EA000676B1 - Таблетки каптоприла - Google Patents
Таблетки каптоприла Download PDFInfo
- Publication number
- EA000676B1 EA000676B1 EA199800406A EA199800406A EA000676B1 EA 000676 B1 EA000676 B1 EA 000676B1 EA 199800406 A EA199800406 A EA 199800406A EA 199800406 A EA199800406 A EA 199800406A EA 000676 B1 EA000676 B1 EA 000676B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tablets
- lactose
- microcrystalline cellulose
- captopril
- weight
- Prior art date
Links
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 title claims abstract description 65
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 64
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 64
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 57
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 36
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 36
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 claims 2
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 claims 1
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 claims 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical group OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 52
- ZWKRXBCJAUKDCI-KRCVMZOZSA-N captopril disulfide Chemical compound O=C([C@H](C)CSSCC(C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZWKRXBCJAUKDCI-KRCVMZOZSA-N 0.000 description 28
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 25
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 3
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 2
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYOKOJQBUZRTMX-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propan-2-yl]oxy]-2,2-bis[[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propan-2-yl]oxymethyl]propane Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OCC(COC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)(COC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)COC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F LYOKOJQBUZRTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940069566 adrenal cortex extract Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к таблеткам, содержащим в качестве действующего ингредиента каптоприл, и к способу их приготовления.
Известно, что (Б)-1-(3-меркапто-2-метил-1оксопропил)-Ь-пролин (имеющий международное непатентованное название каптоприл) может служить конкурентным ингибитором экстракта коры надпочечников, снижает тонус артериальных и венозных сосудов, общее периферическое сопротивление сосудов, предварительную и конечную нагрузку на сердце, а также повышает минутный объем. Приготовление каптоприла описано в патенте Венгрии № 181965. Содержание действующего ингредиента таблеток каптоприла, используемых в лечебной практике, достигает 6,25-100 мг, а ежедневная дозировка равна 6,25-300 мг. Каптоприл обладает высокой чувствительностью к окислению, поэтому дисульфид каптоприла формируется на основе тиоловой группы в рамках процесса окисления по механизму свободных радикалов. В твердых фармацевтических композициях скорость разложения возрастает на этапе сушки, являющемся частью процесса изготовления, а также пропорционально влагосодержанию композиции. При приготовлении каптоприловых составов особое внимание следует уделять выбору надлежащей системы для вспомогательного средства и вида технологического процесса изготовления, которые позволили бы минимизировать разложение и окисление действующего ингредиента.
Специалистам, работающим в области изготовления лекарственных средств, хорошо известно, что каптоприл поддается разложению. Этой проблеме посвящен целый ряд патентов. Так, в соответствии с патентом Японии № 8636127, устойчивость действующих ингредиентов, содержащих тиогруппу, включая каптоприл, может быть повышена благодаря использованию аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, эриторбиновой кислоты или ее натриевой соли, бисульфита натрия, сульфита натрия и/или метабисульфита натрия. Согласно патенту Японии № 82 112367, в инъецируемых растворах устойчивость каптоприла можно повысить с помощью аминокислот и их солей. Кроме того, в патенте Японии № 94 32776 говорится об использовании антиоксидантов. Согласно патенту США № 5158777, предложено одновременное применение динатрийэдетата и аскорбиновой кислоты. Однако использование вышеупомянутых антиоксидантов, за исключением аскорбиновой кислоты, сопровождается возникновением известного риска для здоровья, поскольку эти вещества часто способны вызывать аллергические симптомы. Тем не менее, как сказано в патенте США № 5158777, использование только одной аскорбиновой кислоты не позволило получить удовлетворительное стабилизирующее действие.
Другая проблема, с которой пришлось столкнуться при использовании композиций каптоприла в лечебных целях, состоит в том, что их индивидуальная доза колеблется в довольно широких пределах, а при лечении хронических заболеваний применимую дозу удается регулировать только постепенным увеличением дозировки. Для того чтобы обеспечить гибкую дозировку фармацевтических составов на основе каптоприла, которую можно легко адаптировать к потребностям конкретного пациента, совершенно необходимо создание таблеток, в которых, с одной стороны, содержание действующего ингредиента могло бы меняться в широких пределах, и которые, с другой стороны, можно было бы разломать на две части (половинки). Условие поступления в организм постоянного количества действующего ингредиента предполагает, с одной стороны, необходимость предоставить в распоряжение пациентов композиции, имеющие разное содержание действующего ингредиента, с одинаковым процентным составом, а с другой стороны, необходимость сохранения этого содержания при разламывании таблетки практически одинаковым в обеих ее половинках. Очень важно вести процесс изготовления таким образом, чтобы обеспечить высокую степень гомогенности действующего ингредиента и вспомогательных средств внутри композиции.
Известные процессы приготовления фармацевтических композиций, содержащих каптоприл, не полностью удовлетворяют указанным выше требованиям. В опубликованной заявке на Европейский патент ЕРА № 288732 описаны пилюли с каптоприлом, заключаемые в капсулу и приготавливаемые посредством экструзии и придания шарообразной формы. Эти пилюли содержат 3-60 % действующего ингредиента и 5-50 % карбоновой кислоты, служащей для облегчения их формирования.
В международной заявке РСТ WO 91/01130 описан способ приготовления осмотических композиций для перорального приема. Они представляют собой двухслойную таблетку с полупроницаемым покрытием. Один слой содержит действующий ингредиент, а второй набухающий в воде полимер, причем в слое с действующим ингредиентом выполнено отверстие, через которое этот ингредиент и поступает в организм.
В описании патента США № 4756911 раскрыт способ приготовления таблеток, характеризующихся длительным выходом нулевого порядка. Сердцевина таблетки содержит, по меньшей мере, 70 % действующего ингредиента и 5-1 5 % вспомогательного средства, служащего для образования гидроколлоидного геля, в частности, гидроксипропилметилцеллюлозы, а покрытие таблетки состоит из смеси, по меньшей мере, одного гидрофильного полимера и, по меньшей мере, одного гидрофобного полимера, взятых в соотношении 4:1 - 1:4.
В опубликованной заявке на Европейский патент ЕРА № 669129 описан способ приготовления композиций, содержащих гелеобразующие вспомогательные средства (например, полимер с лактамовой группой и полимер с карбоксильной группой) и газообразующее вспомогательное средство (например, гидрокарбонат натрия).
Наконец, в патенте США № 5433951 описаны капсулы, характеризующиеся длительным выходом, с полутвердым наполнением, состоящим, по меньшей мере, из одного глицерида жирной кислоты и/или сложного эфира полиэтиленгликоля.
Краткое изложение сущности изобретения
Целью настоящего изобретения является получение таблеток каптоприла, которые обладали бы высокой устойчивостью и демонстрировали бы значительную гомогенность действующего ингредиента и вспомогательных средств.
Эта цель достигается благодаря выбору особой комбинации компонентов наполнителясвязующего и особого соотношения этих компонентов.
Согласно изобретению, предлагаются таблетки каптоприла, содержащие наполнительсвязующее, расщепляющее средство, смазывающее средство и средство придания скольжения, в составе которых наполнитель-связующее представляет собой смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы в весовом соотношении 1,5:1 - 1:1, а общее количество указанной смеси составляет 60-80 вес.% от общего веса таблетки.
Кроме того, изобретение охватывает процесс приготовления таблеток каптоприла, содержащих наполнитель-связующее, расщепляющее средство, смазывающее средство и средство придания скольжения, который предусматривает использование в качестве наполнителя-связующего смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы в весовом соотношении 1,5:1 - 1:1, причем общее количество указанной смеси составляет 60-80 вес.% от общего веса таблетки.
Подробное описание изобретения
Авторы настоящего изобретения исходили из того положения, что таблетки каптоприла с высокой устойчивостью могут быть приготовлены путем установления соотношения лактозы и микрокристаллической целлюлозы в таблетках на уровне от 1,5:1 до 1:1.
Этот вывод оказывается тем более неожиданным, что, если основываться на современном состоянии вопроса, то можно было предполагать, что высокой устойчивости каптоприла удастся добиться использованием системы вспомогательных средств, которая характеризуется наименьшим влагосодержанием и минимальным влагопоглощением.
Результаты сравнительных экспериментов, приведенные в данном описании, показывают, что с увеличением количества микрокристаллической целлюлозы, характеризующейся высоким влагопоглощением, возрастает и влагопоглощение таблеток в целом. Было, однако, совершенно неожиданно обнаружено, что при использовании относительно узкого диапазона соотношений лактозы и микрокристаллической целлюлозы количество образующегося в таблетках дисульфида каптоприла достигает некоторого минимума, что позволяет получить таблетки каптоприла с высокой устойчивостью.
Общее содержание лактозы и микрокристаллической целлюлозы в таблетках каптоприла по настоящему изобретению составляет 60-80 вес. %, предпочтительнее 65-75 вес. %, и в частности, 70 вес. % по отношению к весу всей композиции.
Содержание действующего ингредиента в таблетках согласно изобретению равно предпочтительно 5-150 мг. Размер частиц 90 % действующего ингредиента равен предпочтительно 3-80 мкм, а исходное содержание дисульфида каптоприла находится предпочтительно на уровне ниже 0,3 вес. %.
Лактозу предпочтительнее использовать в форме моногидрата лактозы. Приведенные в настоящем описании количества и процентные величины даны применительно именно к моногидрату лактозы.
Целесообразно использовать моногидрат лактозы, приготовленный распылительной сушкой и имеющий средний размер частиц порядка 50-200 мкм, в частности, 80-160 мкм.
Размер частиц 90 % микрокристаллической целлюлозы, используемой для композиций согласно изобретению, составляет 20-150 мкм, в частности, 50-100 мкм.
Составы по настоящему изобретению могут включать в себя расщепляющее средство, предпочтительно кукурузный крахмал, карбоксиметиловый крахмал, частично гидролизованный крахмал, карбометилцеллюлозу или сетчатый поливинилпирролидон. Количество указанного расщепляющего средства равно предпочтительно 1-20 вес.%, в частности, 5-15 вес.% по отношению к общему весу композиции.
В качестве смазывающего средства составы согласно изобретению содержат предпочтительно стеарин, стеарат магния, стеарат кальция, фумарат стеарина натрия или гидрогенизированное касторовое масло. Количество смазывающего средства составляет 0,2-3 вес.%, предпочтительно 0,5-2 вес.% по отношению к общему весу композиции.
Целесообразно в качестве средства для придания скольжения, вводимого в состав предлагаемых композиций, использовать диоксид кремния. Количество этого вспомогательного средства берется в пределах 0,2-1 вес.%, предпочтительно 0,4-0,6 вес.%.
Все вспомогательные средства - расщепляющие, придающие скольжение и смазывающие - полностью отвечают критериям, заданным в кодексах фармакопеи (например, в фармакопее США USP 23 или в VII. Венгерской фармакопее).
Предпочтительный способ приготовления таблеток согласно настоящему изобретению может заключаться в так называемом непосредственном прессовании, преимуществом которого является устранение этапа сушки. В соответствии с этой технологией, перед тем как приступать к этапу таблетирования, производится гомогенизация порошка действующего ингредиента в твердом состоянии с использованием вспомогательных средств, обеспечивающих необходимую прессуемость композиции.
Таблетки каптоприла согласно настоящему изобретению демонстрируют исключительно высокую устойчивость. При разламывании таблетки на две или четыре части среднеквадратичное отклонение содержания действующего ингредиента в полученных таким образом половинках и четвертинках оказывается меньше, чем в известных составах.
Более детально изобретение иллюстрируется с помощью нижеследующих примеров, хотя надо понимать, что объем изобретения этими примерами отнюдь не ограничивается.
В ходе рассмотрения сравнительного примера 1 исследуется влияние соотношения моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы на прессуемость порошковых смесей. Полученные данные полностью соответствуют современным теоретическим положениям; из этих данных можно видеть, что при увеличении количества микрокристаллической целлюлозы, используемой в качестве сухого связующего, порошковая смесь более легко поддается прессованию, иначе говоря, прилагая одинаковое усилие прессования, мы получаем таблетки с более высоким сопротивлением разрушению и меньшей хрупкостью.
В ходе рассмотрения сравнительного примера 2 исследуется влияние соотношения лактозы и микрокристаллической целлюлозы на влагопоглощение таблеток. Результаты соответствуют данным предшествующего уровня техники; из этих данных можно видеть, что в случае хранения при относительной влажности 75% увеличение количества микрокристаллической целлюлозы с более высоким влагопоглощением (более высокой равновесной влажностью) приводит к повышению влагопоглощения таблеток.
В ходе рассмотрения сравнительных примеров 3 и 4 исследуется влияние соотношения лактозы и микрокристаллической целлюлозы на стабильность содержания действующего ингредиента таблеток. Если исходить из современного состояния знаний в этой области, то результаты оказываются довольно неожиданными, так как из них следует, что при хранении таблеток в условиях относительной влажности 75% окисление каптоприла, выраженное через содержание дисульфида каптоприла в таблетках, имеет минимальное значение в интервале соотношений между моногидратом лактозы и микрокристаллической целлюлозой, равном 1,5:1 - 1:1. Основываясь на предшествующем опыте, можно было ожидать, что наиболее устойчивыми будут таблетки с наименьшим содержанием микрокристаллической целлюлозы. Однако после проведения ряда экспериментов было установлено, что если соотношение моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы отрегулировать на получение относительно узкого диапазона, то количество дисульфида каптоприла, формируемого в таблетках, снижается до минимума, причем получаемое значение оказывается меньшим, чем содержание дисульфида каптоприла в таблетках, допущенных к применению по фармакопее (например, USP 23).
В ходе рассмотрения примеров 5-8 описывается приготовление таблеток каптоприла с разным составом согласно настоящему изобретению.
В ходе рассмотрения сравнительного примера 9 исследуются среднеквадратичное отклонение содержания отдельного действующего ингредиента в таблетках, изготавливаемых в промышленном масштабе, и среднеквадратичное отклонение содержания отдельного действующего ингредиента в таблетках, разломанных, соответственно, на две или четыре части. Из результатов эксперимента следует, что в случае, когда таблетки каптоприла согласно изобретению разламываются, соответственно, на две или четыре части, среднеквадратичное отклонение содержания действующего ингредиента в таких частях таблеток оказывается чрезвычайно малым. Таким образом, оказывается предпочтительным применение именно фармацевтических композиций согласно изобретению, поскольку они удовлетворяют особым требованиям, предъявляемым при лечении каптоприлом, другими словами, когда при подборе индивидуальной дозы для конкретного пациента ее приходится увеличивать, таблетки согласно изобретению можно, не колеблясь, разламывать на две или четыре части, учитывая незначительную величину среднеквадратичного отклонения содержания действующего ингредиента в полученных половинках и четвертинках таблеток.
В ходе рассмотрения сравнительного примера 1 0 определяется содержание дисульфида в пробах, подвергнутых испытанию на стабильность в условиях нагрузки. Таблетки, содержащие 12,5 мг каптоприла, заключали в вытяжную прозрачную упаковку из пластмассовой пленки на основе ПВХ/ПВДХ и прикрывали алюминиевой фольгой. Таблетки согласно изобретению сравнивали с таблетками, которые характери7 зуются соотношением лактозы и микрокристаллической целлюлозы, выходящим за пределы диапазона по настоящему изобретению, но в остальном имеют такой же состав. Заключенные в вытяжную упаковку таблетки хранили при температуре 40°С и относительной влажности 75% в течение 3-х месяцев. По истечении этого периода хранения содержание дисульфида каптоприла в таблетках согласно изобретению увеличилось с первоначального значения 0,31% до 3,32%, тогда как в контрольных таблетках содержание дисульфида каптоприла возрастает с
0,30% до 5,04%.
По результатам примера 11 видно, что таблетки согласно настоящему изобретению обладают исключительно высокой устойчивостью во влагонепроницаемой упаковке типа холодного пузыря.
Пример 1 (сравнительного характера).
(Влияние соотношения моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы на прессуемость порошковых смесей).
Состав (мг/таблетку) (г/5000 таблеток).
| № эксперимента | ||||||
| 1/1 | 1/2 | 1/3 | ||||
| (мг) | (г) | (мг) | (г) | (мг) | (г) | |
| Каптоприл | 25,0 | 125,0 | 25,0 | 125,0 | 25,0 | 125,0 |
| Моногидрат лактозы | 85,0 | 425,0 | 70,0 | 350,0 | 60,0 | 300,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 25,0 | 125,0 | 40,0 | 200,0 | 50,0 | 250,0 |
| Кукурузный крахмал | 22,0 | 110,0 | 22,0 | 110,0 | 22,0 | 110,0 |
| Стеарин | 3,0 | 15,0 | 3,0 | 15,0 | 3,0 | 15,0 |
| Сумма масс | 160,0 | 800,0 | 160,0 | 800,0 | 160,0 | 800,0 |
| Соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы | 3,4:1 | 1,75:1 | 1,2:1 |
Компоненты смеси просеивали через сито с ячейками 0,5 мм, после чего гомогенизировали в быстродействующей мешалке модели Lodige 5M в течение 5 мин. Гомогенизированный порошок прессовали в таблетки в эксцентриковой таблетировочной машине модели Fette E XI, пользуясь таблетировочными пуансонами с плоскими кромками, развивающими сжимающее усилие соответственно 5 кН, 10 кН и 15 кН.
Затем измеряли сопротивление разрушению (на измерительном приборе Schleuniger 4M), хрупкость (на измерительном устройстве модели Roche с частотой вращения 1 00 об. в 4 мин) и время расщепления при температуре 37°С в дистиллированной воде (на измерительном приборе Erweka). Результаты опыта сведены в таблицу 1 .
Таблица 1. Результаты испытаний таблеток
| № эксперимента | |||||||||
| 1/1 | 1/2 | 1/3 | |||||||
| Усилие сжатия | 5 | 10 | 15 | 5 | 10 | 15 | 5 | 10 | 15 |
| Сопротивление разрушению (среднее для 1 0 таблеток, в Н) | 11 | 35 | 48 | 15 | 41 | 51 | 19 | 46 | 59 |
| Хрупкость (среднее для 10 таблеток, в %) | 14 | 1,2 | 0,9 | 8,4 | 0,9 | 0,6 | 6,3 | 0,8 | 0,4 |
| Время расщепления (среднее для 1 0 таблеток, в с) | 5 | 15 | 35 | 5 | 20 | 30 | 5 | 20 | 45 |
Приведенные данные показывают, что при изменении соотношения моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы в пользу последней улучшается прессуемость порошковой смеси (увеличиваются значения сопротивления разрушению, соответствующие такому же усилию сжатия, и уменьшается хрупкость) и оказывается вполне удовлетворительным время расщепления (менее 1 мин). Если смесь содержит примерно одинаковые количества лактозы и микрокристаллической целлюлозы (эксперимент 1/3), то хрупкость оказывается менее 0,5%, что как раз и составляет отличительный признак таблеток с чрезвычайно высокой механической прочностью.
В приведенной выше таблице эксперимент № 1/3 соответствует композиции согласно настоящему изобретению.
Пример 2 (сравнительного характера).
(Влияние соотношения моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы на влагопоглощение таблеток).
Состав (мг/таблетку) (г/1 000 таблеток).
| № состава | |||||
| 2/1 | 2/2 | 2/3 | 2/4 | 2/5 | |
| Каптоприл | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Моногидрат лактозы | 330,0 | 270,0 | 210,0 | 150,0 | 90,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 60,0 | 120,0 | 180,0 | 240,0 | 300,0 |
| Кукурузный крахмал | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 60,0 |
| Cutina Н* | 5,60 | 5,60 | 5,60 | 5,60 | 5,60 |
| Aerosil 200** | 2,80 | 2,80 | 2,80 | 2,80 | 2,80 |
| Стеарат магния | 1,60 | 1,60 | 1,60 | 1,60 | 1,60 |
| Сумма масс | 560,0 | 560,0 | 560,0 | 560,0 | 560,0 |
Примечания:
* = гидрогенизированное касторовое масло; ** = коллоидный кремнезем.
Таблетки приготовляются с использованием методики и оборудования, описанных в примере 1; объем партии составляет 1000 таблеток. Прессование таблеток производится с помощью таблетирующих пуансонов и матрицы диаметром 12 мм, обеспечивающих усилие сжатия в 20 кН.
Влагопоглощение определяется при хранении таблеток в установке для кондиционирования воздуха (LABORMIM, LP-23) при температуре 40°С и относительной влажности 75% (это значение относительной влажности получают с помощью насыщенного раствора сернокислого аммония; флуктуации температуры и влажности контролируют с помощью термометра-гигрометра модели LOMBIK HOMERO es UVEGIPARI MUSZERGYARTO SZOVETKEZET, тип 06912). В течение двухнедельного периода хранения температура колебалась от 39,7°С до 40,4°С, а влажность - от 73% до 88%.
Влагопоглощение таблеток измеряли по прошествии времени хранения соответственно в 1, 2, 4, 8 и 14 дней. Его определение производится на основе увеличения веса таблеток (по аналитическим весам модели SARTORIUS А 200 S) с последующим вычислением с использованием следующего уравнения:
m2 - mj
Влагопоглощение =-х 100, (%-ное соотношение масс) m, где mj = вес пробы перед хранением; m2 = вес пробы после хранения.
В кондиционер помещали не только таблетки, но и компоненты, используемые для их приготовления, и в заданные моменты времени измеряли влагопоглощение каптоприла (действующего ингредиента) и вспомогательных средств.
Результаты эксперимента сведены в таблицы 2 и 3.
Таблица 2. Влагопоглощение таблеток в проц. соотношении масс
| № состава | Соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы | Период хранения (в днях) | |||||
| 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 14 | ||
| 2/1 | 5,5:1 | 0,0 | 0,27 | 0,37 | 0,31 | 0,27 | 0,35 |
| 2/2 | 2,25:1 | 0,0 | 0,33 | 0,45 | 0,37 | 0,34 | 0,36 |
| 2/3 | 1,17:1 | 0,0 | 0,43 | 0,56 | 0,48 | 0,45 | 0,43 |
| 2/4 | 0,625:1 | 0,0 | 0,51 | 0,66 | 0,54 | 0,53 | 0,50 |
| 2/5 | 0,3:1 | 0,0 | 0,66 | 0,82 | 0,68 | 0,67 | 0,63 |
Таблица 3. Влагопоглощение действующего ингредиента и вспомогательных средств (в проц. соотношении масс)
| Компонент | Время хранения (в днях) | |||||
| 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 14 | |
| Каптоприл | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| Моногидрат лактозы | 0,0 | <0,01 | <0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,02 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 0,0 | 0,94 | 1,28 | 1,15 | 1,07 | 1,24 |
| Кукурузный крахмал | 0,0 | 1,44 | 1,82 | 1,58 | 1,49 | 1,58 |
| Cutina H | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| Aerosil 200 | 0,0 | 0,45 | 0,68 | 0,60 | 0,80 | 0,92 |
| Стеарат магния | 0,0 | 0,12 | 0,21 | 0,19 | 0,20 | 0,22 |
Из вышеприведенных данных видно, что при увеличении количества микрокристаллической целлюлозы в таблетках влагопоглощение таблетки повышается, причем это согласуется с тем установленным фактом, что при хранении моногидрат лактозы не впитывает влагу, тогда как влагопоглощение микрокристаллической целлюлозы находится на уровне выше 1%. Учитывая, что высокое влагопоглощение микрокристаллической целлюлозы известно из предшествующего уровня техники, можно считать, что полученные значения соответствуют ожиданиям.
В приведенном выше эксперименте настоящему изобретению соответствует состав № 2/3.
Пример 3 (сравнительного характера).
(Влияние соотношения моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы на устойчивость каптоприла).
В этом эксперименте содержание в таблетках каптоприлового действующего ингредиента определяли путем измерения содержания дисульфида каптоприла до и после хранения (условия хранения идентичны описанным в примере 2). Количество дисульфида каптоприла в таблетках определяли по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии, описанному в фармакопее USP 23. Для измерений использовали жидкостный хроматограф модели VARIAN MODEL 5000, ультрафиолетовый детектор PYE UNICAM LC-3 и интегратор HEWLETTPACKARD HP 33 94A. Содержание дисульфида в таблетках выражается через весовые проценты от номинального содержания каптоприла в таблетках. Результаты сведены в таблицу 4.
Таблица 4. Количество дисульфида каптоприла в таблетках, выраженное в вес.% от номинального содержания каптоприла (%-ное соотношение масс).
| № состава | Соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы | Период хранения (в днях) | |||||
| 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 14 | ||
| 2/1 | 5,5:1 | 0,28 | 0,46 | 0,73 | 0,95 | 2,13 | 5,15 |
| 2/2 | 2,25:1 | 0,30 | 0,45 | 0,62 | 0,91 | 1,39 | 3,47 |
| 2/3 | 1,17:1 | 0,28 | 0,46 | 0,56 | 0,91 | 1,39 | 2,69 |
| 2/4 | 0,625:1 | 0,34 | 0,56 | 0,78 | 1,05 | 1,55 | 3,25 |
| 2/5 | 0,3:1 | 0,34 | 0,62 | 0,73 | 1,02 | 1,96 | 3,60 |
Из приведенных данных следует, что при увеличении содержания микрокристаллической целлюлозы в таблетках (то есть уменьшении содержания лактозы) количество дисульфида каптоприла, формирующегося в таблетках, проходит через некоторое минимальное значение, иначе говоря, при вполне конкретном соотношении моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы разложение композиции (образование дисульфида) оказывается наименьшим. Этот экспериментальный результат выглядит неожиданным, поскольку, если исходить из теоретических положений, основанных на предшествующем опыте, можно было ожидать более высокой интенсивности окисления каптоприла, то есть образования более значительного количества дисульфида каптоприла в системе с более высоким влагосодержанием, другими словами, с более высоким содержанием микрокристаллической целлюлозы.
Пример 4 (сравнительного характера).
(Влияние соотношения моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы на устойчивость каптоприла).
С целью выявления оптимального соотношения с более высокой точностью в данной серии экспериментов стабильность содержания каптоприла в таблетках определяли путем использования соотношений лактозы и микрокристаллической целлюлозы, близких к тем, которые можно считать предпочтительными применительно к примерам 2 и 3. Состав таблеток подбирали так, чтобы получаемые значения находились в интервале между композициями 2/2 и 2/4. Использованные составы приведены в таблице 5. Стабильность определяли на основе значений до и после хранения, время которого составило, соответственно, 2 и 4 недели, посредством измерения содержания дисульфида каптоприла в таблетках по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии, описанному в главе Таблетки каптоприла фармакопеи USP 23. Для измерений использовали жидкостный хроматограф модели VARIAN MODEL 5000, ультрафиолетовый детектор PYE UNICAM LC-3 и интегратор HEWLETT-PACKARD HP 3394A. Содержание дисульфида в таблетках выражается через весовые проценты от номинального содержания каптоприла в таблетках. Результаты сведены в таблицу 5.
Таблица 5. Состав (мг/таблетку) (г/1000 таблеток)
| № состава | |||||
| 4/1 | 4/2 | 4/3 | 4/4 | 4/5 | |
| Соотношение моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы | 2:1 | 1,6:1 | 1,25:1 | 1:1 | 0,7:1 |
| Каптоприл | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Моногидрат лактозы | 260,0 | 234,0 | 217,0 | 195,0 | 160,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 130,0 | 146,0 | 173,0 | 195,0 | 230,0 |
| Кукурузный крахмал | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 60,0 | 60,0 |
| Cutina Н* | 5,60 | 5,60 | 5,60 | 5,60 | 5,60 |
| Aerosil 200** | 2,80 | 2,80 | 2,80 | 2,80 | 2,80 |
| Стеарат магния | 1,60 | 1,60 | 1,60 | 1,60 | 1,60 |
| Средний вес | 560,0 | 560,0 | 560,0 | 560,0 | 560,0 |
Примечания:
* = гидрогенизированное касторовое масло; ** = коллоидный диоксид кремния.
Таблетки приготовляются с использованием методики и оборудования, описанных в примере 1; объем партии составляет 1000 таблеток. Для прессования таблеток использовались таблетирующие пуансоны и матрица с диаметром 12 мм, обеспечивающие усилие сжатия в 12 кН.
Влагопоглощение происходит при хранении таблеток в установке для кондиционирования воздуха (LABORMIM, LP-23) при температуре 40°С и относительной влажности 75 % (это значение относительной влажности получают с помощью насыщенного раствора сернокислого аммония; флуктуации температуры и влажности контролируют с помощью термометрагигрометра модели LOMBIK HOMERO es UVEGIPARI MUSZERGYARTO SZOYETKEZET, тип 06912). В течение двухнедельного периода хранения температура колебалась от 39,6°С до 40,5°С, а влажность - от 72% до 78%.
Влагопоглощение таблеток определяли по прошествии времени хранения в 4 недели на основе увеличения веса таблеток (по аналитическим весам модели SARTORIUS А 200 S) с последующим вычислением с использованием следующего уравнения:
m2 - mi
Влагопоглощение =-х 100, (%-ное соотношение масс) m1 где m1 = вес пробы перед хранением; m2 = вес пробы после хранения.
Результаты эксперимента сведены в таблицу 6.
| № состава | |||||
| 4/1 | 4/2 | 4/3 | 4/4 | 4/5 | |
| Соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы | 2,0:1 | 1,6:1 | 1,25:1 | 1,0:1 | 0,7:1 |
| Содержание дисульфида каптоприла в % при хранении в течение 2 недель | 2,5 | 2,4 | 2,2 | 1,7 | 2,1 |
| Содержание дисульфида каптоприла в % при хранении в течение 4 недель | 5,3 | 5,3 | 4,4 | 4,1 | 4,9 |
| Влагопоглощение в % | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,6 | 0,9 |
Экспериментальные результаты полностью согласуются с данными, полученными в примере 3. Так, при увеличении содержания микрокристаллической целлюлозы в таблетках (то есть уменьшении содержания лактозы) количество дисульфида каптоприла, образующегося в таблетках при хранении, достигает некоторого минимального значения, и при конкретном соотношении моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы наблюдается минимум разложения таблеток (образования дисульфида). Результаты этих двух серий экспериментов оказываются довольно неожиданными, поскольку, если исходить из предшествующего уровня знаний, можно было в системе с более высоким влагосодержанием ожидать более высокой интенсивности окисления каптоприла, то есть образования более значительного количества дисульфида каптоприла. Можно было предполагать, что при более значительном содержании микрокристаллической целлюлозы будет иметь место более сильное разложение каптоприла и будет формироваться большее количество дисульфида каптоприла. Однако оказалось, что при соотношении лактозы и микрокристаллической целлюлозы в пределах от 1 ,5:1 до 1 : 1 имеет место неожиданный новый эффект.
Пример 5.
Таблетки с содержанием действующего ингредиента 12,5 мг.
Размер партии - 2 миллиона таблеток (140 кг).
Использованные вещества:
| Компонент | Количество |
| Каптоприл (размер частиц - для 90 % от | |
| 3,5 до 46,9 мкм) | 25,00 |
| Моногидрат лактозы | 52,50 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 45,00 |
| Кукурузный крахмал | 1 5,00 |
| Гидрогенизированное касторовое масло | 1 ,40 |
| Коллоидный диоксид кремния | 0,70 |
| Стеарат магния | 0,40 |
Все вышеперечисленные вещества, за исключением стеарата магния, перемешивали в мешалке емкостью 450 л в течение 20 мин, после чего добавляли стеарат магния и продолжали перемешивание еще 2 мин. Таблетирование осуществляли в таблетировочной машине модели Fette Perfecta 2000 (43 участка прессования), пользуясь разрезными пуансонами с плоскими кромками с частотой вращения 40 об./мин. Сопротивление таблеток разрушению составило 35-45 Н, время расщепления достигало 2-3 мин, действующий ингредиент растворялся в течение 5 мин со 100 %-ной интенсивностью, и относительное среднеквадратичное отклонение (ОСО) содержания отдельного действующего ингредиента было равно 3,7 %. При хранении таблеток в течение 3 месяцев при температуре 40°С в стеклянной емкости, закрытой полиэтиленовой крышкой, количество образующегося дисульфида каптоприла составило 1,6%; тогда как сопротивление разрушению, время расщепления и скорость растворения действующего ингредиента практически не претерпели изменений. Полученные данные позволяют сделать вывод, что таблетки с каптоприлом, приготовленные в соответствии с этим примером, полностью отвечают требованиям фармакопеи (USP 23, таблетки каптоприла).
Соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы в этих таблетках равно 1,16:1.
Пример 6.
Таблетки с содержанием действующего ингредиента 25 мг.
Размер партии - 100 000 таблеток (14 кг).
Использованные вещества:
Компонент Количество в кг
Каптоприл (размер частиц - для 90 % от 5,5 до 69,6 мкм) 2,50
Моногидрат лактозы 4,90
Микрокристаллическая целлюлоза 4,90
Кукурузный крахмал 1,50
Гидрогенизированное касторовое масло 0,10
Коллоидный диоксид кремния 0,06
Стеарат магния 0,04
Все вышеперечисленные вещества, за исключением стеарата магния, перемешивали в мешалке емкостью 50 л в течение 20 мин, после чего добавляли стеарат магния и продолжали перемешивание. Таблетирование осуществляли в таблетировочной машине модели Manesty B3B с 1 6 участками прессования, пользуясь расщепленными в двух местах прессовочными пуансонами с плоскими кромками с частотой вращения 30 об./мин. Сопротивление таблеток разрушению составило 40-55 Н, время расщепления достигало 2-3 мин, действующий ингредиент растворялся в течение 1 0 мин со 1 00 %-ной интенсивностью. Относительное среднеквадратичное отклонение (ОСО) для отдельных таблеток было равно 1,9%. При хранении таблеток в стеклянной емкости, закрытой полиэтиленовой крышкой, при температуре 40°С в течение 3 месяцев количество дисульфида каптоприла составило 1,5%, тогда как сопротивление разрушению, время расщепления таблеток и скорость растворения действующего ингредиента остались практически неизменными. Полученные данные позволяют сделать вывод, что таблетки с каптоприлом, приготовленные в соответствии с этим примером, полностью отвечают требованиям фармакопеи (USP 23, таблетки каптоприла).
Пример 7.
Таблетки с содержанием действующего ингредиента 50 мг.
Размер партии - 50 000 (14 кг).
Использованные вещества:
Компонент Количество в кг
Каптоприл (размер частиц - для 90 % от 2,3 до 36,5 мкм) 2,50
Моногидрат лактозы 5,85
Микрокристаллическая целлюлоза 3,90
Кукурузный крахмал 1,50
Гидрогенизированное касторовое масло 0,1 4
Коллоидный диоксид кремния 0,07
Стеарат магния 0,04
Все вышеперечисленные вещества, за исключением стеарата магния, перемешивали в мешалке емкостью 50 л в течение 20 мин, после чего добавляли стеарат магния и продолжали перемешивание еще 2 мин. Таблетирование осуществляли в таблетировочной машине модели Manesty BB3B с 27 участками прессования, пользуясь расщепленными в двух местах прессовочными пуансонами с плоскими кромками с частотой вращения 30 об./мин. Сопротивление таблеток разрушению составило 45-65 Н, время расщепления достигало 2-3 мин, действующий ингредиент растворялся в течение 1 0 мин со 1 00 %-ной интенсивностью, и относительное среднеквадратичное отклонение (ОСО) содержания отдельного действующего ингредиента было равно 3,7%. При хранении таблеток в стеклянной емкости, закрытой полиэтиленовой крышкой, при температуре 40°С в течение 3 месяцев количество образующегося в таблетках дисульфида каптоприла составило 1,7%, тогда как сопротивление разрушению, время расщепления таблеток и скорость растворения действующего ингредиента практически не претерпели изменений. Полученные данные позволяют сделать вывод, что таблетки с каптоприлом, приготов17 ленные в соответствии с этим примером, полностью отвечают требованиям фармакопеи (USP 23, таблетки каптоприла).
Соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы в этих таблетках составило
1,5; 1.
Пример 8.
Таблетки с содержанием действующего ингредиента 100 мг.
Размер партии - 500 000 таблеток (140 кг). Использованные вещества:
Компонент Количество в кг
Каптоприл (размер частиц - для 90 % от 4,3 до 65,3 мкм) 25,00
Моногидрат лактозы 52,50
Микрокристаллическая целлюлоза 45,00
Кукурузный крахмал 15,00
Гидрогенизированное касторовое масло 1,40
Коллоидный диоксид кремния 0,70
Стеарат магния 0,40
Все вышеперечисленные вещества, за исключением стеарата магния, перемешивали в мешалке емкостью 450 л в течение 20 мин, после чего добавляли стеарат магния и продолжали перемешивание еще 2 мин. Таблетирование осуществляли в таблетировочной машине модели Manesty BB3B с 35 участками прессования, пользуясь расщепленными пуансонами с плоскими кромками с диаметром 1 2 мм при частоте вращения 30 об./мин. Сопротивление таблеток разрушению составило 70-90 Н, время расщепления достигало 1,5-3 мин, растворение действующего ингредиента в течение 1 0 мин превышало 90%, и относительное среднеквадратичное отклонение (ОСО) содержания отдельного действующего ингредиента было равно 3,7%. При хранении таблеток в стеклянной емкости, закрытой полиэтиленовой крышкой, при температуре 40°С в течение 3 месяцев количество образующегося в таблетках дисульфида каптоприла составило 1,7%, тогда как сопротивление разрушению, время расщепления таблеток и скорость растворения действующего ингредиента практически не претерпели изменений. Полученные данные позволяют сделать вывод, что таблетки с каптоприлом, приготовленные в соответствии с этим примером, полностью отвечают требованиям фармакопеи (USP 23, таблетки каптоприла).
Соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы в этих таблетках составило 1 , 1 6: 1 .
Пример 9.
Определение среднеквадратичного отклонения содержания действующего ингредиента в таблетках согласно изобретению при их разламывании пополам и на четыре части.
Испытание проводили с использованием разломанных поперек таблеток с содержанием действующего ингредиента, равным 25 мг. Для приема доз 12,5 мг и 6,25 мг пациенту надо при лечении разломать таблетку, соответственно, на две или четыре части.
В ходе этого испытания среднеквадратичное отклонение содержания действующего ингредиента в целых таблетках определяли путем измерения содержания отдельного действующего ингредиента каждой из 1 0 таблеток с последующим вычислением относительного среднеквадратичного отклонения (ОСО) содержания действующего ингредиента. Затем каждую из 10 таблеток обоих составов разламывали вручную пополам и определяли относительное среднеквадратичное отклонение веса и содержания действующего ингредиента для разломанных пополам таблеток путем поочередного измерения веса и содержания каптоприла в половинках таблеток, остающихся соответственно в правой и левой руке. После этого остающиеся половинки разламывали вручную еще на две части и определяли относительное среднеквадратичное отклонение для разломанных на четыре части таблеток, поочередно измеряя вес и содержание каптоприла в четвертинках таблеток, остающихся соответственно в правой и левой руке.
Содержание каптоприла в целых, разломанных на две и не четыре части таблетках определяли в соответствии с указаниями, данными в главе Таблетки каптоприла фармакопеи USP 23, посредством измерения содержания отдельного действующего ингредиента по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Результаты сведены в таблицу 7.
Таблица 7
| Таблетка, подвергнутая испытанию | ОСО для веса в % | ОСО для содержания действующего ингредиента в % |
| Целая | 2,5 | 2,0 |
| Половинка | 8,4 | 8,2 |
| Четвертинка | 13,4 | 12,9 |
Приведенные данные свидетельствуют о том, что при разламывании таблеток соответственно на две и четыре части среднеквадратичное отклонение веса и содержания действующего ингредиента половинок и четвертинок таблеток оказывается меньше 15%-ного предела, допускаемого для этого параметра. Таким образом, таблетки согласно настоящему изобретению выгодно использовать в лечебной практике в тех случаях, когда их предстоит разламывать на две или четыре части с целью подбора оптимальной дозы.
Пример 1 0 (сравнительного характера).
В ходе эксперимента, иллюстрируемого сравнительным примером 1 0, таблетки согласно изобретению (пример 2, № 2/3) сравнивали с таблетками, имеющими соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы, выходящее за пределы, установленные для изобретения; в остальном же значения содержания действующего ингредиента (12,5 мг) и других компонентов в обеих группах таблеток совпадали. Таблетки заключали в вытяжную прозрачную упа19 ковку (оболочка, образованная пластмассовой пленкой на основе ПВХ/ПВДХ и закрытая алюминиевой фольгой) и подвергали пробы испытанию на стабильность в условиях нагрузки, после чего измеряли содержание дисульфида. Заключенные в вытяжную упаковку таблетки хранили при температуре 40°С и относительной влажности 75% в течение 3-х месяцев. Измеряли содержание дисульфида каптоприла в таблетках до и после хранения. Результаты эксперимента сведены в таблицу 8.
Таблица 8
| Проба | Содержание дисульфида каптоприла | |
| перед хранением | после хранения | |
| По изобретению, пример 2, N° 2/3 | 0,31 % | 3,32 % |
| Контрольная | 0,30 % | 5,04 % |
Пример 11.
Испытание на устойчивость таблеток согласно настоящему изобретению (с содержанием действующего ингредиента 12,5 мг), упакованных во влагонепроницаемый холодный пузырь.
Таблетки по настоящему изобретению (пример 2, № 2/3, с содержанием действующего ингредиента 12,5 мг) заключали в оболочку, образованную алюминиевой фольгой в сочетании с пластиком (полиамидимид/ПЭ/ПВХ) с помощью упаковочной машины с глубокой вытяжкой и заваривали эту оболочку алюминиевой фольгой.
Таблетки хранили при температуре 40±2°С и относительной влажности 75% в течение 3 месяцев, после чего определяли содержание в них дисульфида каптоприла методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в соответствии с указаниями фармакопеи USP 23.
Полученные результаты сведены в таблицу
9.
Таблица 9
| Проба | Содержание дисульфида каптоприла | |
| до хранения | после хранения | |
| Пример 2, № 2/3 | 0,19% | 0,62 % |
Как можно видеть, содержание дисульфида каптоприла в таблетках увеличивается лишь на очень незначительную величину, оставаясь на гораздо более низком уровне, чем допустимое предельное значение, даже при хранении в условиях воздействия агрессивных сред.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Таблетки каптоприла, содержащие наполнитель-связующее, расщепляющее средство, смазывающее средство и средство придания скольжения, в которых наполнитель-связующее представляет собой смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы в весовом соотношении 1,5:1 - 1:1, а общее количество указанной смеси составляет 60-80 мас.% от общей массы таблетки.
- 2. Таблетки каптоприла по п.1, в которых общее количество смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы составляет 67-75 мас.% от общей массы таблеток.
- 3. Таблетки каптоприла по п.2, в которых общее количество смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы составляет 69-70 мас.% от общей массы таблеток.
- 4. Таблетки по любому из пп.1-3, в которых расщепляющее средство представляет собой кукурузный крахмал, карбоксиметиловый крахмал, частично гидролизованный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу или сетчатый поливинилпирролидон в количестве 1-20 мас.% по отношению к общей массе таблеток.
- 5. Таблетки по любому из пп.1-3, в которых смазывающее средство представляет собой стеарин, стеарат магния, стеарат кальция, фумарат стеарила натрия или гидрогенизированное касторовое масло в количестве 0,2-3 мас.% по отношению к общей массе таблеток.
- 6. Таблетки по любому из пп.1-3, в которых средство для придания скольжения представляет собой коллоидный диоксид кремния в количестве 0,2-1 мас.% по отношению к общей массе таблеток.
- 7. Таблетки по любому из пп.1-3, в которых лактоза представляет собой моногидрат лактозы со средним размером частиц 50-200 мкм.
- 8. Таблетки по п.7, в которых лактоза представляет собой моногидрат лактозы со средним размером частиц 80-160 мкм.
- 9. Таблетки по любому из пп.1-3, в которых 90% микрокристаллической целлюлозы имеют средний размер частиц 20-150 мкм.
- 10. Таблетки по п.9, в которых 90% микрокристаллической целлюлозы имеют средний размер частиц 50-100 мкм.
- 11. Способ приготовления таблеток каптоприла, содержащих наполнитель-связующее, расщепляющее средство, смазывающее средство и средство придания скольжения, который предусматривает использование в качестве наполнителя-связующего смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы в весовом соотношении 1,5:1 - 1:1, причем количество указанной смеси составляет 60-80 мас.% по отношению к общей массе таблеток.
- 12. Способ по п.11, который предусматривает использование лактозы, микрокристаллической целлюлозы, расщепляющих средств, смазывающих средств и/или средств для придания скольжения, указанных в любом из пп.2-10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602470A HU222109B1 (hu) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Captopriltartalmú tabletták és eljárás ezek előállítására |
| PCT/HU1997/000051 WO1998010753A1 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-10 | Captopril tablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800406A1 EA199800406A1 (ru) | 1998-12-24 |
| EA000676B1 true EA000676B1 (ru) | 2000-02-28 |
Family
ID=89994256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199800406A EA000676B1 (ru) | 1996-09-10 | 1997-09-10 | Таблетки каптоприла |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0879050B1 (ru) |
| JP (1) | JPH11513046A (ru) |
| KR (1) | KR19990067412A (ru) |
| AT (1) | ATE227981T1 (ru) |
| AU (1) | AU4469097A (ru) |
| BG (1) | BG63964B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ285771B6 (ru) |
| DE (1) | DE69717253T2 (ru) |
| EA (1) | EA000676B1 (ru) |
| HU (1) | HU222109B1 (ru) |
| PL (1) | PL189224B1 (ru) |
| SK (1) | SK53798A3 (ru) |
| UA (1) | UA64702C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998010753A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9915835A (pt) * | 1998-12-01 | 2001-08-21 | Novo Nordisk As | Composição farmacêutica, e, processo para a preparação de uma composição |
| JP2000273038A (ja) * | 1999-01-20 | 2000-10-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 口腔内溶解性錠剤 |
| US7094545B2 (en) | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| EA011862B1 (ru) | 2004-03-24 | 2009-06-30 | Актавис Груп Хф. | Композиции рамиприла |
| DE102009012788A1 (de) * | 2009-03-13 | 2010-09-30 | J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg | Verpressbares Tablettenmaterial mit ölhaltigem Wirkstoff, Tablette sowie Verfahren und Vorrichtung zu deren Herstellung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2021408A1 (en) * | 1989-08-31 | 1991-03-01 | Luana R. C. Moore | Method for treating hypermotility diseases of the bowel employing an ace inhibitor and formulation for use therein |
| CA2026686A1 (en) * | 1989-10-30 | 1991-05-01 | Werner Tschollar | Method for preventing onset of type ii diabetes employing an ace inhibitor |
| US5030648A (en) * | 1990-01-12 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination and method for treating obsessive-compulsive disorder, and motor and phonic tics in Tourettes' syndrome using such combination |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
-
1996
- 1996-09-10 HU HU9602470A patent/HU222109B1/hu active IP Right Grant
-
1997
- 1997-09-10 JP JP10513413A patent/JPH11513046A/ja active Pending
- 1997-09-10 EP EP97943083A patent/EP0879050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-10 CZ CZ981194A patent/CZ285771B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 AU AU44690/97A patent/AU4469097A/en not_active Abandoned
- 1997-09-10 PL PL97327460A patent/PL189224B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 WO PCT/HU1997/000051 patent/WO1998010753A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-10 DE DE69717253T patent/DE69717253T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-10 KR KR1019980703422A patent/KR19990067412A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-10 AT AT97943083T patent/ATE227981T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-10 EA EA199800406A patent/EA000676B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-09 UA UA98062965A patent/UA64702C2/ru unknown
- 1997-10-10 SK SK537-98A patent/SK53798A3/sk unknown
-
1998
- 1998-05-08 BG BG102437A patent/BG63964B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA199800406A1 (ru) | 1998-12-24 |
| SK53798A3 (en) | 1998-12-02 |
| HU222109B1 (hu) | 2003-04-28 |
| KR19990067412A (ko) | 1999-08-16 |
| EP0879050B1 (en) | 2002-11-20 |
| WO1998010753A1 (en) | 1998-03-19 |
| HU9602470D0 (en) | 1996-10-28 |
| DE69717253D1 (de) | 2003-01-02 |
| HUP9602470A2 (hu) | 1998-05-28 |
| PL327460A1 (en) | 1998-12-07 |
| AU4469097A (en) | 1998-04-02 |
| DE69717253T2 (de) | 2003-08-28 |
| UA64702C2 (ru) | 2004-03-15 |
| CZ119498A3 (cs) | 1998-09-16 |
| PL189224B1 (pl) | 2005-07-29 |
| CZ285771B6 (cs) | 1999-11-17 |
| JPH11513046A (ja) | 1999-11-09 |
| BG102437A (en) | 1999-01-29 |
| ATE227981T1 (de) | 2002-12-15 |
| BG63964B1 (bg) | 2003-08-29 |
| EP0879050A1 (en) | 1998-11-25 |
| HUP9602470A3 (en) | 2001-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU759018B2 (en) | Compressed nitroglycerin tablet and its method of manufacture | |
| KR960007750B1 (ko) | 이부프로펜 서방형 매트릭스 및 이의 제조방법 | |
| US4664915A (en) | Compressed and formed alkaline component suitable for use in buffered aspirin product | |
| RU2252751C2 (ru) | Таблетка с немедленным высвобождением | |
| KR20010101295A (ko) | 디발프로엑스 나트륨의 조절-방출성 제형물 | |
| RU2153337C2 (ru) | Таблетка парацетамола и домперидона с пленочным покрытием | |
| EA021317B1 (ru) | Монослойные таблетки, содержащие ирбесартан и амлодипин, их получение и их терапевтическое применение | |
| AU2004255466B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising levothyroxine sodium | |
| TWI400096B (zh) | 經控制釋放的水凝膠配方 | |
| US6752997B2 (en) | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition | |
| EA000676B1 (ru) | Таблетки каптоприла | |
| Mahours et al. | Formulation and evaluation of fluconazole mucoadhisive vaginal tablets | |
| CN100377746C (zh) | 制剂的稳定化方法 | |
| CA1165242A (en) | Compressed and formed alkaline component suitable for use in buffered acetylsalicylic acid product | |
| WO1998005306A1 (en) | Controlled release tablet formulation of isosorbide-5-mononitrate | |
| KR20010052819A (ko) | 사이클로포스파미드 제피 정제 | |
| RU2192248C2 (ru) | Препарат "антигриппин" | |
| JPS5873359A (ja) | 医薬錠剤の製造方法 | |
| HRP980201A2 (en) | Captopril tablets | |
| JPH0250087B2 (ru) | ||
| RU2190408C1 (ru) | Лекарственное средство на основе пентоксифиллина | |
| RU2189225C1 (ru) | Лекарственное средство на основе карбамазепина | |
| UA122460C2 (ru) | Лекарственная форма цилостазола замедленного высвобождения | |
| Pretorius | The evaluation and comparison of various tablet disintegrants | |
| Vijetha et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF BIOADHESIVE BUCCAL TABLETS OF ENALAPRIL MALEATE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM |