CZ119498A3

CZ119498A3 - Kaptoprilové tablety

Info

Publication number: CZ119498A3
Application number: CZ981194A
Authority: CZ
Inventors: Pál Fekete; Zoltánné Pálfi; Mária Krisztián; Lászlóné Góra; Blanka Lady; Pálné Szentgróti
Original assignee: EGIS GYOGYSZERGYáR RT.
Priority date: 1996-09-10
Filing date: 1997-09-10
Publication date: 1998-09-16
Also published as: JPH11513046A; PL327460A1; EA199800406A1; WO1998010753A1; PL189224B1; DE69717253T2; EP0879050A1; KR19990067412A; UA64702C2; SK53798A3; AU4469097A; HUP9602470A3; HU9602470D0; CZ285771B6; HU222109B1; ATE227981T1; EA000676B1; BG102437A; HUP9602470A2; BG63964B1

Description

Kaptoprilové tablety

Oblast techniky

Tento vynález se týká tablet obsahujících kaptopril jakožto aktivní složku a způsobu jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že (S)-1-(3-merkapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-prolin (mezinárodní obecné užívaný název, INN, „kaptopril“) je kompetitivní ACE-inhibitor, snižuje tepenný a žitní cévní tonus, úplnou resistenci periferních cév, srdeční pře- a post-loading a zvyšuje minutový objem. Příprava kaptoprilu je uvedena v maďarském patentu č. 181,965. Obsah aktivní složky kaptoprilových tablet užívaný v terapeutické praxi činí 6,25 až 100 mg a denní dávka je 6,25 až 300 mg. Kaptopril je velmi citlivý k oxidaci a kaptopril disulfid se tvoří na thiolové skupině při procesu oxidace volnými radikály. V pevných farmaceutických kompozicích se rychlost rozkladu zvyšuje v průběhu kroku sušení ve výrobním procesu a také obsahem vlhkosti v kompozici. Při přípravě kaptoprilových kompozic musí být věnována zvláštní péče výběru vhodného systému pomocných látek a výrobnímu procesu, podle uvedeného pořadí, který vyvolává rozklad a oxidaci aktivní složky v nejmenším rozsahu.

Odborníkům v dané oblasti, kteří se zabývají přípravou léčivého přípravku je dobře známo, že kaptopril je přístupný rozkladu. Na tento problém je zaměřeno několik patentových spisů. Podle japonského patentu číslo 86 36 127 stabilita aktivních složek zahrnujících thioskupinu (včetně kaptoprilu) může být zvýšena použitím kyseliny askorbové, askorbanu sodného, kyseliny erithorbinové nebo její sodné soli, bisulfitu sodného, siřičitanu sodného a/nebo metabisulfitu sodného. Podle japonského patentu číslo 82 112 367 může být stabilita kaptoprilu v injikovatelných roztocích zvýšena za pomocí aminokyselin a jejich solí. Japonský patent číslo 94 32 776 se vztahuje rovněž k použití antioxidantů. Podle US patentu číslo 5 158 777 je navrženo současné použití disodné soli EDTA a kyseliny askorbové. Použití výše uvedených antioxidantů, s výjimkou kyseliny askorbové, je doprovázeno zdravotními riziky, protože uvedené látky mohou často způsobit alergické příznaky. Nicméně podle sdělení US patentu číslo 5 158 777 kyselina askorbové selhala co do uspokojujícího stabilizačního účinku, pokud byla použita sama o sobě.

« « · « « 4 • · · · · · * « · · · ··♦· · • · « · · · • « * * · · *

Jiným problémem vyskytujícím se v terapeutickém užívání kaptoprilových kompozic je fakt, že jednotlivá dávka kompozic se ve velké míře liší a že při dlouhodobé léčbě může být použitelná dávka nastavena pouze postupným zvyšováním dávkování. Aby bylo možno upravovat dávkování farmaceutických kompozic, obsahujících kaptopril, ve vztahu k individuálním potřebám pacientů je nutné poskytnout tablety, které mají na jednu stranu proměnlivý obsah aktivní složky v širokých mezích a na druhou stranu mohou být rozlomeny na dvě části (rozpůleny). Konstantní dodávání aktivní složky vyžaduje na jedné straně dostupnost kompozic s odlišným obsahem aktivní složky ve stejném procentuálním složením a na druhé straně podmínku, že v případě rozdělení kompozice by měl být v podstatě stejný obsah aktivní složky v každé části tablety. Je velmi důležité, aby výrobní proces zajistil v kompozici vysokou homogennost aktivní složky a pomocných látek.

Známé postupy pro výrobu farmaceutických kompozic obsahujících kaptopril nedokázaly plně vyhovět výše uvedeným požadavkům. V evropském patentovém spisu EPA číslo 288 732 jsou uvedeny kaptopril obsahující pelety zavedené do kapsulí a připravené extrusí a sferonizací. Tyto pelety obsahují 3 až 60 % aktivní složky a 5% až 50 % karboxylové kyseliny usnadňující tvorbu pelety.

Příprava orálních osmotických kompozic je uvedena v PCT WO 91/01 130. Tato kompozice je dvouvrstevná tableta potažená polopropustnou vrstvou. Jedna vrstva obsahuje aktivní složku a druhá vrstva obsahuje polymer bobtnající ve vodě, zatímco do vrstvy obsahující aktivní složku je vytvořen otvor, přes který je aktivní složka dodávána do organismu.

Příprava obalovaných tablet s řízeným uvolňováním nultého řádu je uvedena v US patentovém spisu číslo 4 756 911 Jádro tablety obsahuje nejméně 70 % aktivní složky a 5 % až 15 % pomocných látek, které tvoří hydrokoloidní gel, zejména hydroxypropyl methyl celulózy, a potažení tablety se skládá ze směsi 4:1 -1:4 nejméně jednoho hydrofobního polymeru.

V evropské patentovém spisu číslo EPA 669 129 je uvedena příprava kompozic obsahujících pomocné látky tvořící gel (například polymer obsahující laktamovou skupinu a polymer obsahující karboxy skupinu) a pomocné látky tvořící plyn, například hydrogenuhličitan sodný.

h · a a · · · · · ·· ·· ··♦· ·· ··· *·

Kapsule s řízeným uvolňováním obsahující polopevnou náplň, která se skládá nejméně z jednoho glyceridu mastné kyseliny a/nebo esteru polyethylenglykolu, jsou uvedeny v US patentu číslo 5 433 951.

Prirlctatai

Předmětem vynálezu je poskytnutí kaptoprilových tablet, které jsou vysoce stabilní a vykazují vysokou homogennost aktivní složky a pomocných látek.

Výše uvedeného předmětu je dosaženo výběrem speciální kombinace plnivo/pojivo a specifického poměru plniva a pojivá.

Podle vynálezu jsou poskytnuty kaptoprilové tablety obsahující plnivo a pojivo, rozvolňovadlo, mazadlo a kluznou látku, kde plnivo a pojivo mají 1,5 : 1 - 1 : 1 hmotnostní poměr směsi laktózy a mikrokrystalické celulózy a celkové množství uvedené směsi je 60 až 80 hmotnostních % z celkové hmotnosti tablety.

Podle vynálezu je také poskytnut způsob přípravy kaptoprilových tablet obsahujících plnivo a pojivo, rozvolňovadlo, mazadlo a kluznou látku, které zahrnuje užití směsi laktózy a mikrokrystalické celulózy v poměru 1,5 .1 - 1:1 jako plniva a pojivá, kde množství uvedené směsi je 60 až 80 % hmotnosti v poměru k celkové hmotnosti tablet.

Příklady provedení vynálezu

Vynález vychází z poznatku, že kaptoprilové tablety s vysokou stabilitou mohou být připraveny nastavením poměru laktózy a mikrokrystalické celulózy v tabletách na hodnotu mezi 1,5:1 a 1:1.

Výše uvedený poznatek je tím spíše překvapující, jelikož na základě poznatků ze stavu techniky by se dalo očekávat, že vysoké stability kaptoprilu může být dosaženo použitím systému pomocných látek s nejnižším obsahem vlhkosti a nejnižším příjem vlhkosti.

Ze srovnávacích experimentů uvedených v přihlášce vynálezu je patrné, že při zvyšujícím se množství mikrokrystalické celulózy s vysokým příjmem vlhkosti se zvyšuje také příjem vlhkosti tablet. Nicméně bylo neočekávaně zjištěno, že pokud je použit poměrně úzký interval poměru laktóza/mikrokrystalická celulóza, množství kaptopril disulfidu tvořeného v kaptoprilových tabletách je minimální a jsou získány tablety o vysoké stabilitě.

• · · ·

Celkový obsah laktózy a mikrokrystalické celulózy v kaptoprilových tabletách podle vynálezu je 60 až 80 hmotnostních %, s výhodou 65 až 75 hmotnostních %, výhodněji 70 hmotnostních %, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice.

Obsah aktivní složky v tabletách podle vynálezu je s výhodou 5 až 150 mg. Velikost částic při 90 % aktivní složky je s výhodou 3 až 80 pm a výchozí obsah kaptopril disulfidu je s výhodou pod 0,3 hmotnostními %.

Laktóza je používána s výhodou ve formě laktóza monohydrátu. Množství a procentuální hodnoty užité v popisu vynálezu jsou vyjádřením laktóza monohydrátu.

S výhodou je používán laktóza monohydrát připravený sušením při rozprašování a s průměrnou velikostí částic 50 až 200 μιτι, zvláště 80 až 160 pm.

Velikost částic 90 % mikrokrystalické celulózy užité v kompozicích podle vynálezu je 20 až 150 pm, zvláště 50 až 100 pm.

Kompozice podle vynálezu mohou s výhodou obsahovat jako rozvolňovadla kukuřičný škrob, karboxymethyl škrob, částečně hydrolyzovaný škrob, karboxymethyl celulózu nebo zesítěný polyvinylpyrrolidon. Množství uvedeného rozvolňovadla je s výhodou 1 až 20 hmotnostních %, zejména 5 až 15 hmotnostních %, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice.

Kompozice podle vynálezu obsahují jako mazadlo s výhodou stearin, stearan horečnatý, stearan vápenatý, stearin fumaran sodný nebo hydrogenovaný ricinový olej. Množství kluzné látky je 0,2 až 3 hmotnostní %, s výhodou 0,5 až 2 hmotnostní %, vzhledem k celkové hmotnosti kompozice.

Kompozice podle vynálezu obsahují s výhodou oxid křemičitý jako kluznou látku. Množství této pomocné látky je 0,2 až 1 hmotnostní %, s výhodou 0,4 až 0,6 hmotnostních %.

Pomocné látky - rozvolňovadla, kluzné látky a mazadla jsou v souladu s kritérii uvedenými v Pharmacopoei (například USP 23 nebo VII. maďarská Pharmacopoeia).

Tablety podle vynálezu mohou být připraveny s výhodou tak zvanou přímou tlakovou technologií, která má tu výhodu, že je eliminován krok sušení. Podle tohoto způsobu je před tabletovacím krokem prášek aktivní složky homogenizován v pevném stavu s pomocnými látkami, které zajišťují vhodnou stlačitelnost kompozice.

Stabilita kaptoprilových tablet podle vynálezu je velmi dobrá. Je -li jedna tableta rozlomena na dvě nebo čtyři části, směrodatná odchylka obsahu aktivní složky částí takto získaných je lepší než odpovídající hodnoty známých kompozic.

Další podrobnosti vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech bez toho, že by šíře ochrany byla omezena na tyto příklady.

Ve srovnávacím příkladu 1 je zkoumán účinek poměru laktóza monohydrátu a mikrokrystalické celulózy na stlačitelnost práškové směsi. Naměřené hodnoty odpovídají poznatkům stavu techniky a ukazují, že při zvyšujícím se obsahu mikrokrystalické celulózy použité jako suché pojivo, může být prášková směs snadněji stlačena, t.j. při použití stejné tlakové síly se pevnost v lomu tablet zvýší a křehkost klesá.

Ve srovnávacím příkladu 2 je zkoumán účinek poměru laktózy a mikrokrystalické celulózy na příjem vlhkosti tablet. Výsledky odpovídají poznatkům stavu techniky a ukazují, že pokud jsou skladovány za relativní vlhkosti 75 %, zvyšování množství mikrokrystalické celulózy s vyšším příjmem vlhkosti (vyšší rovnovážný obsah vlhkosti) má za následek zvyšování příjmu vlhkosti tablet.

Ve srovnávacích příkladech 3 a 4 je zkoumán účinek poměru laktózy a mikrokrystalické celulózy na stabilitu obsahu aktivní složky tablet. Z hlediska stavu techniky jsou výsledky překvapující a ukazují nepředvídatelným způsobem, že pokud jsou tablety skladovány za 75 % relativní vlhkosti, oxidace kaptoprilu (t.j. obsah kaptopril disulfidu v tabletách) vykazuje minimální hodnoty v intervalu poměru laktóza monohydrát: mikrokrystalické celulóza 1,5-1 : 1-1. Na základě stavu techniky by bylo možno očekávat, že tablety obsahující nejnižší množství mikrokrystalické celulózy budou nejstabilnější. Série experimentů však ukazují, že jestliže je poměr laktóza monohydrátu a mikrokrystalické celulózy nastaven do poměrné úzkého intervalu, je množství kaptopril disulfidu tvořeného v tabletách sníženo na minimum a tato hodnota je pod obsahem kaptopril disulfidu v kaptoprilových tabletách, který je povolen Pharmacopoeia (například USP 23).

V příkladech 5 až 8 je popsána příprava kaptoprilových tablet o proměnném složení podle vynálezu.

Ve srovnávacím příkladu 9 je uvedena směrodatná odchylka jednotlivého obsahu aktivní složky v tabletách vyrobených na průmyslové úrovni a směrodatná odchylka jednotlivého obsahu aktivní složky částí tablet rozdělených na dvě nebo čtyři části, podle pořadí. Experimentální výsledky ukazuji, že jsou -li kaptoprilové tablety podle vynálezu rozděleny na dvě nebo čtyři části podle pořadí, směrodatná odchylka obsahu aktivní složky v uvedených částech tablet je velmi příznivá. Farmaceutické složení podle vynálezu tudíž může být s výhodou použito, protože takové kompozice vyhovují • · v · • · · · * • ·· ·♦· I t ·«·· *· * ·* · · speciálním požadavkům kaptoprilové terapie, t.j, pokud při nastavení individuálního dávkování požadovaného pacientem bude dávka zvyšována, tablety podle vynálezu mohou být spolehlivé rozděleny na dvě nebo čtyři části díky nízké směrodatné odchylce obsahu aktivní složky v částech tablet.

Ve srovnávacím příkladu 10 je stanoven obsah disulfidu ve vzorcích podrobených zavedenému testu stability. Tablety obsahující 12,5 mg kaptoprilu jsou zabaleny do blistrů tvořených z PVC/PVDC plastické fólie a uzavřených hliníkovou fólií. Tablety podle vynálezu jsou porovnávány s tabletami, které mají poměr laktóza/mikrokrystalická celulóza mimo rozsah platnosti tohoto vynálezu, ale mají jinak stejné složení. Blistrované tablety jsou skladovány při 40 °C za relativní vlhkosti 75 % po 3 měsíce. Po tomto období obsah kaptopril disulfidu v tabletách podle vynálezu roste z původní hodnoty 0,31 % na 3,32 %, zatímco v tabletách podle odkazů se obsah kaptopril disulfidu zvyšuje z 0,30 % na 5,04 %.

Příklad 11 ukazuje, že kaptoprilové tablety podle vynálezu mají velmi vysokou stabilitu ve vlhkuvzdorném „chladném blistrovém“ balení.

Příklad 1 (srovnávací příklad) (Účinnek poměru laktóza monohydrátu a mikrokrystalické celulózy na stlačitelnost práškových směsí)

Složení (mg/tabletu) (g/5000 tablet)

	číslo experimentu
1/1	1/2	1/3
(mg)	(g)	(mg)	(9)	(mg)	(g)
Kaptopril	25,0	125,0	25,0	125,0	25,0	125,0
Laktóza monohydrát	85,0	425,0	70,0	350,0	60,0	300
Mikrokrystalická celulóza	25,0	125,0	40,0	200,0	50,0	250,0
Kukuřičný škrob	22,0	110,0	22,0	110,0	22,0	110,0
Stearin	3,0	15,0	3,0	15,0	3,0	15,0
Součet hmotností	160,0	800,0	160,0	800,0	160,0	800,0
Poměr laktóza : mikrokrystalická celulóza	3,4:1		1,75:1		1,2:1

Složky jsou prošity přes 0,5 mm síto a potom zhomogenizovány ve vysokorychlostním mixéru typu Lódige 5M za míchání po dobu 5 minut. Zhomogenizovaná prášková směs je slisována do tablet ve výstředníkovém tabletovacím zařízení typu Fette E XI užitím tabletovacích razidel s plochými okraji za tlakové síly 5 kN, 10 kN a 15 kN, podle pořadí. Byla stanovena pevnost v tlaku (měřící přístroj Schleuniger 4M), křehkost (měřící zařízení pro křehkost typu Roche, 100 otáček za 4 minuty) a čas rozpadu při 37 °C v destilované vodě (rozpadový měřící přístroj Erweka).

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1

Výsledky testů provedených s tabletami

	číslo experimentu
1/1	1/2	1/3
Tlaková síla	5	10	15	5	10	15	5	10	15
Pevnost v tlaku (průměr z 10 tablet, N)	11	35	48	15	41	51	19	46	59
Křehkost (průměr z 10 tablet, %)	14	1,2	0,9	8,4	0,9	0,6	6,3	0,8	0,4
Čas rozpadu (průměr z 6 tablet, s)	5	15	35	5	20	30	5	20	45

Výše uvedené výsledky ukazují, že se změnou poměru laktózy a mikrokrystalické celulózy ve prospěch mikrokrystalické celulózy se stlačitelnost práškové směsi zvyšuje (hodnoty pevnosti v lomu odpovídají shodnému nárůstu tlakové síly a poklesu křehkosti) a čas rozpadu tablet je velmi dobrý (kratší než 1 minuta). Jestliže směs obsahuje laktózu a mikrokrystalickou celulózu v přibližně stejných množstvích (experiment číslo 1/3), je křehkost nižší než 0,5 %, což je charakteristická vlastnost tablet se znamenitou mechnickou pevností.

Výše uvedený experiment číslo 1/3 odpovídá kompozici podle vynálezu.

» * (srovnávací příklad) (Vliv poměru laktózy a mikrokrystalické celulózy na příjem vlhkostí tabletami)

Složení (mg/tabletu) (g/1000 tablet) « « · · ·♦ · a·*· ta» · »· m » · ·* *

Příklad 2

	číslo kompozice
2/1	2/2	2/3	2/4	2/5
Kaptopril	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Laktóza monohydrát	330,0	270,0	210,0	150,0	90,0
Mikrokrystal ická celulóza	60,0	120,0	180,0	240,0	300,0
Kukuřičný škrob	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0
Cutina H*	5,60	5,60	5,60	5,60	5,60
Aerosil 200	2,80	2,80	2,80	2,80	2,80
Stearan hořečnatý	1,60	1,60	1,60	1,60	1,60
Součet hmotností	560,0	560,0	560,0	560,0	560,0

Poznámky: «

- hydrogenovaný ricinový olej ~ koloidní oxid křemičitý

Tablety jsou připravovány použitím způsobu a zařízení uvedených v příkladu 1; velikost šarže: 1000 tablet. Jsou lisovány tablety za použití tabletovacích razidel a matrice o průměru 12 mm a za tlakové síly 20 kN.

Příjem vlhkosti je stanoven skladováním tablet v klimatizačním zařízení (LABORMIM, LP-23) při 40 °C a obsahu relativní vlhkosti 75 %. (Obsah relativní vlhkosti 75 % je zajištěn nasyceným roztokem síranu amonného; kolísání teploty a vlhkosti je kontrolováno teploměrem-vlhkomérem - „LOMBIK HÓMÉRÓ ÉS ÚVEGIPARI MÚSZERGYÁRTÓ SZOVETKEZET“ typ 06912). Během doby skladování dvou týdnů fluktuovala teplota mezi 39,7 °C a 40,4 °C, zatímco vlhkost kolísala mezi 73 % a 88 %.

Příjem vlhkosti tabletami je stanovován po období skladování 1, 2, 4, 8 a 14 dní, podle pořadí. Příjem vlhkosti je stanoven na základě nárůstu hmotnosti tablet (analytické váhy SARTORIUS A 200 S) a vypočten za pomoci následující rovnice:

a a ♦ IM a* « a a« ·♦ • a « ·« «« · ·· ·· m₂ - mi

Příjem vlhkosti w/w % = x 100 mi kde mi = hmotnost vzorku před započetím skladování m₂ = hmotnost vzorku po skladování

Nejen tablety, ale také složky použité pro jejich přípravu byly umístěny do klimatizačního zařízení a příjem vlhkosti kaptoprilem (aktivní složka) a pomocných látek byl změřen v uvedených časových okamžicích.

Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3.

Tabulka 2

Příjem vlhkosti tabletami, w/w %

číslo kompozice	Podíl laktózy a mikrokrystalické celulózy	Doba skladování (dny)	4	8	14
0	1	2
2/1	5,5:1	0.0	0,27	0,37	0,31	0,27	0,35
2/2	2,25:1	0.0	0,33	0,45	0,37	0,34	0,36
2/3	1,17:1	0,0	0,43	0,56	0.48	0,45	0,43
2/4	0,625:1	^0,0	0,51	0,66	0,54	0,53	0,50
2/5	0,3:1	0,0	0,66	0,82	0,68	0,67	0,63

ίο

Příjem vlhkostí aktivní složkou a pomocnými látkami (w/w %)

Tabulka 3

Složka	Doba skladování (dny)	4	8	14
0	1	2
Kaptopril	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
Laktóza monohydrát	0,0	<0,01	<0,01	0,01	0,02	0,02
Mikrokrystalická celulóza	0,0	0,94	1,28	1,15	1,07	1,24
Kukuřičný škrob	0,0	1,44	1,82	1,58	1,49	1,58
Dutina H	0,0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
Aerosil 200	0,0	0,45	0,68	0,60	0,80	0,92
Stearan hořečnatý	0,0	0,12	0,21	0,19	0,20	0,22

Výše uvedené výsledky ukazují, že při zvýšení množství mikrokrystalické celulózy v tabletách příjem vlhkosti tabletou roste, což je v souladu se zjištěním, že během skladování nenabírá laktóza monohydrát vlhkost, zatímco příjem vlhkosti mikrokrystalickou celulózou je větší než 1 w/w %. Jelikož je vysoký příjem vlhkosti mikrokrystalickou celulózou již dříve znám ve stavu techniky, je příjem vlhkosti tabletami v souladu s očekávanými výsledky.

Ve výše uvedeném experimentální kompozice číslo 2/3 odpovídá vynálezu.

Příklad 3 (srovnávací příklad) (Vliv podílu laktóza monohydrátu a mikrokrystalické celulózy na stabilitu kaptoprilu)

V tomto experimentu je obsah aktivní složky kaptoprilu charakterizován stanovením obsahu kaprtopril disulfidu v tabletách před a po skladování (podmínky skladování jsou uvedeny v příkladu 2). Množství kaptopril disulfidu v tabletách je stanoveno podle HPLC metod popsaných v USP 23. K měření je používán přístroj pro kapalinovou chromatografii typu VARIAN MODEL 5000, PYE UNICAM LC-3 UV detektor a integrátor HEWLETT-PACKARD HP 3394A. Obsah disulfidu v tabletách je vyjádřen v % hmotnosti z původního obsahu kaptoprilu v tabletách. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.

v* ·♦·♦

II «44 « ··· • · « * » · · · · * • 4 ·4 4* · 4 · ·· ·

Tabulka 4

Množství kaptopril disulfidu v tabletách, vyjádřené v % hmotností z původního obsahu kaptoprilu v tabletách (w/w %)

Číslo kompozice	Podíl laktóza: mikrokrystalická celulóza	Doba skladování (dny)	8	14
0	1	2	4
2/1	5,5:1	0,28	0,46	0,73	0,95	2,13	5,15
2/2	2,25:1	0,30	0,45	0,62	0,91	1,39	3,47
2/3	1,17:1	0,28	0,46	0,56	0,91	1,39	2,69
2/4	0,625:1	0,34	0,56	0,78	1,05	1,55	3,25
2/5	0,3:1	0,34	0,62	0,73	1,02	1,96	3,60

Z výše uvedených dat je zřejmé, že při zvýšení obsahu mikrokrystalické celulózy v tabletách (to je snížení obsahu laktózy) dosahuje množství kaptopril disulfidu minimální hodnoty, to je rozklad kompozice (tvorba disulfidu) je nejnižší při dobře definovaném poměru laktóza monohydrátu a mikrokrystalické celulózy. Tento experimentální výsledek je překvapující, protože podle poznatků dříve známých ve stavu techniky by měla být vyšší rychlost oxidace kaptoprilu - to je tvorba většího množství kaptopril disulfidu očekávána v systému s vyšším obsahem mikrokrystalické celulózy.

Příklad 4 (srovnávací příklad) (Vliv poměru laktóza monohydrátu a mikrokrystalické celulózy na stabilitu kaptoprilu)

Pro přesnější stanovení optimálního poměru je v této sérii experimentů stálost obsahu kaptoprilu v tabletách stanovena za použití podílů laktóza/mikrokrystalická celulóza v blízkosti hodnot zjištěných jako výhodné podle příkladů 2 a 3. Složení tablet je nastaveno na hodnoty mezi kompozicemi 2/2 a 2/4. Použité kompozice jsou uvedeny v tabulce 5. Stabilita je stanovena před a po skladovacím období 2 týdnů a 4 týdnů, podle pořadí, měřením obsahu kaptopril disulfidu v tabletách podle HPLC metody uvedené v kapitole „Kaptoprilové tablety“ v USP 23. K měřením je použito zařízení pro kapalinovou chromatografii typu VARIAN MODEL 5000, UV detektor PYE UNICAM LC-3 *··♦ •· •· •· t * a integrátor HEWLETT-PACKARD HP 3394A. Množství disulfidu měřené v tabletách je vyjádřeno jako % hmotnosti původního obsahu kaptoprilu v tabletách. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5

Kompozice (mg/tabletu) (g/1000 tablet)

	Číslo kompozice
4/1	4/2	4/3	4/4	4/5
Poměr laktóza :mikrokrystalická celulóza	2:1	1,6:1	1,25:1	1:1	0,7:1
Kaptopril	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Laktóza monohydrát	260,0	234,0	217,0	195,0	160,0
Mikrokrystalická celulóza	130,0	146,0	173,0	195,0	230,0
Kukuřičný škrob	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0
Cutina H	5,60	5,60	5,60	5,60	5,60
Aerosil 2000	2,80	2,80	2,80	2,80	2,80
Stearan hořečnatý	1,60	1,60	1,60	1,60	1,60
Průměrná hmotnost	560,0	560,0	560,0	560,0	560,0

Poznámky:

*· = hydrogenovaný ricinový olej = koloidní oxid křemičitý

Tablety jsou připraveny za použití způsobu a přístroje popsaných v příkladu 1; velikost šarže je 1000 tablet. Při lisování tablet je použito tabletovací razidlo a matrice o průměru 12 mm a tlaková síla 12 kN.

Příjem vlhkosti je prováděn skladováním tablet v klimatizačním zařízení (LABORMIM, LP-23) při 40 °C a relativní vlhkosti 75 %. (Obsah relativní vlhkosti 75 % je poskytnut nasyceným roztokem síranu amonného; fluktuace teploty a vlhkosti je sledována teploměrem-vlhkoměrem - „LOMBIK HOMÉRO és UVEGIPARI MUSZERGYÁRTÓ SZOVETKEZET“ typ 06912). Během dvou týdnů období skladování se teplota pohybovala mezi 39,6 °C a 40,5 °C, zatímco vlhkost kolísala mezi 72 % a 78 %.

« Φ φφφφ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φφφ φφφφ ·· · • φ ·· • ·♦· φ * • φ · φφ ··

Příjem vlhkosti je stanovován po 4 týdnech období skladování. Příjem vlhkosti je stanoven na základě nárůstu hmotnosti tablet (analytické váhy SARTORIUS A 200 S) a vypočten pomocí následující rovnice:

nh-iTh

Příjem vlhkosti w/w % =------------------- x 100 kde mi = hmotnost vzorku před skladováním m₂ = hmotnost vzorku po skladování

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 6.

Tabulka 6

	Číslo kompozice
4/1	4/2	4/3	4/4	4/5
Poměr laktózy a mikrokrystalické celulózy	2,0:1	1,6:1	1,25:1	1:1	0,7:1
Skladování 2 týdny kaptopril disulfid (%)	2,5	2,4	2,2	1,7	2,1
Skladováni 4 týdny kaptopril disulfid (%)	5,3	5,3	4,4	4,1	4.9
Příjem vlhkosti (%)	0,4	0,5	0.6	0.6	0,9

Výsledky tohoto experimentu plně potvrzuji výsledky získané podle příkladu 3. Tedy při zvyšování obsahu mikrokrystalické celulózy v tabletách (to je při snižování obsahu laktózy) množství kaptopril disulfidu tvořeného v tabletách při skladování dosahuje minimální hodnoty a při specifickém poměru laktóza monohydrát: mikrokrystalická celulóza se rozklad tablet (tvorba disulfidu) projevuje minimálně. Výsledky těchto dvou sérií experimentů jsou překvapivé a nepředvídatelné, protože na základě dosavadního stavu techniky by bylo možno očekávat větší rozsah oxidace kaptoprilu (to je tvorbu většího množství kaptopril disulfidu) v soustavě s vyšším obsahem vlhkosti. Bylo by možno očekávat, že čím vyšší by byl obsah mikrokrystalické celulózy, tím rozsáhlejší ♦ 0· stupeň rozkladu kaptoprilu by nastal a tím vyšší množství kaptopril disulfidu by bylo tvořeno. Nicméně jestliže je poměr laktózy a mikrokrystalické celulózy mezi 1,5:1 a 1:1, dochází k překvapujícímu přebytkovému účinku.

Příklad 5

Tablety s obsahem aktivní složky 12,5 mg

Velikost šarže. 2 milióny tablet (140 kg)

Použité látky:

Složka

Množství, kg

Kaptopril (velikost částic: 90 % 25,00 mezi 3,5 a 46,9 pm)

Laktóza monohydrát52,50

Mikrokrystalické celulóza45,00

Kukuřičný škrob15,00

Hydrogenovaný ricinový olej1,40

Koloidní oxid křemičitý0,70

Stearan hořečnatý0,40

Výše uvedené látky, s výjimkou stearanu horečnatého, jsou míchány v 450 I mixéru po 20 minut, načež byl přidán stearan hořečnatý a míchání pokračuje po další 2 minuty. Tabletování bylo provedeno tabletovacím strojem Fette Perfecta typu 2000 (43 lisovacích míst) užitím dělených razidel s plochými okraji při 40 otáčkách za minutu. Pevnost v tlaku tablet je 35 až 45 N, čas rozpadu činí 2 až 3 minuty, aktivní složka je rozpuštěna za 5 minut při rychlosti 100 % a relativní směrodatná odchylka (RSD) jednotlivých obsahů aktivní složky je 3,7 %. Při skladování tablet po 3 měsíce při 40 °C ve skleněné nádobě uzavřené polyethylenovým víčkem je množství vytvořeného kaptopril disulfidu 1,6 %, zatímco pevnost v tlaku, čas rozpadu a rychlost rozpouštění aktivní složky zůstávají v podstatě nezměněné. Na základě výše uvedených dat tablety obsahující kaptopril připravené podle příkladu odpovídají plně požadavkům Pharmacopoeia (USP 23, Kaptoprilové tablety).

Poměr laktózy a mikrokrystalické celulózy činí 1,16:1.

• 9 ·· ·»Φ* • · 9 9 9 99 · · · Β 999 Β ·

Bifl Β Β ♦

Μ · «4 ··

Příklad 6

Tablety s obsahem aktivní složky 25 mg

Velikost šarže: 100 000 tablet (14 kg)

Použité látky:

Složka Množství, kg

Kaptopril (velikost částic: 90 % mezi 2,50

5,5 a 69,6 pm)

Laktóza monohydrát4,90

Mikrokrystalická celulóza4,90

Kukuřičný škrob1,50

Hydrogenovaný ricinový olej0,10

Koloidní oxid křemičitý0,06

Stearan horečnatý0,04

Výše uvedené látky, s výjimkou stearanu hořečnatého, jsou míchány v 50 I mixéru po 20 minut, načež je přidán stearan hořečnatý a míchání pokračuje. Tabletování je prováděno na tabletovacím stroji Manesty typu B3B s 16 lisovacími místy, za užití křížově dělených lisovacích razidel s plochými okraji při 30 otáčkách za minutu. Pevnost v tlaku tablet činí 40 až 55 N, čas rozpadu činí 2 až 3 minuty, rozpouštění aktivní složky je 100 % za 10 minut. Relativní směrodatná odchylka (RSD) jednotlivých tablet je 1,9 %. Při skladování tablet ve skleněné nádobě uzavřené polyethylenovým víčkem při 40 °C po 3 měsíce je množství kaptopril disulfidu 1,5 %, zatímco pevnost v tlaku, čas rozpadu tablet a rychlost rozpouštění aktivní složky zůstávají prakticky nezměněné. Na základě výše uvedených výsledků tablety obsahující kaptopril připravené podle tohoto příkladu plně odpovídají požadavkům Pharmacopoeia (USP 23, Kaptoprilové tablety).

Příklad 7

Tablety s obsahem aktivní složky 50 mg Velikost šarže: 50 000 (14 kg)

Použité látky:

• « · · · * » · · » · ♦· p · · · * ·« · * * • · · · · · • · · «· · ·

Složka Množství, kg

Kaptopril (velikost částic: 90 % mezi 2,50

2,3 a 36,5 pm)

Laktóza monohydrát5,85

Mikrokrystalická celulóza3,90

Kukuřičný škrob1,50

Hydrogenovaný ricinový olej0,14

Koloidní oxid křemičitý0,07

Stearan horečnatý0,04

Výše uvedené látky, s výjimkou stearanu horečnatého, jsou míchány v 50 I mixéru po 20 minut, načež je přidán stearan hořečnatý a míchání pokračuje po další 2 minuty. Tabletování je prováděno na tabletovacím stroji Manesty typu B3B s 27 lisovacími místy, za užití křížově dělených lisovacích razidel s plochými okraji při 30 otáčkách za minutu. Pevnosti v tlaku tablet činí 45 až 65 N, čas rozpadu činí 2 až 3 minuty, rozpouštění aktivní složky za 10 minut je 100 % a relativní směrodatná odchylka (RSD) jednotlivých obsahů aktivní složky tablet je 3,7 %. Při skladování tablet ve skleněné nádobě uzavřené polyethylenovým víčkem při 40 °C po 3 měsíce je množství kaptopril disulfidu vzniklého v tabletách 1,7 %, zatímco pevnost v tlaku a čas rozpadu tablet a rychlost rozpouštění aktivní složky zůstávají v podstatě nezměněné. Na základě výše uvedených výsledků, tablety obsahující kaptopril připravené podle tohoto příkladu plně odpovídají požadavkům Pharmacopoeai (USP 23, Kaptoprilové tablety).

V tabletách je podíl laktózy a mikrokrystalické celulózy 1,5:1.

Příkiad 8

Tablety s obsahem aktivní složky 100 mg Velikost šarže 500 000 tablet (140 kg)

Použité látky:

Složka Množství, kg

Kaptopril (velikost částic: 90 % mezi 25,00

4,3 a 65,3 pm)

Laktóza monohydrát 52,50

φφ • φ φφ ··

Mikrokrystalícká celulóza

Kukuřičný škrob Hydrogenovaný ricinový olej Koloidní oxid křemičitý Stearan horečnatý

45,00

15,00

1,40

0,70

0,40

Výše uvedené látky - s výjimkou stearanu horečnatého - jsou míchány v 450 I mixéru po 20 minut, načež je přidán stearan hořečnatý a míchání pokračuje po další 2 minuty. Tabletování je prováděno na tabletovacím stroji Manesty typu B3B s 35 lisovacími místy, za užití dělených lisovacích razidel o průměru 12 mm s plochými okraji při 30 otáčkách za minutu. Pevnost v tlaku tablet je 70 až 90 N, čas rozpadu činí 1,5 až 3 minuty, rozpouštění aktivní složky za 10 minut je přes 90 % a relativní směrodatná odchylka jednotlivých obsahu aktivní složky tablet (RSD) je 3,7 %. Při skladování tablet ve skleněné nádobě uzavřené polyethylenovým víčkem při 40 °C po 3 měsíce je množství kaptopril disulfidu vzniklého v tabletách 1,7 %, zatímco pevnost v tlaku a čas rozpadu tablet a rychlost rozpouštěni aktivní složky zůstávají v podstatě nezměněné. Na základě výše uvedených výsledků tablety obsahující kaptopril připravené podle tohoto příkladu plně odpovídají požadavkům Pharmacopoeia (USP 23, Kaptoprilové tablety).

V tabletách je podíl laktózy a míkrokrystalické celulózy 1,16.1.

Příklad 9

Stanovení směrodatné odchylky obsahu aktivní složky v tabletách podle vynálezu při půlení a dělení tablet na čtvrtiny.

Test je prováděn za užití křížově dělených tablet s obsahem aktivní složky 25 mg. Pro podání dávky 12,5 mg a 6,25 mg, v uvedeném pořadí, musí pacient během léčby rozdělovat tablety na dvě nebo čtyři části, podle pořadí.

V průběhu testu je stanovována směrodatná odchylka obsahu aktivní složky měřením jednotlivých obsahů aktivní složky u každé z 10 tablet a je vypočtena směrodatná odchylka obsahu aktivní složky (RSD). Poté je každá z 10 tablet z obou kompozic rozlomena rukou na dvě části a je stanovena relativní směrodatná odchylka hmotnosti a obsahu aktivní složky půlených tablet měřením střídavě hmotnosti a obsahu kaptoprilu v polovinách tabletách zůstávajících v pravé a levé ruce, podle pořadí. Zůstávající po• 4 • 4 · · · *···«* • 44 to · » 44« • · · t to 4 ·4 « 4 4 4· loviny tablet jsou rozlomeny rukou na dvě části a relativní směrodatná odchylka tablet rozlomených na čtyři části je stanovena měřením střídavě hmotnosti a obsahu kaptoprilu ve čtvrtkách tablet zůstávajících v pravé a levé ruce, podle pořadí.

Obsah kaptoprilu v celých, půl- a čtvrt-tabletách je stanovován podle kapitoly „Kaptoprilové tablety“ z USP 23 měřením jednotlivých obsahů aktivní složky v kaptoprilových tabletách pomocí HPLC.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7

Testovaná tableta	Hmotnost RSD %	Obsah aktivní složky RSD %
Celá	2,5	2,0
Půl	8,4	8,2
Čtvrt	13,4	12,9

Výše uvedené výsledky ukazují, že při půlení a lámání tablet na čtyři části podle pořadí, je směrodatná odchylka hmotnosti a obsah aktivní složky v polovičních a čtvrtinových částech tablet nižší než 15 % limitu povoleného pro směrodatnou odchylku obsahu aktivní složky. Proto tedy mohou být tablety podle vynálezu s výhodou používány v terapeutické praxi, jestliže mají být tablety rozlomeny na dvě nebo čtyři části, aby byla nastavena optimální léčebná dávka.

Příklad 10 (srovnávací příklad)

Ve srovnávacím příkladu 10 jsou tablety podle vynálezu (příklad 2, číslo 2/3) srovnávány s tabletami, které mají podíl laktóza/mikrokrystalická celulóza mimo rozsah vynálezu; jinak mají obsah aktivní složky (12,5 mg) a jiných složek tablety stejný. Tablety jsou baleny do blistru (dvorec tvořený PVC/PVDC plastickou folií a uzavřený hliníkovou folií). Vzorky jsou podrobeny testování zátěžové stability a je měřen obsah disulfidu. Tablety zabalené do blistru jsou skladovány při 40 °C a relativním obsahu vlhkosti 75 % po 3 měsíce. Obsah kaptopril disulfidu v tabletách je stanovován před a po skladování. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 8.

« φ * φφφ· φφ φφ φ Φ«Φ· φ φφφ φ φ φ

Tabulka 8

Vzorek	Obsah kaptopril disulfidu
před skladováním	po skladování
Tento vynález, Příklad 2, č. 2/3	0,31 %	3,32 %
Referenční vzorek	0,30 %	5,04 %

Příklad 11

Testování stability tablet podle vynálezu (obsah aktivní složky 12,5 mg) zabalených ve vlhku odolném „chladném blistru“.

Tablety podle vynálezu (příklad 2, číslo 2/3: obsah aktivní složky 12,5 mg) jsou zasazeny do dvorců tvořených z hliníkové folie kombinované s plastem (AI/PE/PVC) za užití vytahovacího balícího stroje. Dvorce jsou uzavřeny svařováním s hliníkovou folií.

Tablety jsou skladovány při 40 °C (± 2 °C) a relativním obsahu vlhkosti 75 % po 3 měsíce, načež je obsah kaptopril disulfidu stanoven HPLC metodou podle USP 23.

Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 9.

Tabulka 9

Vzorek	Obsah kaptopril disulfidu
před skladováním	po skladování
Příklad 2, číslo 2/3	0,19%	0,62 %

Je zřejmé, že obsah kaptopril disulfidu v tabletách narůstá jen v malém rozsahu, zcela pod povoleným limitem, i když jsou skladovány za agresivních podmínek.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kaptoprilové tablety obsahující plnivo a pojivo, rozvolňovadlo, mazadlo a kluznou látku, vyznačující se tím, že plnivem a pojivém je směs laktózy a mikrokrystalické celulózy v hmotnostním poměru 1,5:1 - 1:1 a celkové množství uvedené směsi je 60 hmotnostních % až 80 hmotnostních % z celkové hmotnosti tablety.
2. Tablety podle nároku 1,vyznačující se tím, že celkové množství směsi laktózy a mikrokrystalické celulózy je 65 hmotnostních % až 75 hmotnostních % z celkové hmotnosti tablet.
3. Tablety podle nároku 2, vyznačující se tím, že celkové množství směsi laktózy a mikrokrystalické celulózy je 69 hmotnostních % až 70 hmotnostních % z celkové hmotnosti tablety.
4. Tablety podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c i se t í m, že rozvolňovadlem je kukuřičný škrob, karboxymethyl škrob, částečně hydrolizovaný škrob, karboxymethyl celulóza nebo zesíténý polyvinyl pyrrolidon, jehož množství je 1 hmotnostních % až 20 hmotnostních % vztažených na celkovou hmotnost tablet.
5. Tablety podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, v y z n a č u j i c i se t i m, že mazadlem je stearin, stearan hořečnatý, stearan vápenatý, stearyl fumaran sodný nebo hydrogenovaný ricinový olej, v množství 0,2 hmotnostních % až 3 hmotnostních % vztažených na celkovou hmotnost tablet.
6. Tablety podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že kluznou látkou je koloidní oxid křemičitý v množství 0,2 až 1 hmotnostní % vztaženo na celkovou hmotnost tablet.
7. Tablety podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se t i m, že laktóza je laktóza monohydrát s průměrnou velikostí částic 50 pm až 200 pm.

4 4 «4 »4*4 * * · • · · 44 |l ·♦ *4 4 4 · 4 »4 • · · · · · *· · 44··
8. Tablety podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t i m, že laktóza je laktóza monohydrát s průměrnou velikostí částic 80 pm až 160 pm.
9. Tablety podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že 90 % mikrokrystalické celulózy má průměrnou velikost částic 20 pm až 150 pm.
10. Tablety podle nároku 9, v y z n a č u j í c i se t í m, že 90 % mikrokrystalické celulózy má průměrnou velikost částic 50pm až 10Oprn.
11. Způsob přípravy kaptoprilových tablet obsahujících plnivo a pojivo, rozvolňovadlo, mazadlo a kluznou látku, vyznačující se tím, že zahrnuje užití směsi 1,5:1 - 1:1 laktózy a mikrokrystalické celulózy jako plniva a pojivá, přičemž množství uvedené směsi je 60 hmotnostních % až 80 hmotnostních % vztažených na celkovou hmotnost tablet.
12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že zahrnuje užití laktózy, mikrokrystalické celulózy, rozvolřiovadel, mazadla a/nebo kluzných látek definovaných v kterémkoli z nároků 2 až 10.