CZ119498A3

CZ119498A3 - Captopryl tablets

Info

Publication number: CZ119498A3
Application number: CZ981194A
Authority: CZ
Inventors: Pál Fekete; Zoltánné Pálfi; Mária Krisztián; Lászlóné Góra; Blanka Lady; Pálné Szentgróti
Original assignee: EGIS GYOGYSZERGYáR RT.
Priority date: 1996-09-10
Filing date: 1997-09-10
Publication date: 1998-09-16
Also published as: HU9602470D0; EP0879050B1; EA000676B1; ATE227981T1; HUP9602470A3; SK53798A3; DE69717253T2; JPH11513046A; HUP9602470A2; BG63964B1; PL189224B1; DE69717253D1; PL327460A1; KR19990067412A; HU222109B1; WO1998010753A1; UA64702C2; AU4469097A; CZ285771B6; EA199800406A1

Abstract

The invention relates to captopril tablets comprising a filler and binding agent, a disintegrating agent, a lubricant and a glidant agent wherein the filler and binding agent is a 1.5:1 - 1:1 weight ratio mixture of lactose and microcrystalline cellulose and the total amount of said mixture is 60-80 % by weight of the totalweight of the tablet. The captopril tablets of the present invention are highly stable, can be readily manufactured and the standard deviation of the active ingredient content of the individual tablets and also of the parts of tablets split into two or four parts is very low.

Description

Kaptoprilové tabletyCaptopril tablets

Oblast technikyTechnical field

Tento vynález se týká tablet obsahujících kaptopril jakožto aktivní složku a způsobu jejich přípravy.The present invention relates to tablets containing captopril as an active ingredient and a process for their preparation.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Je známo, že (S)-1-(3-merkapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-prolin (mezinárodní obecné užívaný název, INN, „kaptopril“) je kompetitivní ACE-inhibitor, snižuje tepenný a žitní cévní tonus, úplnou resistenci periferních cév, srdeční pře- a post-loading a zvyšuje minutový objem. Příprava kaptoprilu je uvedena v maďarském patentu č. 181,965. Obsah aktivní složky kaptoprilových tablet užívaný v terapeutické praxi činí 6,25 až 100 mg a denní dávka je 6,25 až 300 mg. Kaptopril je velmi citlivý k oxidaci a kaptopril disulfid se tvoří na thiolové skupině při procesu oxidace volnými radikály. V pevných farmaceutických kompozicích se rychlost rozkladu zvyšuje v průběhu kroku sušení ve výrobním procesu a také obsahem vlhkosti v kompozici. Při přípravě kaptoprilových kompozic musí být věnována zvláštní péče výběru vhodného systému pomocných látek a výrobnímu procesu, podle uvedeného pořadí, který vyvolává rozklad a oxidaci aktivní složky v nejmenším rozsahu.(S) -1- (3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl) -L-proline (international common name, INN, "captopril") is known to be a competitive ACE-inhibitor, reducing arterial and rye vascular tone, complete peripheral vascular resistance, cardiac pre- and post-loading, and increases minute volume. The preparation of captopril is disclosed in Hungarian Patent No. 181,965. The active ingredient content of captopril tablets used in therapeutic practice is 6.25 to 100 mg and the daily dose is 6.25 to 300 mg. Captopril is very sensitive to oxidation and captopril disulfide forms on the thiol group in the free radical oxidation process. In solid pharmaceutical compositions, the rate of decomposition increases during the drying step in the manufacturing process as well as the moisture content of the composition. In the preparation of captopril compositions, particular care must be taken in selecting the appropriate excipient system and manufacturing process, respectively, to cause the decomposition and oxidation of the active ingredient to the smallest extent.

Odborníkům v dané oblasti, kteří se zabývají přípravou léčivého přípravku je dobře známo, že kaptopril je přístupný rozkladu. Na tento problém je zaměřeno několik patentových spisů. Podle japonského patentu číslo 86 36 127 stabilita aktivních složek zahrnujících thioskupinu (včetně kaptoprilu) může být zvýšena použitím kyseliny askorbové, askorbanu sodného, kyseliny erithorbinové nebo její sodné soli, bisulfitu sodného, siřičitanu sodného a/nebo metabisulfitu sodného. Podle japonského patentu číslo 82 112 367 může být stabilita kaptoprilu v injikovatelných roztocích zvýšena za pomocí aminokyselin a jejich solí. Japonský patent číslo 94 32 776 se vztahuje rovněž k použití antioxidantů. Podle US patentu číslo 5 158 777 je navrženo současné použití disodné soli EDTA a kyseliny askorbové. Použití výše uvedených antioxidantů, s výjimkou kyseliny askorbové, je doprovázeno zdravotními riziky, protože uvedené látky mohou často způsobit alergické příznaky. Nicméně podle sdělení US patentu číslo 5 158 777 kyselina askorbové selhala co do uspokojujícího stabilizačního účinku, pokud byla použita sama o sobě.It is well known to those skilled in the art of preparing a medicinal product that captopril is readily accessible to decomposition. Several patents are directed to this problem. According to Japanese Patent No. 86 36 127, the stability of active ingredients comprising a thio group (including captopril) can be increased by using ascorbic acid, sodium ascorbate, erithorbinic acid or its sodium salt, sodium bisulfite, sodium sulfite and / or sodium metabisulfite. According to Japanese Patent No. 82,112,367, the stability of captopril in injectable solutions can be increased by using amino acids and salts thereof. Japanese Patent No. 94 32 776 also relates to the use of antioxidants. U.S. Pat. No. 5,158,777 suggests the simultaneous use of EDTA and ascorbic acid. The use of the above-mentioned antioxidants, with the exception of ascorbic acid, is accompanied by health risks, as these substances can often cause allergic symptoms. However, according to U.S. Pat. No. 5,158,777 ascorbic acid failed to satisfy the stabilizing effect when used alone.

« « · « « 4 • · · · · · * « · · · ··♦· · • · « · · · • « * * · · *«« 4 4 * * * · * * * * * * * * *

Jiným problémem vyskytujícím se v terapeutickém užívání kaptoprilových kompozic je fakt, že jednotlivá dávka kompozic se ve velké míře liší a že při dlouhodobé léčbě může být použitelná dávka nastavena pouze postupným zvyšováním dávkování. Aby bylo možno upravovat dávkování farmaceutických kompozic, obsahujících kaptopril, ve vztahu k individuálním potřebám pacientů je nutné poskytnout tablety, které mají na jednu stranu proměnlivý obsah aktivní složky v širokých mezích a na druhou stranu mohou být rozlomeny na dvě části (rozpůleny). Konstantní dodávání aktivní složky vyžaduje na jedné straně dostupnost kompozic s odlišným obsahem aktivní složky ve stejném procentuálním složením a na druhé straně podmínku, že v případě rozdělení kompozice by měl být v podstatě stejný obsah aktivní složky v každé části tablety. Je velmi důležité, aby výrobní proces zajistil v kompozici vysokou homogennost aktivní složky a pomocných látek.Another problem encountered in the therapeutic use of captopril compositions is that the individual dose of the compositions varies greatly and that in long-term treatment the usable dose can only be adjusted by gradually increasing the dosage. In order to adjust the dosage of pharmaceutical compositions containing captopril in relation to individual patient needs, it is necessary to provide tablets which, on the one hand, have variable active ingredient contents within wide limits and, on the other hand, can be broken into two parts (halved). Constant delivery of the active ingredient requires, on the one hand, the availability of compositions with a different active ingredient content in the same percentage composition and, on the other hand, the condition that, in the event of a split composition, there should be substantially the same active ingredient content in each part of the tablet. It is very important that the manufacturing process ensures high homogeneity of the active ingredient and excipients in the composition.

Známé postupy pro výrobu farmaceutických kompozic obsahujících kaptopril nedokázaly plně vyhovět výše uvedeným požadavkům. V evropském patentovém spisu EPA číslo 288 732 jsou uvedeny kaptopril obsahující pelety zavedené do kapsulí a připravené extrusí a sferonizací. Tyto pelety obsahují 3 až 60 % aktivní složky a 5% až 50 % karboxylové kyseliny usnadňující tvorbu pelety.Known processes for the manufacture of pharmaceutical compositions containing captopril have failed to fully meet the above requirements. EP-A-288 732 discloses captopril containing pellets introduced into capsules and prepared by extrusion and spheronization. These pellets contain 3 to 60% active ingredient and 5% to 50% carboxylic acid to facilitate pellet formation.

Příprava orálních osmotických kompozic je uvedena v PCT WO 91/01 130. Tato kompozice je dvouvrstevná tableta potažená polopropustnou vrstvou. Jedna vrstva obsahuje aktivní složku a druhá vrstva obsahuje polymer bobtnající ve vodě, zatímco do vrstvy obsahující aktivní složku je vytvořen otvor, přes který je aktivní složka dodávána do organismu.The preparation of oral osmotic compositions is disclosed in PCT WO 91/01 130. This composition is a bilayer tablet coated with a semipermeable layer. One layer contains the active ingredient and the other layer contains the water swelling polymer, while an opening is formed into the layer containing the active ingredient through which the active ingredient is delivered to the body.

Příprava obalovaných tablet s řízeným uvolňováním nultého řádu je uvedena v US patentovém spisu číslo 4 756 911 Jádro tablety obsahuje nejméně 70 % aktivní složky a 5 % až 15 % pomocných látek, které tvoří hydrokoloidní gel, zejména hydroxypropyl methyl celulózy, a potažení tablety se skládá ze směsi 4:1 -1:4 nejméně jednoho hydrofobního polymeru.The preparation of coated zero-release controlled-release tablets is disclosed in U.S. Pat. No. 4,756,911 The tablet core comprises at least 70% of the active ingredient and 5% to 15% of excipients which form a hydrocolloid gel, in particular hydroxypropyl methylcellulose, and the tablet coating consists of from a 4: 1 -1: 4 mixture of at least one hydrophobic polymer.

V evropské patentovém spisu číslo EPA 669 129 je uvedena příprava kompozic obsahujících pomocné látky tvořící gel (například polymer obsahující laktamovou skupinu a polymer obsahující karboxy skupinu) a pomocné látky tvořící plyn, například hydrogenuhličitan sodný.EPA 669 129 discloses the preparation of compositions comprising gel-forming auxiliaries (e.g., a lactam-containing polymer and a carboxy-containing polymer) and gas-forming auxiliaries, such as sodium bicarbonate.

h · a a · · · · · ·· ·· ··♦· ·· ··· *·h · a a · · · · · · · ♦ ·

Kapsule s řízeným uvolňováním obsahující polopevnou náplň, která se skládá nejméně z jednoho glyceridu mastné kyseliny a/nebo esteru polyethylenglykolu, jsou uvedeny v US patentu číslo 5 433 951.Controlled release capsules comprising a semi-solid filler comprising at least one fatty acid glyceride and / or polyethylene glycol ester are disclosed in U.S. Patent No. 5,433,951.

PrirlctataiPrirlctatai

Předmětem vynálezu je poskytnutí kaptoprilových tablet, které jsou vysoce stabilní a vykazují vysokou homogennost aktivní složky a pomocných látek.It is an object of the invention to provide captopril tablets that are highly stable and exhibit high homogeneity of the active ingredient and excipients.

Výše uvedeného předmětu je dosaženo výběrem speciální kombinace plnivo/pojivo a specifického poměru plniva a pojivá.The above object is achieved by selecting a special filler / binder combination and a specific filler / binder ratio.

Podle vynálezu jsou poskytnuty kaptoprilové tablety obsahující plnivo a pojivo, rozvolňovadlo, mazadlo a kluznou látku, kde plnivo a pojivo mají 1,5 : 1 - 1 : 1 hmotnostní poměr směsi laktózy a mikrokrystalické celulózy a celkové množství uvedené směsi je 60 až 80 hmotnostních % z celkové hmotnosti tablety.According to the invention there are provided captopril tablets comprising a filler and a binder, a disintegrant, a lubricant and a glidant, wherein the filler and binder have a 1.5: 1 - 1: 1 weight ratio of the lactose / microcrystalline cellulose mixture and the total amount of said mixture is 60 to 80% of the total tablet weight.

Podle vynálezu je také poskytnut způsob přípravy kaptoprilových tablet obsahujících plnivo a pojivo, rozvolňovadlo, mazadlo a kluznou látku, které zahrnuje užití směsi laktózy a mikrokrystalické celulózy v poměru 1,5 .1 - 1:1 jako plniva a pojivá, kde množství uvedené směsi je 60 až 80 % hmotnosti v poměru k celkové hmotnosti tablet.According to the invention there is also provided a process for preparing captopril tablets comprising a filler and a binder, a disintegrant, a lubricant and a glidant, comprising using a mixture of lactose and microcrystalline cellulose in a ratio of 1.5-1: 1 as filler and binder, 60 to 80% by weight relative to the total weight of the tablets.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Vynález vychází z poznatku, že kaptoprilové tablety s vysokou stabilitou mohou být připraveny nastavením poměru laktózy a mikrokrystalické celulózy v tabletách na hodnotu mezi 1,5:1 a 1:1.The invention is based on the discovery that captopril tablets with high stability can be prepared by adjusting the ratio of lactose and microcrystalline cellulose in tablets to between 1.5: 1 and 1: 1.

Výše uvedený poznatek je tím spíše překvapující, jelikož na základě poznatků ze stavu techniky by se dalo očekávat, že vysoké stability kaptoprilu může být dosaženo použitím systému pomocných látek s nejnižším obsahem vlhkosti a nejnižším příjem vlhkosti.This is all the more surprising since, based on the state of the art, it can be expected that the high stability of captopril can be achieved by using an adjuvant system with the lowest moisture content and the lowest moisture uptake.

Ze srovnávacích experimentů uvedených v přihlášce vynálezu je patrné, že při zvyšujícím se množství mikrokrystalické celulózy s vysokým příjmem vlhkosti se zvyšuje také příjem vlhkosti tablet. Nicméně bylo neočekávaně zjištěno, že pokud je použit poměrně úzký interval poměru laktóza/mikrokrystalická celulóza, množství kaptopril disulfidu tvořeného v kaptoprilových tabletách je minimální a jsou získány tablety o vysoké stabilitě.It can be seen from the comparative experiments reported in the application that with increasing amounts of microcrystalline cellulose having a high moisture uptake, the moisture uptake of the tablets also increases. However, it has unexpectedly been found that when a relatively narrow lactose / microcrystalline cellulose ratio interval is used, the amount of captopril disulfide formed in captopril tablets is minimal and tablets of high stability are obtained.

• · · ·• · · ·

Celkový obsah laktózy a mikrokrystalické celulózy v kaptoprilových tabletách podle vynálezu je 60 až 80 hmotnostních %, s výhodou 65 až 75 hmotnostních %, výhodněji 70 hmotnostních %, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice.The total lactose and microcrystalline cellulose content of the captopril tablets of the invention is 60 to 80% by weight, preferably 65 to 75% by weight, more preferably 70% by weight, based on the total weight of the composition.

Obsah aktivní složky v tabletách podle vynálezu je s výhodou 5 až 150 mg. Velikost částic při 90 % aktivní složky je s výhodou 3 až 80 pm a výchozí obsah kaptopril disulfidu je s výhodou pod 0,3 hmotnostními %.The active ingredient content of the tablets according to the invention is preferably 5 to 150 mg. The particle size at 90% of the active ingredient is preferably 3 to 80 µm and the initial content of captopril disulfide is preferably below 0.3% by weight.

Laktóza je používána s výhodou ve formě laktóza monohydrátu. Množství a procentuální hodnoty užité v popisu vynálezu jsou vyjádřením laktóza monohydrátu.The lactose is preferably used in the form of lactose monohydrate. The amounts and percentages used in the disclosure are expressions of lactose monohydrate.

S výhodou je používán laktóza monohydrát připravený sušením při rozprašování a s průměrnou velikostí částic 50 až 200 μιτι, zvláště 80 až 160 pm.Preferably lactose monohydrate prepared by spray-drying and having an average particle size of 50 to 200 μm, especially 80 to 160 μm is used.

Velikost částic 90 % mikrokrystalické celulózy užité v kompozicích podle vynálezu je 20 až 150 pm, zvláště 50 až 100 pm.The particle size of 90% microcrystalline cellulose used in the compositions of the invention is 20 to 150 µm, especially 50 to 100 µm.

Kompozice podle vynálezu mohou s výhodou obsahovat jako rozvolňovadla kukuřičný škrob, karboxymethyl škrob, částečně hydrolyzovaný škrob, karboxymethyl celulózu nebo zesítěný polyvinylpyrrolidon. Množství uvedeného rozvolňovadla je s výhodou 1 až 20 hmotnostních %, zejména 5 až 15 hmotnostních %, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice.The compositions of the invention may preferably contain as disintegrants corn starch, carboxymethyl starch, partially hydrolyzed starch, carboxymethyl cellulose or cross-linked polyvinylpyrrolidone. The amount of said disintegrant is preferably 1 to 20% by weight, in particular 5 to 15% by weight, based on the total weight of the composition.

Kompozice podle vynálezu obsahují jako mazadlo s výhodou stearin, stearan horečnatý, stearan vápenatý, stearin fumaran sodný nebo hydrogenovaný ricinový olej. Množství kluzné látky je 0,2 až 3 hmotnostní %, s výhodou 0,5 až 2 hmotnostní %, vzhledem k celkové hmotnosti kompozice.The compositions of the invention preferably contain as a lubricant stearin, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearin fumarate or hydrogenated castor oil. The amount of glidant is 0.2 to 3% by weight, preferably 0.5 to 2% by weight, based on the total weight of the composition.

Kompozice podle vynálezu obsahují s výhodou oxid křemičitý jako kluznou látku. Množství této pomocné látky je 0,2 až 1 hmotnostní %, s výhodou 0,4 až 0,6 hmotnostních %.The compositions of the invention preferably contain silica as a glidant. The amount of this excipient is 0.2 to 1% by weight, preferably 0.4 to 0.6% by weight.

Pomocné látky - rozvolňovadla, kluzné látky a mazadla jsou v souladu s kritérii uvedenými v Pharmacopoei (například USP 23 nebo VII. maďarská Pharmacopoeia).Disintegrants, glidants and lubricants are in accordance with the criteria of Pharmacopoei (for example USP 23 or VII. Hungarian Pharmacopoeia).

Tablety podle vynálezu mohou být připraveny s výhodou tak zvanou přímou tlakovou technologií, která má tu výhodu, že je eliminován krok sušení. Podle tohoto způsobu je před tabletovacím krokem prášek aktivní složky homogenizován v pevném stavu s pomocnými látkami, které zajišťují vhodnou stlačitelnost kompozice.The tablets according to the invention may be prepared preferably by so-called direct compression technology, which has the advantage that the drying step is eliminated. According to this method, prior to the tabletting step, the powder of the active ingredient is homogenized in a solid state with excipients which ensure suitable compressibility of the composition.

Stabilita kaptoprilových tablet podle vynálezu je velmi dobrá. Je -li jedna tableta rozlomena na dvě nebo čtyři části, směrodatná odchylka obsahu aktivní složky částí takto získaných je lepší než odpovídající hodnoty známých kompozic.The stability of captopril tablets according to the invention is very good. When one tablet is broken into two or four parts, the standard deviation of the active ingredient content of the parts so obtained is better than the corresponding values of the known compositions.

Další podrobnosti vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech bez toho, že by šíře ochrany byla omezena na tyto příklady.Further details of the invention are set forth in the following examples without the scope of protection being limited to these examples.

Ve srovnávacím příkladu 1 je zkoumán účinek poměru laktóza monohydrátu a mikrokrystalické celulózy na stlačitelnost práškové směsi. Naměřené hodnoty odpovídají poznatkům stavu techniky a ukazují, že při zvyšujícím se obsahu mikrokrystalické celulózy použité jako suché pojivo, může být prášková směs snadněji stlačena, t.j. při použití stejné tlakové síly se pevnost v lomu tablet zvýší a křehkost klesá.In Comparative Example 1, the effect of the ratio of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose on the compressibility of the powder mixture is examined. The measured values correspond to the state of the art and show that with increasing content of microcrystalline cellulose used as dry binder, the powder mixture can be more easily compressed, i.e., using the same compressive force, the breaking strength of the tablets increases and the brittleness decreases.

Ve srovnávacím příkladu 2 je zkoumán účinek poměru laktózy a mikrokrystalické celulózy na příjem vlhkosti tablet. Výsledky odpovídají poznatkům stavu techniky a ukazují, že pokud jsou skladovány za relativní vlhkosti 75 %, zvyšování množství mikrokrystalické celulózy s vyšším příjmem vlhkosti (vyšší rovnovážný obsah vlhkosti) má za následek zvyšování příjmu vlhkosti tablet.In Comparative Example 2, the effect of the ratio of lactose to microcrystalline cellulose on the moisture uptake of tablets is examined. The results correspond to the state of the art and show that when stored at a relative humidity of 75%, increasing the amount of microcrystalline cellulose with a higher moisture uptake (higher equilibrium moisture content) results in an increase in the moisture uptake of the tablets.

Ve srovnávacích příkladech 3 a 4 je zkoumán účinek poměru laktózy a mikrokrystalické celulózy na stabilitu obsahu aktivní složky tablet. Z hlediska stavu techniky jsou výsledky překvapující a ukazují nepředvídatelným způsobem, že pokud jsou tablety skladovány za 75 % relativní vlhkosti, oxidace kaptoprilu (t.j. obsah kaptopril disulfidu v tabletách) vykazuje minimální hodnoty v intervalu poměru laktóza monohydrát: mikrokrystalické celulóza 1,5-1 : 1-1. Na základě stavu techniky by bylo možno očekávat, že tablety obsahující nejnižší množství mikrokrystalické celulózy budou nejstabilnější. Série experimentů však ukazují, že jestliže je poměr laktóza monohydrátu a mikrokrystalické celulózy nastaven do poměrné úzkého intervalu, je množství kaptopril disulfidu tvořeného v tabletách sníženo na minimum a tato hodnota je pod obsahem kaptopril disulfidu v kaptoprilových tabletách, který je povolen Pharmacopoeia (například USP 23).In Comparative Examples 3 and 4, the effect of the ratio of lactose to microcrystalline cellulose on the stability of the active ingredient content of the tablets is examined. From the state of the art, the results are surprising and show in an unpredictable manner that when tablets are stored at 75% relative humidity, the oxidation of captopril (ie, captopril disulfide content in the tablets) exhibits minimum values in the lactose monohydrate: microcrystalline cellulose ratio of 1.5-1: 1-1. Based on the state of the art, it would be expected that tablets containing the lowest amount of microcrystalline cellulose would be most stable. However, a series of experiments show that when the ratio of lactose monohydrate to microcrystalline cellulose is set to a relatively narrow interval, the amount of captopril disulfide formed in tablets is reduced to a minimum and below the captopril disulfide content of captopril tablets authorized by Pharmacopoeia (for example USP 23). ).

V příkladech 5 až 8 je popsána příprava kaptoprilových tablet o proměnném složení podle vynálezu.Examples 5 to 8 describe the preparation of captopril tablets of variable composition according to the invention.

Ve srovnávacím příkladu 9 je uvedena směrodatná odchylka jednotlivého obsahu aktivní složky v tabletách vyrobených na průmyslové úrovni a směrodatná odchylka jednotlivého obsahu aktivní složky částí tablet rozdělených na dvě nebo čtyři části, podle pořadí. Experimentální výsledky ukazuji, že jsou -li kaptoprilové tablety podle vynálezu rozděleny na dvě nebo čtyři části podle pořadí, směrodatná odchylka obsahu aktivní složky v uvedených částech tablet je velmi příznivá. Farmaceutické složení podle vynálezu tudíž může být s výhodou použito, protože takové kompozice vyhovují • · v · • · · · * • ·· ·♦· I t ·«·· *· * ·* · · speciálním požadavkům kaptoprilové terapie, t.j, pokud při nastavení individuálního dávkování požadovaného pacientem bude dávka zvyšována, tablety podle vynálezu mohou být spolehlivé rozděleny na dvě nebo čtyři části díky nízké směrodatné odchylce obsahu aktivní složky v částech tablet.In Comparative Example 9, the standard deviation of the individual active ingredient content in tablets manufactured at industrial level and the standard deviation of the individual active ingredient content of the tablet parts divided into two or four parts, respectively. Experimental results show that when the captopril tablets of the invention are divided into two or four parts in order, the standard deviation of the active ingredient content in said parts of the tablets is very favorable. Accordingly, the pharmaceutical composition of the invention can be advantageously used because such compositions meet the particular requirements of captopril therapy, i.e. if the dosage is increased when the individual dosage required by the patient is adjusted, the tablets of the invention can be reliably divided into two or four parts due to the low standard deviation of the active ingredient content in the parts of the tablets.

Ve srovnávacím příkladu 10 je stanoven obsah disulfidu ve vzorcích podrobených zavedenému testu stability. Tablety obsahující 12,5 mg kaptoprilu jsou zabaleny do blistrů tvořených z PVC/PVDC plastické fólie a uzavřených hliníkovou fólií. Tablety podle vynálezu jsou porovnávány s tabletami, které mají poměr laktóza/mikrokrystalická celulóza mimo rozsah platnosti tohoto vynálezu, ale mají jinak stejné složení. Blistrované tablety jsou skladovány při 40 °C za relativní vlhkosti 75 % po 3 měsíce. Po tomto období obsah kaptopril disulfidu v tabletách podle vynálezu roste z původní hodnoty 0,31 % na 3,32 %, zatímco v tabletách podle odkazů se obsah kaptopril disulfidu zvyšuje z 0,30 % na 5,04 %.In Comparative Example 10, the disulfide content of the samples subjected to the established stability test is determined. Tablets containing 12.5 mg captopril are packed in blisters made of PVC / PVDC plastic foil and sealed with aluminum foil. The tablets of the invention are compared to tablets having a lactose / microcrystalline cellulose ratio outside the scope of the invention but otherwise having the same composition. Blistered tablets are stored at 40 ° C at 75% relative humidity for 3 months. After this period, the content of captopril disulfide in the tablets according to the invention increases from the original value of 0.31% to 3.32%, whereas in the tablets according to the references, the content of captopril disulfide increases from 0.30% to 5.04%.

Příklad 11 ukazuje, že kaptoprilové tablety podle vynálezu mají velmi vysokou stabilitu ve vlhkuvzdorném „chladném blistrovém“ balení.Example 11 shows that captopril tablets of the invention have a very high stability in a moisture-resistant "cold blister" package.

Příklad 1 (srovnávací příklad) (Účinnek poměru laktóza monohydrátu a mikrokrystalické celulózy na stlačitelnost práškových směsí)Example 1 (Comparative Example) (Effect of the ratio of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose on compressibility of powder mixtures)

Složení (mg/tabletu) (g/5000 tablet)Composition (mg / tablet) (g / 5000 tablets)

číslo experimentu experiment number 1/1 1/1 1/2 1/2 1/3 1/3 (mg) (mg) (g) (G) (mg) (mg) (9) Italy (9) (mg) (mg) (g) (G) Kaptopril Kaptopril 25,0 25.0 125,0 125.0 25,0 25.0 125,0 125.0 25,0 25.0 125,0 125.0 Laktóza monohydrát Lactose monohydrate 85,0 85.0 425,0 425.0 70,0 70.0 350,0 350.0 60,0 60.0 300 300 Mikrokrystalická celulóza Microcrystalline cellulose 25,0 25.0 125,0 125.0 40,0 40.0 200,0 200.0 50,0 50.0 250,0 250.0 Kukuřičný škrob Cornstarch 22,0 22.0 110,0 110.0 22,0 22.0 110,0 110.0 22,0 22.0 110,0 110.0 Stearin Stearin 3,0 3.0 15,0 15.0 3,0 3.0 15,0 15.0 3,0 3.0 15,0 15.0 Součet hmotností Sum of weights 160,0 160.0 800,0 800.0 160,0 160.0 800,0 800.0 160,0 160.0 800,0 800.0 Poměr laktóza : mikrokrystalická celulóza Lactose ratio : microcrystalline cellulose 3,4:1 3,4: 1 1,75:1 1.75: 1 1,2:1 1.2: 1

Složky jsou prošity přes 0,5 mm síto a potom zhomogenizovány ve vysokorychlostním mixéru typu Lódige 5M za míchání po dobu 5 minut. Zhomogenizovaná prášková směs je slisována do tablet ve výstředníkovém tabletovacím zařízení typu Fette E XI užitím tabletovacích razidel s plochými okraji za tlakové síly 5 kN, 10 kN a 15 kN, podle pořadí. Byla stanovena pevnost v tlaku (měřící přístroj Schleuniger 4M), křehkost (měřící zařízení pro křehkost typu Roche, 100 otáček za 4 minuty) a čas rozpadu při 37 °C v destilované vodě (rozpadový měřící přístroj Erweka).The ingredients are sieved through a 0.5 mm sieve and then homogenized in a Lódige 5M high speed mixer with stirring for 5 minutes. The homogenized powder mixture is compressed into tablets in a Fette E XI type eccentric tabletting machine using flat edge tablet punches at a compression force of 5 kN, 10 kN and 15 kN, respectively. Compressive strength (Schleuniger 4M measuring instrument), brittleness (Roche brittleness measuring device, 100 rpm) and disintegration time at 37 ° C in distilled water (Erweka decay measuring instrument) were determined.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.The results are summarized in Table 1.

Tabulka 1Table 1

Výsledky testů provedených s tabletamiResults of tests performed with tablets

číslo experimentu experiment number 1/1 1/1 1/2 1/2 1/3 1/3 Tlaková síla Compressive force 5 5 10 10 15 15 Dec 5 5 10 10 15 15 Dec 5 5 10 10 15 15 Dec Pevnost v tlaku (průměr z 10 tablet, N) Compressive strength (average of 10 tablets, N) 11 11 35 35 48 48 15 15 Dec 41 41 51 51 19 19 Dec 46 46 59 59 Křehkost (průměr z 10 tablet, %) Fragility (average of 10 tablets,%) 14 14 1,2 1,2 0,9 0.9 8,4 8.4 0,9 0.9 0,6 0.6 6,3 6.3 0,8 0.8 0,4 0.4 Čas rozpadu (průměr z 6 tablet, s) Disintegration time (mean z 6 tablets, s) 5 5 15 15 Dec 35 35 5 5 20 20 May 30 30 5 5 20 20 May 45 45

Výše uvedené výsledky ukazují, že se změnou poměru laktózy a mikrokrystalické celulózy ve prospěch mikrokrystalické celulózy se stlačitelnost práškové směsi zvyšuje (hodnoty pevnosti v lomu odpovídají shodnému nárůstu tlakové síly a poklesu křehkosti) a čas rozpadu tablet je velmi dobrý (kratší než 1 minuta). Jestliže směs obsahuje laktózu a mikrokrystalickou celulózu v přibližně stejných množstvích (experiment číslo 1/3), je křehkost nižší než 0,5 %, což je charakteristická vlastnost tablet se znamenitou mechnickou pevností.The above results show that by changing the ratio of lactose to microcrystalline cellulose in favor of microcrystalline cellulose, the compressibility of the powder mixture increases (fracture strength values correspond to an equal increase in compressive force and decrease in brittleness) and the disintegration time of the tablets is very good (less than 1 minute). If the mixture contains lactose and microcrystalline cellulose in approximately equal amounts (experiment number 1/3), the brittleness is less than 0.5%, a characteristic of tablets with excellent mechanical strength.

Výše uvedený experiment číslo 1/3 odpovídá kompozici podle vynálezu.The above experiment number 1/3 corresponds to the composition of the invention.

» * (srovnávací příklad) (Vliv poměru laktózy a mikrokrystalické celulózy na příjem vlhkostí tabletami)»* (Comparative example) (Effect of the ratio of lactose to microcrystalline cellulose on moisture uptake by tablets)

Složení (mg/tabletu) (g/1000 tablet) « « · · ·♦ · a·*· ta» · »· m » · ·* *Ingredients (mg / tablet) (g / 1000 tablets) «« · · ta a ta m m m m m

Příklad 2Example 2

číslo kompozice composition number 2/1 2/1 2/2 2/2 2/3 2/3 2/4 2/4 2/5 2/5 Kaptopril Kaptopril 100,0 100.0 100,0 100.0 100,0 100.0 100,0 100.0 100,0 100.0 Laktóza monohydrát Lactose monohydrate 330,0 330.0 270,0 270.0 210,0 210.0 150,0 150.0 90,0 90.0 Mikrokrystal ická celulóza Microcrystalline cellulose 60,0 60.0 120,0 120.0 180,0 180.0 240,0 240.0 300,0 300.0 Kukuřičný škrob Cornstarch 60,0 60.0 60,0 60.0 60,0 60.0 60,0 60.0 60,0 60.0 Cutina H* Cutina H * 5,60 5.60 5,60 5.60 5,60 5.60 5,60 5.60 5,60 5.60 Aerosil 200 Aerosil 200 2,80 2.80 2,80 2.80 2,80 2.80 2,80 2.80 2,80 2.80 Stearan hořečnatý Magnesium stearate 1,60 1.60 1,60 1.60 1,60 1.60 1,60 1.60 1,60 1.60 Součet hmotností Sum of weights 560,0 560.0 560,0 560.0 560,0 560.0 560,0 560.0 560,0 560.0

Poznámky: «Notes: «

- hydrogenovaný ricinový olej ~ koloidní oxid křemičitý- hydrogenated castor oil ~ colloidal silica

Tablety jsou připravovány použitím způsobu a zařízení uvedených v příkladu 1; velikost šarže: 1000 tablet. Jsou lisovány tablety za použití tabletovacích razidel a matrice o průměru 12 mm a za tlakové síly 20 kN.Tablets are prepared using the method and apparatus set forth in Example 1; Batch size: 1000 tablets. Tablets are compressed using tablet punches and a die having a diameter of 12 mm and a compressive force of 20 kN.

Příjem vlhkosti je stanoven skladováním tablet v klimatizačním zařízení (LABORMIM, LP-23) při 40 °C a obsahu relativní vlhkosti 75 %. (Obsah relativní vlhkosti 75 % je zajištěn nasyceným roztokem síranu amonného; kolísání teploty a vlhkosti je kontrolováno teploměrem-vlhkomérem - „LOMBIK HÓMÉRÓ ÉS ÚVEGIPARI MÚSZERGYÁRTÓ SZOVETKEZET“ typ 06912). Během doby skladování dvou týdnů fluktuovala teplota mezi 39,7 °C a 40,4 °C, zatímco vlhkost kolísala mezi 73 % a 88 %.The moisture uptake is determined by storing the tablets in an air conditioner (LABORMIM, LP-23) at 40 ° C and a relative humidity content of 75%. (The relative humidity of 75% is ensured by saturated ammonium sulphate solution; temperature and humidity fluctuations are controlled by a thermometer-hygrometer - "LOMBIK HÓMÉRÓ ÉS ÚVEGIPARI MÚSERGYÁRTÓ SZOVETKEZET" type 06912). During the storage period of two weeks, the temperature fluctuated between 39.7 ° C and 40.4 ° C, while the humidity fluctuated between 73% and 88%.

Příjem vlhkosti tabletami je stanovován po období skladování 1, 2, 4, 8 a 14 dní, podle pořadí. Příjem vlhkosti je stanoven na základě nárůstu hmotnosti tablet (analytické váhy SARTORIUS A 200 S) a vypočten za pomoci následující rovnice:Moisture uptake by tablets is determined after a storage period of 1, 2, 4, 8 and 14 days, respectively. Moisture intake is determined by increasing the weight of the tablets (analytical balance SARTORIUS A 200 S) and calculated using the following equation:

a a ♦ IM a* « a a« ·♦ • a « ·« «« · ·· ·· m₂ - miaa ♦ IM a * a aa · a a a «« ₂ m ₂ - mi

Příjem vlhkosti w/w % = x 100 mi kde mi = hmotnost vzorku před započetím skladování m₂ = hmotnost vzorku po skladováníMoisture intake w / w% = x 100 mi where mi = sample weight before storage m ₂ = sample weight after storage

Nejen tablety, ale také složky použité pro jejich přípravu byly umístěny do klimatizačního zařízení a příjem vlhkosti kaptoprilem (aktivní složka) a pomocných látek byl změřen v uvedených časových okamžicích.Not only the tablets but also the ingredients used for their preparation were placed in the air conditioner and the moisture uptake of captopril (active ingredient) and excipients was measured at the indicated times.

Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3.The results are summarized in Tables 2 and 3.

Tabulka 2Table 2

Příjem vlhkosti tabletami, w/w %Moisture intake by tablets, w / w%

číslo kompozice composition number Podíl laktózy a mikrokrystalické celulózy The proportion of lactose and microcrystalline cellulose Doba skladování (dny) Shelf life (days) 4 4 8 8 14 14 0 0 1 1 2 2 2/1 2/1 5,5:1 5,5: 1 0.0 0.0 0,27 0.27 0,37 0.37 0,31 0.31 0,27 0.27 0,35 0.35 2/2 2/2 2,25:1 2.25: 1 0.0 0.0 0,33 0.33 0,45 0.45 0,37 0.37 0,34 0.34 0,36 0.36 2/3 2/3 1,17:1 1.17: 1 0,0 0.0 0,43 0.43 0,56 0.56 0.48 0.48 0,45 0.45 0,43 0.43 2/4 2/4 0,625:1 0.625: 1 ^0,00.0 0,51 0.51 0,66 0.66 0,54 0.54 0,53 0.53 0,50 0.50 2/5 2/5 0,3:1 0.3: 1 0,0 0.0 0,66 0.66 0,82 0.82 0,68 0.68 0,67 0.67 0,63 0.63

ίοίο

Příjem vlhkostí aktivní složkou a pomocnými látkami (w/w %)Moisture uptake by active ingredient and excipients (w / w%)

Tabulka 3Table 3

Složka Component Doba skladování (dny) Shelf life (days) 4 4 8 8 14 14 0 0 1 1 2 2 Kaptopril Kaptopril 0,0 0.0 0,0 0.0 0,0 0.0 0,0 0.0 0,0 0.0 0,0 0.0 Laktóza monohydrát Lactose monohydrate 0,0 0.0 <0,01 <0.01 <0,01 <0.01 0,01 0.01 0,02 0.02 0,02 0.02 Mikrokrystalická celulóza Microcrystalline cellulose 0,0 0.0 0,94 0.94 1,28 1,28 1,15 1.15 1,07 1.07 1,24 1.24 Kukuřičný škrob Cornstarch 0,0 0.0 1,44 1.44 1,82 1.82 1,58 1.58 1,49 1.49 1,58 1.58 Dutina H Hutina H 0,0 0.0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 Aerosil 200 Aerosil 200 0,0 0.0 0,45 0.45 0,68 0.68 0,60 0.60 0,80 0.80 0,92 0.92 Stearan hořečnatý Magnesium stearate 0,0 0.0 0,12 0.12 0,21 0.21 0,19 0.19 0,20 0.20 0,22 0.22

Výše uvedené výsledky ukazují, že při zvýšení množství mikrokrystalické celulózy v tabletách příjem vlhkosti tabletou roste, což je v souladu se zjištěním, že během skladování nenabírá laktóza monohydrát vlhkost, zatímco příjem vlhkosti mikrokrystalickou celulózou je větší než 1 w/w %. Jelikož je vysoký příjem vlhkosti mikrokrystalickou celulózou již dříve znám ve stavu techniky, je příjem vlhkosti tabletami v souladu s očekávanými výsledky.The above results show that as the amount of microcrystalline cellulose in the tablets increases, moisture uptake by the tablet increases, consistent with the finding that lactose does not absorb moisture during storage while moisture uptake by microcrystalline cellulose is greater than 1 w / w%. Since high moisture uptake by microcrystalline cellulose is previously known in the art, moisture uptake by tablets is consistent with expected results.

Ve výše uvedeném experimentální kompozice číslo 2/3 odpovídá vynálezu.In the above experimental composition number 2/3 corresponds to the invention.

Příklad 3 (srovnávací příklad) (Vliv podílu laktóza monohydrátu a mikrokrystalické celulózy na stabilitu kaptoprilu)Example 3 (comparative example) (Influence of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose fraction on captopril stability)

V tomto experimentu je obsah aktivní složky kaptoprilu charakterizován stanovením obsahu kaprtopril disulfidu v tabletách před a po skladování (podmínky skladování jsou uvedeny v příkladu 2). Množství kaptopril disulfidu v tabletách je stanoveno podle HPLC metod popsaných v USP 23. K měření je používán přístroj pro kapalinovou chromatografii typu VARIAN MODEL 5000, PYE UNICAM LC-3 UV detektor a integrátor HEWLETT-PACKARD HP 3394A. Obsah disulfidu v tabletách je vyjádřen v % hmotnosti z původního obsahu kaptoprilu v tabletách. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.In this experiment, the active ingredient content of captopril is characterized by determining the content of caprtopril disulfide in the tablets before and after storage (storage conditions are given in Example 2). The amount of captopril disulfide in the tablets is determined according to the HPLC methods described in USP 23. A liquid chromatography apparatus of the VARIAN MODEL 5000 type, a PYE UNICAM LC-3 UV detector and an HEWLETT-PACKARD HP 3394A integrator are used for measurement. The disulfide content of the tablets is expressed in% by weight of the original captopril content of the tablets. The results are summarized in Table 4.

v* ·♦·♦in * · ♦ · ♦

II «44 « ··· • · « * » · · · · * • 4 ·4 4* · 4 · ·· ·II 44 44 · • · * 4 4 4 4 4 4 4

Tabulka 4Table 4

Množství kaptopril disulfidu v tabletách, vyjádřené v % hmotností z původního obsahu kaptoprilu v tabletách (w/w %)Quantity of captopril disulfide in tablets, expressed as% by weight of the original captopril content of the tablets (w / w%)

Číslo kompozice Composition number Podíl laktóza: mikrokrystalická celulóza Lactose content: microcrystalline cellulose Doba skladování (dny) Shelf life (days) 8 8 14 14 0 0 1 1 2 2 4 4 2/1 2/1 5,5:1 5,5: 1 0,28 0.28 0,46 0.46 0,73 0.73 0,95 0.95 2,13 2.13 5,15 5.15 2/2 2/2 2,25:1 2.25: 1 0,30 0.30 0,45 0.45 0,62 0.62 0,91 0.91 1,39 1.39 3,47 3.47 2/3 2/3 1,17:1 1.17: 1 0,28 0.28 0,46 0.46 0,56 0.56 0,91 0.91 1,39 1.39 2,69 2.69 2/4 2/4 0,625:1 0.625: 1 0,34 0.34 0,56 0.56 0,78 0.78 1,05 1.05 1,55 1.55 3,25 3.25 2/5 2/5 0,3:1 0.3: 1 0,34 0.34 0,62 0.62 0,73 0.73 1,02 1,02 1,96 1.96 3,60 3.60

Z výše uvedených dat je zřejmé, že při zvýšení obsahu mikrokrystalické celulózy v tabletách (to je snížení obsahu laktózy) dosahuje množství kaptopril disulfidu minimální hodnoty, to je rozklad kompozice (tvorba disulfidu) je nejnižší při dobře definovaném poměru laktóza monohydrátu a mikrokrystalické celulózy. Tento experimentální výsledek je překvapující, protože podle poznatků dříve známých ve stavu techniky by měla být vyšší rychlost oxidace kaptoprilu - to je tvorba většího množství kaptopril disulfidu očekávána v systému s vyšším obsahem mikrokrystalické celulózy.From the above data, it is apparent that when the microcrystalline cellulose content of the tablets is increased (i.e., the reduction in lactose content), the amount of captopril disulfide reaches a minimum value, i.e. the decomposition of the composition (disulfide formation) is lowest. This experimental result is surprising because, according to the knowledge previously known in the art, a higher rate of captopril oxidation - that is, the formation of larger amounts of captopril disulfide should be expected in a system with a higher content of microcrystalline cellulose.

Příklad 4 (srovnávací příklad) (Vliv poměru laktóza monohydrátu a mikrokrystalické celulózy na stabilitu kaptoprilu)Example 4 (Comparative Example) (Effect of the ratio of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose on captopril stability)

Pro přesnější stanovení optimálního poměru je v této sérii experimentů stálost obsahu kaptoprilu v tabletách stanovena za použití podílů laktóza/mikrokrystalická celulóza v blízkosti hodnot zjištěných jako výhodné podle příkladů 2 a 3. Složení tablet je nastaveno na hodnoty mezi kompozicemi 2/2 a 2/4. Použité kompozice jsou uvedeny v tabulce 5. Stabilita je stanovena před a po skladovacím období 2 týdnů a 4 týdnů, podle pořadí, měřením obsahu kaptopril disulfidu v tabletách podle HPLC metody uvedené v kapitole „Kaptoprilové tablety“ v USP 23. K měřením je použito zařízení pro kapalinovou chromatografii typu VARIAN MODEL 5000, UV detektor PYE UNICAM LC-3 *··♦ •· •· •· t * a integrátor HEWLETT-PACKARD HP 3394A. Množství disulfidu měřené v tabletách je vyjádřeno jako % hmotnosti původního obsahu kaptoprilu v tabletách. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.To more accurately determine the optimum ratio, in this series of experiments, the stability of captopril content in the tablets is determined using the lactose / microcrystalline cellulose proportions close to the values found to be advantageous according to Examples 2 and 3. The tablet composition is adjusted to values between compositions 2/2 and 2/4 . The compositions used are shown in Table 5. Stability is determined before and after a storage period of 2 weeks and 4 weeks, respectively, by measuring the captopril disulfide content of the tablets according to the HPLC method given in the chapter "Captopril tablets" in USP 23. for liquid chromatography type VARIAN MODEL 5000, PYE UNICAM LC-3 UV detector and HEWLETT-PACKARD HP 3394A integrator. The amount of disulfide measured in the tablets is expressed as% by weight of the original captopril content of the tablets. The results are summarized in Table 5.

Tabulka 5Table 5

Kompozice (mg/tabletu) (g/1000 tablet)Composition (mg / tablet) (g / 1000 tablets)

Číslo kompozice Composition number 4/1 4/1 4/2 4/2 4/3 4/3 4/4 4/4 4/5 4/5 Poměr laktóza :mikrokrystalická celulóza Lactose ratio : microcrystalline cellulose 2:1 2 - 1 1,6:1 1.6: 1 1,25:1 1.25: 1 1:1 1 - 1 0,7:1 0.7: 1 Kaptopril Kaptopril 100,0 100.0 100,0 100.0 100,0 100.0 100,0 100.0 100,0 100.0 Laktóza monohydrát Lactose monohydrate 260,0 260.0 234,0 234.0 217,0 217.0 195,0 195.0 160,0 160.0 Mikrokrystalická celulóza Microcrystalline cellulose 130,0 130.0 146,0 146.0 173,0 173.0 195,0 195.0 230,0 230.0 Kukuřičný škrob Cornstarch 60,0 60.0 60,0 60.0 60,0 60.0 60,0 60.0 60,0 60.0 Cutina H Cutina H 5,60 5.60 5,60 5.60 5,60 5.60 5,60 5.60 5,60 5.60 Aerosil 2000 Aerosil 2000 2,80 2.80 2,80 2.80 2,80 2.80 2,80 2.80 2,80 2.80 Stearan hořečnatý Magnesium stearate 1,60 1.60 1,60 1.60 1,60 1.60 1,60 1.60 1,60 1.60 Průměrná hmotnost Average weight 560,0 560.0 560,0 560.0 560,0 560.0 560,0 560.0 560,0 560.0

Poznámky:Comment:

*· = hydrogenovaný ricinový olej = koloidní oxid křemičitý* · Hydrogenated castor oil = colloidal silica

Tablety jsou připraveny za použití způsobu a přístroje popsaných v příkladu 1; velikost šarže je 1000 tablet. Při lisování tablet je použito tabletovací razidlo a matrice o průměru 12 mm a tlaková síla 12 kN.Tablets are prepared using the method and apparatus described in Example 1; the batch size is 1000 tablets. A tablet punch and die having a diameter of 12 mm and a compression force of 12 kN are used in the compression of tablets.

Příjem vlhkosti je prováděn skladováním tablet v klimatizačním zařízení (LABORMIM, LP-23) při 40 °C a relativní vlhkosti 75 %. (Obsah relativní vlhkosti 75 % je poskytnut nasyceným roztokem síranu amonného; fluktuace teploty a vlhkosti je sledována teploměrem-vlhkoměrem - „LOMBIK HOMÉRO és UVEGIPARI MUSZERGYÁRTÓ SZOVETKEZET“ typ 06912). Během dvou týdnů období skladování se teplota pohybovala mezi 39,6 °C a 40,5 °C, zatímco vlhkost kolísala mezi 72 % a 78 %.Moisture uptake is accomplished by storing the tablets in an air conditioner (LABORMIM, LP-23) at 40 ° C and 75% relative humidity. (A relative humidity of 75% is provided by a saturated ammonium sulfate solution; temperature and humidity fluctuation is monitored by a thermometer-hygrometer - "LOMBIK HOMÉRO és UVEGIPARI MUSZERGYÁRTÓ SZOVETKEZET" type 06912). During the two weeks of the storage period, the temperature ranged between 39.6 ° C and 40.5 ° C, while the humidity varied between 72% and 78%.

« Φ φφφφ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φφφ φφφφ ·· · • φ ·· • ·♦· φ * • φ · φφ ··Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · •

Příjem vlhkosti je stanovován po 4 týdnech období skladování. Příjem vlhkosti je stanoven na základě nárůstu hmotnosti tablet (analytické váhy SARTORIUS A 200 S) a vypočten pomocí následující rovnice:Moisture intake is determined after 4 weeks of storage period. Moisture intake is determined by increasing the weight of the tablets (analytical balance SARTORIUS A 200 S) and calculated using the following equation:

nh-iThnh-iTh

Příjem vlhkosti w/w % =------------------- x 100 kde mi = hmotnost vzorku před skladováním m₂ = hmotnost vzorku po skladováníMoisture uptake w / w% = ------------------- x 100 where mi = sample weight before storage m ₂ = sample weight after storage

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 6.The results are summarized in Table 6.

Tabulka 6Table 6

Číslo kompozice Composition number 4/1 4/1 4/2 4/2 4/3 4/3 4/4 4/4 4/5 4/5 Poměr laktózy a mikrokrystalické celulózy The ratio of lactose to microcrystalline cellulose 2,0:1 2,0: 1 1,6:1 1.6: 1 1,25:1 1.25: 1 1:1 1 - 1 0,7:1 0.7: 1 Skladování 2 týdny kaptopril disulfid (%) Storage 2 weeks captopril disulfide (%) 2,5 2.5 2,4 2.4 2,2 2.2 1,7 1.7 2,1 2.1 Skladováni 4 týdny kaptopril disulfid (%) Storage 4 weeks captopril disulfide (%) 5,3 5.3 5,3 5.3 4,4 4.4 4,1 4.1 4.9 4.9 Příjem vlhkosti (%) Moisture intake (%) 0,4 0.4 0,5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.6 0,9 0.9

Výsledky tohoto experimentu plně potvrzuji výsledky získané podle příkladu 3. Tedy při zvyšování obsahu mikrokrystalické celulózy v tabletách (to je při snižování obsahu laktózy) množství kaptopril disulfidu tvořeného v tabletách při skladování dosahuje minimální hodnoty a při specifickém poměru laktóza monohydrát: mikrokrystalická celulóza se rozklad tablet (tvorba disulfidu) projevuje minimálně. Výsledky těchto dvou sérií experimentů jsou překvapivé a nepředvídatelné, protože na základě dosavadního stavu techniky by bylo možno očekávat větší rozsah oxidace kaptoprilu (to je tvorbu většího množství kaptopril disulfidu) v soustavě s vyšším obsahem vlhkosti. Bylo by možno očekávat, že čím vyšší by byl obsah mikrokrystalické celulózy, tím rozsáhlejší ♦ 0· stupeň rozkladu kaptoprilu by nastal a tím vyšší množství kaptopril disulfidu by bylo tvořeno. Nicméně jestliže je poměr laktózy a mikrokrystalické celulózy mezi 1,5:1 a 1:1, dochází k překvapujícímu přebytkovému účinku.The results of this experiment fully confirm the results obtained in Example 3. Thus, when increasing the microcrystalline cellulose content of the tablets (i.e., reducing the lactose content), the amount of captopril disulfide formed in the tablets reaches a minimum value and at a specific lactose monohydrate: microcrystalline cellulose ratio (disulfide formation) exhibits minimally. The results of these two series of experiments are surprising and unpredictable because, based on the prior art, a greater extent of captopril oxidation (i.e., the formation of more captopril disulfide) in a system with a higher moisture content would be expected. It would be expected that the higher the microcrystalline cellulose content, the greater the ♦0 · degree of decomposition of captopril would occur and the higher the amount of captopril disulfide would be formed. However, if the ratio of lactose to microcrystalline cellulose is between 1.5: 1 and 1: 1, there is a surprising surplus effect.

Příklad 5Example 5

Tablety s obsahem aktivní složky 12,5 mgTablets containing the active ingredient 12.5 mg

Velikost šarže. 2 milióny tablet (140 kg)Batch size. 2 million tablets (140 kg)

Použité látky:Used substances:

Složka Component Množství, kg Quantity, kg

Kaptopril (velikost částic: 90 % 25,00 mezi 3,5 a 46,9 pm)Captopril (particle size: 90% 25.00 between 3.5 and 46.9 pm)

Laktóza monohydrát52,50Lactose monohydrate52,50

Mikrokrystalické celulóza45,00Microcrystalline cellulose45,00

Kukuřičný škrob15,00Corn starch15,00

Hydrogenovaný ricinový olej1,40Hydrogenated castor oil1,40

Koloidní oxid křemičitý0,70Colloidal silica0,70

Stearan hořečnatý0,40Magnesium stearate0,40

Výše uvedené látky, s výjimkou stearanu horečnatého, jsou míchány v 450 I mixéru po 20 minut, načež byl přidán stearan hořečnatý a míchání pokračuje po další 2 minuty. Tabletování bylo provedeno tabletovacím strojem Fette Perfecta typu 2000 (43 lisovacích míst) užitím dělených razidel s plochými okraji při 40 otáčkách za minutu. Pevnost v tlaku tablet je 35 až 45 N, čas rozpadu činí 2 až 3 minuty, aktivní složka je rozpuštěna za 5 minut při rychlosti 100 % a relativní směrodatná odchylka (RSD) jednotlivých obsahů aktivní složky je 3,7 %. Při skladování tablet po 3 měsíce při 40 °C ve skleněné nádobě uzavřené polyethylenovým víčkem je množství vytvořeného kaptopril disulfidu 1,6 %, zatímco pevnost v tlaku, čas rozpadu a rychlost rozpouštění aktivní složky zůstávají v podstatě nezměněné. Na základě výše uvedených dat tablety obsahující kaptopril připravené podle příkladu odpovídají plně požadavkům Pharmacopoeia (USP 23, Kaptoprilové tablety).The above substances, with the exception of magnesium stearate, are mixed in a 450 L mixer for 20 minutes, after which magnesium stearate has been added and stirring is continued for a further 2 minutes. Tableting was performed with a Fette Perfecta type 2000 tableting machine (43 compression sites) using split flat-edge punches at 40 rpm. The compressive strength of the tablets is 35 to 45 N, the disintegration time is 2 to 3 minutes, the active ingredient is dissolved in 5 minutes at a rate of 100% and the relative standard deviation (RSD) of the individual active ingredient contents is 3.7%. When stored for 3 months at 40 ° C in a glass container closed with a polyethylene lid, the amount of captopril disulfide formed is 1.6%, while the compressive strength, disintegration time and dissolution rate of the active ingredient remain substantially unchanged. Based on the above data, tablets containing captopril prepared according to the example fully comply with the requirements of Pharmacopoeia (USP 23, Captopril tablets).

Poměr laktózy a mikrokrystalické celulózy činí 1,16:1.The ratio of lactose to microcrystalline cellulose is 1.16: 1.

• 9 ·· ·»Φ* • · 9 9 9 99 · · · Β 999 Β ·• 9 ·· · 9 9 9 99 · · Β 999 Β ·

Bifl Β Β ♦Bifl Β Β ♦

Μ · «4 ··4 · 4 4 ··

Příklad 6Example 6

Tablety s obsahem aktivní složky 25 mgTablets containing 25 mg of active ingredient

Velikost šarže: 100 000 tablet (14 kg)Batch size: 100 000 tablets (14 kg)

Použité látky:Used substances:

Složka Množství, kgComponent Quantity, kg

Kaptopril (velikost částic: 90 % mezi 2,50Captopril (particle size: 90% between 2.50

5,5 a 69,6 pm)5.5 and 69.6 pm)

Laktóza monohydrát4,90Lactose monohydrate 4.90

Mikrokrystalická celulóza4,90Microcrystalline cellulose 4.90

Kukuřičný škrob1,50Corn starch1,50

Hydrogenovaný ricinový olej0,10Hydrogenated castor oil0,10

Koloidní oxid křemičitý0,06Colloidal silica0.06

Stearan horečnatý0,04Magnesium stearate0.04

Výše uvedené látky, s výjimkou stearanu hořečnatého, jsou míchány v 50 I mixéru po 20 minut, načež je přidán stearan hořečnatý a míchání pokračuje. Tabletování je prováděno na tabletovacím stroji Manesty typu B3B s 16 lisovacími místy, za užití křížově dělených lisovacích razidel s plochými okraji při 30 otáčkách za minutu. Pevnost v tlaku tablet činí 40 až 55 N, čas rozpadu činí 2 až 3 minuty, rozpouštění aktivní složky je 100 % za 10 minut. Relativní směrodatná odchylka (RSD) jednotlivých tablet je 1,9 %. Při skladování tablet ve skleněné nádobě uzavřené polyethylenovým víčkem při 40 °C po 3 měsíce je množství kaptopril disulfidu 1,5 %, zatímco pevnost v tlaku, čas rozpadu tablet a rychlost rozpouštění aktivní složky zůstávají prakticky nezměněné. Na základě výše uvedených výsledků tablety obsahující kaptopril připravené podle tohoto příkladu plně odpovídají požadavkům Pharmacopoeia (USP 23, Kaptoprilové tablety).The above substances, with the exception of magnesium stearate, are mixed in a 50 L mixer for 20 minutes, after which magnesium stearate is added and stirring is continued. Tableting is performed on a Manesty type B3B tabletting machine with 16 compression points, using cross-cut flat edge punches at 30 rpm. The compressive strength of the tablets is 40 to 55 N, the disintegration time is 2 to 3 minutes, the dissolution of the active ingredient is 100% in 10 minutes. The relative standard deviation (RSD) of each tablet is 1.9%. When stored in a glass container closed with a polyethylene lid at 40 ° C for 3 months, the amount of captopril disulfide is 1.5%, while the compressive strength, tablet disintegration time and dissolution rate of the active ingredient remain virtually unchanged. Based on the above results, tablets containing captopril prepared according to this example fully comply with the requirements of Pharmacopoeia (USP 23, Captopril tablets).

Příklad 7Example 7

Tablety s obsahem aktivní složky 50 mg Velikost šarže: 50 000 (14 kg)Tablets containing the active ingredient 50 mg Batch size: 50,000 (14 kg)

Použité látky:Used substances:

• « · · · * » · · » · ♦· p · · · * ·« · * * • · · · · · • · · «· · ·«P p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p

Složka Množství, kgComponent Quantity, kg

2,3 a 36,5 pm)2.3 and 36.5 pm)

Laktóza monohydrát5,85Lactose monohydrate5,85

Mikrokrystalická celulóza3,90Microcrystalline cellulose 3.90

Kukuřičný škrob1,50Corn starch1,50

Hydrogenovaný ricinový olej0,14Hydrogenated castor oil 0.14

Koloidní oxid křemičitý0,07Colloidal silica0.07

Stearan horečnatý0,04Magnesium stearate0.04

Výše uvedené látky, s výjimkou stearanu horečnatého, jsou míchány v 50 I mixéru po 20 minut, načež je přidán stearan hořečnatý a míchání pokračuje po další 2 minuty. Tabletování je prováděno na tabletovacím stroji Manesty typu B3B s 27 lisovacími místy, za užití křížově dělených lisovacích razidel s plochými okraji při 30 otáčkách za minutu. Pevnosti v tlaku tablet činí 45 až 65 N, čas rozpadu činí 2 až 3 minuty, rozpouštění aktivní složky za 10 minut je 100 % a relativní směrodatná odchylka (RSD) jednotlivých obsahů aktivní složky tablet je 3,7 %. Při skladování tablet ve skleněné nádobě uzavřené polyethylenovým víčkem při 40 °C po 3 měsíce je množství kaptopril disulfidu vzniklého v tabletách 1,7 %, zatímco pevnost v tlaku a čas rozpadu tablet a rychlost rozpouštění aktivní složky zůstávají v podstatě nezměněné. Na základě výše uvedených výsledků, tablety obsahující kaptopril připravené podle tohoto příkladu plně odpovídají požadavkům Pharmacopoeai (USP 23, Kaptoprilové tablety).The above substances, with the exception of magnesium stearate, are mixed in a 50 L mixer for 20 minutes, after which magnesium stearate is added and stirring is continued for a further 2 minutes. Tableting is performed on a Manesty type B3B tabletting machine with 27 compression points, using cross-cut flat edge punches at 30 rpm. The compressive strength of the tablets is 45 to 65 N, the disintegration time is 2 to 3 minutes, the dissolution of the active ingredient in 10 minutes is 100%, and the relative standard deviation (RSD) of the individual contents of the active ingredient is 3.7%. When stored in a glass container sealed with a polyethylene lid at 40 ° C for 3 months, the amount of captopril disulfide formed in the tablets is 1.7%, while the compressive strength and disintegration time of the tablets and the dissolution rate of the active ingredient remain substantially unchanged. Based on the above results, tablets containing captopril prepared according to this example fully meet the requirements of Pharmacopoeai (USP 23, Captopril tablets).

V tabletách je podíl laktózy a mikrokrystalické celulózy 1,5:1.In tablets, the proportion of lactose and microcrystalline cellulose is 1.5: 1.

Příkiad 8Example 8

Tablety s obsahem aktivní složky 100 mg Velikost šarže 500 000 tablet (140 kg)Tablets containing 100 mg of active ingredient Batch size 500 000 tablets (140 kg)

Použité látky:Used substances:

Složka Množství, kgComponent Quantity, kg

Kaptopril (velikost částic: 90 % mezi 25,00Captopril (particle size: 90% between 25.00

4,3 a 65,3 pm)4.3 and 65.3 pm)

Laktóza monohydrát 52,50Lactose monohydrate 52.50

φφ • φ φφ ··φφ • φ φφ ··

Mikrokrystalícká celulózaMicrocrystalline cellulose

Kukuřičný škrob Hydrogenovaný ricinový olej Koloidní oxid křemičitý Stearan horečnatýCorn starch Hydrogenated castor oil Colloidal silica Magnesium stearate

45,0045,00

15,0015.00

1,401.40

0,700.70

0,400.40

Výše uvedené látky - s výjimkou stearanu horečnatého - jsou míchány v 450 I mixéru po 20 minut, načež je přidán stearan hořečnatý a míchání pokračuje po další 2 minuty. Tabletování je prováděno na tabletovacím stroji Manesty typu B3B s 35 lisovacími místy, za užití dělených lisovacích razidel o průměru 12 mm s plochými okraji při 30 otáčkách za minutu. Pevnost v tlaku tablet je 70 až 90 N, čas rozpadu činí 1,5 až 3 minuty, rozpouštění aktivní složky za 10 minut je přes 90 % a relativní směrodatná odchylka jednotlivých obsahu aktivní složky tablet (RSD) je 3,7 %. Při skladování tablet ve skleněné nádobě uzavřené polyethylenovým víčkem při 40 °C po 3 měsíce je množství kaptopril disulfidu vzniklého v tabletách 1,7 %, zatímco pevnost v tlaku a čas rozpadu tablet a rychlost rozpouštěni aktivní složky zůstávají v podstatě nezměněné. Na základě výše uvedených výsledků tablety obsahující kaptopril připravené podle tohoto příkladu plně odpovídají požadavkům Pharmacopoeia (USP 23, Kaptoprilové tablety).The above substances - with the exception of magnesium stearate - are mixed in a 450 L mixer for 20 minutes, after which magnesium stearate is added and stirring is continued for a further 2 minutes. Tableting is performed on a Manesty type B3B tabletting machine with 35 compression stations using a 12 mm split flat punch at 30 rpm. The compressive strength of the tablets is 70 to 90 N, the disintegration time is 1.5 to 3 minutes, the dissolution of the active ingredient in 10 minutes is over 90%, and the relative standard deviation of the individual contents of the active ingredient tablet (RSD) is 3.7%. When stored in a glass container sealed with a polyethylene lid at 40 ° C for 3 months, the amount of captopril disulfide formed in the tablets is 1.7%, while the compressive strength and disintegration time of the tablets and the dissolution rate of the active ingredient remain substantially unchanged. Based on the above results, tablets containing captopril prepared according to this example fully comply with the requirements of Pharmacopoeia (USP 23, Captopril tablets).

V tabletách je podíl laktózy a míkrokrystalické celulózy 1,16.1.In tablets, the proportion of lactose and microcrystalline cellulose is 1.16.1.

Příklad 9Example 9

Stanovení směrodatné odchylky obsahu aktivní složky v tabletách podle vynálezu při půlení a dělení tablet na čtvrtiny.Determination of the standard deviation of the active ingredient content of the tablets according to the invention when halving and dividing the tablets into quarters.

Test je prováděn za užití křížově dělených tablet s obsahem aktivní složky 25 mg. Pro podání dávky 12,5 mg a 6,25 mg, v uvedeném pořadí, musí pacient během léčby rozdělovat tablety na dvě nebo čtyři části, podle pořadí.The test is performed using cross-divided tablets containing 25 mg of active ingredient. To administer doses of 12.5 mg and 6.25 mg, respectively, the patient must divide the tablets into two or four portions during treatment, respectively.

V průběhu testu je stanovována směrodatná odchylka obsahu aktivní složky měřením jednotlivých obsahů aktivní složky u každé z 10 tablet a je vypočtena směrodatná odchylka obsahu aktivní složky (RSD). Poté je každá z 10 tablet z obou kompozic rozlomena rukou na dvě části a je stanovena relativní směrodatná odchylka hmotnosti a obsahu aktivní složky půlených tablet měřením střídavě hmotnosti a obsahu kaptoprilu v polovinách tabletách zůstávajících v pravé a levé ruce, podle pořadí. Zůstávající po• 4 • 4 · · · *···«* • 44 to · » 44« • · · t to 4 ·4 « 4 4 4· loviny tablet jsou rozlomeny rukou na dvě části a relativní směrodatná odchylka tablet rozlomených na čtyři části je stanovena měřením střídavě hmotnosti a obsahu kaptoprilu ve čtvrtkách tablet zůstávajících v pravé a levé ruce, podle pořadí.During the test, the standard deviation of the active ingredient content is determined by measuring the individual active ingredient contents of each of the 10 tablets, and the standard deviation of the active ingredient content (RSD) is calculated. Then, each of the 10 tablets of the two compositions is broken into two parts by hand and the relative standard deviation of the weight and active ingredient content of the halved tablets is determined by measuring alternately the weight and captopril content of the half tablets left and right. The remainder of the tablets are broken by hand into two parts and the relative standard deviation of the tablets broken into the four sections are determined by measuring alternately the weight and captopril content of the quarters of the tablets remaining in the right and left hands, respectively.

Obsah kaptoprilu v celých, půl- a čtvrt-tabletách je stanovován podle kapitoly „Kaptoprilové tablety“ z USP 23 měřením jednotlivých obsahů aktivní složky v kaptoprilových tabletách pomocí HPLC.The content of captopril in whole, half- and quarter-tablets is determined according to the chapter "Captopril tablets" of USP 23 by measuring the individual contents of the active ingredient in captopril tablets by HPLC.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 7.The results are summarized in Table 7.

Tabulka 7Table 7

Testovaná tableta Test tablet Hmotnost RSD % Mass RSD% Obsah aktivní složky RSD % The content of the active folder RSD% Celá Cell 2,5 2.5 2,0 2,0 Půl Half 8,4 8.4 8,2 8.2 Čtvrt District 13,4 13.4 12,9 12.9

Výše uvedené výsledky ukazují, že při půlení a lámání tablet na čtyři části podle pořadí, je směrodatná odchylka hmotnosti a obsah aktivní složky v polovičních a čtvrtinových částech tablet nižší než 15 % limitu povoleného pro směrodatnou odchylku obsahu aktivní složky. Proto tedy mohou být tablety podle vynálezu s výhodou používány v terapeutické praxi, jestliže mají být tablety rozlomeny na dvě nebo čtyři části, aby byla nastavena optimální léčebná dávka.The above results show that, when halving and breaking the tablets into four parts in turn, the standard weight deviation and the active ingredient content in the half and quarter portions of the tablets is less than 15% of the limit allowed for the standard deviation of the active ingredient content. Accordingly, the tablets of the invention may be advantageously used in therapeutic practice if the tablets are to be broken into two or four parts in order to set the optimal therapeutic dose.

Příklad 10 (srovnávací příklad)Example 10 (comparative example)

Ve srovnávacím příkladu 10 jsou tablety podle vynálezu (příklad 2, číslo 2/3) srovnávány s tabletami, které mají podíl laktóza/mikrokrystalická celulóza mimo rozsah vynálezu; jinak mají obsah aktivní složky (12,5 mg) a jiných složek tablety stejný. Tablety jsou baleny do blistru (dvorec tvořený PVC/PVDC plastickou folií a uzavřený hliníkovou folií). Vzorky jsou podrobeny testování zátěžové stability a je měřen obsah disulfidu. Tablety zabalené do blistru jsou skladovány při 40 °C a relativním obsahu vlhkosti 75 % po 3 měsíce. Obsah kaptopril disulfidu v tabletách je stanovován před a po skladování. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 8.In Comparative Example 10, tablets according to the invention (Example 2, Number 2/3) are compared with tablets having a lactose / microcrystalline cellulose fraction outside the scope of the invention; otherwise, the content of the active ingredient (12.5 mg) and the other ingredients of the tablet are the same. The tablets are packed in a blister pack (yard consisting of PVC / PVDC plastic foil and sealed with aluminum foil). The samples are subjected to stress stability testing and the disulfide content is measured. The blister packs are stored at 40 ° C and 75% relative humidity for 3 months. The content of captopril disulfide in the tablets is determined before and after storage. The results are summarized in Table 8.

« φ * φφφ· φφ φφ φ Φ«Φ· φ φφφ φ φ φ* Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ

Tabulka 8Table 8

Vzorek Sample Obsah kaptopril disulfidu Content of captopril disulfide před skladováním before storage po skladování after storage Tento vynález, Příklad 2, č. 2/3 The present invention, Example 2, No. 2/3 0,31 % 0.31% 3,32 % 3.32% Referenční vzorek The reference sample 0,30 % 0,30% 5,04 % 5.04%

Příklad 11Example 11

Testování stability tablet podle vynálezu (obsah aktivní složky 12,5 mg) zabalených ve vlhku odolném „chladném blistru“.Stability testing of tablets according to the invention (active ingredient content 12.5 mg) packaged in a moisture-resistant "cold blister".

Tablety podle vynálezu (příklad 2, číslo 2/3: obsah aktivní složky 12,5 mg) jsou zasazeny do dvorců tvořených z hliníkové folie kombinované s plastem (AI/PE/PVC) za užití vytahovacího balícího stroje. Dvorce jsou uzavřeny svařováním s hliníkovou folií.The tablets according to the invention (example 2, number 2/3: active ingredient content 12.5 mg) are embedded in yards made of aluminum foil combined with plastic (AI / PE / PVC) using a pull-out packaging machine. The yards are closed by welding with aluminum foil.

Tablety jsou skladovány při 40 °C (± 2 °C) a relativním obsahu vlhkosti 75 % po 3 měsíce, načež je obsah kaptopril disulfidu stanoven HPLC metodou podle USP 23.The tablets are stored at 40 ° C (± 2 ° C) and a relative humidity content of 75% for 3 months, after which the captopril disulfide content is determined by HPLC according to USP 23.

Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 9.The results obtained are summarized in Table 9.

Tabulka 9Table 9

Vzorek Sample Obsah kaptopril disulfidu Content of captopril disulfide před skladováním before storage po skladování after storage Příklad 2, číslo 2/3 Example 2, number 2/3 0,19% 0.19% 0,62 % 0.62%

Je zřejmé, že obsah kaptopril disulfidu v tabletách narůstá jen v malém rozsahu, zcela pod povoleným limitem, i když jsou skladovány za agresivních podmínek.Obviously, the content of captopril disulfide in tablets increases only to a small extent, well below the permitted limit, even if stored under aggressive conditions.

Claims

PATENT CLAIMS

Captopril tablets comprising a filler and a binder, a disintegrant, a lubricant and a glidant, characterized in that the filler and binder is a mixture of lactose and microcrystalline cellulose in a weight ratio of 1.5: 1 - 1: 1 and a total amount of said mixture is 60% by weight. % to 80% by weight of the total tablet weight.

Tablets according to claim 1, characterized in that the total amount of the mixture of lactose and microcrystalline cellulose is 65% to 75% by weight of the total weight of the tablets.

Tablets according to claim 2, characterized in that the total amount of the mixture of lactose and microcrystalline cellulose is 69% to 70% by weight of the total weight of the tablet.

Tablets according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the disintegrant is corn starch, carboxymethyl starch, partially hydrolyzed starch, carboxymethyl cellulose or cross-linked polyvinyl pyrrolidone, the amount of which is 1 to 20% by weight. % based on the total weight of the tablets.

Tablets according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the lubricant is stearin, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate or hydrogenated castor oil, in an amount of 0.2% by weight to 3% by weight based on the total tablet weight.

Tablets according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the glidant is colloidal silica in an amount of 0.2 to 1% by weight based on the total weight of the tablets.

Tablets according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the lactose is lactose monohydrate with an average particle size of 50 µm to 200 µm.

4 4 4 4 * 4 * 4 l 44 44 l 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Tablets according to claim 7, characterized in that the lactose is lactose monohydrate with an average particle size of 80 µm to 160 µm.

Tablets according to any one of claims 1 to 3, characterized in that 90% of the microcrystalline cellulose has an average particle size of 20 µm to 150 µm.

Tablets according to claim 9, characterized in that 90% of the microcrystalline cellulose has an average particle size of 50 µm to 10 µm.

11. A process for preparing captopril tablets comprising a filler and a binder, a disintegrant, a lubricant and a glidant, comprising using a mixture of 1.5: 1 - 1: 1 lactose and microcrystalline cellulose as a filler and binder, the amount of said mixture being 60%. % to 80% by weight based on the total weight of the tablets.

Method according to claim 11, characterized in that it comprises the use of lactose, microcrystalline cellulose, disintegrants, lubricants and / or glidants as defined in any one of claims 2 to 10.