PL193398B1 - Tabletki powlekane warstewką zawierające cyklofosfamid oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Tabletki powlekane warstewką zawierające cyklofosfamid oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL193398B1 PL193398B1 PL99344832A PL34483299A PL193398B1 PL 193398 B1 PL193398 B1 PL 193398B1 PL 99344832 A PL99344832 A PL 99344832A PL 34483299 A PL34483299 A PL 34483299A PL 193398 B1 PL193398 B1 PL 193398B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- parts
- talc
- magnesium stearate
- finely divided
- microcrystalline cellulose
- Prior art date
Links
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 70
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 35
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 34
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 34
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 34
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 34
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 28
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 5
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 claims description 3
- 229940081618 glyceryl monobehenate Drugs 0.000 claims description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 abstract description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 abstract description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 abstract 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- -1 glyceryl rhodium Chemical group 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Tabletki powlekane warstewk a zawieraj ace cyklofosfamid jako zwi azek czynny, zna- mienne tym, ze zawieraj a w rdzeniu cyklofosfamid, jeden lub wi eksz a liczb e wype lniaczy wybra- nych z grupy obejmuj acej monohydrat laktozy, D-mannitol i CaHPO 4 , jeden lub wi eksz a liczb e suchych srodków wiaz acych wybranych z grupy obejmuj acej niesp ecznion a wst epnie skrobi e ku- kurydzian a i mikrokrystaliczn a celuloz e, silnie rozdrobnion a krzemionk e jako regulator p lyni ecia i jeden lub wi eksz a liczb e srodków po slizgowych wybranych z grupy obejmuj acej stearynian ma- gnezu, kwas stearynowy, palmitostearynian glicerylu, glikol polietylenowy, talk i monobehenian glicerylu, w której rdze n zawiera srodki pomocnicze wyst epuj ace indywidualnie lub wymieszane i pokryty jest warstewk a z substancji b lonotwórczej. PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy tabletek powlekanych warstewką zawierających cyklofosfamid oraz sposobu ich wytwarzania. Wynalazek można zastosować w przemyśle farmaceutycznym.
Cyklofosfamid jest środkiem o szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego wprowadzonym od dziesiątków lat do chemioterapii w leczeniu guzów litych, takich jak rak sutka, rak oskrzeli i hemoblastozy.
Dotychczas znanymi formami farmaceutycznymi są tabletki, tabletki powlekane oraz głównie liofilizaty z różnymi środkami pomocniczymi, takimi jak mannitol lub mocznik.
W opisie zgłoszeniowym EP 0519099 opisano tabletki zawierają ce cyklofosfamid oraz wstępnie spęcznioną skrobię, wytworzone w procesie bezpośredniego tabletkowania.
Ze względu na to, że cyklofosfamid jest szkodliwy dla zdrowia, oraz z uwagi na to, że bezpośredni kontakt z tą substancją stwarza potencjalne ryzyko, tabletki wytwarzane zgodnie z opisem zgłoszeniowym EP 0519099 stosuje się jako rdzenie dla tabletek powlekanych przez tłoczenie, a więc powlekanych drogą drugiego tabletkowania. Sposób ten jest skomplikowany technicznie. Z tego względu do wytwarzania powlekanych przez tłoczenie tabletek potrzebne są specjalne maszyny do tabletkowania.
Zatem istnieje potrzeba opracowania prostej i ekonomicznie opłacalnej stałej postaci farmaceutycznej zawierającej cyklofosfamid, do podawania doustnego.
Konieczne jest uwzględnienie, że postacie farmaceutyczne muszą być powlekane tak, aby uniknąć bezpośredniego kontaktu z cytotoksycznym związkiem czynnym.
Wiadomo również, że cyklofosfamid jest nietrwały chemicznie, a zatem należy także wziąć pod uwagę stabilność postaci farmaceutycznych.
Tabletki powlekane warstewką zawierające cyklofosfamid jako związek czynny, według wynalazku, charakteryzują się tym, że zawierają w rdzeniu cyklofosfamid, jeden lub większą liczbę wypełniaczy wybranych z grupy obejmującej monohydrat laktozy, D-mannitol i CaHPO4, jeden lub większą liczbę suchych środków wiążących wybranych z grupy obejmującej niespęcznioną wstępnie skrobię kukurydzianą i mikrokrystaliczną celulozę, silnie rozdrobnioną krzemionkę jako regulator płynięcia i jeden lub większą liczbę środków poślizgowych wybranych z grupy obejmującej stearynian magnezu, kwas stearynowy, palmitostearynian glicerylu, glikol polietylenowy, talk i monobehenian glicerylu, w której rdzeń zawiera ś rodki pomocnicze występują ce indywidualnie lub wymieszane i pokryty jest warstewką z substancji błonotwórczej.
Korzystnie, substancja błonotwórcza zawiera 11,83 g glikolu polietylenowego, 2,37 g polisorbatu 80, 1,9 g soli sodowej karboksymetylocelulozy, 23,67 g talku, 23,67 g ditlenku tytanu, 0,24 g simetikonu, 17,73 g kopolimeru akrylanu etylu i metakrylanu oraz 80 g wody.
Korzystnie, tabletki powlekane warstewką na jedną część cyklofosfamidu w rdzeniu, zawierają monohydrat laktozy, mikrokrystaliczną celulozę, niespęcznioną wstępnie skrobię kukurydzianą, talk, silnie rozdrobnioną krzemionkę i stearynian magnezu w następujących proporcjach:
a) 0,2-1,5 części monohydratu laktozy,
b) 0,2-1,5 części mikrokrystalicznej celulozy,
c) 0,1-1,5 części niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej,
d) 0,01-1,5 części talku,
e) 0,01-0,1 części silnie rozdrobnionej krzemionki,
f) 0,01-0,1 części stearynianu magnezu.
Korzystnie, tabletki powlekane warstewką, na jedną część cyklofosfamidu w rdzeniu, zawierają monohydrat laktozy, mikrokrystaliczną celulozę, niespęcznioną wstępnie skrobię kukurydzianą, talk, silnie rozdrobnioną krzemionkę i stearynian magnezu w następujących proporcjach:
a) 0,5-1 części monohydratu laktozy,
b) 0,5-1 części mikrokrystalicznej celulozy,
c) 0,2-0,7 części niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej,
d) 0,05-0,08 części talku,
e) 0,01-0,5 części silnie rozdrobnionej krzemionki,
f) 0,01-0,05 części stearynianu magnezu.
Korzystnie, tabletki powlekane warstewką, na jedną część cyklofosfamidu w rdzeniu, zawierają monohydrat laktozy, mikrokrystaliczną celulozę, niespęcznioną wstępnie skrobię kukurydzianą, talk, silnie rozdrobnioną krzemionkę i stearynian magnezu w następujących proporcjach:
PL 193 398 B1
a) 0,73 części monohydratu laktozy,
b) 0,74 części mikrokrystalicznej celulozy,
c) 0,37 części niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej,
d) 0,07 części talku,
e) 0,04 części silnie rozdrobnionej krzemionki,
f) 0,03 części stearynianu magnezu.
Korzystnie, rdzeń tabletki zawiera 53,5 mg cyklofosfamidu, 39 mg monohydratu laktozy, 20 mg niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej, 40 mg mikrokrystalicznej celulozy, 2 mg silnie rozdrobnionej krzemionki, 4 mg talku oraz 1,5 mg stearynianu magnezu.
W innym aspekcie, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powlekanej warstewką tabletki, w którym cyklofosfamid, monohydrat laktozy, mikrokrystaliczną celulozę , niespę cznioną wstę pnie skrobię kukurydzianą, talk oraz silnie rozdrobnioną krzemionkę przesiewa się i homogenizuje, po czym dodaje się stearynian magnezu i miesza się, następnie otrzymaną masę prasuje się w rdzeń tabletki, po czym na otrzymany rdzeń tabletki natryskuje się substancję błonotwórczą.
Korzystnie, substancję błonotwórczą wytwarza się przez rozpuszczenie 11,83 g glikolu polietylenowego oraz 2,37 g polisorbatu 80 w wodzie, następnie rozpuszcza się 1,9 g soli sodowej karboksymetylocelulozy w 80 g wody, po czym te dwa roztwory łączy się ze sobą, a następnie dodaje się 23,67 g talku, 23,67 g ditlenku tytanu oraz 0,24 g simetikonu i tak otrzymaną mieszaninę homogenizuje się, po czym dodaje się do tej mieszaniny 17,73 g 30% dyspersji kopolimeru akrylanu etylu/metakrylanu metylu.
Korzystnie, ilość monohydratu laktozy, mikrokrystalicznej celulozy, niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej, talku, silnie rozdrobnionej krzemionki i stearynianu magnezu w rdzeniu tabletki wynosi na jedną część cyklofosfamidu:
a) 0,2-1,5 części monohydratu laktozy,
b) 0,2-1,5 części mikrokrystalicznej celulozy,
c) 0,1-1,5 części niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej,
d) 0,01-1,5 części talku,
e) 0,01-0,1 części silnie rozdrobnionej krzemionki,
f) 0,01-0,1 części stearynianu magnezu.
Korzystnie, ilość monohydratu laktozy, mikrokrystalicznej celulozy, niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej, talku, silnie rozdrobnionej krzemionki i stearynianu magnezu w rdzeniu tabletki wynosi na jedną część cyklofosfamidu:
a) 0,5-1 części monohydratu laktozy,
b) 0,5-1 części mikrokrystalicznej celulozy,
c) 0,2-0,7 części niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej,
d) 0,05-0,08 części talku,
e) 0,01-0,5 części silnie rozdrobnionej krzemionki,
f) 0,01-0,05 części stearynianu magnezu.
Korzystnie, ilość monohydratu laktozy, mikrokrystalicznej celulozy, niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej, talku, silnie rozdrobnionej krzemionki i stearynianu magnezu w rdzeniu tabletki wynosi na jedną część cyklofosfamidu:
a) 0,73 części monohydratu laktozy,
b) 0,74 części mikrokrystalicznej celulozy,
c) 0,37 części niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej,
d) 0,07 części talku,
e) 0,04 części silnie rozdrobnionej krzemionki,
f) 0,03 części stearynianu magnezu.
Korzystnie, rdzeń tabletki zawiera 53,5 mg cyklofosfamidu, 39 mg monohydratu laktozy, 20 mg niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej, 40 mg mikrokrystalicznej celulozy, 2 mg silnie rozdrobnionej krzemionki, 4 mg talku oraz 1,5 mg stearynianu magnezu.
Nieoczekiwanie możliwe okazało się wytworzenie tabletek powlekanych warstewką zawierających cyklofosfamid, bez stosowania wstępnie spęcznionej skrobi.
Odpowiednie substancje pomocnicze wybrano na podstawie badań zgodności wspomnianych w przykł adzie 1. Zaskakują ce był o w tym kontekś cie, ż e stabilność cyklofosfamidu jest w jakiś sposób niezależna od obecności wstępnie spęcznionej skrobi.
PL 193 398 B1
Ponadto zaskakujące okazało się, że ostateczne powlekane warstewką tabletki wykazywały odpowiednią stabilność, pomimo, że związek czynny, ze względu na wytwarzanie, jest narażony na działanie wilgoci i ciepła podczas procesu powlekania warstewką.
P r z y k ł a d 1
Badania zgodności cyklofosfamidu z różnymi pomocniczymi środkami do tabletkowania
W każ dym przypadku zmieszano i sprasowano 53,5 mg cyklofosfamidu oraz 86,5 mg (ś rodka pomocniczego 1-10) lub 3,0 mg (środka pomocniczego 11-18). Sprasowane tabletki przechowywano w 31°C przez 6 miesięcy. Rozkład związku czynnego okreś lano na podstawie oznaczania chlorku.
Wyniki zestawiono w poniższej tabeli.
| Działanie środka pomocniczego | Środek pomocniczy | Rozkład cyklofosfamidu | Zmiana barwy | |
| wypełniacz | 1 | laktoza, bezwodna | 2,52 | ++ |
| 2 | fosforan wapnia | 3,85 | - | |
| 3 | fosforan wapnia, bezwodny | 2,02 | - | |
| 4 | Emcompress (CaHPO4) | 1,50 | - | |
| 5 | D-mannitol | 1,15 | - | |
| 6 | monohydrat laktozy | 0,70 | - | |
| wypełniacz/suchy środek wiążący/ promotor rozpadu | 7 | celuloza mikrokrystaliczna | 1,50-1,73* | - |
| 8 | celuloza (Elcema) | 0,85-1,32* | -+ | |
| 9 | wstępnie spęczniona skrobia | 1,02 | -+ | |
| 10 | skrobia kukurydziana | 0,75 | - | |
| promotor rozpadu | 11 | usieciowany poliwinylopirolidon | 1,5 | ++ |
| regulator płynięcia | 12 | silnie rozdrobniona krzemionka | 0,46-1,72* | -+ |
| regulator płynięcia/ środek poślizgowy | 13 | stearynian magnezu | 1,51 | -+ |
| 14 | kwas stearynowy | 0,94 | -+ | |
| 15 | palmitostearynian glicerylu | 0,82 | - | |
| 16 | glikol polietylenowy | 0,68 | - | |
| 17 | talk | 0,55 | - | |
| 18 | monobehenian glicerylu | 0,30 | - |
* Zależ nie od typu
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie rdzeni tabletek (50 mg cyklofosfamidu). Bezpośrednie tabletkowanie
53,5 mg cyklofosfamidu, 39,0 mg monohydratu laktozy, 40,0 mg mikrokrystalicznej celulozy,
20,0 mg skrobi kukurydzianej, 4,0 mg talku oraz 2,0 mg silnie rozdrobnionej krzemionki przesiano i zhomogenizowano. Następnie dodano 1,5 mg stearynianu magnezu i całość zmieszano. Masę przygotowaną w ten sposób przetworzono w tabletki:
Masa: 160 mg
Twardość: >30N
Rozpad: <10 minut
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie powlekanych warstewką tabletek (50 mg cyklofosfamidu)
11,83 g glikolu polietylenowego oraz 2,37 g polisorbatu 80 rozpuszczono w 75,21 g wody. Porcję 1,9 g soli sodowej karboksymetylocelulozy rozpuszczono w 80,0 g wody. Roztwory połączono. Następnie do mieszaniny dodano 23,67 g talku, 23,67 g ditlenku tytanu oraz 0,24 g simetikonu i mieszaninę zhomogenizowano. Z kolei dodano 17,73 g 30% dyspersji kopolimeru akrylanu etyPL 193 398 B1 lu/metakrylanu metylu w wodzie. Następnie rdzenie tabletek natryśnięto otrzymaną dyspersją w odpowiednim aparacie. Teoretyczna masa tabletki powleczonej warstewką: 166 mg.
P r z y k ł a d 4
Badanie stabilności tabletek cyklofosfamidu powlekanych warstewką
| Rozkład cyklofosfamidu po 3 miesiącach | ||
| 26°C/60% wilgotności względnej | 31°C/40% | |
| Partia 1 | 0,30 | 4,12 |
| Partia 2 | 0,17 | 2,36 |
Oczekuje się, że powlekane warstewką tabletki zachowają trwałość do 3 lat przy przechowywaniu w temperaturze < 25°C.
Claims (12)
1. Tabletki powlekane warstewką zawierające cyklofosfamid jako związek czynny, znamienne tym, że zawierają w rdzeniu cyklofosfamid, jeden lub większą liczbę wypełniaczy wybranych z grupy obejmującej monohydrat laktozy, D-mannitol i CaHPO4, jeden lub większą liczbę suchych środków wiążących wybranych z grupy obejmującej niespęcznioną wstępnie skrobię kukurydzianą i mikrokrystaliczną celulozę, silnie rozdrobnioną krzemionkę jako regulator płynięcia i jeden lub większą liczbę środków poślizgowych wybranych z grupy obejmującej stearynian magnezu, kwas stearynowy, palmitostearynian glicerylu, glikol polietylenowy, talk i monobehenian glicerylu, w której rdzeń zawiera środki pomocnicze występujące indywidualnie lub wymieszane i pokryty jest warstewką z substancji błonotwórczej.
2. Tabletki powlekane warstewką, według zastrz. 1, znamienne tym, że substancja błonotwórcza zawiera 11,83 g glikolu polietylenowego, 2,37 g polisorbatu 80, 1,9 g soli sodowej karboksymetylocelulozy, 23,67 g talku, 23,67 g ditlenku tytanu, 0,24 g simetikonu, 17,73 g kopolimeru akrylanu etylu i metakrylanu oraz 80 g wody.
3. Tabletki powlekane warstewką, według zastrz. 1, znamienne tym, że na jedną część cyklofosfamidu w rdzeniu, zawierają monohydrat laktozy, mikrokrystaliczną celulozę, niespęcznioną wstępnie skrobię kukurydzianą, talk, silnie rozdrobnioną krzemionkę i stearynian magnezu w następujących proporcjach:
a) 0,2-1,5 części monohydratu laktozy,
b) 0,2-1,5 części mikrokrystalicznej celulozy,
c) 0,1-1,5 części niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej,
d) 0,01-1,5 części talku.
e) 0,01-0,1 części silnie rozdrobnionej krzemionki,
f) 0,01-0,1 części stearynianu magnezu.
4. Tabletki powlekane warstewką, według zastrz. 1, znamienne tym, że na jedną część cyklofosfamidu w rdzeniu, zawierają monohydrat laktozy, mikrokrystaliczną celulozę, niespęcznioną wstępnie skrobię kukurydzianą, talk, silnie rozdrobnioną krzemionkę i stearynian magnezu w następujących proporcjach:
a) 0,5-1 części monohydratu laktozy,
b) 0,5-1 części mikrokrystalicznej celulozy,
c) 0,2-0,7 części niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej,
d) 0,05-0,08 części talku,
e) 0,01-0,5 części silnie rozdrobnionej krzemionki,
f) 0,01-0,05 części stearynianu magnezu.
5. Tabletki powlekane warstewką, według zastrz. 1, znamienne tym, że na jedną część cyklofosfamidu w rdzeniu, zawierają monohydrat laktozy, mikrokrystaliczną celulozę, niespęcznioną wstępnie skrobię kukurydzianą, talk, silnie rozdrobnioną krzemionkę i stearynian magnezu w następujących proporcjach:
PL 193 398 B1
a) 0,73 części monohydratu laktozy,
b) 0,74 części mikrokrystalicznej celulozy,
c) 0,37 części niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej,
d) 0,07 części talku,
e) 0,04 części silnie rozdrobnionej krzemionki,
f) 0,03 części stearynianu magnezu.
6. Tabletki powlekane warstewką według zastrz. 1, znamienne tym, ż e rdzeń tabletki zawiera
53,5 mg cyklofosfamidu, 39 mg monohydratu laktozy, 20 mg niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej, 40 mg mikrokrystalicznej celulozy, 2 mg silnie rozdrobnionej krzemionki, 4 mg talku oraz
1,5 mg stearynianu magnezu.
7. Sposób wytwarzania powlekanej warstewką tabletki, znamienny tym, że cyklofosfamid, monohydrat laktozy, mikrokrystaliczną celulozę, niespęcznioną wstępnie skrobię kukurydzianą, talk oraz silnie rozdrobnioną krzemionkę przesiewa się i homogenizuje, po czym dodaje się stearynian magnezu i miesza się, następnie otrzymaną masę prasuje się w rdzeń tabletki, po czym na otrzymany rdzeń tabletki natryskuje się substancję błonotwórczą.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ż e substancję błonotwórczą wytwarza się przez rozpuszczenie 11,83 g glikolu polietylenowego oraz 2,37 g polisorbatu 80 w wodzie, następnie rozpuszcza się 1,9 g soli sodowej karboksymetylocelulozy w 80 g wody, po czym te dwa roztwory łączy się ze sobą, a następnie dodaje się 23,67 g talku, 23,67 g ditlenku tytanu oraz 0,24 g simetikonu i tak otrzymaną mieszaninę homogenizuje się, po czym dodaje się do tej mieszaniny 17,73 g 30% dyspersji kopolimeru akrylanu etylu/metakrylanu metylu.
9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że ilość monohydratu laktozy, mikrokrystalicznej celulozy, niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej, talku, silnie rozdrobnionej krzemionki i stearynianu magnezu w rdzeniu tabletki wynosi na jedną część cyklofosfamidu:
a) 0,2-1,5 części monohydratu laktozy,
b) 0,2-1,5 części mikrokrystalicznej celulozy,
c) 0,1-1,5 części niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej,
d) 0,01-1,5 części talku,
e) 0,01-0,1 części silnie rozdrobnionej krzemionki,
f) 0,01-0,1 części stearynianu magnezu.
10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że ilość monohydratu laktozy, mikrokrystalicznej celulozy, niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej, talku, silnie rozdrobnionej krzemionki i stearynianu magnezu w rdzeniu tabletki wynosi na jedną część cyklofosfamidu:
a) 0,5-1 części monohydratu laktozy,
b) 0,5-1 części mikrokrystalicznej celulozy,
c) 0,2-0,7 części niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej,
d) 0,05-0,08 części talku,
e) 0,01-0,5 części silnie rozdrobnionej krzemionki.
f) 0,01-0,05 części stearynianu magnezu.
11. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że ilość monohydratu laktozy, mikrokrystalicznej celulozy, niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej, talku, silnie rozdrobnionej krzemionki i stearynianu magnezu w rdzeniu tabletki wynosi na jedną część cyklofosfamidu:
a) 0,73 części monohydratu laktozy,
b) 0,74 części mikrokrystalicznej celulozy,
c) 0,37 części niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej,
d) 0,07 części talku,
e) 0,04 części silnie rozdrobnionej krzemionki,
f) 0,03 części stearynianu magnezu.
12. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że rdzeń tabletki zawiera 53,5 mg cyklofosfamidu, 39 mg monohydratu laktozy, 20 mg niespęcznionej wstępnie skrobi kukurydzianej, 40 mg mikrokrystalicznej celulozy, 2 mg silnie rozdrobnionej krzemionki, 4 mg talku oraz 1,5 mg stearynianu magnezu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19826517A DE19826517B4 (de) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
| PCT/EP1999/003920 WO1999065499A1 (de) | 1998-06-15 | 1999-06-08 | Cyclophosphamid filmtabletten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344832A1 PL344832A1 (en) | 2001-11-19 |
| PL193398B1 true PL193398B1 (pl) | 2007-02-28 |
Family
ID=7870877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99344832A PL193398B1 (pl) | 1998-06-15 | 1999-06-08 | Tabletki powlekane warstewką zawierające cyklofosfamid oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010046504A1 (pl) |
| EP (1) | EP1089739B1 (pl) |
| JP (1) | JP4891478B2 (pl) |
| KR (1) | KR100679872B1 (pl) |
| CN (1) | CN1177590C (pl) |
| AR (1) | AR019670A1 (pl) |
| AT (1) | ATE310523T1 (pl) |
| AU (1) | AU771284B2 (pl) |
| BG (1) | BG65253B1 (pl) |
| BR (1) | BR9911276A (pl) |
| CA (1) | CA2333682C (pl) |
| CO (1) | CO5070588A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302157B6 (pl) |
| DE (3) | DE19826517B4 (pl) |
| DK (1) | DK1089739T3 (pl) |
| ES (1) | ES2255276T3 (pl) |
| HK (1) | HK1037959A1 (pl) |
| HU (1) | HU226528B1 (pl) |
| IL (2) | IL139944A0 (pl) |
| NO (1) | NO325154B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ508888A (pl) |
| PL (1) | PL193398B1 (pl) |
| RU (1) | RU2236231C2 (pl) |
| SK (1) | SK286185B6 (pl) |
| TR (1) | TR200003702T2 (pl) |
| TW (1) | TWI242450B (pl) |
| UA (1) | UA75566C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999065499A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200006998B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT500063A1 (de) | 1999-11-23 | 2005-10-15 | Sandoz Ag | Beschichtete tablettenkerne |
| ATE536173T1 (de) | 2002-02-21 | 2011-12-15 | Biovail Lab Int Srl | Formulierungen mit modifizierter freisetzung von mindestens einer form von tramadol |
| DE102005008797A1 (de) * | 2005-02-25 | 2006-09-07 | Baxter International Inc., Deerfield | Trofosfamid-haltige Filmtabletten und Verfahren zu deren Herstellung |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| JO3659B1 (ar) * | 2010-06-02 | 2020-08-27 | Astellas Deutschland Gmbh | أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية |
| UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| EP2745833A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Institut Gustave Roussy | Soluble, dispersible or orodispersible tablets comprising cyclophosphamide |
| EP3197438A4 (en) | 2014-09-26 | 2018-06-20 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition having improved content uniformity |
| MY195528A (en) | 2016-03-17 | 2023-01-30 | Hoffmann La Roche | 5-Ethyl-4-Methyl-Pyrazole-3-Carboxamide Derivative Having Activity as Agonist of Taar |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| US5110814A (en) * | 1989-01-11 | 1992-05-05 | Asta Pharma Ag | Azelastine and its salts used to combat psoriasis |
| UA26305A (uk) * | 1990-07-16 | 1999-08-30 | Аста Медіка Аг | Таблетка, спосіб її одержаhhя, граhулят та спосіб одержаhhя граhулята |
| DE59101431D1 (de) * | 1990-07-16 | 1994-05-26 | Asta Medica Ag | Tablette und Granulat welche als Wirkstoff Mesna enthalten. |
| RO113611B1 (ro) * | 1990-08-03 | 1998-09-30 | Asta Pharma Ag | Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere |
| DE4433764A1 (de) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Asta Medica Ag | Darreichungsformen enthaltend alpha-Liponsäure, feste Salze von R-Thioctsäure mit verbesserter Freisetzung und Bioverfügbarkeit |
| DE69628750T2 (de) * | 1996-02-22 | 2004-04-29 | Samjin Pharm, Co., Ltd. | Neue antivirale, homocarbozklische nukleosidderivate von substituierten pyrimidindionen, verfahren zu ihrer herstellung und zusammensetzungen, die diese als aktiven bestandteil enthalten |
| JPH11322596A (ja) * | 1998-05-12 | 1999-11-24 | Shionogi & Co Ltd | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 |
| US20040034099A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-02-19 | Ramsey Beverly J. | Pharmaceutical composition |
-
1998
- 1998-06-15 DE DE19826517A patent/DE19826517B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-08 WO PCT/EP1999/003920 patent/WO1999065499A1/de active IP Right Grant
- 1999-06-08 AT AT99927902T patent/ATE310523T1/de active
- 1999-06-08 EP EP99927902A patent/EP1089739B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 BR BR9911276-0A patent/BR9911276A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-08 HU HU0102788A patent/HU226528B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 CZ CZ20004489A patent/CZ302157B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 JP JP2000554378A patent/JP4891478B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-08 IL IL13994499A patent/IL139944A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-08 CN CNB998074330A patent/CN1177590C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-08 KR KR1020007014142A patent/KR100679872B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 CA CA002333682A patent/CA2333682C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-08 DK DK99927902T patent/DK1089739T3/da active
- 1999-06-08 AU AU45085/99A patent/AU771284B2/en not_active Ceased
- 1999-06-08 TR TR2000/03702T patent/TR200003702T2/xx unknown
- 1999-06-08 ES ES99927902T patent/ES2255276T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 NZ NZ508888A patent/NZ508888A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 RU RU2001101903/15A patent/RU2236231C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 DE DE59912829T patent/DE59912829D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 PL PL99344832A patent/PL193398B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 SK SK1858-2000A patent/SK286185B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-09 TW TW088109644A patent/TWI242450B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 DE DE29921466U patent/DE29921466U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-11 CO CO99036819A patent/CO5070588A1/es unknown
- 1999-06-15 AR ARP990102862A patent/AR019670A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 US US09/333,256 patent/US20010046504A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-06 UA UA2001010222A patent/UA75566C2/uk unknown
-
2000
- 2000-11-27 IL IL139944A patent/IL139944A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 ZA ZA200006998A patent/ZA200006998B/en unknown
- 2000-12-12 NO NO20006325A patent/NO325154B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-10 BG BG105139A patent/BG65253B1/bg unknown
- 2001-11-12 HK HK01107939A patent/HK1037959A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1310245B1 (en) | Clopidogrel bisulfate tablet formulation | |
| KR20010024184A (ko) | 활성 성분으로 클로드로네이트, 부형제로 실리시파이드미세결정성 셀룰로즈를 함유하는 의약 제제 | |
| KR20010086062A (ko) | 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템 | |
| CZ292069B6 (cs) | Farmaceutický přípravek zahrnující moxifloxacin, způsob výroby a použití tohoto přípravku | |
| PL195603B1 (pl) | Preparat doustny o natychmiastowym uwalnianiu, zastosowanie niskocząsteczkowego peptydowego inhibitora trombiny, sposób wytwarzania preparatu doustnego oraz zastosowanie mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi | |
| EP2983719A1 (en) | Manufacturing process for effervescent dosage forms | |
| PL193398B1 (pl) | Tabletki powlekane warstewką zawierające cyklofosfamid oraz sposób ich wytwarzania | |
| CN101330919B (zh) | 包含(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3r,5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸的药物组合物 | |
| EP1299088B1 (en) | Tablet obtained by direct compression comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid as active ingredient | |
| US5977127A (en) | Cilansetron pharmaceutical preparation stabilized against racemization | |
| US20060204571A1 (en) | Stable compositions of bupropion or its pharmaceutically acceptable salts | |
| US20050186270A1 (en) | Stable tablets comprising simvastatin | |
| AU2007263981B2 (en) | Rabeprazole formulation | |
| US20020131999A1 (en) | Fosinopril sodium tablet formulation | |
| SK285236B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca ciprofloxacína spôsob jej prípravy | |
| MXPA03001206A (es) | Preparacion solida altamente absorbible. | |
| MXPA00012079A (en) | Cyclophosphamide coated tablets |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140608 |