PL195603B1 - Preparat doustny o natychmiastowym uwalnianiu, zastosowanie niskocząsteczkowego peptydowego inhibitora trombiny, sposób wytwarzania preparatu doustnego oraz zastosowanie mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi - Google Patents
Preparat doustny o natychmiastowym uwalnianiu, zastosowanie niskocząsteczkowego peptydowego inhibitora trombiny, sposób wytwarzania preparatu doustnego oraz zastosowanie mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobiInfo
- Publication number
- PL195603B1 PL195603B1 PL99346545A PL34654599A PL195603B1 PL 195603 B1 PL195603 B1 PL 195603B1 PL 99346545 A PL99346545 A PL 99346545A PL 34654599 A PL34654599 A PL 34654599A PL 195603 B1 PL195603 B1 PL 195603B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oral formulation
- weight
- thrombin inhibitor
- formulation
- microcrystalline cellulose
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 title claims abstract description 36
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 title claims abstract description 24
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 title claims description 20
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 title claims description 20
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- -1 hydroxyimino Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 claims abstract description 5
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 15
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 abstract description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 abstract description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 abstract description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 abstract description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 abstract description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 abstract description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 abstract description 2
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 abstract description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 abstract 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 27
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 8
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 8
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 101100148259 Actinobacillus pleuropneumoniae apxIIA gene Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 101150050411 appA gene Proteins 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016948 Food interaction Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000000359 Triticum dicoccon Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Preparat doustny o natychmiastowym uwalnianiu, w postaci sta lej, znamienny tym, ze za- wiera a) niskocz asteczkowy peptydowy inhibitor trombiny o rozpuszczalno sci zale znej od pH, w po- staci cz astek o wielko sci poni zej 300 µm, oraz b) mieszanin e celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi w ilo sci powy zej 35% wagowych preparatu. 17. Zastosowanie niskocz asteczkowego peptydowego inhibitora trombiny o rozpuszczalno sci zale znej od pH, w postaci cz astek o wielko sci poni zej 300 µm oraz mieszaniny celulozy mikrokrysta- licznej i soli sodowej glikolanu skrobi w ilo sci powy zej 35% wagowych preparatu zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania preparatu leczniczego do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu zakrze- pu z zatorami. 18. Sposób wytwarzania preparatu doustnego o natychmiastowym uwalnianiu zdefiniowanego w zastrz. 1, znamienny tym, ze ten preparat wytwarza si e przez bezpo srednie sprasowywanie lub technik a granulacji na mokro. 19. Zastosowanie mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi, ewentu- alnie cukru, srodka rozsadzaj acego, srodka wi azacego i/lub srodka po slizgowego, do wytwarzania pre- paratu doustnego o natychmiastowym uwalnianiu zawieraj acego niskocz asteczkowy peptydowy inhibitor trombiny o rozpuszczalno sci zale znej od pH, w postaci cz astek o wielko sci poni zej 300 µm; przy czym celuloza mikrokrystaliczna i sól sodowa glikolanu skrobi s a zawarte w ilo sci powy zej 35% wagowych preparatu. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są doustny preparat o natychmiastowym uwalnianiu, zastosowanie niskocząsteczkowego peptydowego inhibitora trombiny, sposób wytwarzania preparatu doustnego oraz zastosowanie mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi do wytwarzania tego preparatu doustnego.
Inhibitor trombiny stosowany w preparacie według wynalazku jest lekiem o małej masie cząsteczkowej i rozpuszczalności zależnej od pH. Przy wartościach pH odpowiadających odczynowi zasadowemu wykazuje on słabą rozpuszczalność, która gwałtownie zwiększa się w przypadku postaci protonowanej przy wartościach pH odpowiadających odczynowi kwaśnemu. Zatem po podaniu znanego preparatu o natychmiastowym uwalnianiu (IR) lek szybko rozpuszcza się przy wartościach pH odpowiadających odczynowi kwaśnemu, podczas gdy przy wartościach pH bliższych odczynowi obojętnemu lek rozpuszcza się znacznie wolniej. Taka zmienność szybkości rozpuszczania nie jest dopuszczalna w przypadku bezpiecznej, wydajnej i korzystnej terapii.
Zaproponowano kilka różnych sposobów wytwarzania stałych postaci dawkowanych o natychmiastowym uwalnianiu.
Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy 1986, 343, appA) opisał kompozycje i wytwarzanie dwóch różnych standardowych granulatów dla tabletek IR. Z tych dwóch kompozycji uzyskano granulaty o bardzo niskiej jakości, z których otrzymano niezadowalające tabletki o bardzo małej twardości. Te kompozycje nie nadają się do użytku w przypadku niskocząsteczkowych inhibitorów trombiny stosowanych zgodnie z wynalazkiem. Tabletki nie odpowiadają określeniu szybko rozpuszczającego się leku podanemu w „Guidance for Industry. Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalens Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System”. Tabletki muszą uwalniać 85% lub więcej określonej ilości leku w ciągu 30 minut.
W EP 803251 opisano preparat w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu cyzaprydu jako leku o działaniu wzmagającym perystaltykę żołądka oraz ujawniono pewne skrobie i celulozy jako składniki pełniące rolę środków rozsadzających tabletki.
W WO 98/13029 opisano preparat doustny o opóź nionym natychmiastowym uwalnianiu ze sprasowanym rdzeniem zawierającym substancję czynną, otoczonym powłoczką pękającą po pewnym określonym czasie. Wśród różnych substancji czynnych nie wymieniono peptydowych inhibitorów trombiny.
Obecnie stwierdzono, iż niskocząsteczkowe inhibitory trombiny o rozpuszczalności zależnej od pH, w tym ich sole, można formułować jako tabletki IR o rozpuszczalności niezależnej lub w niewielkim stopniu zależnej od pH.
Istniała zatem potrzeba uzyskania nowego preparatu farmaceutycznego zawierającego niskocząsteczkowy peptydowy inhibitor trombiny, w postaci tabletek IR o rozpuszczalności niezależnej lub w niewielkim stopniu zależ nej od pH, oraz sposobu wytwarzania takiego preparatu.
Zgodnie z wynalazkiem uzyskano preparat o natychmiastowym uwalnianiu w oparciu o znane sposoby wytwarzania ze starannie dobranych zaróbek zapewniających rozpuszczanie niezależne lub zależne w niewielkim stopniu od pH.
Wynalazek dotyczy doustnego preparatu o natychmiastowym uwalnianiu, w postaci stałej, charakteryzującego się tym, że zawiera a) niskocząsteczkowy peptydowy inhibitor trombiny o rozpuszczalności zależnej od pH, w postaci cząstek o wielkości poniżej 300 μm, oraz b) mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi w ilości powyżej 35% wagowych preparatu.
Korzystnie preparat doustny ewentualnie zawiera cukier, środek rozsadzający, środek wiążący i/lub środek poślizgowy.
Korzystnie preparat doustny zawiera inhibitor trombiny w postaci cząstek o wielkości poniżej 150 μm, przy średniej wielkości cząstek korzystnie poniżej 80 μm.
Korzystnie preparat doustny zawiera ponadto mannitol.
Korzystnie celuloza mikrokrystaliczna stanowi 50 - 90% wagowych preparatu.
Korzystnie mannitol stanowi 0 - 15% wagowych preparatu.
Korzystnie sól sodowa glikolanu skrobi stanowi 3 - 20% wagowych preparatu.
Korzystnie preparat doustny zawiera środek wiążący.
W szczególności środek wiążący stanowi do 15% wagowych preparatu.
Korzystny jest preparat, który jako środek wiążący zawiera poliwinylopirolidon.
PL 195 603 B1
Korzystnie inhibitor trombiny stanowi 1 - 35% wagowych preparatu.
Korzystnie preparat doustny zawiera inhibitor trombiny wybrany z grupy obejmującej inogatran, melagatran i ester etylowy [S-(R*,S*)]-N-(1-cykloheksylo-2-[2-[[[[4-[(hydroksyimino)aminometylo]fenylo]metylo]amino]karbonylo)-1-azetydynylo]-2-oksoetylo]glicyny).
W szczególnoś ci ten preparat jako inhibitor trombiny zawiera ester etylowy [S-(R*,S*)]-N-(1-cykloheksylo-2-[2-[[[[4-[(hydroksyimino)aminometylo]fenylo]metylo]amino]karbonylo)-1-azetydynylo]-2-oksoetylo]glicyny).
Korzystnie preparat doustny zawiera 1 - 35% wagowych inhibitora trombiny, 50 - 90% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, 3 - 20% wagowych soli sodowej glikolanu skrobi, 0 - 15% wagowych mannitolu, 3 - 15% wagowych poliwinylopirolidonu K i 0,5 - 1,5% wagowych stearylofumaranu sodu.
Wynalazek dotyczy również preparatu doustnego zdefiniowanego powyżej do stosowania w leczeniu, a zwłaszcza do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu zakrzepu z zatorami.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania niskocząsteczkowego peptydowego inhibitora trombiny o rozpuszczalności zależnej od pH, w postaci cząstek o wielkości poniżej 300 μm oraz mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi w ilości powyżej 35% wagowych preparatu zdefiniowanego powyżej, do wytwarzania preparatu leczniczego do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu zakrzepu z zatorami.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania preparatu doustnego o natychmiastowym uwalnianiu zdefiniowanego powyżej, polegającego na tym, że ten preparat wytwarza się przez bezpośrednie sprasowywanie lub techniką granulacji na mokro.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi, ewentualnie cukru, środka rozsadzającego, środka wiążącego i/lub środka poślizgowego, do wytwarzania preparatu doustnego o natychmiastowym uwalnianiu zawierającego niskocząsteczkowy peptydowy inhibitor trombiny o rozpuszczalności zależnej od pH, w postaci cząstek o wielkości poniżej 300 μm; przy czym celuloza mikrokrystaliczna i sól sodowa glikolanu skrobi są obecne w ilości powyżej 35% wagowych preparatu.
Określenie „niskocząsteczkowe peptydowe inhibitory trombiny” oznacza inhibitory trombiny zawierające 1 - 4 wiązań peptydowych i/lub o masie cząsteczkowej poniżej 1000 i są to inhibitory opisane ogólnie i konkretnie w artykule przeglądowym przez Claessona w Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411, jak również ujawnione w opisie patentowym US nr 4346078; publikacjach WO 97/23499,
WO 97/02284, WO 97/46577, WO 98/01422, WO 93/05069, WO 93/11152, WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426, WO 94/29336, WO 93/18060 i WO 95/01168 oraz europejskich zgłoszeniach patentowych nr 623596, 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317 i 601459.
Do korzystnych niskocząsteczkowych peptydowych inhibitorów trombiny należą związki znane ogólnie jako „gatrany”. Konkretne gatrany, które można wymienić, to HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag-H (znany jako inogatran; patrz publikacja WO 93/11152 i podany w niej wykaz skrótów) oraz HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (znany jako melagatran; patrz publikacja WO 94/29336 i podany w niej wykaz skrótów).
Korzystny niskocząsteczkowy peptydowy inhibitor trombiny jest wybrany z grupy obejmującej inogatran ([2R-[2S]]-N-[2-[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]propylo]amino]karbonylo]-1-piperydynylo]-1-(cykloheksylometylo)-2-oksoetylo]glicynę), melagatran ([2R-[2S]]-N-[2-[2-[[[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metylo]amino]karbonylo]-1-azetydynylo]-1-cykloheksylo-2-oksoetylo]glicynę) oraz związek A (ester etylowy [S-(R*,S*)]-N-[1-cykloheksylo-2-[2-[[[[4-[(hydroksyimino)aminometylo]fenylo]metylo]amino]karbonylo]-1-azetydynylo]-2-oksoetylo]glicyny).
Szczególnie korzystnym niskocząsteczkowym peptydowym inhibitorem trombiny jest związek A skuteczny w leczeniu zakrzepu z zatorami. Związek A opisano w WO 97/23499. Związek A jest niskocząsteczkowym inhibitorem trombiny o dobrej biodostępności przy podawaniu doustnym, małej zmienności i ograniczonym współoddziaływaniu z pokarmem. Nie doniesiono o żadnych stałych postaciach dawkowanych zawierających ten inhibitor trombiny.
Dla wytworzenia tabletek zapewniających rozpuszczanie niezależne lub w niewielkim stopniu zależne od pH, związek A powinien być w postaci cząstek o wielkości poniżej 300 μm, a korzystnie poniżej 150 μm, oraz korzystnie o średniej wielkości cząstek poniżej 80 μm. Wymagania odnośnie wielkości cząstek w przypadku innych niskocząsteczkowych inhibitorów trombiny o słabej rozpuszczalności przy wartościach pH odpowiadających odczynowi zasadowemu i rozpuszczalności zależnej od pH będą zależały od stopnia tej słabej rozpuszczalności.
PL 195 603 B1
Stwierdzono, że dzięki starannemu doborowi zaróbek można zmniejszyć zależność rozpuszczalności od pH, co umożliwia uwalnianie z tabletki powyżej 85% substancji czynnej w czasie 30 minut zarówno w środowisku kwaśnym, jak i obojętnym. Uzyskuje się to pomimo wyjątkowo silnej zależności rozpuszczalności związku A od pH.
Preparat według wynalazku zawiera inhibitor trombiny, wypełniacz lub mieszaninę wypełniaczy o dział aniu rozsadzającym (na skutek pę cznienia) oraz ewentualnie jeden lub wię kszą liczbę niepęczniejących wypełniaczy, środków rozsadzających, środków wiążących i/lub środków poślizgowych.
Ilość wypełniacza(y) o działaniu rozsadzającym stanowi ponad 35% wag., a korzystnie ponad 50% wag. preparatu.
Niektóre zaróbki mogą służyć kilku celom, np. jednocześnie stanowić wypełniacz i środek rozsadzający. Zaróbka stosowana w ilości ponad 35% jest określana w opisie jako wypełniacz, ale w preparacie może wpływać na inne jego ważne właściwości, np. działanie rozsadzające, wiążące lub poślizgowe.
Wypełniacz o właściwościach rozsadzających jest wybrany z grupy obejmującej celulozę (taką jak celuloza mikrokrystaliczna, subtelnie rozdrobniona celuloza) i skrobię (taką jak skrobia kukurydziana, sól sodowa glikolanu skrobi, skrobia ziemniaczana, skrobia ryżowa, skrobia pszeniczna).
Niepęczniejący wypełniacz jest wybrany z grupy cukrów (takich jak mannitol, sorbitol, dekstroza, ksylitol, sacharoza, laktoza).
Środek rozsadzający jest wybrany z grupy obejmującej celulozę (taką jak celuloza mikrokrystaliczna, subtelnie rozdrobniona celuloza, usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy, usieciowana hydroksypropyloceluloza), skrobię (taką jak sól sodowa glikolanu skrobi, wstępnie zżelowana skrobia, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, skrobia ryżowa, skrobia pszeniczna) i inne środki (takie jak usieciowany poliwinylopirolidon, żywica kationowymienna).
Środek wiążący jest wybrany z grupy obejmującej celulozę (taką jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza), polimery (takie jak poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy), żelatyny (takie jak żelatyna hydrolizowana) oraz tradycyjne środki wiążące (takie jak skrobia, żywice naturalne).
Środek poślizgowy jest wybrany z grupy obejmującej nierozpuszczalne środki poślizgowe (takie jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearynian cynku, kwas stearynowy, oleje, talk, stearylofumaran sodu) i rozpuszczalne środki poślizgowe (takie jak glikol polietylenowy, benzoesan sodu, laurylosiarczan sodu).
Różne składniki preparatu według wynalazku korzystnie występują w następujących stosunkach, podanych w procentach wagowych gotowej tabletki:
Inhibitor trombiny: 1 - 35%, korzystnie 1 - 15%.
Wypełniacz: 35 - 90%, korzystnie 45 - 80%, w przypadku mikrokrystalicznej celulozy 50 - 90%, korzystnie 60 - 80%, a najkorzystniej 72 - 76%, w przypadku niepęczniejącego wypełniacza 0 - 50%, a w przypadku mannitolu 0 - 15%, korzystnie 5 - 10%.
Środek rozsadzający: 0 - 35%, korzystnie 7 - 35%, w przypadku soli sodowej glikolanu skrobi 3 - 20%, korzystnie 5 - 10%.
Środek wiążący: 0 - 15%, korzystnie 4 - 12%, w przypadku poliwinylopirolidonu 3 - 15%, korzystnie 5 - 10%.
Środek poślizgowy: 0 - 5%, korzystnie 0,5 - 1,5%, w przypadku stearylofumaranu sodu 0,5 - 1,5%, korzystnie powyżej 1%.
W związku z wynalazkiem stwierdzono, że z preparatu zawierającego substancję czynną o wielkości cząstek poniżej 300 μm, a korzystnie poniżej 150 μm, oraz korzystnie o średniej wielkości cząstek poniżej 80 μm, wypełniacze (np. celulozę mikrokrystaliczną (50 - 90%, korzystnie 74%), mannitol (0 - 15%, korzystnie 8,5%) środek rozsadzający (np. sól sodowa glikolanu skrobi 3 - 20%, korzystnie 8,5%), po zwilżeniu odpowiednim środkiem wiążącym (np. poliwinylopirolidonem K90 (3 - 15%, korzystnie 8%) i zmieszaniu na końcu z odpowiednim środkiem poślizgowym (np. stearylofumaranem sodu (0,5 - 1,5%, korzystnie 1%), otrzymuje się tabletki o dobrych właściwościach technicznych i bardzo małej zależności rozpuszczalności od pH.
Preparaty według wynalazku można korzystnie wytwarzać drogą bezpośredniego sprasowywania lub techniką granulacji na mokro.
PL 195 603 B1
Bezpośrednie sprasowywanie
Niskocząsteczkowy inhibitor trombiny miesza się z jednym lub większą liczbą wypełniaczy i ewentualnie ze ś rodkiem rozsadzają cym. Mieszaninę nastę pnie miesza się ze ś rodkiem poś lizgowym i sprasowuje w tabletki.
Granulacja na mokro
Niskocząsteczkowy inhibitor trombiny miesza się z jednym lub większą liczbą wypełniaczy i ewentualnie ze środkiem rozsadzającym. Mieszaninę następnie zwilża się odpowiednim rozpuszczalnikiem, w którym może ulec rozpuszczeniu środek wiążący. Po wysuszeniu granulat rozdrabnia się, a następnie miesza ze środkiem poślizgowym i sprasowuje w tabletki.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1. Rozpuszczanie leku zawartego w tabletkach według wynalazku
Wytworzono tabletki IR zawierające inhibitor trombiny, związek A, przez zmieszanie związku A, celulozy mikrokrystalicznej, soli sodowej glikolanu skrobi i mannitolu. Mieszaninę zwilżono odpowiednią ilością poliwinylopirolidonu K90 rozpuszczonego w wodzie. Po wysuszeniu granulat rozdrobniono, a nastę pnie zmieszano z stearylofumaranem sodu i sprasowano w tabletki.
mg/tabletkę
Związek A 24
Celuloza mikrokrystaliczna (MCC pH 101) 140
Sól sodowa glikolanu skrobi 16
Mannitol 16
Poliwinylopirolidon K90 15
Woda tyle ile potrzeba
Stearylofumaran sodu 2
Stemple 9 mm
Masa tabletki 213 mg
Twardość 110 N
Otrzymane tabletki poddano analizie pod kątem rozpuszczalności związku A z użyciem aparatu do rozpuszczania USP nr 2 (mieszadło), przy 100 obrotach na minutę, 500 ml. Użyty środek rozpuszczający miał temperaturę 37°C. Zastosowano dwa różne środki rozpuszczające, 0,1M HCl o pH 1 i bufor fosforanowy o pH 6,8 (sił a jonowa 0,1). Ilość uwolnionego zwią zku A oznaczono metodą spektrometrii UV.
Wyniki przedstawiono na fig. 1. Po 30 minutach ilość rozpuszczonego związku A wynosiła 94% (średnia z n=3) w 0,1M HCl i 94% (średnia z n=3) w buforze fosforanowym o pH 6,8.
P r z y k ł a d 1b. Rozpuszczanie leku zawartego w tabletkach według wynalazku
Wytworzono tabletki IR zawierające inhibitor trombiny, związek A, przez zmieszanie związku A, celulozy mikrokrystalicznej i skrobi kukurydzianej. Mieszaninę zwilżono odpowiednią ilością skrobi kukurydzianej (pasta). Po wysuszeniu granulat rozdrobniono, a następnie zmieszano z usieciowanym poliwinylopirolidonem. Na końcu dodano stearylofumaran sodu i granulat sprasowano w tabletki.
Związek A
Celuloza mikrokrystaliczna
Skrobia kukurydziana
Skrobia kukurydziana (pasta)
Woda
Usieciowany poliwinylopirolidon
Stearylofumaran sodu
Stemple
Masa tabletki
Twardość mg/tabletkę
115 tyle ile potrzeba 10
2,2
8,5 mm 219 mg 110 N
Otrzymane tabletki poddano analizie pod kątem rozpuszczalności związku A sposobem opisanym w przykładzie 1. Wyniki przedstawiono na fig. 2. Po 30 minutach ilość rozpuszczonego związku A wynosiła 100% (średnia z n=3) w 0,1M HCl i 97% (średnia z n=3) w buforze fosforanowym o pH 6,8.
PL 195 603 B1
P r z y k ł a d 2. Rozpuszczenie leku zawartego w znanych tabletkach
Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy 1986, 343, appA) opisał inną kompozycję i sposób wytwarzania „standardowego” granulatu dla tabletki IR. Opisanym sposobem wytworzono tabletki IR zawierające inhibitor trombiny, związek A, przez zmieszanie związku A i fosforanu triwapniowego oraz zwilżenie mieszaniny wstępnie zżelowaną skrobią kukurydzianą rozpuszczoną w wodzie. Po wysuszeniu granulat rozdrobniono, a następnie zmieszano z talkiem. Na końcu dodano olej mineralny i granulat sprasowano w tabletki.
Związek A
Fosforan triwapniowy Wstępnie żelowana skrobia Woda
Talk
Olej mineralny, lekki Stemple Masa tabletki Twardość mg/tabletkę
100 tyle ile potrzeba 60 mm 198 mg
N
Otrzymane tabletki poddano analizie pod kątem rozpuszczalności związku A sposobem opisanym w przykładzie 1. Wyniki przedstawiono na fig. 2. Po 30 minutach ilość rozpuszczonego związku A wynosiła 40% (średnia z n=3) w 0,1M HCl i 5% (średnia z n=3) w buforze fosforanowym o pH 6,8.
P r z y k ł a d 3. Rozpuszczenie leku zawartego w znanych tabletkach
Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy 1986, 343, appA) opisał inną kompozycję i sposób wytwarzania innego „standardowego” granulatu dla tabletki IR. Opisanym sposobem wytworzono tabletki IR zawierające inhibitor trombiny, związek A, przez zmieszanie związku A i laktozy oraz zwilżenie mieszaniny skrobią rozpuszczoną w wodzie. Po wysuszeniu granulat rozdrobniono, a następnie zmieszano z suchą skrobią i talkiem. Na końcu dodano olej mineralny i granulat sprasowano w tabletki.
mg/tabletkę
| Związek A | 24 |
| Laktoza | 110 |
| Skrobia (pasta) | 5 |
| Skrobia | 28 |
| Talk | 28 |
| Olej mineralny 50 mPa^s | 11 |
| Otwory | 9 mm |
| Masa tabletki | 206 mg |
| Twardość | 13 N |
Otrzymane tabletki poddano analizie pod kątem rozpuszczalności związku A sposobem opisanym w przykładzie 1. Wyniki przedstawiono na fig. 3. Po 30 minutach ilość rozpuszczonego Związku A wynosiła 100% (średnia z n=3) w 0,1M HCl i 74% (średnia z n=3) w buforze fosforanowym o pH 6,8.
Krótki opis figur rysunku
Figura 1: Rozpuszczalność inhibitora trombiny, związku A, zawartego w tabletkach według wynalazku, jak opisano w przykładzie 1. (Nie podano żadnej figury dla przykładu 1b).
Figura 2: Rozpuszczalność inhibitora trombiny, związku A, zawartego w znanych tabletkach, jak opisano w przykładzie 2.
Figura 3: Rozpuszczalność inhibitora trombiny, związku A, zawartego w znanych tabletkach, jak opisano w przykładzie 3.
Wnioski
Z powyższych przykładów jasno wynika, że nie uzyska się produktu o wystarczającej jakości z użyciem „standardowego” granulatu. Uzyskano produkt o niezadowalających właściwościach technicznych [przykłady 2 i 3] i/lub rozpuszczalności w buforze fosforanowym o pH 6,8, nie odpowiadającej określeniu szybko rozpuszczającego się leku podanym w Guidance for Industry. Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalens Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing
PL 195 603 B1
Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System. Preparat według wynalazku szybko rozpuszcza się w obu środowiskach i ma doskonałe właściwości techniczne.
Claims (19)
1. Preparat doustny o natychmiastowym uwalnianiu, w postaci stałej, znamienny tym, że zawiera a) niskocząsteczkowy peptydowy inhibitor trombiny o rozpuszczalności zależnej od pH, w postaci cząstek o wielkości poniżej 300 μm, oraz b) mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi w ilości powyżej 35% wagowych preparatu.
2. Preparat doustny według zastrz. 1, znamienny tym, że ewentualnie zawiera cukier, środek rozsadzający, środek wiążący i/lub środek poślizgowy.
3. Preparat doustny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera inhibitor trombiny w postaci cząstek o wielkości poniżej 150 μm, przy średniej wielkości cząstek korzystnie poniżej 80 Lim.
4. Preparat doustny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto mannitol.
5. Preparat doustny według zastrz. 1, znamienny tym, że celuloza mikrokrystaliczna stanowi 50 - 90% wagowych preparatu.
6. Preparat doustny według zastrz. 4, znamienny tym, że mannitol stanowi 0 - 15% wagowych preparatu.
7. Preparat doustny według zastrz. 1, znamienny tym, że sól sodowa glikolanu skrobi stanowi 3 - 20% wagowych preparatu.
8. Preparat doustny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek wiążący.
9. Preparat doustny według zastrz. 8, znamienny tym, że środek wiążący stanowi do 15% wagowych preparatu.
10. Preparat doustny według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że jako środek wiążący zawiera poliwinylopirolidon.
11. Preparat doustny według zastrz. 1, znamienny tym, że inhibitor trombiny stanowi 1 - 35% wagowych preparatu.
12. Preparat doustny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera inhibitor trombiny wybrany z grupy obejmującej inogatran, melagatran i ester etylowy [S-(R*,S*)]-N-(1-cykloheksylo-2-[2-[[[[4-[(hydroksyimino)aminometylo]fenylo]metylo]amino]karbonylo)-1-azetydynylo]-2-oksoetylo]glicyny).
13. Preparat doustny według zastrz. 12, znamienny tym, że jako inhibitor trombiny zawiera ester etylowy [S-(R*,S*)]-N-(1-cykloheksylo-2-[2-[[[[4-[(hydroksyimino)aminometylo]fenylo]metylo]amino]karbonylo)-1-azetydynylo]-2-oksoetylo]glicyny).
14. Preparat doustny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 1 - 35% wagowych inhibitora trombiny, 50 - 90% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, 3 - 20% wagowych soli sodowej glikolanu skrobi, 0 - 15% wagowych mannitolu, 3 - 15% wagowych poliwinylopirolidonu K i 0,5 - 1,5% wagowych stearylofumaranu sodu.
15. Preparat doustny zdefiniowany w zastrz. 1 do stosowania w leczeniu.
16. Preparat doustny zdefiniowany w zastrz. 1 albo 15 do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu zakrzepu z zatorami.
17. Zastosowanie niskocząsteczkowego peptydowego inhibitora trombiny o rozpuszczalności zależnej od pH, w postaci cząstek o wielkości poniżej 300 L m oraz mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi w ilości powyżej 35% wagowych preparatu zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania preparatu leczniczego do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu zakrzepu z zatorami.
18. Sposób wytwarzania preparatu doustnego o natychmiastowym uwalnianiu zdefiniowanego w zastrz. 1, znamienny tym, że ten preparat wytwarza się przez bezpośrednie sprasowywanie lub techniką granulacji na mokro.
19. Zastosowanie mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi, ewentualnie cukru, środka rozsadzającego, środka wiążącego i/lub środka poślizgowego, do wytwarzania preparatu doustnego o natychmiastowym uwalnianiu zawierającego niskocząsteczkowy peptydowy inhibitor trombiny o rozpuszczalności zależnej od pH, w postaci cząstek o wielkości poniżej 300 L m; przy czym celuloza mikrokrystaliczna i sól sodowa glikolanu skrobi są zawarte w ilości powyżej 35% wagowych preparatu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9802973A SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Immediate release tablet |
| PCT/SE1999/001471 WO2000013671A1 (en) | 1998-09-03 | 1999-08-27 | Immediate release tablet |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346545A1 PL346545A1 (en) | 2002-02-11 |
| PL195603B1 true PL195603B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=20412467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99346545A PL195603B1 (pl) | 1998-09-03 | 1999-08-27 | Preparat doustny o natychmiastowym uwalnianiu, zastosowanie niskocząsteczkowego peptydowego inhibitora trombiny, sposób wytwarzania preparatu doustnego oraz zastosowanie mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6521253B1 (pl) |
| EP (2) | EP1109537B1 (pl) |
| JP (2) | JP4026678B2 (pl) |
| KR (2) | KR100696350B1 (pl) |
| CN (3) | CN1951371A (pl) |
| AR (1) | AR029313A1 (pl) |
| AT (1) | ATE286385T1 (pl) |
| AU (1) | AU746129B2 (pl) |
| BR (1) | BR9913400A (pl) |
| CA (1) | CA2341397C (pl) |
| CZ (1) | CZ300830B6 (pl) |
| DE (1) | DE69923074T2 (pl) |
| EE (1) | EE200100134A (pl) |
| ES (1) | ES2234296T3 (pl) |
| HU (1) | HU227278B1 (pl) |
| ID (1) | ID29629A (pl) |
| IL (2) | IL141439A0 (pl) |
| IS (1) | IS5869A (pl) |
| MY (1) | MY124359A (pl) |
| NO (1) | NO20011085L (pl) |
| NZ (2) | NZ509943A (pl) |
| PL (1) | PL195603B1 (pl) |
| PT (1) | PT1109537E (pl) |
| RU (2) | RU2252751C2 (pl) |
| SA (1) | SA99200683B1 (pl) |
| SE (1) | SE9802973D0 (pl) |
| SK (1) | SK285507B6 (pl) |
| TR (2) | TR200502188T2 (pl) |
| TW (1) | TW561056B (pl) |
| UA (1) | UA75567C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000013671A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200101762B (pl) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| EP1296677A2 (en) * | 2000-06-22 | 2003-04-02 | Novartis AG | Solid valsartan pharmaceutical compositions |
| US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| US7129233B2 (en) * | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| SE0103369D0 (sv) * | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
| FR2833493B1 (fr) * | 2001-12-18 | 2005-09-23 | Ioltechnologie Production | Forme galenique solide et soluble pour l'administration occulaire de principes actifs et procede de fabrication d'un insert ophtalmique solide et soluble |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| ES2505690T3 (es) * | 2002-03-28 | 2014-10-10 | Teijin Pharma Limited | Preparación sólida que contiene una forma única de cristal de un derivado de ácido tiazolcarboxílico |
| SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0201658D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| HUE025683T2 (hu) | 2002-12-03 | 2016-04-28 | Pharmacyclics Llc | VIIA faktor inhibitor 2-(2-hidroxi-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-karboxamidin-származékok |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| WO2005065662A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Solid dosage formulations of galantamine |
| KR100574554B1 (ko) * | 2004-05-28 | 2006-04-27 | 한미약품 주식회사 | 니아신의 경구투여용 서방성 조성물 |
| US8022053B2 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| JP5344289B2 (ja) * | 2006-06-29 | 2013-11-20 | 株式会社ツムラ | 漢方エキス含有錠剤組成物 |
| TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| ES2454966T3 (es) | 2007-02-01 | 2014-04-14 | Resverlogix Corp. | Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
| DE102008014237A1 (de) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg | Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel |
| CN102348458B (zh) * | 2009-03-13 | 2013-11-06 | 富山化学工业株式会社 | 含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的片剂和粒状粉剂 |
| NZ595747A (en) | 2009-03-18 | 2015-06-26 | Resverlogix Corp | Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents |
| KR20190091564A (ko) | 2009-04-22 | 2019-08-06 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
| PT2773354T (pt) | 2011-11-01 | 2019-07-17 | Resverlogix Corp | Formulações orais de libertação imediata para quinazolinonas substituídas |
| US10213421B2 (en) | 2012-04-04 | 2019-02-26 | Alkahest, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists |
| WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| WO2014096965A2 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Rvx Therapeutics Inc. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| GB201400034D0 (en) * | 2014-01-02 | 2014-02-19 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291 |
| JO3789B1 (ar) | 2015-03-13 | 2021-01-31 | Resverlogix Corp | التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1601833A (en) | 1978-02-06 | 1981-11-04 | Wellcome Found | Antacid formulation |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| IT1200178B (it) | 1986-07-23 | 1989-01-05 | Alfa Farmaceutici Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica |
| AR240018A1 (es) * | 1987-10-07 | 1990-01-31 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol. |
| US5430023A (en) | 1990-09-28 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Tripeptide antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| SE9103612D0 (sv) | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| US5532267A (en) | 1992-02-10 | 1996-07-02 | Torii & Co., Ltd. | Amidinonaphthyl furancarboxylate derivatives and acid addition salts therof |
| US5470955A (en) | 1993-02-02 | 1995-11-28 | Dartmouth College | Antibodies which specifically bind mcl-1 polypeptide |
| SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
| EE03378B1 (et) | 1994-07-08 | 2001-04-16 | Astra Aktiebolag | Omeprasooli magneesiumisoola sisaldav peroraalne ravimvorm |
| US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| DE19530575A1 (de) * | 1995-08-19 | 1997-02-20 | Gruenenthal Gmbh | Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz |
| US5733578A (en) | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| TW430561B (en) | 1995-12-20 | 2001-04-21 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Rapid release tablet composition comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet |
| AR005245A1 (es) * | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| EP0803251B1 (en) | 1996-04-23 | 2002-07-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Immediate release pH-independent solid dosage form of cisapride |
| SE9601556D0 (sv) * | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use |
| DE19628617A1 (de) * | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Basf Ag | Direkttablettierhilfsmittel |
| EP0946178A4 (en) * | 1996-09-18 | 2003-05-07 | Merck & Co Inc | COMBINATION THERAPY TO REDUCE THE RISKS OF HEART CIRCULAR DISEASES |
| HRP970493A2 (en) | 1996-09-23 | 1998-08-31 | Wienman E. Phlips | Oral delayed immediate release medical formulation and method for preparing the same |
| SE9603724D0 (sv) * | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
| US5798377A (en) * | 1996-10-21 | 1998-08-25 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| UA69413C2 (uk) | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
| GB9814215D0 (en) | 1998-07-01 | 1998-09-02 | Norton Healthcare Ltd | Anti-inflammatory pharmaceutical formulations |
| CA2239931A1 (en) | 1998-07-15 | 2000-01-15 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical tablet comprising norfloxacin |
| US6368625B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-04-09 | Cima Labs Inc. | Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry |
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6602521B1 (en) | 1998-09-29 | 2003-08-05 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration |
| US6340476B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-01-22 | Armaquest, Inc. | Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of methylphenidate |
| ITMI20000788A1 (it) | 1999-04-13 | 2001-10-11 | Beecham Pharmaceuticals Pte Li | Nuovo metodo di trattamento |
-
1998
- 1998-09-03 SE SE9802973A patent/SE9802973D0/xx unknown
-
1999
- 1999-08-24 TW TW088114460A patent/TW561056B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 KR KR1020017002726A patent/KR100696350B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 BR BR9913400-4A patent/BR9913400A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 US US09/424,740 patent/US6521253B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 CN CNA2006100996728A patent/CN1951371A/zh active Pending
- 1999-08-27 EP EP99946527A patent/EP1109537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 SK SK281-2001A patent/SK285507B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 EP EP04030515A patent/EP1527787A1/en active Pending
- 1999-08-27 JP JP2000568480A patent/JP4026678B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 HU HU0103886A patent/HU227278B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CN CNB998103365A patent/CN1158070C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 WO PCT/SE1999/001471 patent/WO2000013671A1/en active IP Right Grant
- 1999-08-27 EE EEP200100134A patent/EE200100134A/xx unknown
- 1999-08-27 AU AU58924/99A patent/AU746129B2/en not_active Ceased
- 1999-08-27 RU RU2001104423/15A patent/RU2252751C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 DE DE69923074T patent/DE69923074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 PT PT99946527T patent/PT1109537E/pt unknown
- 1999-08-27 NZ NZ509943A patent/NZ509943A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CN CNA200410038573XA patent/CN1544088A/zh active Pending
- 1999-08-27 NZ NZ539749A patent/NZ539749A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 UA UA2001021082A patent/UA75567C2/uk unknown
- 1999-08-27 CA CA002341397A patent/CA2341397C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 CZ CZ20010774A patent/CZ300830B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 TR TR2005/02188T patent/TR200502188T2/xx unknown
- 1999-08-27 PL PL99346545A patent/PL195603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 AT AT99946527T patent/ATE286385T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 TR TR2001/00666T patent/TR200100666T2/xx unknown
- 1999-08-27 ID IDW20010429A patent/ID29629A/id unknown
- 1999-08-27 KR KR1020067017052A patent/KR20060097071A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 ES ES99946527T patent/ES2234296T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 IL IL14143999A patent/IL141439A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-01 MY MYPI99003778A patent/MY124359A/en unknown
- 1999-09-02 AR ARP990104423A patent/AR029313A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-18 SA SA99200683A patent/SA99200683B1/ar unknown
-
2001
- 2001-02-15 IL IL141439A patent/IL141439A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 IS IS5869A patent/IS5869A/is unknown
- 2001-03-01 ZA ZA200101762A patent/ZA200101762B/xx unknown
- 2001-03-02 NO NO20011085A patent/NO20011085L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-21 US US10/347,968 patent/US6875446B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-19 RU RU2005100986/15A patent/RU2005100986A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-03-31 US US11/095,933 patent/US20050208128A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-16 JP JP2006309957A patent/JP2007039472A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195603B1 (pl) | Preparat doustny o natychmiastowym uwalnianiu, zastosowanie niskocząsteczkowego peptydowego inhibitora trombiny, sposób wytwarzania preparatu doustnego oraz zastosowanie mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej glikolanu skrobi | |
| US6306789B1 (en) | Mucoadhesive granules of carbomer suitable for oral administration of drugs | |
| BG64165B1 (bg) | Дозирана лекарствена форма на ибупрофен | |
| CZ2003211A3 (en) | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates | |
| JP2008156373A (ja) | レボドパ／カルビドパ／エンタカポン医薬製剤 | |
| CZ20002391A3 (cs) | Bleskově tající prostředek pro orální podání a způsob jeho výroby | |
| JP5763063B2 (ja) | イルベサルタンおよびアムロジピンを含む固体医薬固定用量組成物、これらの調製ならびにこれらの治療用途 | |
| JP2012046454A (ja) | 内服用錠剤およびその製造方法 | |
| WO2005092319A1 (en) | Rapidly disintegrating pharmaceutical compositions comprising nateglinide and a disintegrant | |
| MXPA01001985A (en) | Immediate release tablet | |
| KR20050002856A (ko) | 염산 필지카이니드 함유 정제(습식) | |
| MXPA06011592A (en) | deferasirox DISPERSIBLE TABLETS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100827 |