), 함께 투입되는 약제학적 제제의 양 및 수분 함량, 제제 내 활성성분의 종류 및 함량 등을 고려하여 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 클로피도그렐 황산수소염 I형 함량이 97.875mg인 정제(단위 중량: 100 mg 내지 400 mg) 10개 내지 500개가 용기 내에 투입되는 경우, 산소흡수용량이 75 cc 내지 500 cc인 패치 형태의 산소흡수제가 함께 포장될 수 있다.
제품의 포장 형태 및 방법에는 특별한 제한이 없으며, 예컨대 병, 알루미늄 파우치 등의 용기를 사용하여 통상의 방법으로 밀봉포장할 수 있다. 예컨대, 병포장 제품의 경우에는 클로피도그렐 황산수소염 경구용 제제와 산소흡수제를 병에 담고 밀봉하여 제조된다. 알루미늄 파우치 포장 제품의 경우에는 클로피도그렐 황산수소염 경구용 제제와 산소흡수제를 알루미늄 파우치에 담고 밀봉하여 제조된다. 밀봉에는 인덕션 실링, 열 접착 등의 방법이 사용될 수 있다.
포장 용기가 병인 경우, 그 재질이 HDPE(고밀도폴리에틸렌), LDPE(저밀도폴리에틸렌), PP(폴리프로필렌), PE(폴리에틸렌) 등의 합성수지인 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는 HDPE가 사용된다. 포장 용기가 알루미늄 파우치인 경우, 알루미늄 두께를 다양하게 할 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 제제 제품에서는 산소흡수제가 클로피도그렐 황산수소염 경구용 제제와 단일 용기 내에 함께 밀봉되며, 밀봉 후 보관되는 동안 용기 내에 존재하는 산소를 흡수하여 제거함으로써 클로피도그렐 황산수소염의 산화를 막고, 그 결과 보관 중에 유연물질의 생성 및 증가를 억제할 수 있어 제품의 안정성을 획기적으로 개선할 수 있다. 이러한 기술사상은 클로피도그렐 황산수소염 제제의 제품뿐만 아니라 모든 약제학적 제제 제품에 적용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 경구용 약제학적 제제를 산소흡수제와 함께 단일 용기 내에 밀봉 포장하는 것을 특징으로 하여 약제학적 제제의 안정성을 개선하는 방법이 제공된다.
본 발명의 약제학적 제제의 안정성 개선 방법은, 낮은 산화안정성을 갖는 활성성분의 제제에 특히 유용하게 적용될 수 있다.
이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
[ 실시예 1~3: 정제의 제조]
실시예 1~3 에서 클로피도그렐 황산수소염 함유 정제의 제조에 사용된 성분 및 함량은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
[표 1]
Figure pat00001

실시예 1
클로피도그렐 황산수소염, 미결정셀룰로오스, 경질무수규산, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 탈크를 스피드믹서에 넣고 혼합하여 건조한 후 정립하였다. 정립물에 크로스포비돈, 경질무수규산, 경화유, 푸마르산 스테아릴 나트륨 및 탈크를 넣고 혼합한 뒤 타정하였다. 타정된 정제를 하이코터에 넣고 오파드라이 용액을 이용하여 코팅하였다. 코팅한 정제를 HDPE 병에 넣고, 패치 형태의 산소흡수제(300 cc, H60®, Lipmen Company Ltd.) 1 개를 넣은 다음 인덕션 실링 호일이 부착된 마개를 닫고 인덕션 실링하였다.
실시예 2
클로피도그렐 황산수소염, 미결정셀룰로오스, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 탈크를 혼합하고, 롤러컴팩터를 이용하여 압축과립하였다. 압축과립물에 크로스포비돈, 호화전분 및 푸마르산 스테아릴 나트륨을 넣고 혼합하여 타정하였다. 타정된 정제를 하이코터에 넣고 오파드라이 용액을 이용하여 코팅하였다. 코팅한 정제를 HDPE 병에 넣고 패치 형태의 산소흡수제(300 cc, H60®, Lipmen Company Ltd.) 1 개를 넣은 다음 인덕션 실링 호일이 부착된 마개를 닫고 인덕션 실링하였다.
실시예 3
클로피도그렐 황산수소염, 경질무수규산, Prosolv SMCC®(Silicified Microcrystalline Cellulose). 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 디-만니톨, 크로스포비돈, 탈크 및 경화유를 혼합한 뒤 타정하였다. 타정된 정제를 하이코터에 넣고 오파드라이 용액을 이용하여 코팅하였다. 코팅한 정제를 HDPE 병에 넣고 패치 형태의 산소흡수제(300 cc, H60®, Lipmen Company Ltd.) 1 개를 넣은 다음 인덕션 실링 호일이 부착된 마개를 닫고 인덕션 실링하였다.
[ 실시예 4: 캡슐의 제조]
실시예 4 에서 클로피도그렐 황산수소염 함유 캡슐의 제조에 사용된 성분 및 함량은 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
[표 2]
Figure pat00002

클로피도그렐 황산수소염, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 탈크 및 푸마르산 스테아릴 나트륨을 혼합한 뒤, 캡슐충전기를 이용하여 캡슐에 충전하였다. 충전이 완료된 캡슐을 HDPE 병에 넣고 패치 형태의 산소흡수제(300 cc, H60®, Lipmen Company Ltd.) 1 개를 넣은 다음 인덕션 실링 호일이 부착된 마개를 닫고 인덕션 실링하였다.
[ 실시예 5: 세립의 제조]
실시예 5 에서 클로피도그렐 황산수소염 함유 세립의 제조에 사용된 성분 및 함량은 하기 표 3에 나타낸 바와 같다.
[표 3]
Figure pat00003

클로피도그렐 황산수소염, 디-만니톨 및 푸마르산 스테아릴 나트륨을 혼합한 뒤, 일정량을 HDPE 병에 넣고 패치 형태의 산소흡수제(300 cc, H60®, Lipmen Company Ltd.) 1 개를 넣은 다음 인덕션 실링 호일이 부착된 마개를 닫고 인덕션 실링하였다.
[ 비교예 1~2: 산소흡수제를 포함하지 않는 제품 제조]
비교예 1
실시예 1 과 동일하게 경구용 정제를 제조한 후 HDPE 병에 넣고 실리카겔을 넣고 밀봉하였다.
비교예 2
실시예 4 와 동일하게 캡슐을 제조한 후 HDPE 병에 넣고 실리카겔을 넣고 밀봉하였다.
[ 실험예 1: 가혹시험에서의 유연물질의 증가 억제 효과 시험]
실시예 1, 실시예 4 및 비교예 1 에서 제조된 제품에 대하여, 80℃에서 가혹시험을 3 일간 실시하면서 유연물질의 함량 변화를 체크하였다. 분석은 USP 32 판의 클로피도그렐정의 유연물질(Related compounds) 분석법에 따라 수행하였다. 시험결과를 하기 표 4에 나타내었다.
컬럼: Capcell pack C18 (150mm× 4.6mm, 5㎛ particle size)
이동상: Phosphate Buffer and Acetonitril (75:25, v/v)
흡광도: 220nm
유속: 1.0 ml/min
[표 4]
Figure pat00004

상기 표 4 의 결과에서 알 수 있듯이, 가혹시험 결과 산소흡수제를 포함한 실시예 제품들은 80℃의 고온에서 안정하였던 반면, 비교예 1 제품의 경우, 기타유연물질 함량이 3 일 경과후 약 5 배 정도까지 증가하였다.
[ 실험예 2: 가속시험에서의 유연물질의 증가 억제 효과 시험]
실시예 1, 실시예 4 및 비교예 1 에서 제조된 제품에 대하여, 40℃/75%RH에서 4 개월 동안 기타 유연물질의 함량 변화를 체크하였다. 분석은 실험예 1과 동일한 HPLC 조건에서 수행하였다. 시험결과를 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure pat00005

상기 표 5의 결과에서 알 수 있듯이, 장기보관시험 결과 산소흡수제를 포함한 실시예 제품들에서는 기타유연물질이 전혀 증가되지 않았던 반면, 비교예 1 제품의 경우, 기타유연물질 함량이 급격히 증가하였다.

Claims (10)

  1. 활성 성분으로서 클로피도그렐 황산수소염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제; 및 산소흡수제;가 단일 용기 내에 함께 밀봉 포장되어 있는 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품.
  2. 제 1 항에 있어서, 클로피도그렐 황산수소염이 클로피도그렐 황산수소염 I 형인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품.
  3. 　제 1 항에 있어서, 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제가 정제, 캡슐제 또는 세립제인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품.
  4. 　제 3 항에 있어서, 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제가 정제인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품.
  5. 　제 1 항에 있어서, 산소흡수제가 금속류 환원제를 포함하는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품.
  6. 　제 1 항에 있어서, 산소흡수제가 패치 형태인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품.
  7. 제 1 항에 있어서, 용기가 병 또는 알루미늄 파우치인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품.
  8. 　제 7 항에 있어서, 용기가 병인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품.
  9. 　경구용 약제학적 제제를 산소흡수제와 함께 단일 용기 내에 밀봉 포장하는 것을 특징으로 하여 약제학적 제제의 안정성을 개선하는 방법.
  10. 　제 9 항에 있어서, 경구용 약제학적 제제가 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.

KR1020120069868A 2012-06-28 2012-06-28 안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염의 경구용 제제 제품 KR20140001648A (ko)

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