KR20010052819A - 사이클로포스파미드 제피 정제 - Google Patents

사이클로포스파미드 제피 정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서의 사이클로포스파미드, 하나 이상의 충전제, 예비팽창된 전분이 아닌 하나 이상의 무수 결합제, 유동 조절제 및 윤활제를 코어 속에 함유하는, 사이클로포스파미드의 제피 정제에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 제피 정제의 코어는 락토즈 1수화물, D-만나이트 또는 CaHPO4를 충전제로서 함유하고, 예비팽창되지 않은 옥수수 전분 또는 미정질 셀룰로즈를 무수 결합제로서 함유하며, 고분산 산화규소를 유동 조절제로서 함유하고, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세린 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크 또는 글리세린 모노베헤네이트를 윤활제로서 함유한다.

Description

사이클로포스파미드 제피 정제{Cyclophosphamide coated tablets}
본 발명은 사이클로포스파미드의 제피 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 약제 산업에 이용될 수 있다.
사이클로포스파미드는 유방암, 기관지암 및 조혈장기증식증 등의 충실성 종양을 치료하기 위해 화학요법에서 수십년간 이용되어 왔던, 항종양 스펙트럼이 넓은 제제이다.
현재까지, 공지된 약제 형태는 정제, 제피 정제, 및 주로 만니톨 또는 우레아 등의 각종 보조제와의 동결건조제이었다.
EP 0519099호는 타정 공정에 의해 직접 제조된, 사이클로포스파미드 및 예비팽창된 전분을 포함하는 정제를 기술한다. 사이클로포스파미드는 건강에 유해하고 이러한 이유로 인해 이러한 물질과의 직접적인 접촉이 매우 위험하므로, EP 0519099호에 따라 제조된 정제는 가압-제피 정제의 코어로서 사용되고 2차 타정에 의해 제피된다. 이 공정은 기술적으로 복잡하다. 가압-제피 정제를 제조하기 위해서는 또한 특별한 타정기가 요구된다.
따라서, 경구 투여용의 사이클로포스파미드를 포함하는 고형 약제 형태를 단순하고 경제적으로 제조하는 방법이 요망되고 있다. 세포독성 활성 화합물과의 직접적인 접촉을 피하기 위해서는 약제 형태가 제피되어야 한다는 것을 고려하여야 한다. 또한, 사이클로포스파미드는 화학적으로 불안정한 것으로 알려져 있기 때문에, 약제 형태의 안정성이 또한 고려되어야 한다.
놀랍게도, 예비팽창된 전분을 사용하지 않고서도 사이클로포스파미드를 포함하는 제피 정제를 제조할 수 있게 되었다. 적합한 보조제는 실시예 1에 언급된 적합성 연구에 기초하여 선택된다. 이러한 맥락에서, 사이클로포스파미드의 안정성이 예비팽창된 전분의 존재하에 다소 무관하다는 것은 놀라운 것이다. 또한, 이의 제조방법에 기인하여 활성 화합물이 제피 공정 중에 수분 및 가열에 의해 압력을 받게 되더라도, 가공된 제피 정제가 적절한 안정성을 나타낸다는 것은 놀라운 것이다.
실시예 1
사이클로포스파미드의 각종 타정 보조제와의 적합성에 대한 연구
사이클로포스파미드 53.5mg 및 (보조제 1 내지 10) 86.5mg 또는 (보조제 11 내지 18) 3.0mg을 각각의 경우에 혼합하여 압축한다. 압축된 정제를 31℃에서 6개월 동안 저장한다. 활성 화합물의 분해가 일어나는 것을 클로라이드로 측정한다. 그 결과는 하기 표 1에 요약되어 있다.
보조제 기능 보조제 사이클로포스파미드의 분해 탈색
충전제 1 락토즈, 무수물 2.52 ++
2 인산칼슘 3.85 -
3 인산칼슘 무수물 2.02 -
4 엠컴프레스(CaHPO4) 1.50
5 D-만니톨 1.15 -
6 락토즈 1수화물 0.70 -
충전제/무수 결합제/붕괴 촉진제 7 미정질 셀룰로즈 1.50-1.73* -
8 셀룰로즈(엘세마) 0.85-1.32* -+
9 예비팽창된 전분 1.02 -+
10 옥수수 전분 0.75 -
붕괴 촉진제 11 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 1.5 ++
유동 조절제 12 고분산 실리카 0.46-1.72* -+
유동 조절제/윤활제 13 마그네슘 스테아레이트 1.51 -+
14 스테아르산 0.94 -+
15 글리세롤 팔미토스테아레이트 0.82 -
16 폴리에틸렌 글리콜 0.68 -
17 탈크 0.55 -
18 글리세롤 모노베헤레이트 0.30 -
* 형태에 따라 상이함.
실시예 2
정제 코어(사이클로포스파미드 50mg)의 제조
직접적인 타정
사이클로포스파미드 0.535mg, 락토즈 1수화물 0.390mg, 미정질 셀룰로즈 0.400mg, 옥수수 전분 0.200mg, 탈크 0.040mg 및 고분산 실리카 0.020mg을 시이빙하고, 균질화시킨다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트 0.015mg을 가하여 혼합한다. 이러한 방식으로 제조된 덩어리를 가공하여 정제를 수득한다:
중량: 160mg
경도: ＞ 30N
붕괴: ＜ 10분
실시예 3
제피 정제의 제조(사이클로포스파미드 50mg)
폴리에틸렌 글리콜 11.83g 및 폴리솔베이트 2.37g을 물 75.21g에 용해시킨다. 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 1.9g을 물 80.0g에 용해시킨다. 용액을 함께 혼합한다. 이어서, 탈크 23.67g, 이산화티탄 23.67g 및 시메티콘 0.24g을 가하고, 혼합물을 균질화시킨다. 이어서, 수중의 30% 농도의 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 17.73g을 가한다. 이어서, 정제 코어에 적합한 장치중에서 제조된 현탁제를 분무한다.
제피 정제의 이론적 중량: 166mg
실시예 4
사이클로포스파미드의 제피 정제의 안정성 연구
3개월 후 사이클로포스파미드의 분해
26℃/60% RH 31℃/40%
배치 1 0.30 4.12
배치 2 0.17 2.36
25℃ 미만으로 저장하면, 제피 정제의 안정성은 3년 이하일 것으로 기대된다.

Claims (4)

  1. 활성 성분으로서의 사이클로포스파미드, 하나 이상의 충전제, 예비팽창된 전분이 아닌 하나 이상의 무수 결합제, 유동 조절제 및 윤활제를 코어 속에 포함하는, 사이클로포스파미드의 제피 정제.
  2. 제1항에 있어서, 충전제로서의 락토즈 1수화물, D-만니톨 또는 CaHPO4, 무수 결합제로서의 예비팽창되지 않은 옥수수 전분 또는 미정질 셀룰로즈, 유동 조절제로서의 고분산 실리카 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크 또는 글리세롤 모노베헤네이트를 코어 속에 포함하는 제피 정제.
  3. 제2항에 있어서, 코어가 보조제를 목적하는 혼합물 속에 단독으로 또는 선택적으로 포함할 수 있는 제피 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 코어 속의 사이클로포스파미드 1부당 락토즈 1수화물 0.2 내지 1.5부, 바람직하게는 0.5 내지 1부, 특히 0.73부, 미정질 셀룰로즈 0.2 내지 1.5부, 바람직하게는 0.5 내지 1부, 특히 0.74부, 예비팽창되지 않은 옥수수 전분 0.1 내지 1.5부, 바람직하게는 0.2 내지 0.7부, 특히 0.37부, 탈크 0.01 내지 1.5부, 바람직하게는 0.05 내지 0.08부, 특히 0.07부, 고분산 실리카 0.01 내지 0.1부, 바람직하게는 0.01 내지 0.5부, 특히 0.04부 및 마그네슘 스테아레이트 0.01 내지 0.1부, 바람직하게는 0.01 내지 0.05부, 특히 0.03부를 포함하는 제피 정제.
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