PL189224B1 - Tabletki kaptoprilu oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Tabletki kaptoprilu oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL189224B1 PL189224B1 PL97327460A PL32746097A PL189224B1 PL 189224 B1 PL189224 B1 PL 189224B1 PL 97327460 A PL97327460 A PL 97327460A PL 32746097 A PL32746097 A PL 32746097A PL 189224 B1 PL189224 B1 PL 189224B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tablets
- weight
- captopril
- microcrystalline cellulose
- lactose
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 59
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 59
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 33
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 54
- ZWKRXBCJAUKDCI-KRCVMZOZSA-N captopril disulfide Chemical compound O=C([C@H](C)CSSCC(C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZWKRXBCJAUKDCI-KRCVMZOZSA-N 0.000 description 28
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 27
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 5
- -1 glycerol fatty acid ester Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 3
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- LYOKOJQBUZRTMX-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propan-2-yl]oxy]-2,2-bis[[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propan-2-yl]oxymethyl]propane Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OCC(COC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)(COC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)COC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F LYOKOJQBUZRTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
1. Tabletki kaptoprilu, zawierajace napelniacz i srodek wiazacy, stanowiacy mie- szanine laktozy i mikrokrystalicznej celulozy oraz srodek spulchniajacy, srodek smarujacy i srodek poslizgowy, znamienne tym, ze stosunek wagowy napelniacza i srodka wiazace- go w mieszaninie laktozy i celulozy mikrokrystalicznej wynosi 1,5 : 1 - 1 : 1, a calkowita ilosc tej mieszaniny stanowi 60 - 80% wagowych w stosunku do calkowitej masy tabletki. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są tabletki zawierające kaptopril jako składnik aktywny oraz sposób ich wytwarzania.
Wiadomo, że (S)-i-t3-merkapit^^'2-metylo-okso-propyio)-L-proiina (Międzynarodowa Nazwa Niechroniona, INN, „captopril”) jest konkurencyjnym inhibitorem ACE, który obniża ciśnienie tętnicze i żylno-naczyniowe, zmniejsza całkowity obwodowy opór żylny, zmniejsza obciążenie wstępne i następcze oraz podwyższa wydajność minutową.
Z patentu węgierskiego nr 181 965 znany jest sposób wytwarzania kaptoprilu. Zawartość aktywnego składnika w tabletkach kaptoprilu, używanych w praktyce terapeutycznej, wynosi od 6,25 do 100 mg, a dzienna dawka leku wynosi 6,25 do 300 mg. Kaptopril jest w wysokim stopniu wrażliwy na utlenianie, a dwusiarczek kaptoprilu tworzy się na bazie gru189 224 py tiolowej w procesie utleniania wolnorodnikowego. W stałych kompozycjach farmaceutycznych szybkość rozkładu wzrasta w czasie operacji suszenia podczas procesu wytwarzania, a także zależy od wilgotności kompozycji.
W czasie wytwarzania kompozycji kaptoprilu szczególną uwagę należy zwrócić na wybór odpowiedniego systemu środków pomocniczych i odpowiedni proces produkcji, które redukują rozkład i utlenianie aktywnego składnika do najmniejszego poziomu.
Jest powszechnie wiadome dla średniego znawcy zajmującego się preparatyką, że kaptopril jest podatny na rozkład. Kilka opisów patentowych omawia ten problem. Według japońskiego opisu patentowego nr 86 127, stabilność aktywnych składników zawierających grupę tiolową - włącznie z kaptoprilem, może być poprawiona dzięki użyciu kwasu askorbinowego, askorbinianu sodu, kwasu erytorbinowego lub jego soli sodowej, dwusiarczynu sodowego, siarczynu sodowego i/lub metasiarczynu sodowego. Według japońskiego opisu patentowego nr 112 367 w możliwych do zastosowania roztworach iniekcyjnych stabilność kaptoprilu może być powiększona przy pomocy aminokwasów·' i ich soli. Japoński patent nr 94 32 776 nawiązuje również do zastosowania antyutleniaczy. Według amerykańskiego opisu patentowego nr 5 158 177, sugerowane jest równoczesne użycie edetanianu dwusodowego i kwasu askorbinowego. Jednakże użycie wyżej wymienionych antyutleniaczy - z wyjątkiem kwasu askorbinowego - jest związane z ryzykiem higienicznym, ponieważ omawiane substancje często wywołują symptomy alergiczne. Jednak, według amerykańskiego opisu patentowego nr 5 158 177, kwas askorbinowy nie powoduje wystarczającego efektu stabilizacji, kiedy jest użyty per se.
Innym problemem, pojawiającym się w terapeutycznym użyciu kompozycji kaptoprilu jest to, że indywidualna dawka kompozycji zmienia się w szerokim zakresie i że w leczeniu ciągłym aplikowana dawka może być modyfikowana wyłącznie poprzez stopniowe jej zwiększanie. W celu zapewnienia elastycznego dozowania kompozycji farmaceutycznych zawierających kaptopril, które muszą być na bieżąco regulowane zgodnie z indywidualnymi wymaganiami pacjentów, występuje silne zapotrzebowanie na tabletki, które z jednej strony mają zmienną w szerokim zakresie zawartość aktywnego składnika i takie, które - z drugiej strony mogą zostać przełamane na dwie części (przepołowione). Stałe dostarczanie aktywnego składnika wymaga, aby kompozycje posiadające różną zawartość aktywnego składnika były udostępnione z identycznym składem procentowym z jednej strony, ale z drugiej strony - przy podziale kompozycji - zawartość aktywnego składnika powinna być zasadniczo taka sama w każdej partii tabletki. Jest niezwykle istotne, żeby proces wytwarzania zapewniał jak największąjednorodność aktywnych składników i środków pomocniczych w kompozycji.
Znane sposoby wytwarzania farmaceutycznych kompozycji zawierających kaptopril całkowicie zawodzą, gdy chodzi o powyższe wymagania. W europejskiej publikacji patentowej EPA nr 288 732 opisane są zawierające kaptopril tabletki w formie kapsułek, wytworzone przy użyciu wytłaczania i sferonizacji. Takie tabletki zawierają 3-60% składnika aktywnego i 5-50% kwasu karboksylowego ułatwiającego formowanie tabletek.
Przygotowanie doustnych kompozycji osmotycznych jest opisane w opisie PCT WO 91/01,130. Ta kompozycja stanowi powlekaną dwuwarstwowo tabletkę z warstwą półprzepuszczalną. Jedna warstwa zawiera składnik aktywny, a druga składa się z pęczniejącego w wodzie polimeru, podczas gdy w warstwie zawierającej aktywny składnik utworzony jest otwór, przez który aktywny składnik jest dostarczany do organizmu.
Sposób wytwarzania powlekanych tabletek o ciągłym uwalnianiu zerowego rzędu jest zawarty w opisie patentowym USA nr 4 756 911. Rdzeń tabletki zawiera przynajmniej 70% składnika aktywnego i 5-15% składnika pomocniczego formującego hydrokoloidalne żele, zwłaszcza hydroksypropylometylo celulozy, a powłoka tabletek składa się z mieszaniny 4:1-1:4 przynajmniej jednego polimeru hydrofitowego i przynajmniej jednego polimeru hydrofobowego.
Sposób wytwarzania kompozycji zawierającej żelotwórcze środki pomocnicze (na przykład polimer zawierający grupę laktamowmi polimer zawierający grupę karboksylową) i gazotwórcze środki pomocnicze (na przykład wodorowęglan sodowy) jest opisane w europejskiej publikacji patentowej nr EPA 669,129.
189 224
Kapsułki o ciągłym uwalnianiu składnika aktywnego, zawierające półstałe wypełnienie, które składa się z przynajmniej jednego estru gliceryny i kwasu tłuszczowego i/lub estru glikolu polietylenowego, opisane są w opisie patentowym USA nr 5,433,951.
Z opisów patentów EP 0 418 581 A oraz EP 0 426 066 znane jest łączne stosowanie laktozy i celulozy mikrokrystalicznej w tabletkach kaptoprilu.
Celem wynalazku jest uzyskanie tabletek kaptoprilu o wysokiej trwałości, oraz wysokiej jednorodności aktywnego składnika i środków pomocniczych.
Powyższy cel jest osiągany dzięki doborowi specjalnej kombinacji środków napełniających/wiążących i specyficznej proporcji napełniacza i środka wiążącego.
Tabletki kaptoprilu według wynalazku zawierają napełniacz i środek wiążący, środek spulchniający, środek smarujący oraz środek poślizgowy, gdzie napełniacz i środek wiążący stanowi mieszanina laktozy i mikrokrystalicznej celulozy w proporcjach wagowych 1,5:1 -1:1, a całkowita ilość omawianej mieszaniny stanowi 60-80% wagowych całkowitej wagi tabletki.
Sposób wytwarzania według wynalazku tabletek kaptopirylu zawierających napełniacz i środek wiążący, środek spulchniający, środek smarujący i środek poślizgowy, obejmuje stosowanie, jako napełniacza i środka wiążącego, mieszaninę laktozy i mikrokrystalicznej celulozy w stosunku 1,5:1 - 1:1, przy czym ilość omawianej mieszaniny stanowi 60-80% wagowych całkowitej wagi tabletki.
Tabletki kaptoprilu według wynalazku, mające wysoką stabilność, mogą być wytwarzane przez dostosowanie proporcji laktozy i mikrokrystalicznej celulozy w tabletkach do wartości pomiędzy 1,5:1 i 1:1.
Powyższe rozumowanie jest więcej niż zaskoczeniem, jakiego można by się spodziewać po stanie techniki - który mówi, że wysoka stabilność kaptoprilu może być osiągana dzięki zastosowaniu systemu środków pomocniczych, które mają najniższą zawartość wilgoci i są mało podatne na wzrost wilgotności.
Jak można zobaczyć w eksperymentach porównawczych, zawartych w tym opisie patentowym, wraz ze wzrostem ilości mikrokrystalicznej celulozy, posiadającej wysoką chłonność wilgoci, wzrasta wilgociochłonność tabletek. Stwierdzono jednakże, w trudny do przewidzenia sposób, że kiedy zastosowano w stosunkowo nieznacznych przedziałach proporcji laktozę/mikrokrystaliczną celulozę, ilość dwusiarczku kaptoprilu utworzonego w tabletkach kaptoprilu osiąga minimum, a tabletki wykazują wysoką stabilność.
Całkowita zawartość laktozy i mikrokrystalicznej celulozy w tabletkach kaptoprilu w omawianym wynalazku wynosi 60-80% wagowych, korzystnie 67-75% wagowych, a szczególnie 69-70% wagowych - w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Szczególnie korzystnie, gdy laktoza występuje w postaci jednowodzianu laktozy o średnim wymiarze cząstek w zakresie 80-160 pm.
Najwyższe trwałości tabletek według wynalazku występują gdy 90% mikrokrystalicznej celulozy posiada średni wymiar cząstek w zakresie 20-150 pm, a szczególnie w zakresie 50-100 pm.
Według wynalazku korzystna zawartość aktywnego składnika w tabletkach wynosi 5-150 mg. Korzystna wielkość cząsteczek 90% aktywnego składnika wynosi 3-80 pm, a początkowa zawartość dwusiarczku kaptoprilu jest korzystnie poniżej 0,3% wagowych.
Najkorzystniejsze jest stosowanie laktozy w postaci jednowodzianu laktozy. Ilości i procentowe wartości zastosowane w opisie dotycząjednowodzianu laktozy.
Zalecane jest użycie jednowodzianu laktozy suszonego w suszarkach rozpyłowych i mającego średnią wielkość cząsteczki 50-200 pm, a szczególnie 8-160 pm. Tabletki według wynalazku mogą zawierać środek spulchniający, korzystnie hydrolizowaną skrobię, karboksymetylocelulozę lub usieciowany poliwinylopirolidon. Najkorzystniejsza zawartość środka spulchniającego zawiera się w 1-20% wagowych, a szczególnie 5-15% wagowych, w stosunku do całej masy kompozycji.
Tabletki według wynalazku zawierają jako środek smarujący korzystnie stearynę, stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearynofumaran sodu lub uwodorniony olej rycynowy. Ilość składnika środka smarującego wynosi 0,2-3% wagowych, korzystnie 0,5-2% wagowych, w stosunku do całej masy kompozycji.
189 224
Tabletki według wynalazku zawierają korzystnie krzemionkę jako środek poślizgowy. Ilość tego środka pomocniczego wynosi 0,2-1% wagowy, korzystnie 0,4-0,6% wagowych.
Składniki pomocnicze - środek spulchniający, środek poślizgowy i środek smarujący spełniają kryteria zawarte w farmakopejach (t.j. USP 23 or VII Farmakopeja Węgierska).
Tabletki zgodnie z omawianym wynalazkiem mogą być wytwarzane najlepiej przy zastosowaniu tak zwanej technologii bezpośredniego prasowania, która posiada zaletę wyeliminowania operacji suszenia. Zgodnie z tą metodą, przed operacją tabletkowania, proszek aktywnego składnika jest homogenizowany w stanie stałym ze środkami pomocniczymi, co zapewnia prasowalność kompozycji.
Stabilność tabletek kaptoprilu według wynalazku jest bardzo dobra. Jeżeli przełamie się tabletkę na dwie lub cztery części, odchylenie standardowe zawartości aktywnego składnika w częściach w ten sposób uzyskanych jest lepsze niż odpowiednie wartości w znanych kompozycjach.
Dalsze szczegóły omawianego wynalazku będą przedstawione w następujących przykładach bez naruszania granic ochrony wynalazku.
W porównawczym przykładzie 1 zbadano wpływ proporcji jednowodzianu laktozy i mikrokrystalicznej celulozy na prasowalność mieszanek proszkowych. Zmierzone wyniki są zgodne ze współczesnym stanem techniki i pokazują, jak wzrost ilości mikrokrystalicznej celulozy, użytej jako suche spoiwo, może powodować łatwiejsze sprasowanie mieszanki proszku, t.j. przy użyciu takiej samej siły nacisku wzrasta wytrzymałość tabletek na rozerwanie, natomiast ich kruchość zmniejsza się.
W porównawczym przykładzie 2 zbadany jest wpływ proporcji laktozy i mikrokrystalicznej celulozy na wzrost chłonności wilgoci tabletek. Rezultaty odpowiadają współczesnemu stanowi techniki i pokazują, że podczas składowania z utrzymaniem względnej wilgotności 75%, wzrost zawartości mikrokrystalicznej celulozy przyczynia się do większego wzrostu wilgotności (wyższej równowagi zawartości wilgoci) i w rezultacie do wzrostu wilgotności tabletek.
W porównawczych przykładach 3 i 4 badany jest wpływ proporcji laktozy i mikrokrystalicznej celulozy na stabilność aktywnego składnika w tabletkach. Z punktu widzenia współczesnego stanu techniki, wyniki są zaskoczeniem i pokazują w nieprzewidziany sposób, że podczas składowania tabletek przy względnej wilgotności poniżej 75%, utlenianie kaptoprilu - t.j. zawartość dwusiarczku kaptoprilu zawartego w tabletkach - wykazuje minimum przy stosunku jednowodzianu laktozy do mikrokrystalicznej celulozy w przedziale 1,5 : 1-1.
Na podstawie stanu techniki należało oczekiwać, że tabletki zawierające najniższą ilość mikrokrystalicznej celulozy będą najbardziej stabilne. Seria eksperymentów pokazuje, że jakkolwiek modyfikowany w nieznacznym przedziale jest stosunek monohydratu laktozy i mikrokrystalicznej celulozy, to zawartość dwusiarczku kaptoprilu, zawartego w tabletkach jest redukowana do minimum, a wartość ta jest poniżej zawartości dwusiarczku kaptoprilu, dopuszczonego przez farmakopeje (t.j. USP 23).
W przykładach 5-8 opisano sposób wytwarzania różnych kompozycji tabletek kaptopirylu według wynalazku.
Porównawczy przykład 9 omawia odpowiednio: odchylenie standardowe jednostkowych zawartości aktywnego składnika tabletek wyprodukowanych w skali przemysłowej i odchylenie standardowe indywidualnych zawartości aktywnego składnika w częściach tabletek, które zostały odpowiednio podzielone na dwie i cztery części. Wyniki eksperymentu wykazują, że jeżeli tabletki kaptoprilu według wynalazku zostaną podzielone odpowiednio na dwie lub cztery części, odchylenie standardowe zawartości aktywnego składnika w powyższych podzielonycn tabletkach jest bardzo korzystne. W związku z tym tabletki kaptoprilu weaług wynalazku mogą być używane preferencyjnie, ponieważ takie tabletki spełniają specjalne wymagania terapii kaptoprilem, to znaczy przy stosowaniu indywidualnego dawkowania wymaganego przez pacjenta dawka ta jest rosnąca, a tabletki omówione w tym wynalazku mogą być w sposób pewny, bez ryzyka dzielone na dwie lub cztery części z uwagi na niskie odchylenie standardowe zawartości aktywnego składnika w tabletkach podzielonych.
W porównawczym przykładzie 10 omówiono zawartość dwusiarczku w próbkach poddanych testowi stabilności. Tabletki zawierające 12,5 mg kaptoprilu zapakowano w opakowa6
189 224 nie konturowe, uformowane z plastikowej folii PVC/PVDC i zamknięte folią aluminiową. Tabletki według wynalazku były porównane z tabletkami, w których stosunek laktozy do mikrokrystalicznej celulozy jest poza zakresem wynalazku,’ ale które mają identyczną zawartość innych składników.
Tabletki w opakowaniach konturowych były przechowywane w temperaturze 40°C we względnej wilgotności 75% przez 3 miesiące. Po czasie składowania zawartość dwusiarczku kaptoprilu w tabletkach według wynalazku wzrosła z początkowego poziomu 0,31% do 3,32%, podczas gdy w tabletkach odniesienia zawartość dwusiarczku kaptoprilu zwiększała się od 0,30% do 5,04%.
Przykład 11 pokazuje, że tabletki według wynalazku mają niezwykle wysoką stabilność w wilgocioodpornym opakowaniu „cold blister”.
Przykład 1 (przykład porównawczy) (Wpływ proporcji jednowodzianu laktozy i mikrokrystalicznej celulozy na prasowalność mieszanek proszkowych).
Skład (mg/tabletka) (g/5000 tabletek)
| Nr eksperymentu | ||||||
| 1/1 | 1/2 | 1/3 | ||||
| (mg) | (g) | (mg) | (g) | (mg) | (g) | |
| Kaptopril | 25,0 | 125,0 | 25,0 | 125,0 | 25,0 | 125,0 |
| Jednowodzian laktozy | 85,0 | 425,0 | 70,0 | 350,0 | 60,0 | 300,0 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 25,0 | 125,0 | 40,0 | 200,0 | 50,0 | 250,0 |
| Skrobia zbożowa | 22,0 | 110,0 | 22,0 | 110,0 | 22,0 | 110,0 |
| Stearyna | 3,0 | 15,0 | 3,0 | 15,0 | 3,0 | 15,0 |
| Suma ciężarów | 160,0 | 800,0 | 160,0 | 800,0 | 160,0 | 800,0 |
| Proporcja laktozy: mikrokrystalicznej celulozy | 3,4:1 | 1,75:1 | 1,2:1 |
Składniki przesiano przez sito o grubości oczka 0,5 mm, a później zhomogcmizowano w szybkoobrotowym mieszalniku typu Lódige 5M, przez 5 minut. Ujednoliconą mieszaninę proszkową sprasowano do postaci tabletek w maszynie mimośrodowej do produkcji tabletek Fette E typ XI, przy użyciu płaskiego stempla tabletkującego pod naciskiem odpowiednio 5 kN, 10 kN i 15 kN. Dla tabletek zostały ustalone: wytrzymałość na rozerwanie (aparat pomiarowy Schleuniger 4M), kruchość (przyrząd do pomiaru kruchości Roche, 100 obrotów na 4 minuty) i czas rozkładu w 37°C w wodzie destylowanej (aparat do pomiaru rozkładu Erweka). Wyniki zostały zebrane w tabeli 1.
Tabela 1
| Nr eksperymentu | |||||||||
| 1/1 | 1/2 | 1/3 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Siła nacisku | 5 | 10 | 15 | 5 | 10 | 15 | 5 | 10 | 15 |
| Wytrzymałość na ściskanie/średnia z 10 tabelek | 11 | 35 | 48 | 15 | 41 | 51 | 19 | 46 | 59 |
189 224 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Kruchość/średnia z 10 tabletek/ | 14 | 1,2 | 0,9 | 8,4 | 0,9 | 0,6 | 6,3 | 0,8 | 0,4 |
| Czas spulchnienia /spęcznienia/średni a z 10 tabletek/ | 5 | 15 | 35 | 5 | 20 | 30 | 5 | 20 | 45 |
Powyższe dane pokazują, że zmiany stosunku laktozy i mikrokrystalicznej celulozy w preferencji dla mikrokrystalicznej celulozy polepszają prasowalność mieszanki proszkowej (wartość wytrzymałości koresponduje z identycznym wzrostem siły prasowania i ze zmniejszaniem się kr^^ihości), a czas spęczniania tabletek jest bardzo dobry (krótszy od lminuty). Jeżeli kompozycja zawiera laktozę i mikrokrystaliczną celulozę w równych w przybliżeniu ilościach (eksperyment nr 1/3), kruchość wynosi poniżej 0,5%, co jest charakterystyczną cechą tabletek, posiadających doskonałe własności wytrzymałościowe.
W powyższym eksperymencie nr 1/3 dotyczy kompozycji według wynalazku.
Przykład 2 (przykład porównawczy) (Wpływ proporcji jednowodzianu laktozy i mikrokrystalicznej celulozy na wzrost chłonności wilgoci tabletek)
Skład (mg/tabletka) (g/1 000 tabletek)
| Nr składu | |||||
| 2/1 | 2/2 | 2/3 | 2/4 | 2/5 | |
| Kaptopril | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Jednowodzian laktozy | 330,0 | 270,0 | 210,0 | 150,0 | 90,0 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 60,0 | 120,0 | 180,0 | 240,0 | 300,0 |
| Skrobia zbożowa | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 60,0 |
| Cutina H* | 5,60 | 5,60 | 5,60 | 5,60 | 5,60 |
| Aerosil 200** | 2,80 | 2,80 | 2,80 | 2,80 | 2,80 |
| Stearynian magnezu | 1,60 | 1,60 | 1,60 | 1,60 | 1,60 |
| Suma mas | 560,0 | 560,0 | 560,0 | 560,0 | 560,0 |
Uwagi:
* = uwodorniony olej rycynowy ** = krzemionka koloidalna
Tabletki zostały wytworzone przy użyciu metody i sprzętu opisanego w przykładzie 1; wielkość partii: 1000 tabletek. Tabletki zostały sprasowane przy użyciu prasy tabletkowej do średnicy 12 mm pod siłą nacisku 20 kN i zabarwione.
Chłonność wilgoci została oznaczona przez sezonowanie tabletek w komorze klimatyzacyjnej (LABORJM, LP-23) w 40°C i przy wilgotności względnej wynoszącej 75%. (wilgotność względna 75% była utrzymywana poprzez zastosowanie nasyconego roztworu siarczanu amonowego; fluktuacja temperatury i wilgotności była kontrolowana przez temometrowilgotnościomierz - „LOMBIK HOMERÓ es UVEGIPARI MESZERGYARTÓ SZÓYETKEZET” typ 06912). W czasie składowania przez 2 tygodnie temperatura wahała się pomiędzy 39,7°C i 40,4°C, podczas gdy wilgotność zmieniała się pomiędzy 73% i 88%.
Wzrost wilgotności tabletek został zmierzony po upływie czasu składowania odpowiednio 1, 2, 4, 8 i 14 dni. Wzrost wilgotności został ustalony na podstawie wzrostu wagi tabletek (waga analityczna SARTORIUS A 200 S) i obliczony przy pomocy następującego równania:
189 224 • i ♦ i η z //? ? Wl 7 1 nz\
Wzrost wilgotności - udział wagowy w % = —m-d x 100 m, gdzie m, = waga próbki przed składowaniem m2 = waga próbki po składowaniu
Nie tylko tabletki, ale również komponenty użyte do ich przygotowania zostały umieszczone w komorze klimatyzacyjnej, a wzrost wilgotności kaptoprilu (składnika aktywnego) oraz środków pomocniczych był mierzony we wskazanych odstępach czasu.
Wyniki zestawiono w tabelach 2 i 3.
Tabela 2
Wzrost wilgotności tabletek - udział wagowy w %
| Nr kompozycji | Laktoza mikrokrystaliczna celuloza | Czas składowania | |||||
| 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 14 | ||
| 2/1 | 5,5:1 | 0,0 | 0,27 | 0,37 | 0,31 | 0,27 | 0,35 |
| 2/2 | 2,25:1 | 0,0 | 0,33 | 0,45 | 0,37 | 0,34 | 0,36 |
| 2/3 | 1,17:1 | 0,0 | 0,43 | 0,56 | 0,48 | 0,45 | 0,43 |
| 2/4 | 0,625:1 | 0,0 | 0,51 | 0,66 | 0,54 | 0,53 | 0,50 |
| 2/5 | 0,3:1 | 0,0 | 0,66 | 0,82 | 0,68 | 0,67 | 0,63 |
Tabela 3
Wzrost wilgotności składników aktywnych i środków pomocniczych - udział wagowy w %
| Składniki | Czas składowania (dni) | |||||
| 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 14 | |
| Kaptopril | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| Jednowodzian laktozy | 0,0 | <0,01 | <0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,02 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 0,0 | 0,94 | 1,28 | 1,15 | 1,07 | 1,24 |
| Skrobia zbożowa | 0,0 | 1,44 | 1,82 | 1,58 | 1,49 | 1,58 |
| Cutina H | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| Aerosil 200 | 0,0 | 0,45 | 0,68 | 0,60 | 0,80 | 0,92 |
| Stearynian magnezu | 0,0 | 0,12 | 0,21 | 0,19 | 0,20 | 0,22 |
Powyższe dane wskazują, że zwiększanie ilości mikrokrystalicznej celulozy w tabletkach powoduje wzrost zawartości wilgoci w tabletkach i, co jest zgodne z wynikami badań, że podczas składowania jednowodziamu laktozy nie dochodzi do wzrostu wilgotności, podczas gdy wzrost wilgotności mikrokrystalicznej celulozy wynosi powyżej 1% wagowego. Ponieważ ze stanu techniki znana jest wysoka chłonność wilgoci mikrokrystalicznej celulozy, chłonność wilgoci przez tabletki jest zgodna ze spodziewanymi wynikami.
W powyższym eksperymencie kompozycja nr 2/3 oznacza kompozycję tabletek według wynalazku.
189 224
Przykład 3 (przykład porównawczy) (Wpływ proporcji jednowodzianu laktozy i mikrokrystalicznej celulozy na stabilność kaptoprilu)
W eksperymencie tym zawartość aktywnego składnika w tabletkach została określona przez ustalenie ilości dwusiarczku kaptoprilu zawartego w tabletkach przed i po czasie składowania (warunki składowania są omówione w przykładzie 2). Ilość dwusiarczku kaptoprilu w tabletkach była ustalana przy zastosowaniu metod HPLC opisanych w farmakopei UsP 23. Zastosowano aparat pomiarowy VARIAN MODEL 5000 Liquid Chroinatograph, detektor PYE UNICAM LC-3 UV i integrator HEWLETT-PACKARD HP 3394A. Zawartość dwusiarczku w tabletkach wyrażona jest w udziale wagowym w % nominalnej zawartości kaptoprilu w tabletkach. Wyniki zostały zestawione w tabeli 4.
Tabela 4
Ilość dwusiarczku kaptoprilu w tabletkach, wyrażona w udziale wagowym w % nominalnej zawartości kaptoprilu w tabletkach (udział wagowy w %)
| Nr składu | Laktoza: mi krokrystalicz na celuloza | Czas składowania (dni) | |||||
| 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 14 | ||
| 2/1 | 5,5:1 | 0,28 | 0,46 | 0,73 | 0,95 | 2,13 | 5,15 |
| 2/2 | 2,25:1 | 0,30 | 0,45 | 0,62 | 0,91 | 1,39 | 3,47 |
| 2/3 | 1,17:1 | 0,28 | 0,46 | 0,56 | 0,91 | 1,39 | 2,69 |
| 2/4 | 0,625:1 | 0,34 | 0,56 | 0,78 | 1,05 | 1,55 | 3,25 |
| 2/5 | 0,3:1 | 0,34 | 0,62 | 0,73 | 1,02 | 1,96 | 3,60 |
Z powyższych danych wynika, że wraz ze wzrostem zawartości mikrokrystalicznej celulozy zawartej w tabletkach (t.j. zmniejszającej się zawartości laktozy) ilość dwusiarczku kaptoprilu utworzonego w tabletkach jest poniżej minimalnej wartości, t.j. rozkład kompozycji (tworzenie dwusiarczku) osiąga najniższą w-artość przy poprawnie wyznaczonej proporcji jednowodzianu laktozy i mikrokrystalicznej celulozy. Te wyniki eksperymentu są zaskakujące, ponieważ zgodnie ze współczesnym stanem techniki, większa szybkość utleniania się kaptoprilu - t.j. tworzenia dużej ilości dwusiarczku kaptoprilu - może być spodziewana w systemie o wyższej zawartości wilgoci, t.j. przy dużej zawartości mikrokrystalicznej celulozy.
Przykład 4 (przykład porównawczy) (Wpływ proporcji jednowodzianu laktozy i mikrokrystalicznej celulozy na stabilność kaptoprilu)
W celu ustalenia w sposób bardziej precyzyjny optymalnej proporcji, w tej serii eksperymentów stabilność kaptoprilu zawartego w tabletkach została ustalona przy użyciu proporcji laktozy do mikrokrystalicznej celulozy zbliżonej do tej, która została wykazana jako korzystna, zgodnie z przykładami 2 i 3. Skład tabletek był dostosowany do wartości pomiędzy kompozycjami 2/2 i 2/4. Zastosowane kompozycje są ujęte w tabeli 5. Stabilność była oznaczana przed i po czasie składowania, wynoszącym odpowiednio 2 tygodnie i 4 tygodnie, poprzez pomiar zawartości dwusiarczku kaptoprilu, zawartego w tabletkach, zgodnie z metodą HPLC opisaną w Rozdziale „Tabletki kaptoprilu” (farmakopeja USP 23). Do pomiarów zastosowano aparat typu VAEIAN MODEL 5000 Liquid Chromatograph, detektor PYE UNICAM LC-3 uV i integrator HEWLETT-PACKARD HP 3394A. Ilość dwusiarczku zmierzonego w tabletkach jest wyrażona jako udział wagowy w % nominalnej zawartości kaptopirylu w tabletkach. Wyniki zestawiono w tabeli 5.
189 224
Tabela 5
Skład (mg/tabletka) (g/1000 tabletek)
| Nr kompozycji | |||||
| 4/1 | 4/2 | 4/3 | 4/4 | 4/5 | |
| Laktoza: mikrokrystaliczna celuloza | 2:1 | 1,6:1 | 1,25:1 | 1:1 | 0,7:1 |
| Kaptopril | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Jednowodzian laktozy | 260,0 | 234,0 | 217,0 | 195,0 | 160,0 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 130,0 | 146,0 | 173,0 | 195,0 | 230,0 |
| Skrobia zbożowa | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 60,0 |
| Cutina H* | 5,60 | 5,60 | 5,60 | 5,60 | 5,60 |
| Aerosil 200** | 2,80 | 2,80 | 2,80 | 2,80 | 2,80 |
| Stearynian magnezu | 1,60 | 1,60 | 1,60 | 1,60 | 1,60 |
| Średnia waga | 560,0 | 560,0 | 560,0 | 560,0 | 560,0 |
Uwagi:
* = uwodorniony olej rycynowy ** = krzemionka koloidalna
Tabletki zostały wytworzone przy użyciu metod i sprzętu opisanych w przykładzie 1; wielkość partii: 1000 tabletek. Tabletki zostały sprasowane przy użyciu prasy tabletkowej do średnicy 12 mm i pod siłą nacisku 12 kN i zabarwione.
Absorpcja wilgoci została przeprowadzona przez umieszczenie tabletek w klimatyzatorze (LABORIM, LP-23) przy 40 °C i względnej wilgotności 75%. (wilgotność względna na poziomie 75% została utrzymywana przez nasycony roztwór siarczanu amonu; wahania temperatury i wilgotności były kontrolowane przez termometro-wilgotinościomierz - LOMBIK HÓMERÓ es ϋVEGIPARI MESZERGYARTÓ SZOVETKEZET” typ 06912). W dwutygodniowym czasie składowania temperatura wahała się pomiędzy 39,6°C i 40,5°C, podczas gdy wilgotność zmieniała się pomiędzy 72% i 78%.
Absorpcja wilgoci była oznaczana po czasie składowania przez 4 tygodnie. Wzrost wilgotności był ustalany na podstawie wzrostu wagi tabletek (waga analityczna SARTORIUS A 200 S) i obliczony przy pomocy następującego równania:
Wzrost wilgotności - udział wagowy w % = ——x 100 gdzie m' m1 = waga próbki przed składowaniem m2 = waga próbki po składowaniu Wyniki zostały zestawione w tabeli 6.
Tabela 6
| Nr kompozycji | |||||
| 4/1 | 4/2 | 4/3 | 4/4 | 4/5 | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Stosunek laktozy i mikrokrystalicznej celulozy | 2,0:1 | 1,6:1 | 1,25:1 | 1,0:1 | 0,7:1 |
189 224 cd. tabeli 6
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Składowanie przez 2 tygodnie dwusiarczek kaptoprilu (%) | 2,5 | 2,4 | 2,2 | 1,7 | 2,1 |
| Składowanie przez 4 tygodnie dwusiarczek kaptoprilu (%) | 5,3 | 5,3 | 4,4 | 4,1 | 4,9 |
| Wzrost wilgotności (%) | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,6 | 0,9 |
Wyniki eksperymentu całkowicie potwierdzają dane uzyskane w przykładzie 3. W ten sposób, wraz ze wzrostem zawartości mikrokrystalicznej celulozy w tabletkach (t.j. zmniejszaniem się zawartości laktozy) ilość dwusiarczku kaptoprilu, zawartego w składowanych tabletkach, osiąga minimalne wartości, a w podanym stosunku jednowodzianu laktozy / mikrokrystalicznej celulozy rozkład tabletki (tworzenie dwusiarczku) wykazuje minimum.
Rezultaty tych dwu serii eksperymentów są zaskoczeniem i nie były przewidziane, ponieważ ze stanu techniki można oczekiwać wyższego stopnia utleniania kaptoprilu (t.j. tworzenia większych ilości dwusiarczku kaptoprilu) w systemie o wyższej zawartości wilgoci. Można było spodziewać się większej zawartości mikrokrystalicznej celulozy i większego stopnia rozkładu kaptoprilu, a także powstania: większej ilości dwusiarczku kaptoprilu. Jakkolwiek stosunek laktozy i mikrokrystalicznej celulozy zawiera się pomiędzy 1,5:1 i 1:1, ma miejsce niespodziewany efekt wzrostu.
Przykład 5
Tabletki zawierające 12, 5 mg aktywnego składnika
Wielkość partii: 2 miliony tabletek (140 kg)
Zastosowane substancje:
Składniki Ilość, kg • Kaptopril 25,00 (rozmiar cząsteczki: 90% pomiędzy 3,5 i 46,9 pm) • Jednowodzian laktozy 52,50 ° Mikrokrystaliczna celuloza 45,00 • Skrobia zbożowa 11,00 e Uwodorniony olej rycynowy 1,40 • Krzemionka koloidalna 0,70 • Stearynian magnezu 0,,0
Powyższe substancje - z wyjątkiem stearynianu magnezu - mieszano w 450 litrowym mieszalniku przez 20 minut, po czym dodano stearynian magnezu i kontynuowano mieszanie jest przez dalsze 2 minuty. Tabletkowanie wykonano się przy użyciu maszyny tabletkarskiej typu Fette Perfecta 2000 (43 punkty prasujące) przy użyciu płaskich stempli wielogniazdowych przy 40 obrotach na minutę. Wytrzymałość tabletek na rozerwanie wynosiła 34-45 N, czas spulchniania wynosił 2-3 minuty, aktywny składnik był rozpuszczany w przeciągu 5 minut w stopniu osiągającym 100%, a odchylenie standardowe (RSD) dla pojedynczych zawartości aktywnego składnika osiągnęło 3,7%. W czasie składowania tabletek przez 3 miesiące w temperaturze 40°C w szklanym, zamkniętym polietylenową pokrywą pojemniku, ilość dwusiarczku kaptoprilu wynosiła 1,6%, podczas gdy wytrzymałość na rozerwanie, czas spulchnienia i szybkość rozpuszczania aktywnego składnika pozostawały zasadniczo niezmienione. Na podstawie powyższych wyników tabletki zawierające kaptopril, wytworzone zgodnie z przykładem, są w pełni zgodne z wymaganiami farmakopei (USP 23, Captopril Tablets).
W taibletkaach stosunek laktozy i mikrokrystalicznej celulozy' wynosił 1,16:1.
Przykład 6
Tabletki mające zawartość składnika aktywnego w ilości 25 mg.
Wielkość partii: 100 000 tabletek (14 kg)
Zastosowane substancje:
Składnik
Ilość, kg
189 224 • Kaptopril 2,50 (rozmiar cząsteczki: 90% pomiędzy 5,5 i 69,6 pm) • Jednowodzian laktozy 4,90 • Mikrokrystaliczna celuloza 4,90 ° Skrobia zbożowa 1,50 ° Uwodorniony olej rycynowy 0,10 • Krzemionka koloidalna 0,06 ° Stearynian magnezu 0,04
Powyższe składniki - z wyjątkiem stearynianu magnezu - poddano mieszaniu w 50 litrowym mieszalniku przez 20 minut, po czym dodano stearynian magnezu i kontynuowano mieszanie. Tabletkowanie wykonano przy użyciu maszyny tabletkarskiej typu Manesty B3B, mającej 16 punktów prasujących przy użyciu płaskich stempli wielogniazdowych przy 30 obr/mim. Wytrzymałość tabletek ma rozerwanie wynosiła 40-55 N, czas spulchnienia wynosił 2-3 minuty, aktywny składnik ulegał rozpuszczaniu w ciągu 10 minut w ilości 100%, a odchylenie standardowe (RSD) dla pojedynczych tabletek wynosiło 1, 9 %. Po okresie składowania tabletek przez 3 miesiące w temperaturze 40°C w szklanym zamkniętym polietylenową pokrywą pojemniku, ilość dwusiarczku kaptoprilu wynosiła 1,5%, podczas gdy wytrzymałość ma rozerwanie, czas spulchnienia i szybkość rozpuszczenia aktywnego składnika pozostawała zasadniczo niezmienna. Na podstawie powyższych wyników tabletki kaptoprilu, wytworzone zgodnie z przykładem, w pełni spełniają wymagania farmakopei (USP 23, Captopril Tablets).
Przykład 7
Tabletki zawierające aktywny składnik w ilości 50 mg.
Wielkość partii: 50 000 (14 kg)
Zastosowane substancje:
| Składniki | Ilość, kg |
| • Kaptopril | 2,50 |
| (wielkość cząstek: 90% pomiędzy 2,3 i 36,5 pm) | |
| ° Jednowodzian laktozy | 5,85 |
| • Mikrokrystaliczna celuloza | 3,90 |
| • Skrobia zbożowa | 1,50 |
| 0 Uwodorniony olej rycynowy | 0,14 |
| ° Krzemionka koloidalna | 0,07 |
| ° Stearynian magnezu | 0,04 |
Powyższe składniki - z wyjątkiem stearynianu magnezu - mieszano w 50 litrowym mieszalniku przez 20 minut, po czym dodano stearynian magnezowy i mieszanie kontynuowano przez następne 2 minuty. Tabletkowanie wykonano przy użyciu maszyny tabletkarskiej typu Manesty B3B, posiadającej 27 punktów prasujących przy użyciu płaskich stempli wielogniazdowych przy 30 obr/min. Wytrzymałość tabletek na rozerwanie wynosiła 45-65 N, czas spulchnienia wynosił 2-3 minuty; aktywny składnik ulegał rozpuszczeniu w ciągu 10 minut w ilości 100%, a odchylenie standardowe (RSD) dla pojedynczych tabletek utrzymywało się na poziomie 3,7%. Po okresie składowania tabletek przez 3 miesiące w temperaturze 40°C w szklanym zamkniętym polietylenową pokrywą pojemniku, ilość dwusiarczku kaptoprilu wyniosła 1,7%, podczas gdy wytrzymałość na rozerwanie, czas spulchnienia i prędkość rozpuszczania aktywnego składnika pozostały zasadniczo niezmienione. Na podstawie powyższych wyników tabletki kaptoprilu, wytworzone zgodnie z przykładem w pełni spełniają wyιοιηΜΜΛψνι ^3) vupivpiu xuvivioy.
Stosunek zawartości laktozy i mikrokrystalicznej celulozy w tabletkach wynosi 1,5:1.
Przykład 8
Tabletki o zawartości aktywnego składnika w wysokości 100 mg
Wielkość partii: 500 000 tabletek (140 kg)
Zastosowane substancje:
Składnik Ilość, kg • Kaptopril 25,00
189 224 (średnica cząstek: 90% pomiędzy 4,3 i 65,3 pm)
| Jednowodzian laktozy | 52,50 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 45,00 |
| Skrobia zbożowa | U,00 |
| Uwodorniony olej rycynowy | 1,40 |
| Krzemionka koloidalna | 0,70 |
| Stearynian magnezu | 0,40 |
Powyższe substancje - z wyjątkiem stearynianu magnezu - mieszano w 450 litrowym mieszalniku przez 20 minut, po czym dodano stearynian magnezu i mieszanie kontynuowano przez następne 2 minuty. Tabletkowanie wykonano przy użyciu maszyny tabletkarskiej typu Manesty B3B, mającej 35 punktów prasujących przy użyciu płaskich stempli wielogniazdowych, do średnicy 12 mm, przy 30 obr/min. Wytrzymałość tabletek na rozerwanie wynosiła 70-90 N, czas spulchnienia wynosił od 1,5 do 3 minut, aktywny składnik ulegał rozpuszczeniu w przeciągu 10 minut powyżej 90%, a odchylenie standardowe (RSD) zawartości aktywnego składnika w pojedynczej tabletce utrzymywało się na poziomie 3,7%. Po okresie składowania tabletek przez 3 miesiące w temperaturze 40 °C w szklanym, zamkniętym polietylenową pokrywą pojemniku, ilość dwusiarczku kaptoprilu wynosiła 1,7%, podczas gdy wytrzymałość na rozerwanie, czas spulchnienia i prędkość rozkładu aktywnego składnika pozostawała zasadniczo niezmieniona. Na podstawie powyższych wyników tabletki kaptoprilu, wytworzone zgodnie z przykładem w pełni spełniają wymagania farmakopei (USP 23, Captopril Tablets).
Proporcja laktozy i mikrokrystalicznej celulozy zawartej w tabletkach wynosiła 1,16:1
Przykład 9
Określenie odchylenia standardowego zawartości aktywnego składnika w tabletkach według wynalazku przy dzieleniu tabletek na połowy i na ćwiartki.
Badanie zostało przeprowadzone przy użyciu dzielonych poprzecznie tabletek, w których zawartość aktywnego składnika wynosiła 25 mg. W przypadku podawania dawki wynoszącej odpowiednio 12,5 mg i 6,25 mg, pacjenci mają w czasie leczenia dzielić tabletki na dwie lub cztery części.
W czasie badania odchylenie standardowe zawartości aktywnego składnika zawartego we wszystkich tabletkach było oznaczone poprzez pomiar indywidualny zawartości aktywnego składnika w każdej z 10 tabletek i obliczenie odchylenia standardowego (RSD). Stąd też wzięto do badania po 10 tabletek z każdej z obu kompozycji, przełamano ręcznie na dwie części, a odchylenie standardowe wagi i aktywnego składnika w przepołowionych tabletkach oznaczano poprzez kolejny pomiar wagi i zawartości kaptoprilu w połówkach tabletek, pozostających odpowiednio w prawej i lewej ręce. Połówki tabletek były następnie przełamywane ręcznie na dwie części i względne standartowe odchylenie w tabletkach przełamanych na cztery części oznaczano przez pomiar zawartości kaptoprilu w ćwiartkach tabletki, pozostających w lewej i prawej ręce.
Zawartość kaptoprilu w całej tabletce, połówce tabletki oraz ćwiartce tabletki oznaczono zgodnie z rozdziałem „Captopril tablets”w USP 23, poprzez pomiar indywidualny zawartości aktywnego składnika w tabletkach kaptoprilu poprzez HPLC.
Wyniki zostały przedstawione w tabeli 7.
Tabela 7
| Badana tabletka | Ciężar odchylenie standardowe (RSD) w % | Zawartość aktywnego składnika odchylenie standardowe (RSD) w % |
| c | O A | |
| ναινον | 4,4 | 4,V |
| połowa | 8,4 | 8,2 |
| ćwiartka | 13,4 | 12,9 |
Powyższe dane pokazują że w odpowiednio przepołowionych i podzielonych na cztery części tabletkach odchylenie standardowe wagi i zawartości aktywnego składnika w połówkach i ćwiartkach tabletek jest niższe o 15% od dopuszczalnego limitu odchylenia standardo14
189 224 wego zawartości aktywnego składnika. W związku z tym tabletki według wynalazku nadają się do zastosowania w praktyce terapeutycznej, gdy tabletki te zostaną przełamane na dwie lub cztery części w celu regulowania optymalnej dawki leczniczej.
Przykład 10 (przykład porównawczy)
W porównawczym przykładzie 10 tabletki według wynalazku (przykład 2, nr 2/3) zostały porównane z tabletkami, w których stosunek laktozy/mikrokrystalicznej celulozy jest poza zakresem wynalazku wynalazku; natomiast zawartość aktywnego składnika (12,5 mg) i zawartość innych składników tabletek pozostały identyczne. Tabletki zostały zapakowane w opakowanie konturowe (uformowane z plastikowej folii PVC/PVDC i zamknięte folią aluminiową). Próbki zostały poddane badaniom obciążonej stabilności i pomiarowi poziomu dwusiarczku.
Powleczone tabletki były przechowywane w temperaturze 40°C i względnej wilgotności 75% przez 3 miesiące. Zawartość dwusiarczku kaptoprilu w tabletkach została zmierzona przed i po okresie składowania. Wyniki zostały zestawione w tabeli 8.
Tabela 8
| Przykład | Zawartość dwusiarczku kaptoprilu | |
| przed składowaniem | po składowaniu | |
| według wynalazku, przykład 2, nr 2/3 | 0,31% | 3,32% |
| przykład porównawczy· | 0,30% | 5,04% |
Przykład 11
Badanie stabilności tabletek według wynalazku (zawartość aktywnego składnika 12,5 mg) opakowanych w odporne na wilgoć opakowanie „cold blister”.
Tabletki według wynalazku (przykład 2, nr 2/3: zawartość aktywnego składnika
12,5 mg) zostały wprowadzone do gniazd ukształtowanych z folii aluminiowej połączonej z tworzywem (Al/PE/PYC) przy zastosowaniu głęboko tłoczących pakowarek. Gniazda zostały zamknięte poprzez zespawanie ich z folią aluminiową.
Tabletki były przechowywane w temperaturze 40°C (± 2°C) we względnej wilgotności 75% przez 3 miesiące, po czym oznaczono zawartość dwusiarczku kaptoprilu w tabletkach przy użyciu metody HPLC według USP 23.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 9.
Tabela 9
| Próbka | Zawartość dwusiarczku kaptoprilu | |
| przed składowaniem | po składowaniu | |
| przykład 2, nr 2/3 | 0,19% | 0,62% |
Można dostrzec, że zawartość dwusiarczku kaptoprilu w tabletkach wzrasta tylko w niewielkim stopniu, dużo poniżej dopuszczalnego limitu, nawet jeżeli są przechowywane w agresywnych warunkach.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Tabletki kaptoprilu, zawierające napełniacz i środek wiążący, stanowiący mieszaninę laktozy i mikrokrystalicznej celulozy oraz środek spulchniający, środek smarujący i środek poślizgowy, znamienne tym, że stosunek wagowy napełniacza i środka wiążącego w mieszaninie laktozy i celulozy mikrokrystalicznej wynosi 1,5 : 1 - 1 : 1, a całkowita ilość tej mieszaniny stanowi 60 - 80% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.
- 2. Tabletki według zastrz. 1, znamienne tym, że całkowita ilość mieszaniny laktozy i celulozy mikrokrystalicznej stanowi 67-75% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletek.
- 3. Tabletki według zastrz. 2, znamienne tym, że całkowita ilość mieszaniny laktozy i mikrokrystalicznej celulozy stanowi 69-70% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletek.
- 4. Tabletki według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienne tym, że środek spulchniający stanowi skrobia zbożowa, skrobia karboksylometylowana lub usieciowany poliwinylopirolidon, których zawartość mieści się pomiędzy 1 - 20% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletek.
- 5. Tableki według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienne tym, że środek smarujący stanowi stearyna, stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearylofumaran sodowy lub uwodorniony olej rycynowy, w ilości 0,2-3% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletek.
- 6. Tabletki według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienne tym, że środek poślizgowy stanowi krzemionka koloidalna w ilości 0,2-1% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletek.
- 7. Tabletki według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienne tym, że laktoza występuje w postaci jednowodzianu laktozy o średnim wymiarze cząstek w zakresie 50-200 pm.
- 8. Tabletki według zastrz. 7, znamienne tym, że laktoza występuje w postaci jednowodzianu laktozy o średnim wymiarze cząstek w zakresie 80-160 pm.
- 9. Tabletki według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienne tym, że 90% mikrokrystalicznej celulozy posiada średni wymiar cząstek w zakresie 20-150 pm.
- 10. Tabletki według zastrz. 9, znamienne tym, że 90% mikrokrystalicznej celulozy posiada średni wymiar cząstek w zakresie 50-100 pm.
- 11. Sposób wytwarzania tabletek kaptoprilu, zawierających napełniacz i środek wiążący, środek spulchniający, środek smarujący i środek poślizgowy, obejmujący operacje zmieszania składników, homogenizacji mieszaniny oraz formowania tabletek, znamienny tym, że jako napełniacz i środek wiążący stosuje się mieszaninę laktozy i celulozy mikrokrystalicznej w stosunku 1,5 : 1 - 1:1, w ilości stanowiącej 60-80% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602470A HU222109B1 (hu) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Captopriltartalmú tabletták és eljárás ezek előállítására |
| PCT/HU1997/000051 WO1998010753A1 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-10 | Captopril tablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327460A1 PL327460A1 (en) | 1998-12-07 |
| PL189224B1 true PL189224B1 (pl) | 2005-07-29 |
Family
ID=89994256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97327460A PL189224B1 (pl) | 1996-09-10 | 1997-09-10 | Tabletki kaptoprilu oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0879050B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11513046A (pl) |
| KR (1) | KR19990067412A (pl) |
| AT (1) | ATE227981T1 (pl) |
| AU (1) | AU4469097A (pl) |
| BG (1) | BG63964B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ285771B6 (pl) |
| DE (1) | DE69717253T2 (pl) |
| EA (1) | EA000676B1 (pl) |
| HU (1) | HU222109B1 (pl) |
| PL (1) | PL189224B1 (pl) |
| SK (1) | SK53798A3 (pl) |
| UA (1) | UA64702C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998010753A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100690311B1 (ko) * | 1998-12-01 | 2007-03-09 | 닥터 레디스 래보러토리즈, 인코포레이티드 | 새로운 제약 조성물 및 그것의 제조방법 |
| JP2000273038A (ja) * | 1999-01-20 | 2000-10-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 口腔内溶解性錠剤 |
| US7094545B2 (en) | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| WO2005067887A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-07-28 | Actavis Group | Formulations of ramipril |
| DE102009012788A1 (de) * | 2009-03-13 | 2010-09-30 | J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg | Verpressbares Tablettenmaterial mit ölhaltigem Wirkstoff, Tablette sowie Verfahren und Vorrichtung zu deren Herstellung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2021408A1 (en) * | 1989-08-31 | 1991-03-01 | Luana R. C. Moore | Method for treating hypermotility diseases of the bowel employing an ace inhibitor and formulation for use therein |
| CA2026686A1 (en) * | 1989-10-30 | 1991-05-01 | Werner Tschollar | Method for preventing onset of type ii diabetes employing an ace inhibitor |
| US5030648A (en) * | 1990-01-12 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination and method for treating obsessive-compulsive disorder, and motor and phonic tics in Tourettes' syndrome using such combination |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
-
1996
- 1996-09-10 HU HU9602470A patent/HU222109B1/hu active IP Right Grant
-
1997
- 1997-09-10 JP JP10513413A patent/JPH11513046A/ja active Pending
- 1997-09-10 KR KR1019980703422A patent/KR19990067412A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-10 DE DE69717253T patent/DE69717253T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-10 AU AU44690/97A patent/AU4469097A/en not_active Abandoned
- 1997-09-10 AT AT97943083T patent/ATE227981T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 CZ CZ981194A patent/CZ285771B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 PL PL97327460A patent/PL189224B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 EA EA199800406A patent/EA000676B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 EP EP97943083A patent/EP0879050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-10 WO PCT/HU1997/000051 patent/WO1998010753A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-09 UA UA98062965A patent/UA64702C2/uk unknown
- 1997-10-10 SK SK537-98A patent/SK53798A3/sk unknown
-
1998
- 1998-05-08 BG BG102437A patent/BG63964B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ119498A3 (cs) | 1998-09-16 |
| PL327460A1 (en) | 1998-12-07 |
| DE69717253T2 (de) | 2003-08-28 |
| CZ285771B6 (cs) | 1999-11-17 |
| EP0879050B1 (en) | 2002-11-20 |
| JPH11513046A (ja) | 1999-11-09 |
| WO1998010753A1 (en) | 1998-03-19 |
| EA199800406A1 (ru) | 1998-12-24 |
| KR19990067412A (ko) | 1999-08-16 |
| BG63964B1 (bg) | 2003-08-29 |
| HU9602470D0 (en) | 1996-10-28 |
| ATE227981T1 (de) | 2002-12-15 |
| HU222109B1 (hu) | 2003-04-28 |
| SK53798A3 (en) | 1998-12-02 |
| HUP9602470A3 (en) | 2001-12-28 |
| HUP9602470A2 (hu) | 1998-05-28 |
| DE69717253D1 (de) | 2003-01-02 |
| EP0879050A1 (en) | 1998-11-25 |
| UA64702C2 (uk) | 2004-03-15 |
| BG102437A (en) | 1999-01-29 |
| EA000676B1 (ru) | 2000-02-28 |
| AU4469097A (en) | 1998-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2299231C (en) | Compressed nitroglycerin tablet and its method of manufacture | |
| RU2252751C2 (ru) | Таблетка с немедленным высвобождением | |
| US5616343A (en) | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets | |
| JP2011213736A (ja) | レボチロキシンナトリウムを含む医薬処方 | |
| KR20010101295A (ko) | 디발프로엑스 나트륨의 조절-방출성 제형물 | |
| PL218958B1 (pl) | Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji w postaci szybko dyspergującej dawki i stała, doustna, szybko dyspergująca postać dawki | |
| WO2020239986A1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban | |
| WO2002058666A2 (en) | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition | |
| PL189224B1 (pl) | Tabletki kaptoprilu oraz sposób ich wytwarzania | |
| CA2006184C (en) | Prolonged release composition based on trimebutine and process for the preparation thereof | |
| CA1165242A (en) | Compressed and formed alkaline component suitable for use in buffered acetylsalicylic acid product | |
| JP3967767B1 (ja) | 口腔内速崩錠の製造方法 | |
| HRP980201A2 (en) | Captopril tablets | |
| AU2002241960A1 (en) | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070910 |