BG63964B1 - Таблетки, съдържащи каптоприл - Google Patents
Таблетки, съдържащи каптоприл Download PDFInfo
- Publication number
- BG63964B1 BG63964B1 BG102437A BG10243798A BG63964B1 BG 63964 B1 BG63964 B1 BG 63964B1 BG 102437 A BG102437 A BG 102437A BG 10243798 A BG10243798 A BG 10243798A BG 63964 B1 BG63964 B1 BG 63964B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- tablets
- captopril
- microcrystalline cellulose
- weight
- lactose
- Prior art date
Links
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 55
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 55
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 54
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 31
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 23
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 6
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 42
- ZWKRXBCJAUKDCI-KRCVMZOZSA-N captopril disulfide Chemical compound O=C([C@H](C)CSSCC(C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZWKRXBCJAUKDCI-KRCVMZOZSA-N 0.000 description 26
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 23
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 9
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 7
- -1 3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl Chemical group 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 3
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 2
- LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- LYOKOJQBUZRTMX-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propan-2-yl]oxy]-2,2-bis[[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propan-2-yl]oxymethyl]propane Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OCC(COC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)(COC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)COC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F LYOKOJQBUZRTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- MGHPERSJXUVCLR-UHFFFAOYSA-H magnesium octadecanoate silicon(4+) Chemical compound [Si+4].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-] MGHPERSJXUVCLR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
Таблетките,съдържащи каптоприл са с повишена стабилност и производството им е улеснено. Стандартното отклонение на съдържанието на активния компонент в една таблетка, в половина или четвъртина от нея е многониско. Таблетките включват пълнител и свързващо вещество, разпадащо вещество и смазка и плъзгащо вещество. Пълнителят и свързващото вещество представляват смес от лактоза и микрокристална целулоза втегловни съотношения 1,5:1-1:1, която смес е от 60 до 80% тегл. от общото тегло на таблетката.
Description
Предшестващо състояние на изобретението
Изобретението се отнася до таблетки, съдържащи каптоприл като активен компонент, и до метод за получаването им.
Известно е, че /8/-1-/3-меркапто-2-метил1 -оксо-пропил/Ь-пролин/международно непатентовано име, INN, “каптоприл” /е конкурентен АСЕ инхибитор, че намалява артериалния и венозния съдов тонус, пълната периферна съдова устойчивост, че предварително и след това натоварва сърцето и увеличава незначително обема му. Получаване на каптоприл е описано в HU 181965. Активният компонент се дозира в каптоприловите таблетки, използвани в терапевтичната практика, в количества от 6.25 до 100 mg и дневната доза е от 6.25 до 300 mg. Каптоприлът е високо чувствителен към окисляване и каптоприловия дисулфид се образува от тиоловата група по време на окислителен процес, освобождаващ радикал. При твърдите фармацевтични състави скоростта на разпадане се увеличава по време на етапа на сушене при производствения процес и също чрез съдържанието на влага на състава. При получаването на каптоприлови състави специална грижа е да се избере подходяща система от допълнителен агент и производствен процес, съответно, който предизвиква разпадането и окисляването на активния компонент до по-малък размер.
Добре известно е на квалифицирания специалист от областта, имащ отношение към рецептурата, че каптоприлът е податлив на разграждане. Няколко патентни описания са насочени към този проблем. Според JP 8636127 стабилността на активните компоненти, съдържащи тио-група, включително каптоприла- може да бъде подобрена чрез използване на аскорбинова киселина, натриев аскорбат, ериторбинова киселина или нейна натриева сол, натриев бисулфат, натриев сулфат и/ или натриев метабисулфит. Съгласно JP 82112367 в инжекционни разтвори стабилността на каптоприла може да бъде увеличена с помощта на аминокиселини и техни соли. JP 9432776 също се отнася до използването на антиоксиданти. Съгласно US 5158777 се предлага едновременното използване на динатриева сол на етилендиамин тетраоцетна киселина и аскорбинова киселина. Обаче използването на горните антиоксиданти, с изключение на аскорбиновата киселина; е придру жено от санитарни рискове, защото споменатите субстанции могат често да причиняват алергични симптоми. Обаче съгласно разкритието на US 5, 158,777 аскорбиновата киселина не достига до проявяване на задоволителен стабилизиращ ефект, когато се използва per se.
Друг проблем, проявяващ се при терапевтичното използване на каптоприловите състави, е, че индивидуалната доза на съставите варира в широк обхват, и, че при постоянно лечение прилаганата доза може само да бъде подбрана чрез постепенно увеличаване на дозата. По предписание, за да се осигури подходяща доза на фармацевтичните състави, съдържащи каптоприл, която може лесно да бъде подбрана от гледна точка на индивидуалните нужди на пациентите, е необходима твърдост, за таблетки, които имат различно съдържание на активен компонент, в широки граници, за да могат да бъдат разчупени на две части /разполовени/. Постоянното доставяне на активен компонент изисква съставите, имащи различно съдържание от активен компонент, да бъдат направени с еднакъв процентен състав на ръка, и разделянето на съдържанието на активния компонент от състава да бъде реално едно и също~ във всяка част от таблетката. Много важно за производствения процес е да се осигури висока степен на хомогенност на активния компонент и добавъчните агенти в състава.
Известните методи за производство на фармацевтични състави, съдържащи каптоприл, не достигат до пълно съобразяване с горните изисквания. В ЕР 0288732 са описани каптоприлсъдържащи пелети, напълнени в капсули и приготвени чрез екструзия и сферонизация. Такива пелети съдържат от 3 до 60% от активния компонент и от 5 до 50% карбоксилна киселина, улесняваща образуването на пелета.
Получаването на орални осмотични състави е описано в WO 91 /01130. Този състав е двуслоеста таблетка, покрита с полупроницаем слой. Единият слой съдържа активния компонент, а другият - включва водонабъбващ полимер, като се пробива отвор в слоя, сдържащ активния компонент, през който последният се изтича в организма.
Получаването на нулева серия покрити таблетки с поддържащо освобождаване е описано в US 4 756 911. Таблетната сърцевина съдържа наймалко 70% от активния компонент и от 5 до 15% допълнителен агент, образуващ хидроколоиден гел, по-специално хидрокси пропил метил целу лоза, а покритието на таблетката включва смес от 4:1 до 1:4 от най-малко един хидрофилен полимер и най-малко един хидрофобен полимер.
Получаването на състави, включващи гелобразуващи допълнителни вещества/например полимер, включващ лактамна група и полимер, включващ карбоксигрупа/ и газообразуващо допълнително вещество/например натриев кисел карбонат/, е описано в ЕР 0669129.
Капсули с поддържано освобождаване, включващи полутвърд пълнеж, които съдържат най-малко един мастен кисел глицерид и/или полиетилен гликолов естер, са описани в US 5 433951.
Същност на изобретението
Целта на настоящото изобретение е да осигури каптоприлови таблетки, които са високо стабилни и показват висока хомогенност на активния компонент и допълнителните вещества.
Горната цел се постига чрез избор на специална комбинация пълнител/свързващо вещество и специфично съотношение на пълнителя към свързващия агент.
Съгласно настоящото изобретение осигурени са каптоприлови таблетки, включващи пълнител и свързващо вещество, разпадащо вещество, смазващ агент и плъзгащо вещество, при което пълнителят и свързващото вещество е смес от лактоза и микрокристална целулоза в тегловни съотношения 1.5:1-1:1 и общото количество на споменатата смес е от 60 до 80% тегл. от общото тегло на таблетката.
Съгласно настоящото изобретение осигурен е метод за получаване на каптоприлови таблетки, съдържащи пълнител и свързващ агент, разпадащо вещество, смазващо и плъзгащо вещество, който включва използване като пълнител и свързващо вещество на смес от лактоза и микрокристална целулоза в съотношение 1.5:1-1:1, като количеството на спомената смес представлява от 60 до 80% тегл., отнесени спрямо общото тегло на таблетките.
Подробно описание на изобретението
Настоящото изобретение се базира на откритието, че каптоприлови таблетки с висока стабилност могат да бъдат получени чрез нагласяване на съотношението на лактоза и микрокристална целулоза в таблетките до стойност между 1.5 :1 и 1:1.
Горното откритие, наистина е много повече от изненадващо, защото ако се базираме на състоянието на техниката, може да се очаква, че висока стабилност на каптоприл може да се достигне, като се използва система от допълнителни вещества, която има по-ниско съдържание на влага и помалко влагопоглъщане.
Може да се разбере от сравнителните експерименти, описани в настоящото патентно описание, че увеличаване количеството на микрокристалната целулоза с високо влагопоглъщане, също увеличава влагопоглъщането на таблетките. Беше намерено, обаче, по неочакван начин, че когато се използва относително тесен интервал на съотношението лактоза/микрокристална целулоза, количеството на образувания каптоприлов дисулфид в каптоприловите таблетки е минимално и се получават таблетки с висока стабилност.
Общото съдържание на лактоза и микрокристална целулоза в каптоприловите таблетки от настоящото изобретение е от 60 до 80% тегл., за предпочитане от 65 до 75% тегл., по-специално 70% тегл., отнесено спрямо общото тегло на състава.
Съдържанието на активния компонент в таблетките съгласно настоящото изобретение е за предпочитане от 5 до 100 mg. Размерът на частиците на 90% от активния компонент за предпочитане е от 3 до 80 pm и съдържанието на изходния каптоприлов дисулфид за предпочитане е под 0.3% тегл.
Лактоза се използва за предпочитане под формата на монохидрат. Количествата и процентните стойности, използвани в настоящото патентно описание, са изразени за лактоза монохидрат.
Предпочита се използване на лактоза монохидрат, получена чрез пулверизационно сушене и имаща среден размер на частиците от 50 до 200 pm, по-специално от 80 до 160 pm.
Размерът на частиците на 90% от микрокристалната целулоза, използвана в съставите на настоящото изобретение, е от 20 до 150 pm, поспециално от 50 до 100 pm.
Съставите от настоящото изобретение могат да съдържат като разпадащо вещество, за предпочитане, царевично нишесте, карбоксиметилово нишесте, по-специално хидролизирано нишесте, карбоксиметил целулоза или напречно свързан поливинил пиролидон. Количеството на споменатото разпадащо вещество за предпочитане е от 1 до 20% тегл., по-специално от 5 до 15% тегл., отнесени спрямо общото тегло на състава.
Съставите от настоящото изобретение съдържат като смазка, за предпочитане, стеарин, магнезиев стеарат, калциев стеарат, натриев стеарин, фумарат или хидрогенирано рициново масло. Количеството на плъзгащото вещество е 0.2-3% тегл., за предпочитане 0.5 - 2% тегл., отнесени спрямо общото тегло на състава.
Съставите от настоящото изобретение, за предпочитане, съдържат силициев двуокис като плъзгащо вещество, за предпочитане 0.4-0.6% тегловни.
Критериите за допълнителните веществаразпадащи агенти, плъзгащи вещества и смазки, се срещат описани във Фармакопеята /например USP 23 или VII.Hungarian Pharmacopoeia/.
Таблетките съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени, за предпочитане, по така споменатата технология за директно пресоване, която има предимството, че е елиминиран етапът на сушене. Съгласно този процес, предварително по време на етапа на таблетиране прахът от активния компонент се хомогенизира в твърдо състояние с допълнителните вещества, което осигурява подходяща пресоваемост на състава.
Стабилността на каптоприловите таблетки от настоящото изобретение е много добра. Ако се разчупи една на две или четири части, стандартното отклонение на съдържанието на активния компонент в така получените части е по-добро от съответните стойности на известните състави.
По-нататък, подробности от настоящото изобретение се намират в следните примери, без да се ограничава обхватът на защита до примерите.
В сравнителен пример 1 е изследван ефектът на съотношението на лактоза монохидрат и микрокристална целулоза върху пресоваемостта на прахообразните смеси. Измерените данни са в съответствие с изучаването състоянието на техниката и показват, че с увеличаване количеството на микрокристалната целулоза, използвана като сухо свързващо вещество, прахообразната смес може да бъде много по-лесно пресована, т.е. при използване на същата пресоваща сила съпротивлението на разрушаване на таблетките става по-голямо и трошливостта - по-малка.
В сравнителен пример 2 е изследван ефектът на съотношението на лактоза и микрокристална целулоза върху влагопоглъщането на таблетките. Резултатите са в съответствие с изучаването нивото на техниката и показват, че когато се натрупва относителна влажност под 75%, увеличава нето количеството на микрокристалната целулоза с по-високо влагопоглъщане/по-високо равновесно съдържание на влага/ се отразява на увеличаване на влагопоглъщането на таблетките.
В сравнителни примери 3 и 4 се изследва ефектът на съотношението лактоза и микрокристална целулоза върху стабилността на съдържанието на активния компонент на таблетките. От гледна точка на състоянието на техниката резултатите са изненадващи и показват по неочакван начин, че когато относителната влажност на таблетките е под 75%, окисляване на каптоприл- т.е. съдържанието на каптоприлов дисулфид на таблетките- показва минимална стойност при съотношение лактоза: микрокристална целулоза в интервала 1.5-1:1:1 -1. На базата на нивото на техниката може да се очаква, че таблетките, съдържащи по-малко количество микрокристална целулоза, ще бъдат по-стабилни. Серии от експерименти показват обаче, че ако съотношението между лактоза монохидрат и микрокристална целулоза се нагласи в относително тесен интервал, количеството на каптоприловия дисулфид, образувано в таблетките, се намалява до минимум и тази стойност е под съдържанието на каптоприлов дисулфид за каптоприлови таблетки, допускано от Фармакопеята /например USP 23/.
В примери 5-8 се описва получаването на каптоприлови таблетки с променящ се състав в съответствие с настоящото изобретение.
В сравнителен пример 9 е описано стандартното отклонение на съдържанието на индивидуалния активен компонент на таблетки, получени по индустриална скала, и стандартното отклонение на съдържанието на индивидуалния активен компонент на части от таблетки, разцепени на две или съответно четири части. Експерименталните резултати показват, че ако каптоприловите таблетки от изобретението се разцепят на две или съответно на четири части, стандартното отклонение на съдържанието на активния компонент на споменатите таблетни части е много благоприятно. Фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат да бъдат използвани с предпочитание, защото такива състави изпълняват специалните изисквания на каптоприловата терапия, т.е. когато е необходимо нагласязане на индивидуалната доза от пациента, дозата може да бъде увеличена, таблетките съгласно настоящото изобретение могат да бъдат сигурно разцепени на две или четири части при очаквано ниско стандартно отклонение съдържанието на ак тивния компонент на таблетните части.
В пример 10 е определено дисулфидното съдържание на проби, предназначени за тест за стабилност. Таблетките, съдържащи 12.5 mg каптоприл, са пакетирани в кухини, образувани от 5 PVC/PVDC пластично фолио и затворени посредством алуминиево фолио. Таблетките от настоящото изобретение са сравнени с таблетки, които имат съотношение лактоза/микрокристална целулоза извън обхвата на настоящото изобретение, но 10 иначе са с идентичен състав. Шуплестите таблетки се съхраняват при 40°С под относителна влажност 75% за 3 месеца. След този период на съхраняване съдържанието на каптоприловия дисулфид в таблетките от изобретението се увеличава от начална стойност 0.31 % до 3.32%, докато при таблетките от публикациите съдържанието на каптоприловия дисулфид се увеличава от 0.30% до 5.04%.
Пример 11 показва, че каптоприловите таблетки от настоящото изобретение имат много висока стабилност във влагоустойчива опаковка “студена кухина”.
Пример 1. /сравнителен пример/ /Ефект на съотношението между лактоза монохидрат и микрокристална целулоза върху пресоваемостта на прахообразните смеси/.
Състав /mg/таблетка /g/5000 таблетки/ номер на експеримента
1/1 1/2 1/3
| /тд/ | /д/ /тд/ | /д/ | /тд/ | /д/ | |
| Каптоприл | 25.0 | 125.0 25.0 | 125.0 | 25.0 | 125.0 |
| Лактоза монохидрат | 85.0 | 425.0 70.0 | 350.0 | 60.0 | 300.0 |
| Микрокристална целулоза | 25.0 | 125.0 40.0 | 200.0 | 50.0 | 250.0 |
| Царевично нишесте | 22.0 | 110.0 22.0 | 110.0 | 22.0 | 110.0 |
| Стеарин | 3.0 | 15.0 3.0 | 15.0 | 3.0 | 15.0 |
| Сума от теглата | 160.0 | 800.0 160.С | 1 800.0 | 160.0 | 800.0 |
| Съотношение лактоза: | |||||
| микрокристална целулоза | 3.4:1 | 1.75:1 | 1.2:1 |
Компонентите се пресяват през сито 0.5 mm и след това се хомогенизират в миксер с високи обороти тип Lodige 5М при разбъркване в продължение на 5 min. Хомогенизираната прахообразна смес се пресова до таблетки на таблетираща машина тип Fette Е XI чрез използване на плоски с рамки таблетиращи щанци при пресоваща сила съответно от 5 kN, 10 kN и 15 kN. Определят се съпротивлението на разрязване /измерващ апарат Schleuniger 4М/, трошливостта /устройство, измерващо трошливостта тип Roche, 100 об.за 4 min/, и времето на разпадане при 37°С в дестилирана вода/апаратура, измерваща разпадане Erweka/.
Резултатите са сумирани в таблица 1.
Таблица 1,
Резултати от изпитанишосъществени върху таблетки номер на експеримента
| 1/1 | 1/2 | 1/3 | |||||||
| Пресоваща сила | 5 | 10 | 15 | 5 | 10 | 15 | 5 | 10 | 15 |
| Съпротивление на разрязване | 11 | 35 | 48 | 15 | 41 | 51 | 19 | 46 | 59 |
| /средно на 10 таблетки, N/ | |||||||||
| Трошливост | 14 | 1.2 | 0.9 | 8.4 | 0.9 | 0-6 | 6.3 | 0.8 | 0.4 |
| /средно на 10 таблетки, %/ | |||||||||
| Време на разпадане | 5 | 15 | 35 | 5 | 20 | 30 | 5 | 20 | 45 |
/средно на 6 таблетки, s/
Горните данни показват, че промяната на съотношението между лактоза и микрокристална целулоза в полза на микрокристалната целулоза води до подобряване на способността за пресоване на прахообразната смес /стойностите на съпротив- 5 лението на разрязване съответстват на увеличаването на идентичната пресоваща сила и намаляването на трошливостта/ и времето на разпадане на таблетките е много добро /по-късо от 1 min/. Ако сместа съдържа лактоза и микрокристална целу лоза в приблизително еднакви количества /експеримент N 1/3/, трошливостта е под 0.5% и това е характерна особеност за таблетки с отлична механична здравина.
По-горе, експеримент N 1 /3 съответства на състав от настоящото изобретение.
Пример 2. /сравнителен пример/.
/Ефект на съотношението между лактоза монохидрат и микрокристална целулоза върху влагопоглъщането на таблетките/.
| номер | на 2/3 | състава | |||
| 2/1 | 2/2 | 2/4 | 2/5 | ||
| Каптоприл | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| Лактоза монохидрат | 330.0 | 270.0 | 210.0 | 150.0 | 90.0 |
| Микрокристална целулоза | 60.0 | 120.0 | 180.0 | 240.0 | 300.0 |
| Царевично нишесте | 60.0 | 60.0 | 60.0 | 60.0 | 60.0 |
| Cutina Н я | 5.60 | 5.60 | 5.60 | 5.60 | 5.60 |
| Aerosil 200 | 2.80 | 2.80 | 2.80 | 2.80 | 2.80 |
| Магнезиев стеарат | 1.60 | 1.60 | 1.60 | 1.60 | 1.60 |
| Сума от тегла | 560.0 | 560.0 | 560.0 | 560.0 | 560.0 |
Забележки:
* = хидрогенирано рициново масло ** = колоиден силиций
Таблетките са получени чрез използване на метода и апаратурата, описани в пример 1; големина от партидата: 1000 таблетки. Таблетките са получени посредством таблетиращи щанци и обагряне с диаметър 12 mm и под пресоваща сила 20 kN.
Влагопоглъщането се определя чрез съхраняване на таблетките във въздушен кондиционер /LABORM1M, LP-23/ при40°С и относително влагосъдържание 75%. /Относителното влагосъдържание от 75% се осигурява от наситен разтвор на амониев сулфат; колебанието на температура и влажност се контролира от термометър-влагомер LOMB1K HOMERO es UVEGIPAR1 MUSZERGYARTO SVOVETKEZET” тип 06912/. По време на периода на съхраняване от две седмици температурата се колебае между 39.7°С и 40.0°С, докато влажността варира между 73 и 88%.
Влагопоглъщане на таблетките се измерва след съхраняване в продължение съответно на 1, 2, 4, 8 и 14 дни. Влагопоглъщането се определя на базата на увеличеното тегло на таблетките / SARTORIUS А 200 S, аналитичен баланс/ и се изчислява с помощта на следното уравнение:
m - m
Влагопоглъщане w/w%=—η-—UX 100 “*2 където m, = тегло на пробата преди съхраняване т2 - тегло на пробата след съхраняване. Не само таблетките, но също компонентите, използвани за получаването им, се поставят във въздушния кондиционер и се измерва влагопоглъщането на каптоприла /активен компонент/ и допълнителните вещества в точките на отбелязаното време.
Резултатите са сумирани в таблици 2 и 3.
Таблица 2, Влагопоглъщане на таблетки, w/w %
N на съотношение състава лактоза: микро- период на съхраняване /дни/ кристална це-
| лулоза | 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 14 | |
| 2/1 | 5.5:1 | 0.0 | 0.27 | 0.37 | 0.31 | 0.27 | 0.35 |
| 2/2 | 2.25:1 | 0.0 | 0.33 | 0.45 | 0.37 | 0.34 | 0.36 |
| 2/3 | 1.17:1 | 0.0 | 0.43 | 0.56 | 0.48 | 0.45 | 0.43 |
| 2/4 | 0.625:1 | 0.0 | 0.51 | 0.66 | 0.54 | 0.53 | 0.50 |
| 2/5 | 0.3:1 | 0.0 | 0.66 | 0.82 | 0.68 | 0.67 | 0.63 |
Таблица 3,
Влагопоглъщане на активния компонент и допълнителните вещества Μνι%1.
Компонент време на съхранение /дни/
| 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 14 | |
| Каптоприл | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| Лактоза монохидрат | 0.0 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.02 | 0.02 |
| Микрокристална целулоза | 0.0 | 0.94 | 1.28 | 1.15 | 1.07 | 1.24 |
| Царевично нишесте | 0.0 | 1.44 | 1.82 | 1.58 | 1.49 | 1.58 |
| Cutina Н | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| Aerosil 200 | 0.0 | 0.45 | 0.68 | 0.60 | 0.80 | 0.92 |
| Магнезиев стеарат | 0.0300.12 | 0.21 | 0.19 | 0.20 | 0.22. |
Горните данни показват, че при увеличаването на количеството на микрокристалната целулоза в таблетките, влагопоглъщането в таблет ката се увеличава, и това е в съответствие с намере ното, че по време на съхраняване лактозата моно хидрат не поглъща влага, докато влагопоглъщането на микрокристалната целулоза е около 1 w/w%. Тъй като високото влагопоглъщане на микрокристал на целулоза е известно от нивото на техниката, влагопоглъщането на таблетките е в съответствие с очакваните резултати.
В горния експеримент състав N 2/3 съответства на настоящото изобретение.
Пример 3. /сравнителен пример/ /Ефект на съотношението лактоза монохидрат и микрокристална целулоза върху стабилност40 та на каптоприла/.
В този експеримент съдържанието на активния компонент каптоприл се характеризира посредством определяне съдържанието на каптоприлов дисулфид в таблетките преди и след съхраняване /условията на съхраняване са тези, описани в пример 2/. Количеството на каптоприлов дисулфид в таблетките се определя в съответствие с HPLC методите, описани в USP 23. За измерването се използва апарат за течна хроматография тип VARIAN MODEL 5000, детектор PYE UNICAM LC UV и интегратор HEWLETT-PACKARD HP 3394A. Дисулфидното съдържание на таблетките е представено в % тегл. за номинално каптоприлово съдържание на таблетките. Резултатите са сумирани в таблица 4.
Таблица 4,
Количество на каптоприлов дисулфид в таблетките, представено в * на номиналното каптоприлово съдържание на таблетките /w/w %/
N на съотношение състава лактоза:микро- време на съхраняваме /дни/ кристална целу-
| лоза | 0 | 1 | 2. | 4 | а | 14 | |
| 2/1 | 5.5:1 | 0.28 | 0.46 | 0.73 | 0.95 | 2.13 | 5.15 |
| 2/2 | 2.25:1 | 0.30 | 0.45 | 0.62 | 0.91 | 1.39 | 3.47 |
| 2/3 | 1.17:1 | 0.28 | 0.46 | 0.56 | 0.91 | 1.39 | 2.69 |
| 2/4 | 0.625:1 | 0.34 | 0.56 | 0.78 | 1.05 | 1.55 | 3.25 |
| 2/5 | 0.3:1 | 0.34 | 0.62 | 0.73 | 1.02 | 1.96 | 3.60 |
Изглежда от горните данни, че при увеличаване съдържанието на микрокристална целулоза на таблетките /т.е. намаляване лактозного съдържание/ количеството на образувания каптоприлов дисулфид в таблетките преминава минимална стойност, т.е. разлагането на състава /дисулфидно образуване/ е по-малко при добре определено съотношение на лактоза монохидрат и микрокристална целулоза. Този експериментален резултат е изненадващ, защото съгласно изложеното в нивото на техниката по-галямата скорост на окисляване на каптоприла, т.е. образуването на по-голямо количество каптоприлов дисулфид, може да се очаква при система с по-високо съдържание на влага, т.е. при по-високо съдържание на микрокристална целулоза.
Пример 4. /сравнителен пример/ /Ефект на съотношението на лактоза монохидрат и микрокристална целулоза върху стабилността на катпоприла/.
Вероятно, за да се определи по-прецизно оптималното съотношение, в тези експериментални серии стабилността на каптоприловото съдържание на таблетките се определя посредством използване на съотношения лактоза/микрокристална целулоза, близки до тези, намерени за изгодни съгласно примери 2 и 3. Съставът на таблетките се нагласява на стойности между тези на съставите 2/2 и 2/4. Използваните състави са описани в таблица 5. Стабилността се определя преди и след съхраняване съответно в продължение на 2 седмици или 4 седмици чрез измерване на съдържанието на каптоприлов дисулфид на таблетките в съответствие с HPLC метода, описан в Chapter “Captopril Tablets” of USP 23. За измерванията се използват апаратура за течна хроматография тип V ARIAN MODEL 5000, детектор PYE UNICAM LC - 3UV и интегратор HEWLETT PACKARD HP 3394 А. Количеството на измерения дисулфид в таблетките се представя като % тегл. на номиналното каптоприлово съдържание на таблетките. Резултатите са сумирани в таблица 5.
Таблица 5,
Състави /mg/таблетка/ /д/1000таблетки/ номер на състава
| 4/1 | 4/2 | 4/3 | 4/4 | 4/5 | |
| Съотношение лактоза: | 2:1 | 1.6:1 | 1.25:1 | 1:1 | 0.7:1 |
| микрокристална целулоза | |||||
| Каптоприл | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| Лактоза монохидрат | 260.0 | 234.0 | 217.0 | 195.0 | 160.0 |
| Микрокристална целулоза | 130.0 | 146.0 | 173.0 | 195.0 | 230.0 |
| Царевично нишесте | 60.0 | 60.0 | 60.0 | 60.0 | 60.0 |
| Cutina Н х | 5.60 | 5.60 | 5.60 | 5.60 | 5.60 |
| Aerosil 200 ** | 2.80 | 2.80 | 2.80 | 2.80 | 2.80 |
| Магнезиев стеарат | 1.60 | 1.60 | 1.60 | 1.60 | 1.60 |
| Средно тегло | 560.0 | 560.0 | 560.0 | 560.0 | 560.0 |
Забележки:
* -хидрогенирано рициново масло ** - колоиден силиций.
Таблетките са получени чрез използване на метода и апаратурата, описани в пример 1; големина на партидата 1000 таблетки. При пресоване на таблетките с таблетиращи щанци и обагряне с диаметър 12 mm се използва сила на пресоване 12 kN.
Влагопоглъщане се осъществява при съхраняване на таблетките във въздушен кондиционер /LABORMIM, LP - 23/при 40“С и относителна влажност 75%. /Относителното влагосъдържание 75% се осигурява от наситен разтвор на амониев сулфат; колебанието на температурата и влажността се контролират от термометър-влагомер- LOMBIK HOMERO es UVEGIPAR1 MUS
ZERGYARTO SZOVETKEZET” ТИП 06912/. По време на двуседмичния период на съхраняване температурата се колебае между 39.6° С и 40.5°С, докато влажността варира между 72% и 78%.
Влагопоглъщането се определя след 4 седмичния период на съхраняване. Влагопоглъщането се определя на базата на увеличаване теглото на таблетките /SARTORIUS А 200 S аналитичен баланс/ и се изчислява с помощта на следното 10 уравнение:
m - m Влагопоглъщане w/w% =——— X 100 Π·| където m, = тегло на пробата преди съхраняване т2» тегло на пробата след съхраняване. Резултатите са сумирани в таблица 6.
Таблица 6,
| номер 4/1 | на | състава | |||
| 4/2 | 4/3 | 4/4 | 4/5 | ||
| Съотношение на лактоза и | 2.0:1 | 1.6:1 | 1.25:1 | 1.0:1 | 0.7:1 |
| микрокристална целулоза | |||||
| Съхраняване за две седмици, | 2.5 | 2.4 | 2.2 | 1.7 | 2.1 |
| каптоприлов дисулфид, % | |||||
| Съхраняване за 4 седмици, | 5.3 | 5.3 | 4.4 | 4.1 | 4.9 |
| каптоприлов дисулфид, % | |||||
| Влагопоглъщане, % | 0.4 | 0.5 | 0.6 | 0.6 | 0.9 |
Резултатите от тези експерименти напълно потвърждават данните, получени съгласно пример 3. Така при увеличаване съдържанието на микрокристална целулоза в таблетките/ т.е. намаляване лактозното съдържание/ количеството на образувания каптоприлов дисулфид в таблетките при съхраняване достига минимална стойност и при точно определяне на съотношението между лактоза монохидрат и микрокристална целулоза разлагането на таблетката /образуване на дисулфид/ е минимално. Резултатите от тези две серии експерименти са изненадващи и непредвидими, защото на базата на нивото на техниката може да се очаква окисляване на по-голямо количество каптоприл /т.е. образуване на по-голямо количество каптоприлов дисулфид/ в система с по-високо влагосъдържание. Може да се очаква, че по-високото съдържание на микрокристална целулоза би довело до по-голяма степен на разграждане на каптоприла и би се образувало по-голямо количество каптоприлов дисулфид. Обаче ако съ40 отношението на лактоза и микрокристална целулоза е между 1.5:1 и 1:1, изненадващо води до остатъчен ефект.
Пример 5. Таблетки със съдържанието на активен компонент 12.5 mg.
Големина на партидата: 2 млн. таблетки /140 kg/
Използвани вещества:
| Компонент | количество,kg |
| Каптоприл/размер на частиците: 90 % между 3.5 и 46.9 лпт/ 25.00 | |
| Лактоза монохидрат | 52.50 |
| Микрокристална целулоза | 45.00 |
| Царевично нишесте | 15.00 |
| Хидрогенирано рициново масло | 1.40 |
| Колоиден силиций | 0.70 |
| Магнезиев стеарат | 0.40 |
Горните вещества с изключение на магнезиев стеарат - се разбъркват в 4501 миксер за 20 min, при което се добавя магнезиевият стеарат и разбъркването продължава още 2 min. Таблетирането се осъществява с таблетираща машина тип Fette Perfecta 2000/43 пресоващи гнезда / посредством използване на плоски с рамки разглобяеми щанци при 40 об./min. Съпротивлението на разрязване на таблетките 35-45 N, времето на разпадане въз лиза на 2-3 min, активният компонент се разтваря напълно за 5 min /100%/ и относителното стандартно отклонение /RSD/ на съдържанието на индивидуалния активен компонент е 3.7%. При съхраняване на таблетките в продължение на 3 месе ца при 40°С в стъклен контейнер, покрит с полиетиленов капак, количеството на образувания кап15 топрилов дисулфид е 1.6%, докато съпротивлението на разрязване, времето за разлагане и скоростта на разтваряне на активния компонент остават по същество непроменени. На базата на горните данни съдържанието на каптоприл в таблетките, получени съгласно този пример, напълно отговарят на изискванията на Фармакопеята /USP 23 Captopril Tablets/.
В таблетките съотношението на лактоза и микрокристална целулоза възлиза на 1.16:1.
Пример 6.
Таблетки със съдържание на активен компонент 25 mg.
Големина на партидата: 100, 000 таблетки /14 kg/
Използвани вещества:
| Компонент | количество,kg |
| Каптоприл/размер на частиците:90% между 5.5 и 69.6 М m 2.50 | |
| Лактоза монохидрат | 4.90 |
| Микрокристална целулоза | 4.90 |
| Царевично нишесте | 1.50 |
| Хидрогенирано рициново масло | 0.10 |
| Колоиден силиций | 0.06 |
| Магнезиев стеарат | 0.04 |
Горните вещества, с изключение на магнезиев стеарат, се разбъркват в 50 L миксер в продължение на 20 min, при което се добавя магнезиевият стерат и разбъркването продължава. Таблетирането се осъществява на таблетиращата машина тип Manesty ВЗВ с 16 пресоващи гнезда, като се използват плоски с рамки двукратно разглобяеми пресоващи щанци при 30 об. /min. Съпротивлението на разрязване на таблетките е от 40 до 55 N, времето на разпадане е 2-3 min, разтварянето на активния компонент е 100% за 10 min. Относително стандартно отклонение /RSD/ на отдел50 ната таблетка е 1.9%. При съхраняване на таблетките в стъклен контейнер, затворен с полиетиленов капак при температура 40°С в продължение на 3 месеца, количеството на каптоприло45 вия дисулфид е 1.5%, докато съпротивлението на разрязване, времето за разпадане на таблетките и скоростта на разтваряне на активния компонент остават по същество непроменени. На базата на горните данни, каптоприлсъдържащите таблетки, получени в съответствие с този пример, напълно отговарят на изискванията на Фармакопеята /USP 23, Captopril Tablets/.
Пример 7. Таблетки със съдържание на активен компонент 50 mg
Големина на партидата: 50,000 /14 kg/ Използвани вещества:
Компонент количество,kg
Каптоприл/размер на частиците:90% между 2.3 и 36.5J-tm2.50
Лактоза монохидрат5.85
Микрокристална целулоза3.90
Царевично нишесте1.50
Хидрогенирано рициново масло0.14
Колоиден силиций0.07
Магнезиев стеарат
0.04.
Горните компоненти, с изключение на магнезиев стеарат, се разбъркват в 50 L миксер в продължение на 20 min, при което се добавя магнезиевият стеарат и разбъркването продължава още 2 min. Таблетирането се осъществява на таблетираща машина тип Manestv ВВЗВ с 27 пресоващи гнезда, посредством използване на с плоски 2θ рамки двукратно разглобяеми пресоващи щанци, при 30 об./min.
Съпротивлението на разрязване на таблетките възлиза на 45 до 65 N, времето на разлагане е 2-3 min, разтварянето на активния компонент за 25 10 min е 100% и относителното стандартно отклонение на съдържанието на индивидуалния активен компонент на таблетките /RSD/ възлиза на 3.7%. При съхраняване на таблетките в стъклен контейнер, покрит с патиетиленов капак, при тем пература 40°С в продължение на три месеца количеството на образувания каптоприлов дисулфид в таблетките е 1.7%, докато съпротивлението на разрязване и времето на разпадане на таблетките и скоростта на разтваряне на активния компонент остават по същество непроменени. На базата на горните данни каптоприлсъдържащите таблетки, получени в съответствие с този пример, напълно отговарят на изискванията на Фармакопеята /USP 23Q Captopril Tablets/.
В таблетките съотношението на лактозата и микрокристалната целулоза е 1.5: 1.
Пример 8.
Таблетки със съдържание на активен компонент 100 mg
Големина на партидата: 500, 000 таблетки (140 kg/.
Компонент количество,kg
Каптоприл /размер на частиците:90 % между 4.3 и 65.3укm 25.00
Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Царевично нишесте Хидрогенирано рициново масло Колоиден силиций Магнезиев стеарат
52.50
45.00
15.00
1.40
0.70
0.40
Горните вещества, с изключение на магнезиевия стеарат, се разбъркват в 450 L миксер в продължение на 20 min, при което се добавя магнезиевият стеарат и разбъркването продължава понататък 2 min. Таблетирането се осъществява на таблетираща машина тип Manestv ВВЗВ с 35 пресоващи гнезда, посредством използване на плоски с рамки разглобяеми щанци с диаметър 12 mm при 30 об./min. Съпротивлението на разрязване на таблетките е от 70 до 90 N, времето на разпадане е 1.5 I I 3 min, разтварянето на активния ком понент за 10 min е над 90% и относителното стандартно отклонение на съдържанието на индивидуалния активен компонент на таблетките /RSD/ е 3.7%. При съхраняване на таблетките в стъклен контейнер, затворен с полиетиленов капак при температура 40°С за три месеца, количеството на образувания каптоприлов дисулфид е 1.7%, докато съпротивлението на разрязване и времето за разтваряне на таблетките и скоростта на разтваряне на активния компонент остават по същество непроменени. На базата на горните данни каптоп рилсъдържащите таблетки, получени в съответствие с този пример, напълно отговарят на изискванията на Фармакопеята /USP 23, Captopril Tablets/.
В таблетките съотношението на лактоза и микрокристална целулоза е 1.16:1.
Пример 9. Определяне стандартното отклонение на съдържанието на активния компонент на таблетките съгласно настоящото изобретение, разделени на половинки, и на таблетките, разделени на четвъртинки.
Изследването се осъществява чрез използване на напречно разделени таблетки със съдържание на активен компонент съответно 25 mg и 6.25 mg, пациентите разрязват таблетките съответно на две или на четири части по време на лечението. В хода на изследването стандартното отклонение на съдържанието на активния компонент в целите таблетки се определя чрез измерване съдържанието на индивидуалния активен компонент на всеки 10 таблетки и относителното стандартно отклонение на съдържанието на активния компо-
| Таблица 7., | |
| Изследвана | Тегло |
| таблетка | RSD, % |
| Цяла | 2.5 |
| Половинка | 8.4 |
| Четвъртинка | 13.4 |
Горните данни показват, че при разполовяване и съответно разчупване на таблетките на четири части, стандартното отклонение на теглото и съдържание на активния компонент на половинката и четвъртинката от таблетката е по-ниско от 15%, допустим предел за стандартното отклонение на съдържанието на активния компонент. Следователно таблетките от настоящото изобретение могат за предпочитане да бъдат използвани в терапевтичната практика, ако таблетките се разчупят на две или четири части по такъв начин, че да се нагласи оптималната доза за лечение.
Пример 10. /сравнителен пример/
В сравнителен пример 10 таблетките съгласно настоящото изобретение /пример 2, N 2/3/ нент /RSD/ се изчислява. След това всяка от десетте таблетки от два състава се разчупва на две части на ръка и относителното стандартно отклонение на теглото и съдържанието на активния компонент на разполовените таблетки се определя чрез алтернативно измерване на теглото и съдържанието на каптоприл в разполовените таблетки, оставащи съответно в дясната и лявата ръка. Оставащите половинки-таблетки след това се разчупват на ръка на две части и относителното стандартно отклонение на разчупените таблетки на четири части се определя чрез алтернативно измерване на теглото и съдържанието на каптоприл в таблетките- четвъртинки, оставащи съответно в дясната и лявата ръка.
Съдържанието на каптоприл в цялата, половинката и четвъртинка таблетки се определя в съответствие с “the Chapter Captopril Tablets of USP 23” чрез измерване съдържанието на индивидуалния активен компонент на каптоприловите таблетки посредством HPLC.
Резултатите са сумирани в таблица 7.
Съдържание на активен компонент RSD, %
2.0
8.2
12.9 се сравняват с тези със съотношение лактоза/ микрокристална целулоза извън обхвата на изобретението; иначе активният компонент /12.5 mg/ и другите компоненти на таблетките са еднакви. Таблетките, са пакетирани в кухина /легло, образувано от PVC/PVDC пластично фолио и затворени с алуминиево фолио/. Мострите се подлагат на натоварване за изследване на стабилността и измерване на дисулфидното съдържание. Таблетките, пакетирани в кухината, се съхраняват при 40°С и относителна влажност 75% в продължение на 3 месеца. Съдържанието на каптоприлов дисулфид в таблетките се определя преди и след съхраняване. Резултатите са сумирани в таблица 8.
Таблица 8t
Проба
Съдържание на каптоприлов дисулфид преди съхраняване след съхраняване настоящето изобретение,
Пример 2, N 2/3 0.31 % 3.32 %
Еталонна проба 0.30 % 5.04 %
Пример 11. Изследване стабилността на таблетките от настоящото изобретение /съдържание на активен компонент 12.5 mg/, пакетирани във влагоустойчива “студена кухина”.
Таблетките от настоящото изобретение / пример 2, N 2/3: съдържание на активен компонент 12.5 mg/ce напълват в легла, образувани от алуминиево фолио, комбинирано с пластична маса /A1/PE/PVC/ посредством използването на ма шина, създаваща дълбок вакуум. Леглата се затварят чрез запояване с алуминиево фолио.
Таблетките се съхраняват при 40“С / 2°С/ и относителна влажност 75% в продължение на три месеца, при което съдържанието на каптоприлов дисулфид на таблетките се определя посредством HPLC-метод в съответствие с USP 23.
Получените резултати са сумирани в таблица 9.
Таблица 9,
Проба Съдържание на каптоприлов дисулфид преди Пример 2, N 2/3
Вижда се, че съдържанието на каптоприлов дисулфид на таблетките се увеличава само в малка степен, под допустимата граница, дори ако 3° се съхраняват при агресивни условия.
Claims (12)
1. Таблетки, включващи каптоприл, пъл- 35 нител и свързващо вещество, разпадащо вещество, смазващо и плъзгащо вещество, характеризиращи се с това, че пълнителят и свързващото вещество представлява смес от лактоза и микрокристална целулоза и тегловно съотношение 1.5: 1 40 - 1:1 и общото количество на спомената смес е от
60 до 80% тегл. спрямо общото тегло на таблетката.
2. Таблетки съгласно претенция 1, характеризиращи се с това ,че общото количество на сместа 45 от лактоза и микрокристална целулоза е от 67 - до 75 % тегл. спрямо общото тегло на таблетките.
3. Таблетки съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че общото количество на сместа от лактоза и микрокристална целулоза е 69 - 70% 50 тегл. спрямо общото тегло на таблетките.
4. Таблетки съгласно всяка една от претен- съхраняване след съхраняване
0.19 % 0.62 % ции 1 - 3, характеризиращи се с това, че разпадащото вещество е царевично нишесте, карбоксиметилово нишесте, или напречно свързан поливинил пиролидон, като неговото количество е от 1 до 20% тегл. спрямо общото тегло на таблетките.
5. Таблетки съгласно всяка една от претенции 1 - 3, характеризиращи се с това, че смазката е стеарин, магнезиев стеарат, калциев стеарат, натриев стеарил фумарат или хидрогенирано рициново масло, в количество 0.2 - 3% тегл. спрямо общото тегло на таблетките.
6. Таблетки съгласно всяка една от претенции 1- 3, характеризиращи се с това, че плъзгащото вещество е колоиден силиций в количество 0.2 - 1 % тегл. спрямо общото тегло на таблетките.
7. Таблетки съгласно всяка една от претенции 1 - 3, характеризиращи се с това, че лактозата е лактоза монохидрат със среден размер на частиците 50 - 200 pm.
8. Таблетки съгласно претенция 7, характеризиращи се с това, че лактозата е лактоза монохидрат със среден размер на частиците от 80 до 160 pm.
9. Таблетки съгласно всяка една от претен ции 1 - 3, характеризиращи се с това, че 90% от микрокристалната целулоза има среден размер на частиците от 20 до 150 pm.
10. Таблетки съгласно претенция 9, характеризиращи се с това, че 90% от микрокристалната целулоза има среден размер на частиците от 50 до 100 pm.
11. Метод за получаване на таблетки, съдържащи каптоприл, пълнител и свързващо вещество, разпадащо вещество, смазващо и плъзгащо вещество, характеризиращ се с това, че включва из- ползване като пълнител и свързващо вещество на смес от лактоза и микрокристална целулоза в съотношение 1.5: 1-1:1, че количеството на споменатата смес е от 60 до 80% тегл. спрямо общото 5 тегло на таблетките.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че включва използване на лактоза, микрокристална целулоза, разпадащи вещества, смазващи и/или плъзгащи вещества, оп10 ределени във всяка една претенция от 2 до 10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602470A HU222109B1 (hu) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Captopriltartalmú tabletták és eljárás ezek előállítására |
| PCT/HU1997/000051 WO1998010753A1 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-10 | Captopril tablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102437A BG102437A (bg) | 1999-01-29 |
| BG63964B1 true BG63964B1 (bg) | 2003-08-29 |
Family
ID=89994256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102437A BG63964B1 (bg) | 1996-09-10 | 1998-05-08 | Таблетки, съдържащи каптоприл |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0879050B1 (bg) |
| JP (1) | JPH11513046A (bg) |
| KR (1) | KR19990067412A (bg) |
| AT (1) | ATE227981T1 (bg) |
| AU (1) | AU4469097A (bg) |
| BG (1) | BG63964B1 (bg) |
| CZ (1) | CZ285771B6 (bg) |
| DE (1) | DE69717253T2 (bg) |
| EA (1) | EA000676B1 (bg) |
| HU (1) | HU222109B1 (bg) |
| PL (1) | PL189224B1 (bg) |
| SK (1) | SK53798A3 (bg) |
| UA (1) | UA64702C2 (bg) |
| WO (1) | WO1998010753A1 (bg) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL197077B1 (pl) * | 1998-12-01 | 2008-02-29 | Reddys Lab Inc Dr | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]-tiazolidyno-2,4-dion lub jego sól dopuszczalną do stosowania w farmacji i sposób jej wytwarzania |
| JP2000273038A (ja) * | 1999-01-20 | 2000-10-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 口腔内溶解性錠剤 |
| US7094545B2 (en) | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| US20080234353A1 (en) | 2004-03-24 | 2008-09-25 | Reynir Eyjolfsson | Formulations of Ramipril |
| DE102009012788A1 (de) * | 2009-03-13 | 2010-09-30 | J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg | Verpressbares Tablettenmaterial mit ölhaltigem Wirkstoff, Tablette sowie Verfahren und Vorrichtung zu deren Herstellung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2021408A1 (en) * | 1989-08-31 | 1991-03-01 | Luana R. C. Moore | Method for treating hypermotility diseases of the bowel employing an ace inhibitor and formulation for use therein |
| CA2026686A1 (en) * | 1989-10-30 | 1991-05-01 | Werner Tschollar | Method for preventing onset of type ii diabetes employing an ace inhibitor |
| US5030648A (en) * | 1990-01-12 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination and method for treating obsessive-compulsive disorder, and motor and phonic tics in Tourettes' syndrome using such combination |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
-
1996
- 1996-09-10 HU HU9602470A patent/HU222109B1/hu active IP Right Grant
-
1997
- 1997-09-10 AT AT97943083T patent/ATE227981T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 DE DE69717253T patent/DE69717253T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-10 CZ CZ981194A patent/CZ285771B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 PL PL97327460A patent/PL189224B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 EA EA199800406A patent/EA000676B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 JP JP10513413A patent/JPH11513046A/ja active Pending
- 1997-09-10 WO PCT/HU1997/000051 patent/WO1998010753A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-10 EP EP97943083A patent/EP0879050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-10 KR KR1019980703422A patent/KR19990067412A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-10 AU AU44690/97A patent/AU4469097A/en not_active Abandoned
- 1997-10-09 UA UA98062965A patent/UA64702C2/uk unknown
- 1997-10-10 SK SK537-98A patent/SK53798A3/sk unknown
-
1998
- 1998-05-08 BG BG102437A patent/BG63964B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA199800406A1 (ru) | 1998-12-24 |
| UA64702C2 (uk) | 2004-03-15 |
| HUP9602470A2 (hu) | 1998-05-28 |
| KR19990067412A (ko) | 1999-08-16 |
| HU9602470D0 (en) | 1996-10-28 |
| JPH11513046A (ja) | 1999-11-09 |
| HUP9602470A3 (en) | 2001-12-28 |
| DE69717253D1 (de) | 2003-01-02 |
| DE69717253T2 (de) | 2003-08-28 |
| EA000676B1 (ru) | 2000-02-28 |
| AU4469097A (en) | 1998-04-02 |
| BG102437A (bg) | 1999-01-29 |
| ATE227981T1 (de) | 2002-12-15 |
| HU222109B1 (hu) | 2003-04-28 |
| WO1998010753A1 (en) | 1998-03-19 |
| CZ285771B6 (cs) | 1999-11-17 |
| PL327460A1 (en) | 1998-12-07 |
| EP0879050B1 (en) | 2002-11-20 |
| SK53798A3 (en) | 1998-12-02 |
| PL189224B1 (pl) | 2005-07-29 |
| EP0879050A1 (en) | 1998-11-25 |
| CZ119498A3 (cs) | 1998-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4556678A (en) | Sustained release propranolol tablet | |
| EP0250023B1 (en) | Nitrofurantoin dosage form | |
| JP4446177B2 (ja) | 耐湿性口腔内崩壊錠の製造方法 | |
| AU9489398A (en) | Compressed nitroglycerin tablet and its method of manufacture | |
| JP2011213736A (ja) | レボチロキシンナトリウムを含む医薬処方 | |
| JP2893307B2 (ja) | ニコランジルの製薬的に安定な製剤 | |
| US6752997B2 (en) | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition | |
| US5728401A (en) | Effervescent ranitidine formulations | |
| CA2357982A1 (en) | Solid compositions comprising ramipril | |
| BG63964B1 (bg) | Таблетки, съдържащи каптоприл | |
| CA1165242A (en) | Compressed and formed alkaline component suitable for use in buffered acetylsalicylic acid product | |
| CA2612742C (en) | Improved pharmaceutical composition containing ace inhibitor and method for the preparation thereof | |
| RU2707286C1 (ru) | Фармацевтическая противогрибковая композиция на основе производного хлорфенилбутандиона и способ её получения | |
| AU2002241960A1 (en) | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition | |
| HRP980201A2 (en) | Captopril tablets | |
| WO2004058152A2 (en) | An extended release pharmaceutical composition of phenytoin sodium |