KR19990067412A - 캅토프릴 정제 - Google Patents

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블란카 라디
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사바 키스 ; 아틸라 만디 야노스 템페 ; 기울라 시미그
에지스 지오기스제르기아르 알티.
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Abstract

본 발명은 충전제와 결합제, 붕해제, 윤활제 및 활주제를 포함하는 캅토프릴 정제에 관한 것으로서, 여기서 충전제와 결합제는 중량비가 1.5:1 내지 1:1인 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 혼합물이고, 상기 혼합물의 총 양은 정제 총 중량의 60 내지 80중량%이다. 본 발명의 캅토프릴 정제는 아주 안정적이고, 쉽게 제조될 수 있으며, 개별적인 정제 및 2 등분 또는 4 등분된 정제 부분의 활성 성분 함량의 표준 편차는 매우 낮다.

Description

캅토프릴 정제
본 발명은 활성 성분으로서 캅토프릴을 함유한 정제 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
(S)-1-(3-멜캅토-2-메틸-1-옥소-프로필)-L-프롤린(국제 비등록 명(INN), "캅토프릴")은 경쟁적 ACE 억제제이며, 동맥 및 정맥 혈관 톤(tone), 완전 말초 혈관 저항성, 심장 전 및 후 부하를 감소시키고, 매분 박출량을 증가시킨다. 캅토프릴의 제조법은 헝가리 특허 번호 제 181,965 호에 개시되어 있다. 치료학적 수행량에 이용된 캅토프릴 정제의 활성 성분 함유량은 6.25 내지 100 mg이며, 1일 용량은 6.25 내지 300 mg 이다. 캅토프릴은 산화작용에 매우 민감하며, 캅토프릴 이황화물이 자유 라디칼 산화 과정중에 티올기에 형성된다. 고체형 약제학적 조성물에서, 분해 속도는 제조 공정의 건조 단계 동안 증가되고, 또한 조성물의 수분 함량에 의해 증가된다. 캅토프릴 조성물의 제조에서, 특히 주의할 점은 각각 가장 적은 정도의 활성 성분의 분해 및 산화를 유도하는 적합한 보조제 시스템 및 제조 공정을 선택하는 것이다.
당업자에게는 캅토프릴이 분해되기 쉬운 제형으로의 처리가 잘 공지되어 있다. 몇몇 특허 명세서에는 이러한 문제를 언급하고 있다. 일본 특허 번호 86 36,127 호에 의하면, 티오 그룹-캅토프릴 포함-를 포함하는 활성 성분의 안정성은 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨, 에리토르빈산 또는 이들의 나트륨 염, 이황산 나트륨, 황산 나트륨 및/또는 메타이황산 나트륨을 이용함으로써 증가된다. 일본 특허 번호 제 82 112,367 호에 의하면, 주입 가능 용액에서, 캅토프릴의 안정성은 아미노산 또는 이들의 염의 첨가로 증가될 수 있다. 또한, 일본 특허 번호 제 94 32,776 호는 산화방지제의 사용과 관련있다. 미국 특허 번호 제 5,158,777 호에는 이나트륨 에디테이트(edetate) 및 아스코르브산의 동시 이용이 제안되었다. 그러나, 상기 산화방지제-아스코르브산은 제외-의 사용은 위생상의 위험을 동반하는데, 그 이유는 상기 물질은 종종 알레르기성 증후를 유발할 수 있기 때문이다. 그러마, 미국 특허 번호 제 5,158,777 호에 기재된 내용에 따라, 아스코르브산은 그 자체로만 이용될 경우 만족할 만한 안정 효과를 나타내지 못한다.
캅토프릴 조성물의 치료학적 사용에 있어서 최근의 또 다른 문제점은 조성물의 개별적 용량은 광범위하게 변하며, 만성 치료에 있어서의 적용 용량은 단지 투여량의 단계적인 증가에 의해서만 조절될 수 있다는 점이다. 환자의 개별적 요건을 고려하여 쉽게 조절될 수 있는 캅토프릴 함유 약제학적 조성물의 융통성 있는 용량을 제공하기 위해, 한편으로는 넓은 한계내에 가변성의 활성 성분 내용물을 가지며, 다른 한편으로는 두 부분(2 등분)으로 나누어 질 수 있는 정제가 매우 필요하다. 불변 활성 성분을 탈피하기 위해서는 한편으로는 상이한 활성 성분 내용물을 갖는 조성물이 동일한 퍼센트의 조성물을 갖도록 제조되고, 다른 한편으로는 분열될 경우, 활성 성분 내용물이 실질적으로 정제의 각 부분에서 동일해야 한다. 제조 공정에서 조성물중의 활성 성분 및 보조제의 높은 동질성을 확실히 해야 하는 것이 중요하다.
캅토프릴을 함유하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 공지된 공정법은 상기 요건을 완벽하게 충족시키지 못했다. 유럽 특허 공보 번호 제 288,732 호에는 캡슐에 채워져 압출에 의해 제조된 환약 함유 캅토프릴 및 구상화가 개시되어 있다. 이러한 환약은 3 내지 60%의 활성 성분 및 환약 형성을 용이하게 하는 5 내지 50%의 카르복실산을 함유한다.
경구 삼투성 조성물의 제조법은 PCT WO 91/01,130에 개시되어 있다. 이러한 조성물은 반투성 층으로 피복된 두 층 정제이다. 한 층은 활성 성분을 함유하고, 다른 한 층은 수량 증가 가능 중합체를 포함하는 한편, 구멍이 활성 성분의 유기체로의 이동에 의해 활성 성분을 함유하는 층으로 뚫어진다.
제로형 유지 방출 피복된 정제의 제조법은 미국 특허 명세서 제 4 756 911 호에 개시되어 있다. 정제 핵심은 70% 이상의 활성 성분, 5 내지 15% 이상의 히드로콜로이드 겔 형성 보조제, 특히 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 함유하고, 정제의 피복제는 하나 이상의 친수성 중합체 대 하나 이상의 소수성 중합체의 4:1 내지 1:4 비율의 혼합물로 구성되어 있다.
겔 형성 보조제(예를 들어, 락탐 그룹을 포함하는 중합체 및 카르복시 그룹을 포함하는 중합체) 및 가스 형성 보조제(예를 들어, 탄화수소 나트륨)를 포함하는 조성물의 제조법은 유럽 특허 공보 번호 EPA 669, 129 에 개시되어 있다.
하나 이상의 지방산 글리세리드 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 구성된 반고체형 충전제를 포함하는 유지된 방출 캡슐이 미국 특허 번호 제 5,433,951 호에 개시되어 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 아주 안정적이고, 활성 성분 및 보조제의 높은 동질성을 나타내는 캅토프릴 정제를 제공하는 데 있다.
상기 목적은 특수한 충전제/결합제 조합물 및 충전제와 결합제의 특정 비율의 선택에 의해 달성될 수 있다.
본 발명에 있어서, 충전제와 결합제, 붕해제, 윤활제 및 활주제(glidant agent)를 포함하는 캅토프릴 정제를 제공하며, 여기서 충전제와 결합제는 중량비가 1.5:1 내지 1:1인 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 혼합물이고, 상기 혼합물의 총 양은 정제의 총 중량의 60 내지 80 중량%이다.
본 발명에 있어서, 충전제와 결합제, 붕해제, 윤활제 및 활주제를 함유하는 캅토프릴 정제의 제조법을 제공하며, 충전제와 결합제는 중량비가 1.5:1 내지 1:1 인 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 혼합물이고, 상기 혼합물의 총 양은 정제의 총 중량의 60 내지 80 중량%인 이용법을 포함한다.
본 발명은 높은 안정성을 갖는 캅토프릴 정제가 정제중의 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 비율을 1.5:1 및 1:1의 비율로 조정함으로써 제조될 수 있다는 사항에 기초를 두고 있다.
상기 사항은 캅토프릴의 높은 안정성이 가장 낮은 수분 함량 및 가장 적은 수분 흡수율을 갖는 보조제의 시스템을 이용함으로써 달성될 수 있다는 당해분야에 기초를 둔것으로써 더욱 놀랍다.
높은 수분 흡수율을 갖는 미소결정상 셀룰로오스의 양을 증가시키고, 또한 정제의 흡수율을 증가시키는 것은 본 특허 명세서에 기재된 비교 실험으로부터 알 수 있다. 그러나, 우연한 방식으로, 락토스/미소결정상 셀룰로오스 비의 비교적 적은 차이의 비가 이용될 경우, 캅토프릴 정제에 형성된 캅토프릴 이황화물의 양은 최소가 되고, 높은 안정성의 정제가 획득될 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 캅토프릴 정제의 총 락토스 및 미소결정상 셀룰로오스 함량은 조성물의 총 중량의 60 내지 80 중량%, 바람직하게는 65 내지 75 중량%, 특히 바람직하게는 70 중량%이다.
본 발명에 따른 정제의 활성 성분 함량은 바람직하게는 5 내지 150mg이다. 90% 활성 성분의 입자 크기는 바람직하게는 3 내지 80 ㎛이며, 초기 캅토프릴 이황화물 함량은 바람직하게는 0.3 중량% 미만이다.
바람직하게는, 락토스가 락토스 수산화물의 형태로 이용된다. 락토스 수산화물은 본 특허 명세서에서 사용된 양 및 %값으로 나타내었다.
분무 건조에 의해 제조되고 50 내지 200 ㎛, 바람직하게는 80 내지 160 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 락토스 수산화물을 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성무에 이용된 90%의 미소결정상 셀룰로오스의 입자 크기는 20 내지 150 ㎛, 특히 50 내지 100 ㎛이다.
본 발명의 조성물은 붕해제로서 옥수수 녹말, 카르복시메틸 녹말, 부분적으로 가수분해된 녹말, 카르보메틸 셀룰로오스 또는 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈을 함유할 수 있다. 상기 붕해제의 양은 조성물의 총 중량의 1 내지 20 중량%, 특히 5 내지 15 중량%가 바람직하다.
본 발명의 조성물은 윤활제로서 바람직하게는 스테아린, 마그네슘 스테아린, 칼슘 스테아린, 나트륨 스테아린 푸마레이트 또는 비버 경화유를 포함한다. 활주제의 양은 조성물의 총 중량의 0.2 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%이다.
본 발명의 조성물은 활주제로서 바람직하게는 실리카를 함유한다. 상기 보조제의 양은 0.2 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.4 내지 0.6 중량%이다.
보조제-붕해제, 활주제 및 윤활제-는 약전(예를 들어, USP 23 또는 Ⅶ 헝가리 약전)에 기재된 표준을 총족시킨다.
본 발명에 따른 정제는 바람직하게는 건조 단계가 삭제하는 이점을 갖는 소위 직접 압축 기술에 의해 제조될 수 있다. 정제화 단계 전의 상기 공정에 따라, 활성 성분의 분말은 조성물의 적합한 압축성을 확실히 해주는 보조제와 고체상으로 균질화된다.
본 발명의 캅토프릴 정제의 안정성은 매우 우수하다. 만약 하나의 정제가 2 내지 4개 부분으로 나누어진다면, 이로 인해 획득된 부분의 활성 성분 함량의 표준 편차는 공지된 조성물의 이에 대응하는 값보다 더욱 우수하다.
본 발명의 더욱 상세한 사항은 실시예의 보호 범위의 제한 없이 하기 실시예에서 발견되었다.
비교 실시예 1에서, 분말 혼합물의 압축성에 대한 락토스 일수화물와 미소결정상 셀룰로오스의 비율의 효과를 시험하엿다. 측정된 데이터는 당해분야의 지시에 따른 것이고, 건식 결합제로서 사용된 미소결정상 셀룰로오스의 양이 증가하고, 분말 혼합물은 더욱 쉽게 압축될 수 있으며, 즉 동일한 압력 하에서, 정제의 파괴 강도는 더 높고, 견고성도는 더욱 낮음을 알 수 있다.
비교 실시예 2에서, 정제의 수분 흡수율에 대한 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 비율의 효과를 시험하였다. 결과는 당해분야의 종래 기술에 따른 것이고, 75%의 상대 습도하에 저장된 경우, 더 높은 수분 흡수율(더 높은 평균 수분 함유량)을 갖는 미소결정상 셀룰로오스의 양의 증가는 정제의 수분 흡수율의 증가를 유도한다.
비교 실시에 3 및 4에서, 정제의 활성 성분 함량의 안정성에 대한 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 비율의 효과를 시험하였다. 당해분야의 관점에서, 결과는 놀라왔고, 우연한 방식으로, 75% 미만의 상대 습도로 정제를 저장할 경우, 캅토프릴의 산화-즉, 정제의 캅토프릴 이황화물-가 락토스 일수화물 : 미소결정상 셀룰로오스의 비가 1.5 내지 1 : 1 내지 1의 비율에서 최소가됨을 나타낸다. 종래 기술을 기초로 하여, 가장 안정적일 수 있는 미소결정상 셀룰로오스의 가장 적은 양을 함유하는 정제가 예상되어 왔다. 그러나 일련의 실험은 만약 락토스 일수화물과 미소결정상 셀룰로오스의 비가 비교적 좁은 간격으로 조절된다면, 정제에 형성된 캅토프릴 이황화물의 양은 최소로 감소되고, 상기 값은 약전(예를 들어, USP 23)에 의해 허용되는 캅토프릴 정제의 캅토프릴 이황화물 함량보다 아래이다.
실시예 5 내지 8에서, 본 발명에 따른 변화하는 조성물의 캅토프릴 정제의 제조법이 설명되어 있다.
비교 실시예 9에는, 산업적 스케일로 제조된 정제의 개별적 활성 성분 함량의 표준 편차 및 2등분 또는 4등분한 정제 조각의 부분의 개별적 활성 성분 함량의 표준 편차가 각각 기재되어 있다. 실험상 결과는 만약 발명의 캅토프릴 정제를 2부분 또는 4 부분으로 쪼갠다면, 각각 상기 정제 부분의 활성 성분 함량의 표준 편차는 아주 적당하다는 것을 알 수 있다. 따라서, 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물이 이용될 수 있으며, 그 이유는 이러한 조성물이 캅토프릴 치료의 특정 요건을 충족시킬 수 있기 때문이며, 즉 환자에 필요한 개별적 용량의 조절하에서, 용량이 증가될 경우, 본 발명에 따른 정제는 정제 부분의 활성 성분 함량의 낮은 표준 편차 때문에 2 또는 4 부분으로 쉽게 쪼개질 수 있다.
비교 실시예 10 에서, 안정성 시험으로 부하된 샘플의 이황화물 함량을 측정하였다. 12.5mg의 캅토프릴을 함유하는 정제는 PVC/PVDC 플라스틱 박으로부터 형성된 블리스터(blister)에 팩킹된다. 본 발명의 정제는 본 발명의 범위를 벗어나지만 동일한 조성물인 락토스/미소결정상 셀룰로오스 비를 갖는 정제와 비교된다. 블리스터된 정제는 75% 미만의 상대 습도하에 40℃에서 3달 동안 저장된다. 상기 저장 기간 후, 캅토프릴 이황화물 함량이 0.30%에서 5.04%로 증가하는 것과 관련하여, 본 정제의 캅토프릴 이황화물 함량은 0.31%의 초기값에서 3.32%로 증가한다.
실시예 11은 본 발명의 캅토프릴 정제가 수분 시험 "냉각 블리스터" 팩킹에서 아주 높은 안정성을 가짐을 나타낸다.
실시예 1(비교 실시예)
(분말 혼합제의 압축성에서 락토스 일수화물과 미소결정상 셀룰로오스의 비율의 효과)
조성물(mg/정제)(g/5000 정제)
실험의 번호
1/1 1/2 1/3
(mg) (g) (mg) (g) (mg) (g)
캅토프릴 25.0 125.0 25.0 125.0 25.0 125.0
락토스 일수화물 85.0 425.0 70.0 350.0 60.0 300.0
미소결정상 셀룰로오스 25.0 125.0 40.0 200.0 50.0 250.0
옥수수 녹말 22.0 110.0 22.0 110.0 22.0 110.0
스테아린 3.0 15.0 3.0 15.0 3.0 15.0
중량의 총계 160.0 800.0 160.0 800.0 160.0 800.0
락토스:미소결정상 셀룰로오스 비 3.4:1 1.75:1 1.2:1
성분을 0.5mm 체로 체질한 후, 5분 동안 교반하면서 로디게() 5M 타입 고스피트 혼합기에서 균질화시켰다. 균질화된 분말 혼합물을 각각 5kN, 10kN 및 15kN의 압력으로 평평한 테가 있는 정제 구멍을 이용하여 페테(Fette) E ⅩⅠ 타입 편심 정제 기계상의 정제에 압력을 가한다. 정제의 파괴 강도(쉴라운거(Schleuniger) 4M 측정 장치), 견고성도(로헤(Roche)-타입 견고성 측정 장치, 100 r.p. 4분) 및 증류수중의 37℃에서의 분해 시간(에레카(Erweka) 분해 측정 장치)을 측정하였다.
결과는 표 1에 요약되어 있다.
정제에서 수행된 시험의 결과
실험 번호
1/1 1/2 1/3
압력 1 10 15 5 10 15 1 10 15
파괴 강도(10개 정제의 평균, N) 11 35 48 15 41 51 19 46 59
견고성도(10개 정제의 평균, %) 14 1.2 0.9 8.4 0.9 0.6 6.3 0.8 0.4
분해 시간(6개 정제의 평균, s) 5 15 35 5 20 30 5 20 45
상기 데이터는 미소결정상 셀룰로오스에 대한 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 비율의 변화에 따라 분말 혼합물의 압축성이 향상되고(동일한 압력에 대응하는 파괴강도 값이 증가하고, 견고성도는 감소한다), 정제의 분해 시간은 아주 우수하다(1분 보다 짧다). 만약 혼합물이 거의 동일한 양으로 락토스와 미소결정상 셀룰로오스를 함유한다면, 견고성도는 0.5% 미만이고, 이것은 아주 우수한 기계적 힘을 갖는 정제의 특유의 특성이다.
상기 실험에서, 번호 1/3은 본 발명의 조성물에 상응한다.
실시예 2(비교 실시예)
(정제의 수분 흡수에서 락토스 일수화물과 미소결정상 셀룰로오스의 비율의 효과)
조성물(mg/정제)(g/1000 정제)
실험 번호
2/1 2/2 2/3 2/4 2/5
캅토프릴 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
락토스 일수화물 330.0 270.0 210.0 150.0 90.0
미소결정상 셀룰로오스 60.0 120.0 180.0 240.0 300.0
옥수수 녹말 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0
큐틴아(Cutina) H* 5.60 5.60 5.60 5.60 5.60
에어로질(Aerosil) 200** 2.80 2.80 2.80 2.80 2.80
마그네슘-스테아레이트 1.60 1.60 1.60 1.60 1.60
중량의 총계 560.0 560.0 560.0 560.0 560.0
각주: * = 수소화된 카스터 오일 ** = 콜로이드 실리카
정제를 실시예 1에 기재된 방법 및 장치를 이용하여 제조하였다; 배치 크기:100 정제. 상기 정제를 직경이 12mm인 정제 펀치 및 염료를 이용하여 20kN의 압력하에 압축하였다.
수분 흡수율을 40℃ 및 75%의 상대 습도하의 공기 조정 장치(라보르밈(LABORMIM), LP-23)에서 정제를 저장함으로써 측정하였다(75%의 상대 습도 함량을 황산 암모늄의 포화 용액으로 제공하였다; 온도 및 습도의 변동은 온도-습도계- 형 06912-로 조정하였다). 2주일의 저장 기간 동안, 온도를 39.7℃ 내지 40.4℃ 사이로 변동시키고, 습도는 73% 내지 88%로 변경하였다.
정제의 수분 흡수율을 각각 1, 2, 4, 8 및 14일의 저장 기간 후에 측정하였다. 수분 흡수율을 정제의 중량 증가(SARTORIUS A 200 S 분석 평형기)에 기초하여 측정하고, 하기의 식으로 계산하였다:
m2- m1
수분 흡수율 w/w% = -------------------- × 100
m1
여기서, m1= 저장 전의 샘플의 중량
m2= 저장 후의 샘플의 중량
정제 뿐만 아니라, 이들의 제조에 사용되는 성분을 공기 조정 장치에 놓고, 캅토프릴(활성 성분)의 수분 흡수율 및 보조제를 지시된 시간에서 측정하였다.
결과는 표 2 및 3에 요약되어 있다.
정제의 수분 흡수율, w/w %
조성물의 번호 락토스:미소결정상 셀룰로오스 비 저장 기간(일)
0 1 2 4 8 14
2/1 5.5:1 0.0 0.27 0.37 0.31 0.27 0.35
2/2 2.25:1 0.0 0.33 0.45 0.37 0.34 0.36
2/3 1.17:1 0.0 0.43 0.56 0.48 0.45 0.43
2/4 0.625:1 0.0 0.51 0.66 0.54 0.53 0.50
2/5 0.3:1 0.0 0.66 0.82 0.68 0.67 0.63
활성 성분 및 보조제의 수분 흡수율(w/w%)
성분 저장 시간(일)
0 1 2 4 8 14
캅토프릴 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
락토스 일수화물 0.0 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02
미소결정상 셀룰로오스 0.0 0.94 1.28 1.15 1.07 1.24
옥수수 녹말 0.0 1.44 1.82 1.58 1.49 1.58
큐틴아 H 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
에어로질 200 0.0 0.45 0.68 0.60 0.80 0.92
마그네슘-스테아레이트 0.0 0.12 0.21 0.19 0.20 0.22
상기 데이터는 정제중의 미소결정상 셀룰로오스의 양이 증가할 경우, 정제의 수분 흡수율이 증가하고, 이것은 저장 기간 동안 락토스 일수화물이 수분를 흡수하지 않는 반면, 미소결정상 셀룰로오스의 수분 흡수율은 1 w/w%를 초과한다는 발견에 부합된다. 미소결정상 셀룰로오스의 높은 수분 흡수율은 종래에 이미 공지되어 있기 때문에, 정제의 수분 흡수율은 예상된 결과에 따른 것이다.
상기 실험에서, 조성물 번호 2/3은 본 발명에 상응하는 것이다.
실시예 3(비교 실시예)
(캅토프릴의 안정성에서 락토스 일수화물과 미소결정상 셀룰로오스의 비율의 효과)
본 실시예에서, 정제의 캅토프릴 활성 성분 함량은 저장 전 및 후에 정제의 캅토프릴 이황화물 함량에 의해 측정됨을 특징으로 한다(저장 조건은 실시예 2에 설명되어 있다). 정제중의 캅토프릴 이황화물의 양은 USP 23에 설명된 HPLC 방법에 따라 측정하였다. 측정 VARIAN MODEL 5000 액체 크로마토그래피형 장치에 대해서, PYE UNICAM LC-3 UV 검출기 및 HEWLETT-PACKARD HP 3394A 적분기를 이용하였다. 정제의 이황화물 함량을 정제의 명칭상 캅토프릴 함량의 중량%로 나타내었다. 결과는 표 4에 요약되어 있다.
정제의 명칭상 캅토크릴 함량의 중량을 %로 나타낸 정제중의 캅토프릴 이황화물의 양(w/w%)
조성물의 번호 락토스:미소결정상 셀룰로오스 비 저장 기간(일)
0 1 2 4 8 14
2/1 5.5:1 0.28 0.46 0.73 0.95 1.13 5.15
2/2 2.25:1 0.30 0.45 0.62 0.91 1.39 3.47
2/3 1.17:1 0.28 0.46 0.56 0.91 1.39 2.69
2/4 0.625:1 0.34 0.56 0.78 1.05 1.55 3.25
2/5 0.3:1 0.34 0.62 0.73 1.02 1.96 3.60
정제중의 미소결정상 셀룰로오스 함량이 증가함에 따라(즉 락토스 함량이 감소함에 따라), 정제중에 형성된 캅토프릴 이황화물의 양이 최소 값이 되며, 즉, 조성물의 분해(이황화물의 형성)가 락토스 일수화물과 미소결정상 셀룰로옷의 정확한 비에서 가장 낮음을 상기 데이터로부터 알 수 있다. 상기 실험 결과는 종래 기술에 있어서, 더 많은 비율의 캅토프릴 산화-즉, 더 많은 양의 캅토프릴 이황화물-가 더 많은 수분 함량을 갖는 시스템 즉, 더 높은 미소결정상 셀룰로오스 함량에서 예상될 수 있다는 점 때문에 더욱 놀랍다.
실시예 4(비교 실시예)
(캅토프릴의 안정성에서 락토스 일수화물과 미소결정상 셀룰로오스의 비율의 효과)
더욱 정확한 최적 율을 측정하기 위해, 일련의 실험에서, 정제중의 캅토프릴 함량의 안정성을 실시예 2 및 3에 따라 이점이 발견된 비율에 근사한 락토스/미소결정상 비율을 이용하여 측정하였다. 정제의 조성물을 조성물 2/2 및 2/4의 값으로 조절하였다. 이용된 조성물은 표 5에 기재되어 있다. 안정성을 USP 23의 챕터 "캅토프릴 정제"에 설명된 HPLC 방법에 따른 정제의 캅토프릴 이황화물 함량 측정법에 따라 2주 및 4주의 저장 기간의 전 및 후에 각각 측정하였다. 측정 VARIAN MODEL 5000 액체 크로마토그래피형 장치에 대해서, PYE UNICAM LC-3 UV 검출기 및 HEWLETT-PACKARD HP 3394A 적분기를 이용하였다. 정제의 이황화물 함량을 정제의 명칭상 캅토프릴 함량의 중량%로 나타내었다. 결과는 표 5에 요약되어 있다.
조성물(mg/정제)(g/1000 정제)
조성물 번호
4/1 4/2 4/3 4/4 4/5
락토스:미소결정상 셀룰로오스 비 2:1 1.6:1 1.25:1 1:1 0.7:1
캅토프릴 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
락토스 일수화물 260.0 234.0 217.0 195.0 160.0
미소결정상 셀룰로오스 130.0 146.0 173.0 195.0 230.0
옥수수 녹말 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0
큐틴아 H* 5.60 5.60 5.60 5.60 5.60
에어로질 200** 2.80 2.80 2.80 2.80 2.80
마그네슘-스테아레이트 1.60 1.60 1.60 1.60 1.60
평균 중량 560.0 560.0 560.0 560.0 560.0
각주: * = 수소화된 카스터 오일 ** = 콜로이드 실리카
정제를 실시예 1에 기재된 방법 및 장치를 이용하여 제조하였다; 배치 크기:100 정제. 상기 정제를 직경이 12mm인 정제 펀치 및 염료를 이용하여 20kN의 압력하에 압축하였다.
수분 흡수율을 40℃ 및 75%의 상대 습도하의 공기 조정 장치(라보르밈(LABORMIM), LP-23)에서 정제를 저장함으로써 측정하였다(75%의 상대 습도 함량을 황산 암모늄의 포화 용액으로 제공하였다; 온도 및 습도의 변동은 온도-습도계- 형 06912-로 조정하였다). 2주일의 저장 기간 동안, 온도를 39.6℃ 내지 40.5℃ 사이로 변동시키고, 습도는 72% 내지 78%로 변경하였다.
정제의 수분 흡수율을 4주의 저장 기간 후에 측정하였다. 수분 흡수율을 정제의 중량 증가(SARTORIUS A 200 S 분석 평형기)에 기초하여 측정하고, 하기의 식으로 계산하였다:
m2- m1
수분 흡수율 w/w% = -------------------- × 100
m1
여기서, m1= 저장 전의 샘플의 중량
m2= 저장 후의 샘플의 중량
결과는 표 6에 요약되어 있다.
조성물 번호
4/1 4/2 4/3 4/4 4/5
락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 비 2.0:1 1.6:1 1.25:1 1.0:1 0.7:1
2주 저장 동안의 캅토프릴 이황화물(%) 2.5 2.4 2.2 1.7 2.1
4주 저장 동안의 캅토프릴 이황화물(%) 5.3 5.3 4.4 4.1 4.9
습기 흡수율(%) 0.4 0.5 0.6 0.6 0.9
상기 실험의 결과는 실시예 3에 따라 획득된 데이터를 아주 확실하게 해준다. 따라서, 정제중의 미소결정상 셀룰로오스 함량이 증가함에 따라(즉, 락토스 함량이 감소함에 따라), 저장 동안 정제중에 형성된 캅토프릴 이황화물의 양은 최소 값에 이르고, 락토스 일수화물 : 미소결정상 셀룰로오스의 특정 비에서, 정제의 분해(이황화물 형성)가 최소가 된다. 상기 두 개의 일련의 실험의결과는 더 높은 수분 함량 시스템에서 더 많은 정도의 캅토프릴의 산화(즉, 더 많은 양의 캅토프릴 이황화물 형성)가 예상된다는 종래 기술 때문에 더욱 놀랍고 예측하지 못한 것이다. 더 많은 미소결정상 셀룰로오스 함량, 더 높은 정도의 캅토프릴 분해가 발생하고, 더 많은 양의 캅토프릴 이황화물이 형성되는 것을 예측할 수 있다. 그러나, 만약 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 비가 1.5;1 내지 1:1 이라면, 놀라운 잉여 효과가 발생한다.
실시예 5
12.5mg의 활성 성분 함량을 갖는 정제
배치 크기 : 2백만 정제(140kg)
사용된 물질:
성분 양, kg
캅토프릴(입자 크기: 3.5 내지 46.9㎛, 90%) 25.00
락토스 일수화물 52.50
미소결정상 셀룰로오스 45.00
옥수수 녹말 15.00
수소화된 카스터 오일 1.40
콜로이드 실리카 0.70
마그네슘 스테아레이트 0.40
상기 물질-마그네슘 스테아레이트 제외-을 450 I 혼합기에서 20분 동안 교반시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 추가로 2분 동안 교반시켰다. 정제를 평평한 테가 있는 스플릿 펀지를 이용하여 40 r.p.m에서 Fette Perfecta 2000 형 정제 기계(43 프레싱 사이트)로 수행하였다. 정제의 파괴 강도는 35 내지 45 N이며, 활성 성분은 100%의 비율로 5분 내에 용해되고, 개별적 활성 성분 함량의 상대 표준 편차(RSD)는 3.7%이다. 정제를 3달 동안 40℃에서 폴리에틸렌 캡으로 봉쇄된 유리 용기에 저장할 경우, 형성된 캅토프릴 이황화물의 양은 1.6%이며, 파괴 강도, 분해 시간 및 실질적으로 잔존하는 활성 성분 용해 속도는 변함이 없다. 상기 데이터에 기초를 두어, 캅토프릴 함유 정제를 약전(USP 23, 캅토프릴 정제)의 요건을 완전히 총족시키는 상기 실시예에 따라 제조하였다.
정제중의 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 비는 1.16:1이다.
실시예 6
25mg의 활성 성분 함량을 갖는 정제
배치 크기 : 10만 정제(14kg)
사용된 물질:
성분 양, kg
캅토프릴(입자 크기: 5.5 내지 69.6㎛, 90%) 2.50
락토스 일수화물 4.90
미소결정상 셀룰로오스 4.90
옥수수 녹말 1.50
수소화된 카스터 경유 0.10
콜로이드 실리카 0.06
마그네슘 스테아레이트 0.04
상기 물질-마그네슘 스테아레이트 제외-을 50 I 혼합기에서 20분 동안 교반시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 계속 교반시켰다. 정제를 평평한 테가 있는 이중 스플릿 압력 펀지를 이용하여 30 r.p.m에서 Manesty B3B 형 정제 기계(16 프레싱 사이트)로 수행하였다. 정제 용량의 파괴 강도는 40 내지 55 N이고, 용량의 분해 시간은 2 내지 3분이며, 활성 성분은 100%의 비율로 10분 내에 용해된다. 개별적 정제의 상대 표준 편차(RSD)는 1.9%이다. 정제를 3달 동안 40℃에서 폴리에틸렌 캡으로 봉쇄된 유리 용기에 저장할 경우, 형성된 캅토프릴 이황화물의 양은 1.5%이며, 파괴 강도, 정제의 분해 시간 및 실질적으로 잔존하는 활성 성분의 용해 속도는 변함이 없다. 상기 데이터에 기초를 두어, 캅토프릴 함유 정제를 약전(USP 23, 캅토프릴 정제)의 요건을 완전히 총족시키는 상기 실시예에 따라 제조하였다.
실시예 7
50mg의 활성 성분 함량을 갖는 정제
배치 크기 : 5만 정제(14kg)
사용된 물질:
성분 양, kg
캅토프릴(입자 크기: 2.3 내지 36.5㎛, 90%) 2.50
락토스 일수화물 5.85
미소결정상 셀룰로오스 3.90
옥수수 녹말 1.50
수소화된 카스터 경유 0.14
콜로이드 실리카 0.07
마그네슘 스테아레이트 0.04
상기 물질-마그네슘 스테아레이트 제외-을 50 I 혼합기에서 20분 동안 교반시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 추가로 2분 동안 교반시켰다. 정제를 평평한 테가 있는 이중 스플릿 펀지를 이용하여 30 r.p.m에서 Manesty BB3B 형 정제 기계(27 프레싱 사이트)로 수행하였다. 정제의 파괴 강도는 46 내지 65 N이며, 용해 시간은 2 내지 3 분이며, 활성 성분은 100%의 비율로 10분 내에 용해되고, 정제의 개별적 활성 성분 함량의 상대 표준 편차(RSD)는 3.7%이다. 정제를 3달 동안 40℃에서 폴리에틸렌 캡으로 봉쇄된 유리 용기에 저장할 경우, 정제중에 형성된 캅토프릴 이황화물의 양은 1.7%이며, 파괴 강도, 분해 시간 및 실질적으로 잔존하는 활성 성분의 용해 속도는 변함이 없다. 상기 데이터에 기초를 두어, 캅토프릴 함유 정제를 약전(USP 23, 캅토프릴 정제)의 요건을 완전히 총족시키는 상기 실시예에 따라 제조하였다.
정제중의 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 비는 1.5:1이다.
실시예 8
100mg의 활성 성분 함량을 갖는 정제
배치 크기 : 50만 정제(140kg)
사용된 물질:
성분 양, kg
캅토프릴(입자 크기: 4.3 내지 65.3㎛, 90%) 25.00
락토스 일수화물 52.50
미소결정상 셀룰로오스 45.00
옥수수 녹말 15.00
수소화된 카스터 경유 1.40
콜로이드 실리카 0.70
마그네슘 스테아레이트 0.40
상기 물질-마그네슘 스테아레이트 제외-을 450 I 혼합기에서 20분 동안 교반시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 추가로 2분 동안 교반시켰다. 정제를 직경이 12mm인 평평한 테가 있는 이중 스플릿 펀지를 이용하여 30 r.p.m에서 Manesty BB3B 형 정제 기계(35 프레싱 사이트)로 수행하였다. 정제의 파괴 강도는 70 내지 90 N이며, 용해 시간은 1.5 내지 3 분이며, 10분 내의 활성 성분의 용해도는 90%를 넘고, 정제의 개별적 활성 성분 함량의 상대 표준 편차(RSD)는 3.7%이다. 정제를 3달 동안 40℃에서 폴리에틸렌 캡으로 봉쇄된 유리 용기에 저장할 경우, 형성된 캅토프릴 이황화물의 양은 1.7%이며, 파괴 강도, 정제의 용해 시간 및 실질적으로 잔존하는 활성 성분의 용해 속도는 변함이 없다. 상기 데이터에 기초를 두어, 캅토프릴 함유 정제를 약전(USP 23, 캅토프릴 정제)의 요건을 완전히 총족시키는 상기 실시예에 따라 제조하였다.
정제중의 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 비는 1.16:1이다.
실시예 9
정제를 이등분하고 4등분하는 본 발명에 따른 정제의 활성 성분 함량의 표준 편차의 측정.
시험을 25mg의 활성 성분 함량을 갖는 크로스-스플릿 정제를 이용하여 수행하였다. 각각 12.5mg 및 6.25mg의 용량을 투여하기 위해, 치료하는 동안 환자는 정제를 2등분 또는 4등분 해야 한다.
시험의 단계에서, 전체 정제의 활성 성분 함량의 표준 편차를 각각의 10개 정제의 개별적 활성 성분 함량을 평가함으로써 측정하고, 활성 성분 함량의 상대 표준 편차(RSD)를 계산하였다. 그 후, 각각의 두 조성물 모두로부터의 10개의 정제를 손으로 2개로 쪼개고, 중량의 상대 표준 편차 및 2등분된 정제의 활성 성분 함량을 각각 오른 손 및 왼 손에 있는 반쪽 정제의 중량 및 캅토프릴 함량을 교대로 평가함으로써 측정하였다. 그 후, 잔존하는 반쪽 정제를 손으로 2 등분으로 쪼개고, 4 등분으로 쪼개진 정제의 상대 표준 편차를 각각 오른 손 및 왼 손에 있는 4 등분된 정제의 중량 및 캅토프릴 함량을 교대로 평가함으로써 측정하였다.
전체, 2 등분 및 4 등분된 정제의 캅토프릴 함량을 USP 23의 챕터 "캅토프릴 정제"에 따라 HPLC에 의한 캅토프릴 정제의 개별적 활성 성분 함량을 평가함으로써 측정하였다.
결과는 표 7에 요약되어 있다.
시험된 정제 중량 RSD % 활성 성분 함량 RSD %
전체 2.5 2.0
2 등분 8.4 8.2
4 등분 13.4 12.9
상기 데이터는 각각 정제를 2 등분하고 4 등분할 경우, 2 등분 및 4 등분 정제 부분의 중량 및 활성 성분 함량의 표준 편차가 활성 성분 함량의 표준 편차에 허용되는 한계 15% 보다 낮음을 알 수 있다. 따라서, 만약 정제가 치료의 최적 용량을 조절하기 위해 2 등분 또는 4 등분으로 쪼개진다면, 본 발명의 정제는 치료학적 수행에 이용되는 것에 바람직하다.
실시예 10(비교 실시예)
비교 실시예 10에서, 본 발명(실시예 2, 번호 2/3)에 따른 정제는 본 발명의 범위를 벗어나는 락토스/미소결정상 셀룰로오스 비율을 갖는 정제와 비교된다: 다른 점에서, 정제의 활성 성분 함량(12.5mg) 및 다른 성분은 동일하다. 정제를 블리스터로 팩킹한다(PVC/PVDC 플라스틱 박으로부터 형성되고, 알루미늄 박으로 봉쇄된 층). 샘플을 안정성 시험으로 부하를 가하고, 이황화물 함량을 측정하였다. 블러스터로 팩킹된 정제를 40℃ 및 75%의 상대 습도 함량에서 3 달동안 저장하였다. 정제의 캅토프릴 이황화물 함량을 저장 전 및 후에 측정하였다. 결과는 표 8에 요약되어 있다.
샘플 캅토프릴 이황화물 함량
저장 전 저장 후
본 발명, 실시예 2, 번호 2/3 0.31% 3.32%
기준 샘플 0.30% 5.04%
실시예 11
방습 "냉각 블리스터"에서 팩킹된 본 발명의 정제(활성 성분 함량 12.5 mg)의 안정성 시험.
본 발명의 정제(실시예 2, 번호 2/3: 활성 성분 함량 12.5mg)를 디프 드로오잉(deep-drawing) 팩킹 기계를 이용하여 플라스틱(AL/PE/PVC)와 조합된 알루미늄 박으로부터 형성된 층에 채웠다. 층을 알루미늄 박으로 용접하여 봉쇄시켰다.
정제를 40℃(± 2℃) 및 75%의 상대 습도 함량에서 3 달 동안 저장한 후, 정제의 캅토프릴 이황화물 함량을 USP 23에 따른 HPLC 방법으로 측정하였다.
획득된 결과는 표 9에 요약되어 있다.
샘플 캅토프릴 이황화물 함량
저장 전 저장 후
실시예 2, 번호 2/3 0.19% 0.62%
정제의 캅토프릴 이황화물 함량을 비록 공격 조건하에 저장한다 하더라도 단지 적은 정도, 허용된 제한 미만으로 증가시킨다.

Claims (12)

  1. 충전제와 결합제, 붕해제, 윤활제 및 활주제를 포함하는 캅토프릴 정제로서, 충전제와 결합제는 락토스와 미소결정상 셀룰로오스 1.5:1 내지 1:1의 중량 비 혼합물이며, 상기 혼합물의 총 양은 정제 총 중량의 60 내지 80 중량%임을 특징으로 하는 캅토프릴 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 혼합물의 총 양이 정제 총 중량의 67 내지 75 중량%임을 특징으로 하는 정제.
  3. 제 2 항에 있어서, 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 혼합물의 총 양이 정제 총 양의 69 내지 70 중량%임을 특징으로 하는 정제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 옥수수 녹말, 카르복시메틸 녹말, 부분적으로 가수분해된 녹말, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈이며, 붕해제의 양은 정제 총 중량의 1 내지 20 중량%임을 특징으로 하는 정제.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 스테아린, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 수소화된 카스터 오일이며, 윤활제의 양은 정제 총 중량의 0.2 내지 3 중량%임을 특징으로 하는 정제.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 있어서, 활주제가 정제 총 중량을 기준으로 하여 0.2 내지 1 중량%를 차지하는 콜로이드 실리카임을 특징으로 하는 정제.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 있어서, 락토스가 50 내지 200 μm의 평균 입자 크기를 갖는 락토스 일수화물임을 특징으로 하는 정제.
  8. 제 7 항에 있어서, 락토스가 80 내지 160 μm의 평균 입자 크기를 갖는 락토스 일수화물임을 특징으로 하는 정제.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 있어서, 90%의 미소결정상 셀룰로오스가 20 내지 150 μm의 평균 입자 크기를 가짐을 특징으로 하는 정제.
  10. 제 9 항에 있어서, 90%의 미소결정상 셀룰로오스가 50 내지 100 μm의 평균 입자 크기를 가짐을 특징으로 하는 정제.
  11. 충전제와 결합제로서 1.5:1 내지 1:1의 락토스와 미소결정상 셀룰로오스의 혼합물을 총 정제 중량의 60 내지 80 중량%으로 이용함을 포함하여, 충전제와 결합제, 붕해제, 윤활제 및 활주제를 함유하는 캅토프릴 정제를 제조하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 제 2 항 내지 제 10 항중의 어느 한 항에서 정의된 락토스, 미소결정상 셀룰로오스, 붕해제, 윤활제 및/또는 활주제를 사용함을 특징으로 하는 방법.
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