ITMI20000788A1

ITMI20000788A1 - Nuovo metodo di trattamento

Info

Publication number: ITMI20000788A1
Application number: IT2000MI000788A
Authority: IT
Inventors: Kevin Storm; Creighton Conley; John Roush
Original assignee: Beecham Pharmaceuticals Pte Li
Priority date: 1999-04-13
Filing date: 2000-04-11
Publication date: 2001-10-11
Also published as: JP2011256180A; TR200102963T2; FI4823U1; SK285140B6; FIU20000164U0; BRPI0009719B8; BR0009719A; BG104329A; BG65006B1; AT4327U1; IL145580A0; PE20010053A1; ES2202004T3; DK200000602A; NO329694B1; EP1269996A1; DK1044680T3; DE20006626U1; DK200000133U3; IL145580A

Description

DESCRIZIONE

La presente invenzione è relativa ad un nuovo metodo di trattamento con l'utilizzo di amossicillina e clavulanato di potassio e a nuove formulazioni, in particolare formulazioni in forma di compressa, da usarsi in tali metodi.

L 'amossicillina e il clavulanato di potassio sono rispettivamente un antibiotico β-lattamico noto e un inibitore della β-lattamasi noto. Prodotti che comprendono amossicillina e clavulanato di potassio sono commercializzati sotto la denominazione commerciale "Augmentin" dalla SmithKline Beecham. Tali prodotti sono particolarmente efficaci per il trattamento di infezioni acquisite in comunità, in particolare infezioni del tratto respiratorio superiore negli adulti e otite media nei bambini. Sono state approvate varie formulazioni in forma di compressa di amossicillina e clavulanato di potassio per la commercializzazione, che comprendono vari pesi e rapporti differenti di amossicillina e clavulanato di potassio, per esempio compresse convenzionali da deglutire comprendenti 250/125, 500/125, 500/62,5 e 875/125 mg di amossicillina / acido clavulanico (nella forma di clavulanato di potassio) . Tali compresse comprendono amossicillina e acido clavulanico in un rapporto di 2:1, 4:1, 8:1 e 7:1 rispettivamente. La compresa da 875/125 mg è stata sviluppata per fornire una formulazione in forma di compressa che potesse venire somministrata in un regime di dosaggio bid (due volte al giorno). Essa viene commercializzata anche per il dosaggio tid (tre volte al giorno) in Italia e in Spagna. La compressa da 500/62,5 mg è stata pure sviluppata per fornire una formulazione in forma di compressa che potesse venire somministrata in un regime di dosaggio bid, due compresse di queste venendo assunte ogni 12 giorni, di preferenza rispetto ad una singola compressa da 1000/125 mg. Un dosaggio singolo da 1000/125 mg è anch'esso disponibile, in Francia, ma come sacchetto a dosaggio singolo piuttosto che come compressa. Tipicamente, i regimi approvati forniscono un dosaggio singolo di 125 mg di clavulanato di potassio.

In aggiunta, la pubblicazione brevettuale internazionale WO 97/09042 (SmithKline Beecham) descrive formulazioni in forma di compressa che comprendono amossicillina e acido clavulanico in un rapporto compreso nell'intervallo da 12:1 a 20:1, preferibilmente da 14:1. Per di più, viene proposto che il dosaggio preferito di 1750/125 mg possa venire fornito nella forma di due compresse, la prima comprendendo 875/125 mg di amossicillina e acido clavulanico e la seconda 875 mg di amossicillina. Il rapporto 14:1 viene affermato che sia utile per il trattamento empirico di un'infezione batterica potenzialmente causata da S pneumoniae resistente ai farmaci (drug resistant) (DRSP) . Questa domanda di brevetto descrive anche formulazioni pediatriche che comprendono amossicillina e clavulanato in un rapporto pari a 14:1 per la somministrazione di dosaggi di amossicillina pari a 90 mg/kg/giorno. I dati suggeriscono che tale dosaggio possa fornire concentrazioni di antibiotico sufficienti per eradicare la DRSP con valori della MIC di amossicillina acido /- clavulanico <4 μg/ml (Bottenfield et al, Pediatr Infect Dis J, 1998, 17, 963-8).

La pubblicazione brevettuale internazionale WO 94/16696 (SmithKline Beecham) rivela in modo generale che l'acido clavulanico può intensificare in maniera inattesa l 'efficacia dell 'amossicillina nei confronti di microorganismi che hanno un meccanismo resistente che non è mediato dalla β-lattamasi.

Le formulazioni in forma di compressa commercializzate esistenti di amossicillina e clavulanato di potassio sono convenzionali in quanto esse forniscono la liberazione immediata dei principi attivi una volta che la compressa raggiunge lo stomaco. Si è avuto anche un certo interesse nello sviluppo di formulazioni in cui il profilo di liberazione fosse modificato per consentire di avere un intervallo più lungo tra le somministrazioni delle dosi, per esempio ogni 12 ore (bid, ql2h), invece che ogni 8 ore (tid, q8h).

Così, per esempio, la pubblicazione brevettuale internazionale WO 95/20946 (SmithKline Beecham) descrive compresse a strati che comprendono amossicillina e, facoltativamente, clavulanato di potassio, che hanno un primo strato che è uno strato a liberazione immediata e un secondo strato che è uno strato a liberazione lenta. Il rapporto più ampio di amossicillina su acido clavulanico è da 30:1 a 1:1, con un intervallo preferito da 8:1 a 1:1. L'amossicillina è opportuno che sia nella forma di amossicillina triidrato. Esempi forniti di tali compresse a due strati contengono amossicillina triidrato nello strato a liberazione immediata e amossicillina più clavulanato nello strato a liberazione lenta. Le compresse a strati multipli sono descritte in modo più generale nella pubblicazione brevettuale internazionale WO 94/06416 (Jacotec AG) . Ulteriori compresse a doppio strato che comprende un acido clavulanico e amossicillina sono descritte nella pubblicazione brevettuale internazionale WO 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd). In tali compresse, un primo strato comprende amossicillina e un secondo strato comprende clavulanato e l'eccipiente trealosio per stabilizzare il componente costituito dal clavulanato.

In aggiunta, la pubblicazione brevettuale internazionale WO 95/28148 (SmithKline Beecham) descrive formulazioni in forma di compressa di amossicillina / clavulanato di potassio che hanno un nucleo che contiene amossicillina e clavulanato di potassio ricoperto con un agente di ritardo della liberazione e circondate da uno strato di rivestimento esterno di amossicillina e clavulanato di potassio. L'agente di ritardo della liberazione è un rivestimento gastro-resistente in modo tale che vi è una liberazione immediata del contenuto del nucleo esterno seguita da una seconda fase dal nucleo che è ritardato fino a quando il nucleo non raggiunge l'intestino. Per di più, la pubblicazione brevettuale internazionale WO 96/04908 (SmithKline Beecham) descrive formulazioni in forma di compressa di amossicillina / clavulanato di potassio che comprendono amossicillina e clavulanato di potassio in una matrice per la liberazione immediata e granuli in una forma a liberazione ritardata che comprendono amossicillina e clavulanato di potassio. Tali granuli sono ricoperti con un rivestimento gastroresistente e in questo modo la liberazione è ritardata fino a quando i granuli non raggiungono l'intestino. La pubblicazione brevettuale internazionale WO 96/04908 (SmithKline Beecham) descrive formulazioni a liberazione ritardata o protratta di amossicillina / clavulanato di potassio formata a partire da granuli che hanno un nucleo che comprende amossicillina e clavulanato di potassio circondato da uno strato comprendente amossicillina. La pubblicazione brevettuale internazionale WO 94/27557 (SmithKline Beecham) descrive formulazioni a liberazione controllata di amossicillina e acido clavulanico preparate mediante l'utilizzo di un materiale ceroso idrofobo che viene poi sottoposto a infusione termica.

Formulazioni a liberazione controllata che comprendono amossicillina sono state descritte da parecchi gruppi. Così, Arancibia et al ((Int J o Clin Pharm, Ther and Tox, 1987, 25, 97-100) descrivono le proprietà farmacocinetiche e la biodisponibilità di una formulazione a liberazione controllata che comprende 500 mg di amossicillina. Non vengono forniti ulteriori dettagli della formulazione. La formulazione tuttavia è stata progettata per liberare dal 21 al 35% durante i primi 60 minuti, dal 51 al 66% dopo 4 ore, dal 70 all'80% dopo 6, dall'81 al 90% dopo 8 ore e più del 94% dopo 12 ore. Tuttavia essi hanno trovato una relazione scarsa, se non nulla, tra la velocità di dissoluzione in vitro e il comportamento farmacocinetico nel corpo. Hilton et al (International Journal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79-88) hanno descritto una compressa a liberazione controllata alternativa avente un polimero di matrice idrofilo e un sistema a liberazione di gas per fornire galleggiamento intragastrico allo scopo di migliorare il tempo di ritenzione gastrico. Questo non ha mostrato alcun vantaggio rispetto ad una formulazione in capsula convenzionale, con una diminuzione della biodisponibilità. Al contrario, Hilton et al (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, 737-743) hanno descritto una compressa a liberazione controllata da 750 mg incorporante il polimero gastroprotettivo acetato succinato di idrossipropilmetil cellulosa. Questo tuttavia non è riuscito a mostrare alcun vantaggio rispetto ad una capsula convenzionale. In particolare, la biodisponibilità è stata ridotta al 64,6% in confronto con lo stesso dosaggio fornito in una capsula. Più recentemente, Hoffman et al (Journal of Controlled Release, 1998, 54, 29-37 e pubblicazione brevettuale internazionale WO 98/22091) hanno descritto una compressa comprendente 500 mg di amossicillina in una matrice comprendente idrossipropil metil cellulosa, progettata per liberare il 50% del suo contenuto nelle prime 3 ore e per completare il processo di liberazione del farmaco in un arco di tempo di 8 ore. Si è trovato che il tempo al di sopra della MIC risultava significativamente esteso in confronto con una formulazione in forma di capsula, ma non sufficiente per un intervallo di somministrazione pari a 12 ore. La discussione è fornita nel contesto di una MIC teorica pari a 0,2 μg/ml.

Una parte della sfida nella fornitura di formulazioni di amossicillina in cui la liberazione del farmaco venga modificata in modo efficace (e una facile spiegazione per la mancanza di successo negli studi a cui si è già fatto riferimento) è la finestra relativamente stretta per l'assorbimento del farmaco nell'intestino tenue e il tempo di dimezzamento relativamente breve del farmaco. Per di più, la rapida eliminazione di amossicillina (tempo di emivita per escrezione pari a 1,3 ore) rende difficile il mantenimento dei livelli nel siero poiché la clearance (eliminazione) dal corpo è molto rapida.

Nelle formulazioni in forma di compressa esistenti che comprendono amossicillina e clavulanato di potassio, l 'amossicillina è presente nella forma di amossicillina triidrato poiché l'uso di questa forma fornisce compresse con una maggiore stabilità all 'immagazzinaggio rispetto a quelle in cui l 'amossicillina è presente nella forma di amossicillina sodica (si veda il brevetto britannico GB 2 005 538, Beecham Group Ltd) . L 'amossicillina sodica tuttavia viene utilizzata come componente di amossicillina in formulazioni esistenti di amossicillina e clavulanato di potassio adattate per la somministrazione endovenosa. La forma di amossicillina sodica utilizzata è una forma essiccata per spruzzatura. In aggiunta, il brevetto europeo EP 0 131 147-Al (Beecham Group pie) descrive una forma ulteriore di amossicillina sodica, la cosiddetta "amossicillina sodica cristallina". Un processo ulteriore per la preparazione di sali di amossicillina, inclusa l'amossicillina sodica, è descritto nella pubblicazione brevettuale internazionale WO 99/62910 (SmithKline Beecham), L'amossicillina sodica è relativamente solubile in acqua in confronto con l'amossicillina triidrato.

Formulazioni che comprendono acido clavulanico e un acido organico farmaceuticamente accettabile o un suo derivato di tipo salino, per esempio citrato di calcio, sono state descritte nella pubblicazione brevettuale internazionale WO 96/07408 (SmithKline Beecham). In tali formulazioni, si postula che la presenza del citrato di calcio dovrebbe contribuire a sopprimere l'intolleranza gastro-intestinale associata con la somministrazione orale di prodotti contenenti clavulanato.

Per di più, il brevetto degli Stati Uniti no 5 051 262 (Elan Corp) descrive l'incorporazione di un acido organico in una formulazione a liberazione modificata per fornire un microambiente nel quale il pH localmente modificato contribuisce a proteggere il principio attivo dalla degradazione.

Preoccupante è la crescente resistenza di organismi patogeni, come quelli che si trovano nelle infezioni del tratto respiratorio, ad agenti antiinfettivi come amossicillina / clavulanato di potassio, in particolare lo S pneumoniae resistente ai farmaci. La cresciuta resistenza alla penicillina del S pneumoniae (a motivo delle proteine leganti la penicillina modificate) si sta sviluppando in tutto il mondo e affligge i risultati clinici (si veda per esempio Applebaum P C, Ped Inf Dis J, 1996, 15(10), 932-9). Questi S pneumoniae resistenti alla penicillina - penicillin resistant S pneumoniae (PRSP) -sono stati denominati anche "DRSP" poiché essi spesso presentano una ridotta sensibilità non solo nei confronti della penicillina ma anche nei confronti di una gamma più ampia di classi antimicrobiche, tra cui macrolidi, azalidi, beta-lattami , solfonammidi e tetracicline. L'amossicillina (con o senza clavulanato), insieme con alcuni dei più recenti chinoioni, è rimasta tra i farmaci orali più attivi contro isolati sempre più crescenti di S pneumoniae, sia sulla base dei livelli di MIC che sulla base delle proprietà farmacocinetiche di questi composti. I tassi di resistenza (e i valori della MIC) hanno tuttavia continuato a crescere. La resistenza alla penicillina in S pneumoniae può venire valutata, in conformità con criteri sviluppati dal National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), nel modo seguente: i ceppi sensibili hanno delle MIC <0,06 μg/ml, una resistenza intermedia è definita come una MIC nel campo da 0,12 a 1,0 μg/ml mentre la resistenza alla penicillina è definita come una MIC >2 μg/ml. Per di più, si trova che qualcosa come il 10% degli pneumococchi hanno ora una MIC per l'amossicillina pari a 2 μg/ml.

Vi è di conseguenza la necessità di mettere a disposizione nuove formulazioni di amossicillina / clavulanato che combinino il profilo di sicurezza noto e l’ampio spettro con una migliorata attività contro DRSP, incluso PRSP, con valori di MIC più elevati in un trattamento empirico delle infezioni respiratorie nelle quali S pneumoniae, H influenzae e M catarrhalis sono i patogeni probabili.

Per i β-lattami, che includono l'amossicillina, è riconosciuto che il tempo al di sopra della concentrazione inibitrice minima (T > MIC) è il parametro farmacodinamico più strettamente correlato con l'efficacia. Per una varietà di β-lattami, si ottiene un tasso di cura batteriologica dall' 85 al 100% quando le concentrazioni nel siero superano la MIC per più del 40% circa dell'intervallo di dosaggio (Craig and Andes, Ped Inf Dis J, 1996, 15, 255-259). Per un intervallo di dosaggio pari a 12 ore, questo vuol dire circa 4,8 ore.

Un parametro ulteriore che può essere importante è il rapporto della concentrazione piasmatica massima (Cmax) sul valore della MIC, poiché questo può essere correlato con il rischio potenziale di selezionare ceppi resistenti. Un rapporto troppo basso può incoraggiare lo sviluppo di ceppi resistenti. Preferibilmente, il valore piasmatico di Cmax è ben al di sopra del valore della MIC, per esempio è pari almeno al doppio, più preferibilmente è pari almeno a tre volte, di massima preferenza è pari almeno a quattro volte rispetto al valore della MIC.

In uno studio clinico in cui si è utilizzata la compressa esistente di Augmentin 875/125 mg, si è trovato che quando la dose veniva somministrata ad intervalli di 12 ore il tempo al di sopra della MIC era pari a circa al 40% per una MIC di 2 μg/ml ma era solo di circa il 30% per una MIC di 4 μg/ml. La compressa esistente di Augmentin 875/125 mg presenta un valore di Cmax pari a 11,6 ± 2,8 μg/ml (Physicians Desk Reference, Medicai Economics, Co, 52^ edizione, 1998, 2802).

Sulla base delle considerazioni di cui sopra, sì sente tuttora l'esigenza di mettere a disposizione nuovi regimi di dosaggio per amossicillina / clavulanato che forniscano profili farmacocinetici ottimizzati per l 'amossicillina senza allo stesso tempo compromettere la biodisponibilità del clavulanato in modo tale che la terapia venga massimizzata, in particolare contro i batteri più resistenti, mentre venga ridotto al minimo lo sviluppo (ulteriore) di resistenza. E' stato ora scoperto che questo lo si può ottenere con l'utilizzo di dosaggi più elevati di amossicillina rispetto a quelli precedentemente previsti. Di conseguenza, in un primo aspetto, la presente invenzione mette a disposizione un metodo per il trattamento di infezioni batteriche negli esseri umani che comprende la somministrazione per via orale ad essi di una quantità terapeuticamente efficace di amossicillina e clavulanato di potassio tale che 1'amossicillina è compresa in un intervallo da 1900 a 2600 mg, preferibilmente da 1950 a 2550 mg, e la quantità di clavulanato di potassio è tale che il rapporto in peso di amossicillina su clavulanato sia da 2:1 a 20:1, preferibilmente da 7:1 a 20:1, più preferibilmente da 14:1 a 20:1, ad intervalli di circa 12 ore.

Preferibilmente, il regime di dosaggio provvede a fornire una concentrazione piasmatica media di amossicillina pari a 4 μg/ml per almeno 4,4 ore, preferibilmente almeno 4,6 ore, più preferibilmente almeno 4,8 ore, di massima preferenza per circa 6 ore o più.

Più preferibilmente, il regime di dosaggio assicura una concentrazione piasmatica media di amossicillina pari a 8 μg/ml per almeno 4,4 ore, più preferibilmente almeno 4,6 ore, di massima preferenza almeno 4,8 ore.

Preferibilmente, il regime di dosaggio fornisce una concentrazione piasmatica massima (Cmax) media di amossicillina che è pari ad almeno 8 μg/ml, preferibilmente almeno 12 μg/ml, ancora più preferibilmente almeno 14 μg/ml, di massima preferenza almeno 16 μg/ml .

Preferibilmente , la concentrazione piasmatica media di amossicillina e la concentrazione piasmatica massima media di amossicillina vengono misurate dopo la somministrazione orale di una formulazione che comprende amossicillina all'inizio di un pasto leggero.

In un aspetto ulteriore, la presente invenzione mette a disposizione un metodo per il trattamento di infezioni batteriche in esseri umani che comprende la somministrazione ad essi di una quantità terapeuticamente efficace di amossicillina e clavulanato di potassio tale che la quantità di amossicillina è compresa nell'intervallo da 1400 a 1900 mg, preferibilmente da 1500 a 1900 mg, e la quantità di clavulanato di potassio è tale che il rapporto in peso di amossicillina su clavulanato sia da 2:1 a 14:1, preferibilmente da 7:1 a 14:1, più preferibilmente da 12:1 a 14:1, ad intervalli di circa 12 ore in modo tale che il regime di dosaggio fornisca una concentrazione piasmatica media di amossicillina pari a 4 μg/ml per almeno 4,4 ore, preferibilmente almeno 4,6 ore, più preferibilmente almeno 48 ore, di massima preferenza da circa 6 ore o più; più preferibilmente, una concentrazione piasmatica media di amossicillina pari a 8 μg/ml per almeno 4,4 ore, più preferibilmente almeno 4,6 ore, di massima preferenza almeno 4,8 ore, e una concentrazione piasmatica massima media (Cmax) di amossicillina che è pari ad almeno 8 μg/ml, preferibilmente almeno 12 μg/ml, ancora più preferibilmente almeno 14 μg/ml , di massima preferenza almeno 16 μg/ml.

Infezioni batteriche che possono venire ricondotte alla presente invenzione includono infezioni provocate dagli organismi S pneumoniae (incluso lo S pneumoniae resistente ai farmaci - Drug Resistant S pneumoniae (DRSP), per esempio S pneumoniae resistente alla penicillina - Penicillin Resistant S pneumoniae (PRSP)) , e/o patogeni respiratori che producono β-lattamasi, tra questi in massima evidenza H influenzae e M catarrhalis, come infezioni del tratto respiratorio, tra cui la polmonite acquisita in comunità - community acquired pneumoniae (CAP), esacerbazioni acute della bronchite cronica (AECB) e sinusite batterica acuta (ABS), dove i più elevati punti di rottura ottenibile grazie al profilo farmacocinetico migliorato saranno particolarmente vantaggiosi in confronto con gli agenti antibatterici esistenti. La maggior parte delle infezioni respiratorie di pazienti non ospedalizzati sono provocate o da S pneumoniae e/o da batteri produttori di β-lattamasi e vengono trattate empiricamente, di modo che vi è una continua esigenza di un metodo di trattamento, come quella della presente invenzione, che fornisca uno spettro di attività che copra tutti questi patogeni. La durata della terapia sarà in generale compresa tra 7 e 14 giorni, tipicamente 7 giorni per indicazioni come esacerbazioni acute della bronchite cronica, ma 10 giorni per la sinusite batterica acuta. Tipicamente, i regimi di dosaggio sono studiati per pazienti adulti piuttosto che per pazienti pediatrici.

Il termine "amossicillina" viene utilizzato genericamente per fare riferimento all'amossicillina o ad un suo sale alcalino, in particolare a amossicillina triidrato e amossicillina sodica (cristallizzata), senza distinzione e salvo che sia diversamente indicato.

Salvo che sia diversamente indicato, i pesi di amossicillina e di clavulanato (di potassio) sono riferiti ai pesi equivalenti dei corrispondenti acidi liberi. In aggiunta, si noterà che nella pratica i pesi di amossicillina e di clavulanato da incorporare in una formulazione verranno ulteriormente aggiustati secondo la pratica convenzionale per tener conto della potenza dell 'amossicillina e del clavulanato.

In una prima forma di realizzazione, un dosaggio di amossicillina da 1900 a 2600 mg ed una quantità corrispondente di clavulanato di potassio possono venire fornite da una formulazione a liberazione immediata. Di conseguenza, in un aspetto ulteriore, la presente invenzione mette a disposizione un metodo per il trattamento di infezioni batteriche in esseri umani che comprende la somministrazione ad essi di una quantità terapeuticamente efficace di amossicillina e clavulanato tale che la quantità di amossicillina sia compresa in un intervallo da 1900 a 2600, preferibilmente da 1950 a 2550 mg, e la quantità di clavulanato di potassio sia tale che il rapporto in peso di amossicillina su clavulanato sia da 2:1 a 20:1, preferibilmente da 7:1 a 20:1, più preferibilmente da 14:1 a 20:1, ad intervalli di circa 12 ore, in cui il dosaggio viene erogato da una formulazione immediata.

Come viene qui utilizzato, il termine "liberazione immediata" si riferisce alla liberazione della maggior parte del contenuto di materiale attivo entro un tempo relativamente breve, per esempio entro 1 ora, preferibilmente entro 30 minuti, dopo l'ingestione orale. Esempi di tali formulazioni a liberazione immediata includono compresse convenzionali da inghiottire, compresse disperdibili, compresse masticabili, sacchetti e capsule a dose singola.

Dosaggi rappresentativi includono 2000/125 , 2250/125 e 2500/125 mg di amossicillina e clavulanato di potassio rispettivamente. Un dosaggio preferito è 2000/125 mg di amossicillina e clavulanato di potassio.

Il dosaggio in una formulazione a liberazione immediata può venire messo a disposizione nella forma di una compressa singola, per esempio una compressa disperdibile, una compressa masticabile che può anche essere effervescente e/o disperdibile, una capsula a dose singola o un sacchetto a dose singola, comprendenti per esempio 2000, 2250 o 2500 mg di amossicillina e 125 mg di clavulanato di potassio. In alternativa, il dosaggio può essere composto da un certo numero di compresse o capsule più piccole, per esempio 2, 3 o 4, alcune delle quali possono essere uguali e alcune delle quali possono comprendere solo amossicillina e niente clavulanato di potassio. Esempi rappresentativi di tali compresse più piccole includono compresse da inghiottire, compresse disperdibili e compresse masticabili che possono anche essere effervescenti e/o disperdibili. Così, per esempio, un dosaggio di 2000 mg di amossicillina e 125 mg di clavulanato di potassio può venire fornito da una combinazione di tre compresse comprendenti ciascuna 500 mg di amossicillina e una compressa comprendente 500 mg di amossicillina e 125 mg di clavulanato di potassio. In alternativa, un tale dosaggio può venire fornito da due compresse comprendenti ciascuna 1000/62,5 mg di amossicillina / clavulanato di potassio. In aggiunta, un dosaggio di 2250 di amossicillina e 125 di clavulanato di potassio può essere fornito da una combinazione di quattro compresse comprendenti 500 mg di amossicillina e una compressa comprendente 250 mg di amossicillina e 125 mg di clavulanato di potassio oppure due compresse comprendenti 875 mg di amossicillina e una compressa comprendente 500 mg di amossicillina e 125 mg di clavulanato di potassio. Per di più, un dosaggio di 2500 mg di amossicillina e 125 mg di clavulanato di potassio può venire fornito in una combinazione di quattro compresse comprendenti 500 mg di amossicillina e una compressa comprendente 500 mg di amossicillina e 125 mg di clavulanato di potassio. Compresse che comprendono 500 e 875 mg di amossicillina e 250/125, 500/125 e 875/125 mg di amossicillina / clavulanato di potassio sono già disponibili in commercio.

Si noterà che compresse a liberazione immediata che comprendono 1000/62,5 mg sono nuove. Di conseguenza, in un aspetto ulteriore, la presente invenzione provvede a fornire una formulazione in forma di compressa farmaceutica a liberazione immediata che comprende 1000 mg ± 5% di amossicillina e 62,5 mg ± 5% di clavulanato di potassio, in un rapporto nominale pari a circa 16:1, in combinazione con eccipienti o veicoli farmaceuticamente accettabili. Compresse a liberazione immediata che comprendono 1000/62,5 mg possono venire preparate facilmente mediante l'adattamento di composizioni precedentemente descritte per le compresse da 875/125 e 1000/125 mg (si vedano per esempio, le pubblicazioni brevettuali WO 95/28927 e WO 98/35672, SmithKline Beecham).

Si noterà anche che sacchetti a dosaggio singolo a liberazione immediata che comprendono 2000/125 mg, 2250/125 mg o 2500/125 mg, o quantità dimezzate di queste corrispondenti, sono nuovi. Di conseguenza, in un aspetto ulteriore, la presente invenzione provvede a fornire una formulazione farmaceutica a liberazione immediata nella forma di un sacchetto a dose singola comprendente 2000, 2250 o 2500 mg ± 5% di amossicillina e 125 mg 5% di clavulanato di potassio, in un rapporto nominale di circa 16:1, 18:1 o 20:1, rispettivamente, o le corrispondenti loro quantità dimezzate, in combinazione con eccipienti o veicoli farmaceuticamente accettabili. Tali sacchetti possono venire preparati con facilità mediante l'adattamento di composizioni descritte in precedenza per i sacchetti da 875/125 e 1000/125 mg (si vedano per esempio le pubblicazioni brevettuali WO 92/19277 e WO 98/35672, SmithKline Beecham).

Si noterà ulteriormente che compresse masticabili a liberazione immediata comprendenti 2000, 2250 o 2500/125 mg sono nuove. Di conseguenza, in un aspetto ulteriore, la presente invenzione mette a disposizione una formulazione farmaceutica a liberazione immediata nella forma di una compressa masticabile eventualmente effervescente comprendente 2000, 2250 o 2500 mg di amossicillina e 125 mg ± 5% di clavulanato di potassio, in un rapporto nominale di circa 16:1, 18:1 o 20:1, rispettivamente, o le loro corrispondenti quantità dimezzate, in combinazione con una base masticabile e, se effervescenti, una coppia effervescente e altri eccipienti o veicoli accettabili dal punto di vista farmaceutico. Tali compresse masticabili possono venire preparate con facilità mediante l'adattamento di composizioni precedentemente descritte per compresse masticabili comprendenti amossicillina e clavulanato di potassio (si vedano per esempio le pubblicazioni brevettuali EP-A-0396 335, Beecham Group e WO 98/35672, SmithKline Beecham).

In una seconda forma di realizzazione, possono venire erogati un dosaggio di amossicillina da 1900 a 2600 mg e una corrispondente quantità di clavulanato di potassio da una formulazione a liberazione modificata. Di conseguenza, in un aspetto ulteriore, la presente invenzione mette a disposizione un metodo per il trattamento di infezioni batteriche in esseri umani che comprende la somministrazione ad essi di una quantità terapeuticamente efficace di amossicillina e clavulanato di potassio tale che la quantità di amossicillina è compresa nell'intervallo da 1900 a 2600 mg, preferibilmente da 1950 a 2550 mg, e il clavulanato di potassio è presente in una quantità prò rata tale che il rapporto in peso della amossicillina sul clavulanato di potassio sia da 2:1 a 20:1, preferibilmente da 7:1 a 20:1, più preferibilmente da 14:1 a 20:1, ad intervalli di circa 12 ore, in cui il dosaggio viene erogato da una formulazione a liberazione modificata .

In una terza forma di realizzazione, possono venire erogati un dosaggio di amossicillina da 1400 a 1900 mg e una corrispondente quantità di clavulanato da una formulazione a liberazione modificata. Di conseguenza, in un aspetto ulteriore, la presente invenzione mette a disposizione un metodo per il trattamento di infezioni batteriche in esseri umani che comprende la somministrazione ad essi di una quantità terapeuticamente efficace di amossicillina e clavulanato di potassio tale che la quantità di amossicillina è compresa nell'intervallo da 1400 a 1900 mg, preferibilmente da 1500 a 1900 mg, e il clavulanato di potassio è presente in una quantità prò rata tale che il rapporto in peso di amossicillina su clavulanato di potassio sia da 2:1 a 14:1, preferibilmente da 7:1 a 14:1, più preferibilmente da 12:1 a 14:1, ad intervalli di circa 12 ore, in cui il dosaggio viene erogato da una formulazione a liberazione modificata.

Come viene qui utilizzato il termine "liberazione modificata" si riferisce ad una liberazione di una sostanza farmaceutica da una formulazione farmaceutica che si svolge ad una velocità più lenta che non da una formulazione a liberazione immediata come una compressa o una capsula convenzionali da inghiottire e può includere una fase a liberazione immediata e una fase a liberazione lenta. Formulazioni a liberazione modificata sono ben note nel mestiere, si veda per esempio Remington: The Science and Practice of Pharmacy, diciannovesima edizione, 1995, Mack Publishing, Co, Pennsylvania, USA.

Preferibilmente, le formulazioni a liberazione modificata della presente invenzione sono formulate in modo tale che la liberazione di amossicillina venga effettuata in maniera predominante attraverso lo stomaco o 1 'intestino tenue, così che l'assorbimento attraverso il sito specifico di assorbimento dell 'amossicillina nell'intestino tenue venga massimizzato. Preferibilmente, il profilo di liberazione dell 'amossicillina è composto da un contributo di un componente a liberazione immediata che è poi integrato ed esteso da un contributo continuo che proviene da un componente a liberazione lenta. Preferibilmente, il clavulanato di potassio viene liberato in maniera sostanzialmente immediata dalla formulazione quando la formulazione raggiunge lo stomaco e viene assorbito da esso, riducendo in questo modo al minimo il rischio di una degradazione risultante da una prolungata esposizione allo stomaco. Tali formulazioni vengono formulate preferibilmente in modo tale che la liberazione di amossicillina e clavulanato di potassio si verifichi in misura predominante entro 3 ore dall 'ingestione della formulazione .

Tipicamente un dosaggio fornirà 125 mg di clavulanato di potassio, la quantità provata nei regimi esistenti in cui si somministra una quantità minore di amossicillina .

Dosaggi a liberazione modificata rappresentativi includono 1500//1215, 1750/125 e 2000/125 mg di amossicillina e clavulanato di potassio rispettivamente. Un dosaggio preferito è 2000/125 mg di amossicillina e clavulanato di potassio.

Il dosaggio in una formulazione a liberazione modificata può convenientemente venire messo a disposizione nella forma di un certo numero di compresse o capsule da inghiottire, per esempio due, tre o quattro, alcune delle quali possono essere uguali e alcune delle quali possono comprendere solo amossicillina e niente clavulanato di potassio. Così, per esempio, un dosaggio di 2000 mg di amossicillina e 125 mg di clavulanato di potassio può venire fornito da due compresse

1000/62,5 mg di amossicillina / clavulanato di potassio, una compressa comprendente 1000 mg di amossicillina e una compressa comprendente 1000/125 mg di amossicillina / clavulanato di potassio, due compresse comprendenti ciascuna 500 mg di amossicillina e una compressa comprendente 1000/125 mg di amossicillina / clavulanato di potassio o quattro compresse comprendenti, ciascuna compressa, 500/32,25 mg di amossicillina / clavulanato di potassio. In aggiunta, un dosaggio di 1750 mg di amossicillina e 125 mg di clavulanato di potassio può venire messo a disposizione per mezzo di due compresse comprendenti ciascuna 875/62,5 mg di amossicillina / clavulanato di potassio e una compressa comprendente 875 mg di amossicillina e una compressa comprendente 875/125 mg di amossicillina / clavulanato di potassio. Una compressa preferita comprende 1000/62,5 mg di amossicillina / clavulanato di potassio.

Il dosaggio in una formulazione a liberazione modificata può anche venire messo a disposizione nella forma di una singola compressa. A motivo delle quantità di sostanza farmaceutica che vengono utilizzate, questa sarebbe preferibilmente una forma diversa da una compressa da inghiottire, per esempio una compressa disperdibile o una compressa masticabile che può anche essere effervescente e/o disperdibile o una compressa disperdibile . Una singola unità di dosaggio può anche venire fornita in modo conveniente nella forma di un sacchetto a dosaggio singolo. Si noterà che il dosaggio può venire messo a disposizione anche nella forma di un certo numero di compresse o sacchetti più piccoli non da inghiottire, per esempio 2 x 1000/62,5 mg o 4 x 500/32,25 mg di amossicillina / clavulanato di potassio.

Preferibilmente, nella formulazione a liberazione modificata tutto il clavulanato di potassio viene messo a disposizione in una fase a liberazione immediata mentre 1'amossicillina è messa a disposizione sia in una fase a liberazione immediata che in una fase a liberazione lenta.

Di conseguenza, in un aspetto ulteriore, la presente invenzione provvede a mettere a disposizione una formulazione farmaceutica a liberazione modificata che comprende amossicillina e clavulanato di potassio in un rapporto da 2:1 a 20:1, preferibilmente da 7:1 a 20:1, più preferibilmente da 12:1 a 20:1, di massima preferenza da 14:1 a 16:1 in cui tutto il clavulanato di potassio e una prima parte dell 'amossicillina sono formulati con eccipienti farmaceuticamente accettabili che consentono la liberazione immediata del clavulanato di potassio e della prima parte di amossicillina a formare una fase a liberazione immediata, e comprendente per di più una seconda parte di amossicillina formulata con eccipienti accettabili dal punto di vista farmaceutico che consentono la liberazione lenta della seconda parte di amossicillina a formare una fase a liberazione lenta.

Come viene qui utilizzato il termine "liberazione lenta" si riferisce alla liberazione graduale o continua o protratta su un periodo di tempo relativamente esteso del materiale attivo contenuto (in questo caso amossicillina) dopo l'ingestione orale, e che incomincia quando la formulazione raggiunge lo stomaco e incomincia a disintegrarsi / sciogliersi. La liberazione continuerà per un periodo di tempo e può continuare fino a quando e dopo che la formulazione raggiunge l'intestino. Questo può essere in contrasto con il termine "liberazione ritardata" in cui la liberazione del principio attivo non incomincia immediatamente quando la formulazione raggiunge lo stomaco ma è ritardata per un certo periodo di tempo, per esempio fino a quando la formulazione non raggiunge l'intestino quando il pH crescente viene utilizzato per far partire la liberazione del principio attivo dalla formulazione.

Preferibilmente, la formulazione a liberazione modificata presenta un profilo di dissoluzione in vitro nel quale dal 45% al 65%, preferibilmente dal 45 al 55% del contenuto di amossicillina viene dissolto entro 30 minuti; per di più in cui dal 50 al 75%, preferibilmente dal 55 al 65% del contenuto di amossicillina viene dissolto entro 60 minuti; ulteriormente un profilo in cui dal 55 all'85%, preferibilmente dal 60 al 70% del contenuto di amossicillina viene dissolto entro 120 minuti ; ulteriormente un profilo in cui dal 70 al 95%, preferibilmente dal 75 all' 85% del contenuto di amossicillina viene dissolto entro 180 minuti; e ulteriormente un profilo in cui dal 70 al 100%, preferibilmente dal 75 al 100% del contenuto di amossicillina viene dissolto entro 240 minuti. In confronto, una compressa di amossicillina convenzionale a liberazione immediata si scioglie in modo sostanzialmente completo entro 30 minuti. Il profilo di dissoluzione può venire misurato in un saggio di dissoluzione standard, per esempio il metodo <711> Dissolution Test, Apparatus 2, previsto nella USP 23, 1995 a 37,0 ± 0,5°C, con l'utilizzo di 900 mi di acqua deionizzata e una velocità delle palette pari a 75 giri al minuto.

Preferibilmente, la formulazione a liberazione modificata presenta un profilo bifasico in vivo per quanto riguarda l 'amossicillina, cioè una esplosione iniziale dalla fase a liberazione immediata per fornire un valore accettabile di Cmax, integrata da un contributo ulteriore che proviene dalla fase a liberazione lenta per estendere il parametro T>MIC ad un valore accettabile.

Preferibilmente , la formulazione modificata fornisce un valore di "area sotto la curva" - "Area Under thè Curve" (AUC) - che è sostanzialmente simile, per esempio almeno l'80%, preferibilmente almeno il 90%, più preferibilmente per circa il 100%, a quello del corrispondente dosaggio di amossicillina assunto come formulazione convenzionale (liberazione immediata) sullo stesso periodo di dosaggio, massimizzando in questo modo l'assorbimento del componente di amossicillina dal componente a liberazione lenta.

Il profilo farmacocinetico per un dosaggio della presente invenzione può venire prontamente determinato a partire da un singolo studio di biodisponibilità del dosaggio in volontari umani. Le concentrazioni piasmatiche di amossicillina possono allora venire determinate con facilità in campioni di sangue prelevati da pazienti in conformità con procedure ben note e documentate nel mestiere .

Esempi rappresentativi di formulazioni a liberazione modificata includono una compressa, tra cui le compresse da inghiottire, le compresse disperdibili, le compresse masticabili che possono anche essere effervescenti e/o disperdibili e una capsula, granuli o un sacchetto, tipicamente una compressa da inghiottire.

Formulazioni a liberazione modificata rappresentative che hanno un profilo di liberazione immediato e un profilo di liberazione lenta forniscono una unità di dosaggio nel campo da 700 a 1300 mg, preferibilmente da 950 a 1300 mg, di amossicillina, per esempio unità di dosaggio di 1000, 875 e 750/62,5 mg di amossicillina / clavulanato. Alternativamente, e nel caso in cui la dimensione delle particelle nella forma di dosaggio non costituisca un problema, il dosaggio unitario può fornire l'intero dosaggio, per esempio un sacchetto a dosaggio singolo, una compressa masticabile o una compressa disperdibile può comprendere da 1400 a 2600 mg, preferibilmente da 1900 a 2600 mg, di amossicillina, per esempio dosaggi unitari di 2000, 1750 e 1500/125 mg di amossicillina / clavulanato. Si noterà che tali formulazioni da 1000, 875 e 750/62,5 mg sono nuove.

Di conseguenza, in un aspetto ulteriore, la presente invenzione mette a disposizione una formulazione farmaceutica avente una fase a liberazione immediata e una fase a liberazione lenta comprendente:

(a) un dosaggio unitario nel campo da 700 a 1300 mg, preferibilmente da 950 a 1300 mg, di amossicillina, e una quantità corrispondente di clavulanato di potassio, in un rapporto nominale di circa 16:1, 14:1 o 12:1, per esempio dosaggi unitari di 1000, 875 o 750 mg ± 5% di amossicillina e 62,5 mg ± 5% di clavulanato di potassio, rispettivamente, o

(b) un dosaggio unitario nell'intervallo da 1400 a 2600 mg, preferibilmente da 1900 a 2600 mg di amossicillina e una quantità corrispondente di clavulanato di potassio in un rapporto nominale di circa 16:1, 14:1 o 12:1, per esempio dosaggi unitari di 2000, 1750 o 1500 mg ± 5% di amossicillina e 62,5 mg ± 5% di clavulanato di potassio, rispettivamente,

in combinazione con eccipienti o veicoli farmaceuticamente accettabili.

Preferibilmente, il rapporto dell'amossicillina nelle fasi a liberazione immediate e a liberazione lenta è da 3:1 a 1:3, più preferibilmente da 2:1 a 2:3, ancora più preferibilmente da 3:2 a 1:1. Rapporti rappresentativi includono circa 2:1, 9:7 o 1:1. Si trova che è utile impiegare un eccesso di amossicillina nella fase a liberazione immediata per assicurare un valore di Cmax adeguato .

Nelle formulazioni a liberazione modificata della presente invenzione, la porzione di amossicillina che viene liberata immediatamente può essere fornita nella forma di amossicillina triidrato o di un suo sale alcalino, per esempio amossicillina sodica o potassica, preferibilmente amossicillina sodica (cristallizzata) o una loro miscela, preferibilmente amossicillina triidrato; mentre la porzione di amossicillina che viene liberata lentamente viene fornita nella forma di amossicillina triidrato o di un suo sale alcalino, per esempio amossicillina potassica o sodica (cristallizzata) o una loro miscela, preferibilmente amossicillina sodica (cristallizzata) .

Preferibilmente, la formulazione a liberazione modificata è una compressa. In una compressa a liberazione modificata preferita che comprende 1000 mg di amossicillina e 62,5 mg di clavulanato di potassio, la fase a liberazione immediata comprende circa 563 mg ± 5% di amossicillina triidrato e circa 62,5 mg ±5% di clavulanato di potassio e la fase a liberazione lenta circa 438 mg ±5% di amossicillina, preferibilmente nella forma di amossicillina sodica (cristallizzata) .

In una compressa a liberazione modificata rappresentativa della presente invenzione, la fase a liberazione immediata comprende circa 438 mg di amossicillina, preferibilmente amossicillina triidrato, e circa 62,5 mg di clavulanato di potassio e la fase a liberazione lenta circa 438 mg di amossicillina, preferibilmente amossicillina sodica (cristallizzata) , il che fornisce una compressa complessiva da 875/62,5 mg (14:1).

In una compressa rappresentativa ulteriore della presente invenzione, la fase a liberazione immediata comprende circa 500 mg di amossicillina e circa 62,5 mg di clavulanato di potassio e la fase a liberazione lenta comprende circa 250 mg di amossicillina, preferibilmente amossicillina sodica (cristallizzata), il che fornisce nel complesso una compressa da 750/62,5 mg (12:1).

Si noterà che l'utilizzo di una miscela di amossicillina triidrato e amossicillina sodica è applicabile in modo più generale ad altre formulazioni farmaceutiche che comprendono amossicillina e clavulanato di potassio.

Di conseguenza, in un aspetto ulteriore, la presente invenzione provvede a mettere a disposizione una formulazione farmaceutica che comprende amossicillina e clavulanato di potassio in un rapporto da 1:1 a 30:1, preferibilmente da 2:1 a 20:1, più preferibilmente da 12:1 a 20:1, ancora più preferibilmente da 14:1 a 16:1, in cui l'amossicillina viene messa a disposizione nella forma di una miscela di amossicillina triidrato e amossicillina sodica in un rapporto da 3:1 a 1:3, più preferibilmente da 2:1 a 2:3, ancora più preferibilmente da 3:2 a 1:1. Preferibilmente l'amossicillina sodica è amossicillina sodica cristallizzata. Tipi rappresentativi di formulazione includono compresse, tra cui compresse a liberazione immediata e compresse a liberazione modificata come sono state qui descritte, nonché altre forme galeniche di dosaggio solide, come capsule, sacchetti a dosaggio singolo e granuli. Compresse rappresentative includono quelle che comprendono 1000, 875, 500 e 250 mg di amossicillina e un peso corrispondente di clavulanato di potassio. Rapporti rappresentativi includono 4:1, 7:1, 8:1, 14:1 e 16:1 (amossicillina :clavulanato). Preferibilmente , in formulazioni a liberazione modificata della presente invenzione, 1'amossicillina nella fase a liberazione immediata è costituita sostanzialmente da amossicillina triidrato e 1 'amossicillina nella fase a liberazione lenta è costituita sostanzialmente da amossicillina sodica.

Per una formulazione in forma di compressa, la fase a liberazione immediata e la fase a liberazione lenta possono essere fornite in un certo numero di formati differenti .

In un aspetto preferito, la fase a liberazione immediata e la fase a liberazione lenta sono previste come strati separati di una compressa a strati.

Di conseguenza, in un aspetto ulteriore, la presente invenzione mette a disposizione una formulazione in forma di compressa a strati che comprende clavulanato di potassio e amossicillina in una fase di strato a liberazione immediata e amossicillina in uno strato a liberazione lenta. La compressa stratificata può avere due strati oppure due strati e uno o più strati di barriera, nonché uno strato di rivestimento. Come viene qui usato.

compresse "a due strati" si riferisce ad una compressa che è costituita da uno strato a liberazione immediata e uno strato a liberazione lenta, eventualmente con uno strato di rivestimento .

Uno strato a liberazione immediata può essere per esempio uno strato che si disintegra immediatamente o rapidamente e che ha una composizione simile a quella di compresse note che si disintegrano immediatamente o rapidamente. Per esempio, lo strato può comprendere, in aggiunta al contenuto di materiale attivo, eccipienti che includono diluenti come cellulosa microcristallina; disintegranti come polivinilpirrolidone reticolato - crosslinked polyvinylpyrrolidone (CLPVP), glicolato sodico di amido; ausiliari di compressione come biossido di silicio colloidale e cellulosa microcristallina; e lubrificanti come stearato di magnesio. Un tale strato a liberazione immediata può comprendere circa dal 60 all'85% (tutte le percentuali qui fornite sono su una base di percentuale in peso salvo che sia diversamente indicato), preferibilmente dal 70 all'85% di contenuto di materiale attivo, circa dal 10 al 30, preferibilmente dal 10 al 20% di cariche / ausiliari di compressione, e quantità convenzionali di disintegranti e lubrificanti, tipicamente circa dallo 0,5 al 3%, e così via.

Un tipo alternativo di strato a liberazione immediata può essere uno strato rigonfiabile avente una composizione che incorpora materiali polimerici che si rigonfiano immediatamente e in maniera estesa in contatto con acqua o con ambienti acquosi, a formare una massa permeabile all'acqua ma relativamente grande e rigonfiata. Il contenuto di materiale attivo può venire rimosso immediatamente per percolazione da questa massa.

Gli strati a liberazione lenta hanno una composizione che comprende amossicillina insieme con un eccipiente di ritardo della liberazione che consente una liberazione lenta dell'amossicillina. Eccipienti di ritardo della liberazione adatti includono polimeri sensibili al pH, per esempio polimeri basati su copolimeri dell'acido metacrilico come i polimeri Eudragit (marchio di fabbrica), per esempio Eudragit L (marchio di fabbrica) che possono venire utilizzati da soli o con un plastificante; polimeri di ritardo della liberazione che hanno un grado elevato di rigonfiamento in contatto con l'acqua o con ambienti acquosi come il contenuto dello stomaco; materiali polimerici che formano un gel al contatto con l'acqua o con ambienti acquosi; e materiali polimerici che hanno caratteristiche sia di rigonfiamento che di gelificazione in contatto l'acqua o con ambienti acquosi.

Polimeri ritardanti la liberazione che hanno un elevato grado di rigonfiamento includono tra gli altri carbossimetilcellulosa sodica reticolata, idrossipropil cellulosa reticolata, idrossipropilmetilcellulosa di peso molecolare elevata, carbossimetilammide, copolimero di metacrilato di potassio e divinilbenzene, polimetil metacrilato, polivinilpirrolidone reticolato, alcoli polivinilici di peso molecolare elevato, e così via.

Polimeri gelificabili che ritardano la liberazione includono metilcellulosa, carbossimetil cellulosa, idrossipropilmetilcellulosa di basso peso molecolare, alcoli polivinilici di basso peso molecolare, poliossietilenglicoli , polivinilpirrolidone non reticolato, gomma di xantano e così via.

Polimeri che ritardano la liberazione e che nello stesso tempo possiedono proprietà di rigonfiamento e gelificazione includono idrossipropilmetilcellulosa di media viscosità e alcoli polivinilici di media viscosità.

Un polimero di ritardo della liberazione preferita è la gomma di xantano, in particolare una gomma di xantano di qualità a granulometria fine, preferibilmente gomma di xantano di qualità farmaceutica da 200 mesh (maglie per pollice), per esempio il prodotto Xantural 75 (noto anche come Keltrol CR, marchio di fabbrica, Monsanto, 800 N Lindbergh Blvd, St Louis, MO 63167, USA). La gomma di xantano è un polisaccaride che a seguito di idratazione forma uno strato di gel viscoso intorno alla compressa attraverso il quale deve diffondere il principio attivo. Si è visto che quanto più piccola è la dimensione delle particelle tanto più lenta è la velocità di liberazione. In aggiunta, la velocità di liberazione della sostanza farmaceutica dipende dalla quantità di gomma di xantano usata e può venire regolata in modo da ottenere il profilo desiderato. Formulazioni a liberazione controllata comprendono dal 7,5 al 25% di gomma di xantano come è descritto nella pubblicazione brevettuale europea EP 0 234 670-A (Boots Co pie). La forma preferenziale di esecuzione è una compressa che comprende ibuprofen come sostanza farmaceutica e dal 15 al 20% di gomma di xantano, che viene assunta una volta al giorno.

Esempi di altri polimeri che possono venire utilizzati includono Methocel K4M (marchio di fabbrica), Methocel E5 (marchio di fabbrica), Methocel E50 (marchio di fabbrica), Methocel E4M (marchio di fabbrica), Methocel K15M (marchio di fabbrica) e Methocel K100M (marchio di fabbrica) . Un esempio di una miscela di polimeri adatta è una miscela di Methocel E5 e K4M, per esempio una miscela 1:1, peso:peso.

Altri polimeri di ritardo della liberazione noti che possono venire incorporati includono idrocolloidi come gomme naturali sintetiche, derivati della cellulosa diversi da quelli elencati qui sopra, sostanze a base di carboidrati, come acacia, gomma adragante, gomma di carruba, gomma di guar, agar-agar, pectina, carragenina, alginati solubili e insolubili, carbossipolimetilene, caseina, zeina, e simili, e sostanze proteiche come la gelatina .

Un tale strato a liberazione lenta può contenere polimeri che si rigonfiano immediatamente in contatto l'acqua o con ambienti acquosi in modo tale che essi formano una massa rigonfiata relativamente grande che non viene scaricata immediatamente dallo stomaco nell 'intestino.

Lo strato a liberazione lenta può includere anche diluenti come lattosio; ausiliari di compressione come la cellulosa microcristallina; e lubrificanti come stearato di magnesio. Lo strato a liberazione lenta può comprendere per di più disintegranti, come polivinilpirrolidone reticolato (CLPVP) e glicolato sodico di amido; leganti come povidone (polivinilpirrolidone) ; essiccanti come biossido di silicio; e eccipienti solubili come mannitolo o altri zuccheri solubili. Tipicamente, lo strato a liberazione lenta comprende circa dal 60 all'80 % in peso di amossicillina; dal 10 al 20 % in peso di diluente / ausiliario di compressione e dall'l al 2,5 % in peso di lubrificante .

Nel caso in cui si utilizzi la gomma di xantano come polimero di ritardo della liberazione, lo strato contiene dal 60 all'80% di amossicillina, dall 1 al 25%, preferibilmente dal 2 al 15%, più preferibilmente dal 4 al 15% di gomma di xantano, dal 10 al 30 %, preferibilmente dal 10 al 20% di cariche / ausiliari di compressione, e quantità convenzionali di lubrificanti, tutte le percentuali essendo in peso dello strato. In una forma preferenziale di esecuzione, lo strato a liberazione lenta comprende dal 70 all'80% di amossicillina, dal 4 al 10% di gomma di xantano, dal 10 al 20% di cellulosa microcristallìna e dall'l al 2,5% di stearato di magnesio, tutte le percentuali essendo in peso dello strato.

Quando si utilizzano polimeri di ritardo della liberazione diversi dalla gomma di xantano, lo strato a liberazione lenta può contenere circa dal 30 al 70%, preferibilmente dal 40 al 60%, di amossicillina, dal 15 al 45% di polimero di ritardo della liberazione, dallo 0 al 30% di cariche / ausiliari di compressione, quantità convenzionali di lubrificanti, e dal 5 al 20% di eccipienti solubili, tutte le percentuali essendo in peso dello strato .

E ' stato anche sorprendentemente scoperto che quando l'amossicillina nello strato di liberazione lenta e nella forma di un suo sale solubile, come l'amossicillina sodica, allora la sua liberazione può venire ritardata mediante l'inclusione di un acido organico.

Di conseguenza, in un aspetto ulteriore, la presente invenzione provvede all'uso di un acido organico farmaceuticamente accettabile come eccipiente di ritardo della liberazione in una formulazione che comprende un sale solubile farmaceuticamente accettabile di amossicillina, per esempio amossicillina sodica o potassica, preferibilmente amossicillina sodica.

Si noterà che l'utilizzo di un acido organico come eccipiente di ritardo della liberazione è applicabile in maniera più generale al di là delle particolari formulazioni qui descritte in precedenza.

Di conseguenza, la presente invenzione provvede ulteriormente a mettere a disposizione una formulazione farmaceutica che comprende un sale solubile farmaceuticamente accettabile di amossicillina, per esempio amossicillina sodica, in una fase a liberazione lenta che comprende ulteriormente un eccipiente di ritardo della liberazione che è un acido organico farmaceuticamente accettabile presente in un rapporto in moli da 100:1 a 1:10, preferibilmente da 50:1 a 1:5, più preferibilmente da 20:1 a 1:2 (amossicillina su acido organico).

Si ritiene che il contatto intimo tra l'acido organico e il sale di amossicillina nella formulazione farmaceutica, per esempio in conseguenza di una formazione di granuli compattati o della compressione diretta in una compressa, provochi una qualche forma di interazione che modifica la liberazione del componente di amossicillina dalla formulazione.

Sali solubili farmaceuticamente accettabili di amossicillina includono sali di metallo alcalino come sodio e potassio; sali di metallo alcalinoterroso come magnesio e calcio; e sali con acidi come il cloridrato di amossicillina. Preferibilmente, il sale è amossicillina sodica, più preferibilmente è amossicillina sodica cristallina.

Come viene qui utilizzato, il termine "acido organico farmaceuticamente accettabile" si riferisce ad acidi organici che sono esenti di per sè da ogni effetto farmacologico, hanno proprietà organolettiche accettabili, hanno una densità accettabili, non presentano un pH estremo e preferibilmente sono solidi. Esempi di questi includono acidi monocarbossilici e acidi policarbossilici aventi da 2 a 25, preferibilmente da 2 a 10, atomi di carbonio; acidi arilici monociclici e policiclici, come acido benzoico; nonché sali metallici monoidrogenati, diidrogenati e così via di acidi multivalenti. Si può utilizzare un singolo acido organico farmaceuticamente accettabile, oppure se ne possono utilizzare due o più in combinazione. Preferibilmente, l'acido organico è un acido C(2-10)alchilcarbossilico o alchenil-carbossilico avente da uno, due o tre gruppi acido carbossilico e facoltativamente con uno o più sostituenti idrossilici o un gruppo CO addizionale nella catena di atomi di carbonio, per esempio acido maionico, acido succinico, acido fumarico, acido maleico, acido adipico, acido lattico, acido levulinico, acido sorbico o un acido della frutta come acido tartarico, acido malico, acido ascorbico o acido citrico, o un suo sale acido, più preferibilmente acido citrico, in particolare acido citrico anidro.

L'acido organico può venire utilizzato da solo o in combinazione con un polimero di ritardo della liberazione come è stato qui descritto in precedenza. Una combinazione preferita comprende acido citrico e un polimero gelificabile di ritardo della liberazione, in particolare gomma di xantano. In presenza dell'acido organico, per esempio acido citrico, si può utilizzare la gomma di xantano ad un livello più basso rispetto a quando essa è inclusa di per se stessa, per esempio dallo 0,5 all' 8%, preferibilmente dall'l al 5%, tipicamente circa il 2 % in peso dello strato a liberazione lenta.

Quando si utilizza un acido organico come eccipiente di ritardo della liberazione, lo strato a liberazione lenta contiene dal 60 all'80% di un sale solubile di amossicillina, dal 10 al 30%, preferibilmente dal 10 al 20%, di cariche / ausiliari di compressione, e quantità convenzionali di lubrificanti, e tutte le percentuali essendo in peso dello strato. In una forma preferenziale di esecuzione, lo strato a liberazione lenta comprende dal 60 al 70% di un sale solubile di amossicillina, dal 10 al 20% di cellulosa microcristallina e dall'1 al 2,5% di stearato di magnesio, tutte le percentuali essendo in peso dello strato.

In un esempio rappresentativo, una compressa a strati comprende nello strato a liberazione lenta amossicillina sodica cristallizzata a acido citrico in un rapporto in moli di circa da 50:1 a 1:2, preferibilmente da 20:1 a 1:2, più preferibilmente da 2:1 a 1:1,2, ancora più preferibilmente circa 1:1. In una forma preferenziale di esecuzione, lo strato a liberazione lenta comprende circa 438 mg ±5% di amossicillina sodica cristallizzato, circa 78 mg ±10% di acido citrico e circa il 2 % in peso di gomma di xantano .

In una compressa a strati preferita che comprende 1000 mg di amossicillina e 62,5 mg di clavulanato di potassio, lo strato a liberazione immediata comprende circa 563 mg ±5% di amossicillina, preferibilmente amossicillina triidrato, e circa 62,5 mg ±5% di clavulanato di potassio e lo strato a liberazione lenta circa 438 mg ±5% di amossicillina, preferibilmente amossicillina sodica cristallizzato, circa 78 mg ±10% di acido citrico e circa il 2 % in peso di gomma di xantano.

Le formulazioni in forma di compressa della presente invenzione possono anche includere uno o più strati di barriera che possono essere disposti tra i rispettivi primo e secondo strato e/o su una o più delle superfici esterne del primo e del secondo strato, per esempio le facce terminali degli strati di una compressa sostanzialmente cilindrica. Tali strati di barriera possono essere composti per esempio da polimeri che sono o sostanzialmente o completamente impermeabili all'acqua o ad ambienti acquosi, oppure sono lentamente erodibili in acqua o in ambienti acquosi o in liquidi biologici e/o che si rigonfiano in contatto con l'acqua o con ambienti acquosi. E' opportuno che lo strato di barriera sia tale da conservare le sue caratteristiche almeno fino a quando non si ha il trasferimento completo o sostanzialmente completo del contenuto di materiale attivo nell'ambiente circostante .

Polimeri adatti per lo strato di barriera includono acrilati, metacrilati, copolimeri dell'acido acrilico, cellulose e loro derivati come etilcellulose, acetato propionato di cellulosa, polietileni e alcoli polivinilici e così via. Strati di barriera che comprendono polimeri che si rigonfiano in contatto con l'acqua o con ambienti acquosi si possono rigonfiare in una misura tale che lo strato rigonfiato formi una massa rigonfiata relativamente grande la cui dimensione ritarda il suo scarico immediato dallo stomaco nell'intestino. Lo strato di barriera può presentare esso stesso un contenuto di materiale attivo, per esempio lo strato di barriera può essere uno strato a liberazione lenta o ritardata. Gli strati di barriera possono tipicamente avere uno spessore individuale da 2 mm a 10 micron.

Polimeri adatti per strati di barriera che sono relativamente impermeabili all'acqua includono i polimeri della serie Methocel (marchio di fabbrica) citati più su, per esempio Methocel K100M, Methocel K15M, Methocel E5 e Methocel E50, utilizzanti singolarmente o combinati, oppure facoltativamente combinati con un polimero di tipo Ethocel (marchio di fabbrica). Tali polimeri possono venire idoneamente utilizzati in combinazione con un plastificante, come olio di ricino idrogenato. Lo strato di barriera può includere anche leganti convenzionali, cariche, lubrificanti, e acidi di compressione e così via, come il Polyvidon K30 (marchio di fabbrica), stearato di magnesio e biossido di silicio, per esempio il Syloid 244 (marchio di fabbrica).

La formulazione in forma di compressa della presente invenzione può essere ricoperta completamente o parzialmente da uno strato di rivestimento, che può essere uno strato protettivo per impedire l'ingresso di umidità o danni alla compressa. Lo strato di rivestimento può presentare esso stesso un contenuto di materiale attivo e può essere per esempio uno strato a liberazione immediata che si disintegra immediatamente in contatto con acqua o con ambienti acquosi a liberare il suo contenuto di materiale attivo, per esempio amossicillina e clavulanato di potassio. Materiali di rivestimento preferiti comprendono idrossipropilmetilcellulosa e polietilen glicol, con biossido di titanio come agente opacizzante, per esempio come è descritto nella pubblicazione brevettuale internazionale WO 95/28927 (SmithKline Beecham) .

Oltre al contenuto di materiale attivo e così via, la compressa della presente invenzione può contenere anche un agente modificante il pH, come un tampone di pH, che può essere contenuto o nello strato a liberazione immediata o nello strato a liberazione lenta, o in un rivestimento intorno a tutta o ad una parte della compressa. Un tampone adatto è idrogenofosfato di calcio.

In una compressa senza alcuno strato di barriera, lo strato di liberazione immediata comprende dal 50 al 60% e lo strato a liberazione lenta comprende dal 40 al 50% del peso totale della compressa. Quando è presente uno strato di barriera, lo strato a liberazione immediata comprende tipicamente dal 40 al 50%, lo strato a liberazione lenta comprende dal 35 al 45% e lo strato di barriera comprende dal 5 al 20% del peso complessivo della compressa.

Si trova che un profilo farmacocinetico soddisfacente lo si può ottenere da una compressa a due strati della presente invenzione senza la necessità di includere uno strato di barriera. Di conseguenza, è preferita una compressa a due strati. Questo riduce anche la complessità del processo di produzione.

Si noterà che compresse stratificate da 1000, 875 e 750/62,5 mg che hanno uno strato a liberazione immediata e uno strato a liberazione lenta sono nuove. Di conseguenza, in un aspetto ulteriore, la presente invenzione mette a disposizione una formulazione in forma di compressa a strati farmaceutica comprendente uno strato a liberazione immediata e uno strato a liberazione lenta e comprendente da 700 a 1250 mg di amossicillina e una quantità pro-rata di clavulanato di potassio, preferibilmente 1000, 875 o 750 mg ±5% di amossicillina e 62,5 mg ±5% di clavulanato di potassio, in un rapporto nominale di circa 16:1, 14:1 o 12:1, rispettivamente, in combinazione con eccipienti o veicoli farmaceuticamente accettabili. Preferibilmente la compresa a strati è una compressa a due strati.

Opportunamente, le formulazioni in forma di compressa della presente invenzione possono venire formate per mezzo di tecniche di pastigliatura per compressione note, per esempio con l'utilizzo di una pressa pastigliatrice a strati multipli nota. Preferibilmente, in uno strato preliminare, si utilizza una compattazione lenta o a rulli per formare dei granulati. Poi vengono aggiunti lubrificanti e ausiliari di compressione (si sono utilizzati) a formare una miscela di compressione per la successiva compattazione.

Compresse a due strati preferiti della presente invenzione possono venire prodotte per mezzo di un processo che comprende, come fase iniziale, la formazione di granuli compattati a liberazione lenta che comprende gli stadi di macinare amossicillina sodica, una porzione del diluente / ausiliario di compressione come cellulosa microcristallina (tipicamente circa il 30%), una porzione del lubrificante (tipicamente circa il 70%) e un acido organico farmaceuticamente accettabile come un acido di frutta, per esempio acido citrico, e miscelandoli poi con un polimero di ritardo della liberazione come gomma di xantano, se presente, e un ausiliario di compressione come biossido di silicio colloidale, e compattando la miscela, per esempio in un compattatore a rulli oppure mediante deformazione lenta (slugging), e macinando poi il tutto a formare dei granuli a liberazione lenta. Preferibilmente tali granuli hanno una dimensione compresa nell'intervallo da 100 a 1000 micron. L'incorporazione di gomma di xantano sembra avere anche un vantaggio inatteso sulla lavorabilità.

Tali granuli compattati a liberazione lenta possono poi venire miscelati con altri eccipienti, come lo stearato di magnesio rimanente e la cellulosa microcristallina, a formare una miscela di compressione a liberazione lenta.

In aggiunta, amossicillina triidrato, clavulanato di potassio (preferibilmente nella forma di una miscela 1:1 con cellulosa microcristallina), cellulosa microcristallina (una parte del totale utilizzato), vengono macinati e miscelati con un lubrificante come stearato di magnesio (preferibilmente circa il 50% del totale) e poi vengono compattati per esempio ad un compattatore a rulli oppure mediante deformazione lenta, e vengono macinati a formare dei granuli compattati a liberazione immediata. Questi granuli compattati a liberazione immediata possono poi venire miscelati con altri eccipienti come lo stearato di magnesio e la cellulosa microcristallina rimanente (circa il 13%), un ausiliario di compressione come silice colloidale e un disintegrante come glicolato sodico di amido a formare una miscela di compressione per liberazione immediata .

La miscela di compressione a liberazione immediata e la miscela di compressione a liberazione lenta possono poi venire compresse come strati separati su una pressa per compresse a due strati a formare compresse a due strati .

Tali granuli a liberazione lenta sono nuovi. Di conseguenza, in uno stadio ulteriore, la presente invenzione provvede a mettere a disposizione granuli compattati che comprendono un sale solubile di amossicillina, per esempio amossicillina sodica, un diluente / ausiliario di compressione e un acido organico o un polimero di ritardo della liberazione o una loro miscela, come qui precedentemente definito. In un aspetto ancora ulteriore, la presente invenzione mette anche a disposizione granuli compattati che comprendono amossicillina triidrato, un diluente / ausiliario di compressione e un polimero di ritardo della liberazione, come qui definito in precedenza.

In alternativa, si può utilizzare un processo di addensamento a secco, per esempio la brichettatura . Tipicamente il contenuto di materiale attivo, i modificanti del pH, tamponi, cariche e/o diluente, agenti di ritardo della liberazione, disintegranti e leganti, quando vengono utilizzati, vengono miscelati e poi vengono aggiunti ai lubrificanti e ausiliari di compressione. La miscela completa può poi venire compressa sotto pressione elevata in una pressa pastigliatrice. Si può anche utilizzare un processo di granulazione a umido, per esempio con isopropanolo come solvente e Polyvidon K-30 (marchio di fabbrica) come ausiliario di granulazione a umido.

Uno strato di barriera, se presente, può tipicamente venire composto per mezzo di una tecnica di granulazione a umido, oppure mediante tecniche di granulazione a secco come la compattazione a rulli. Tipicamente, il materiale di barriera, per esempio il Methocel (marchio di fabbrica), viene sospeso in un solvente come etanolo contenente un acido di granulazione come Ethocel o Polyvidon K-30 (marchio di fabbrica), operazione seguita da miscelazione, setacciatura e granulazione. Tipicamente è possibile formare un primo strato, poi è possibile depositare su di esso uno strato di barriera, per esempio mediante tecniche di compressione, di spruzzatura o per immersione, e poi si può formare il secondo strato in modo tale che lo strato di barriera sia racchiuso a sandwich tra il primo e il secondo strato. In aggiunta, oppure in alternativa, e il primo e il secondo strato possono venire formati e poi si può formare uno strato di barriera, per esempio mediante compressione, spruzzatura o immersione, su una o più delle facce terminali della compressa.

Un processo per la preparazione di amossicillina sodica cristallizzata è descritto nella pubblicazione brevettuale europea EP-A-0 131 147 (Beecham Group plc).

Il clavulanato di potassio è notoriamente estremamente sensibile all'acqua. Di conseguenza le formulazioni in forma di compressa che contengono clavulanato di potassio dovrebbero venire preparate in condizioni secche, preferibilmente al 30% di umidità relativo o meno, e gli ingredienti della formulazione dovrebbero venire pre-essiccati se appropriato. Le formulazioni in forma di compressa della presente invenzione dovrebbero venire conservate in contenitori che sono sigillati nei confronti dell'ingresso di umidità atmosferica.

I nuclei di compressa possono poi venire ricoperti con uno strato di rivestimento che può venire applicato da un sistema solvente acquoso o organico, preferibilmente da un sistema solvente acquoso, a formare compresse ricoperte con una pellicola.

La presente invenzione mette anche a disposizione un metodo per la preparazione di una formulazione in forma di compresse come descritto più su che comprende gli stadi di formare i suddetti primo e secondo strato, e eventuali strati di barriera e strati di rivestimento che possono essere presenti.

In aggiunta all'approccio della compressa stratificata qui descritta in precedenza, si possono utilizzare altri tipi di compressa per fornire una fase a liberazione immediata e una fase a liberazione lenta, con l'utilizzo degli eccipienti qui descritti in precedenza ma fornendo le fasi in formati differenti. La fase a liberazione lenta può costituire il nucleo di una compressa che poi viene circondata per mezzo di un rivestimento esterno che forma la fase a liberazione immediata, facoltativamente con uno strato di rivestimento intermedio intorno al nucleo e/o uno strato di rivestimento finale intorno al rivestimento esterno (si veda la pubblicazione brevettuale internazionale WO 95/28148, SmithKline Beecham) . La fase a liberazione lenta può anche essere fornita nella forma di granuli che sono dispersi in una matrice di amossicillina e clavulanato di potassio, la matrice formando la fase a liberazione immediata (si veda la pubblicazione brevettuale internazionale WO 96/04908, SmithKline Beecham).

In una variante ulteriore, è possibile preparare una compressa a liberazione modificata monolitica a partire da granuli compattati a liberazione lenta che comprendono amossicillina, un diluente / ausiliario di compressione come cellulosa microcristallina, e un acido organico farmaceuticamente accettabile come acido di frutta.

esempio acido citrico (se l'amossicillina è presente nella forma di un suo sale solubile), o un polimero di ritardo della liberazione, come la gomma di xantano o una sua miscela, preferibilmente un polimero di ritardo della liberazione (come qui descritto in precedenza); e granuli compattati a liberazione immediata che comprendono amossicillina e clavulanato di potassio (come qui precedentemente descritti) o granuli compattati a liberazione lenta che comprendono amossicillina e clavulanato di potassio, per esempio in un rapporto pari a 2:1, e ulteriori granuli compattati a liberazione immediata che comprendono amossicillina (come descritto nella pubblicazione brevettuale internazionale WO 98/35672, SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques), i granuli essendo combinati con eccipienti extragranulari a formare compresse. Tali granuli possono anche venire lavorati a dare altre formulazioni farmaceutiche, per esempio sacchetti a dosaggio singolo, capsule o compresse masticabili che comprendono un dosaggio unitario come qui descritto in precedenza.

Le compresse masticabili secondo la presente invenzione comprendono tipicamente una base masticabile formata per esempio a partire da mannitolo, sorbitolo, destrosio, fruttosio o lattosio da soli o in combinazione. Una compressa masticabile può anche comprendere per di più eccipienti, per esempio disintegranti, lubrificanti, agenti edulcoranti, coloranti e agenti aromatizzanti. Tali ulteriori eccipienti insieme costituiranno preferibilmente dal 3 al 10%, più preferibilmente dal 4 all'8%, ancora più preferibilmente dal 4 al 7% in peso della compressa. I disintegranti possono essere presenti in una quantità dall'l al 4%, preferibilmente dall'l al 3%, più preferibilmente dall'l al 2 % in peso nella compressa. Disintegranti rappresentativi includono crospovidone, giocolato sodico di amido, amidi come amido di granoturco e amido di riso, croscarmellosio sodico e prodotti cellulosici come la cellulosa microcristallina, la cellulosa microfine, idrossi propil cellulosa a basso grado di sostituzione, ciascuno utilizzato singolarmente o in miscela. Preferibilmente, il disintegrante e il crospovidone. I lubrificanti possono essere presenti in una quantità dallo 0,25 al 2,0%, preferibilmente dallo 0,5 all'1,2 % in peso della compressa. Lubrificanti preferiti includono stearato di magnesio, preferibilmente l'agente edulcorante è un agente edulcorante artificiale, come saccarina sodica o aspartame, preferibilmente aspartame, che può essere presente in una quantità dallo 0,5 all'1,5 % in peso della compressa. Preferibilmente, una compressa della presente invenzione è sostanzialmente esente da zucchero (saccarosio). Gli agenti aromatizzanti preferiti includono aromi di frutta che possono essere naturali o sintetici, per esempio menta piperita, ciliegia o banana, o una loro miscela.

Sacchetti a dose singola secondo la presente invenzione comprendono, in aggiunta alla sostanza farmaceutica, eccipienti tipicamente inclusi in una formulazione di sacchetto, come per esempio un edulcorante, per esempio aspartame, agente aromatizzante, per esempio aromi di frutta, facoltativamente un agente sospendente come la gomma di xantano, nonché gel di silice che agisce da essiccante.

Le capsule secondo la presente invenzione comprendono, in aggiunta alla sostanza farmaceutica, eccipienti tipicamente inclusi in una capsula, per esempio amido, lattosio, cellulosa microcristallina, stearato di magnesio. Si noterà che a motivo della natura igroscopica del clavulanato, si dovrebbe evitare l'utilizzo di materiali come la gelatina per la formazione delle capsule. Preferibilmente, le capsule vengono preparate a partire da materiali come HPMC o una combinazione gelatina / PEG.

In una forma di realizzazione ulteriore, la fase a liberazione lenta può essere fornita nella forma di un componente separato, per esempio una compressa separata, in modo tale che il dosaggio unitario venga fornito nella forma di una combinazione di un componente convenzionale nel quale amossicillina e clavulanato di potassio vengono liberati immediatamente facoltativamente con una formulazione di amossicillina convenzionale come una compressa, e una formulazione ulteriore, per esempio una compressa, che comprende amossicillina (ma senza clavulanato di potassio), da cui l 'amossicillina viene liberata lentamente. Il peso del clavulanato di potassio e i pesi combinati dell 'amossicillina nelle formulazioni convenzionale e a liberazione lenta forniranno il dosaggio unitario complessivo. Così, per esempio, un dosaggio di 2000/125 mg può essere messo a disposizione per mezzo di una combinazione di una compressa esistente da 500/125 mg di amossicillina / clavulanato di potassio e una compressa di 500 mg di amossicillina in combinazione con una compressa a liberazione lenta comprendente 1000 mg di amossicillina. Per di più, un dosaggio di 1750/125 mg può essere fornito da una compressa esistente da 875/125 mg (come è descritto nella pubblicazione brevettuale internazionale WO 95/28927, SmithKline Beecham) in combinazione con una compressa a liberazione lenta comprendente 875 mg di amossicillina. In aggiunta, un dosaggio di 1500/125 mg può essere fornito da una compressa esistente da 500/125 mg e una compressa esistente a 500 mg di amossicillina in combinazione con una compressa a liberazione lenta comprendente 500 mg dì amossicillina. Di conseguenza, in un aspetto ulteriore, la presente invenzione mette a disposizione un corredo completo comprendente una compressa convenzionale (a liberazione immediata) comprendente amossicillina e clavulanato di potassio, eventualmente con una compressa convenzionale (a liberazione immediata) comprendente amossicillina, e una compressa a liberazione lenta comprendente amossicillina (e senza clavulanato di potassio) .

In un aspetto ulteriore, la presente invenzione mette a disposizione una formulazione farmaceutica, preferibilmente una compressa, che comprende amossicillina (come unico principio attivo) formulata con un eccipiente di ritardo della liberazione che provoca una liberazione lenta dell 'amossicillina dalla formulazione e con l'esclusione di:

compresse che comprendono 750 mg o meno di amossicillina in cui l ' amossicillina è presente sostanzialmente nella forma di un amossicillina triidrato; o

compresse che comprendono da 400 a 500 mg di amossicillina in cui l'amossicillina è presente nella forma di una miscela comprendente almeno il 70% di amossicillina triidrato e fino al 30% di amossicillina sodica in combinazione con idrossipropil metilcellulosa come eccipiente di ritardo della liberazione.

Tali formulazioni possono comprendere da 100 a 1250 mg di amossicillina che può essere amossicillina triidrato o amossicillina sodica (cristallizzata) o una miscela delle stesse, per esempio 500, 875 o 1000 mg di amossicillina. Eccipienti adatti per la liberazione lenta sono quelli qui descritti in precedenza per gli strati a liberazione lenta. La formulazione può comprendere dall 1 al 25%, preferibilmente dal 2 al 15%, più preferibilmente dal 4 al 10%, di gomma di xantano, oppure dal 10 al 25, preferibilmente dal 15 al 20% di una idrossipropilmetil cellulosa, per esempio Methocel K100LV o Methocel K4M. In alternativa, tali formulazioni possono comprendere acido citrico, facoltativamente alcuni gomma di xantano, come qui descritto in precedenza.

Preferibilmente, le forme galeniche di dosaggio unitario della presente invenzione sono confezionate in contenitori che impediscono l'ingresso di unita atmosferica, per esempio confezioni in blister (bolle), bottiglie strettamente chiuse o pacchi di sacchetti essiccati e così via che sono convenzionali nel mestiere. Preferibilmente, le bottiglie includono anche un materiale essiccante per conservare il clavulanato. Le bottiglie preferite includono le bottiglie di HDPE. Le confezioni in blister preferite includono le convezioni in blister formate a freddo in cui ogni bolla (blister) può contenere una compressa, o due compresse, nel caso in cui il dosaggio unitario se costituito da due compresse, per esempio due compresse da 1000/62,5 mg, allo scopo di migliorare la collaborazione del paziente.

La presente invenzione verrà ora descritta solo in forma di esempio con riferimento ai disegni che la accompagnano, nei quali:

La Figura 1 mostra la struttura di vari tipi di compresse a strati della presente invenzione, in particolare è mostrato in sezione longitudinale la struttura di compresse pastigliate sostanzialmente cilindriche. In Figura 1A, la compressa comprende un primo strato (1) e un secondo strato (2), senza alcuno strato di barriera o strato di rivestimento. In Figura 1B, la compressa comprende un primo strato (1), un secondo strato (2), e uno strato di barriera (3) racchiuso a sandwich tra il primo e il secondo (1) e (2). In Figura 1C, la compressa comprende un primo strato (1), un secondo strato (2), e uno strato di barriera (3) disposto sulla faccia terminale del secondo strato (2). In Figura 1D, la compressa comprende un primo strato (1), un secondo strato (2), e uno strato di barriera (3) racchiuso a sandwich tra il primo e il secondo (1) e (2), e uno strato di rivestimento che ricopre in parte la compressa. La linea tratteggiata mostra la possibilità dello strato di rivestimento (4A) che copre tutta la compressa. In Figura 1E, la compressa comprende un primo strato (1), un secondo strato (2), e un terzo strato (3) intermedio tra il primo e il secondo strato (1) e (2). Tutti questi tre strati (1), (2) e (3) includono un contenuto di materiale attivo.

Tutte le pubblicazioni e i riferimenti, inclusi i brevetti e le domande di brevetto ma senza limitazione a questi, citati in questa relazione descrittiva sono incorporati in essa mediante la loro citazione nella loro completezza come se ciascuna singola pubblicazione o ciascun singolo riferimento fosse specificamente e individualmente indicato, mediante la sua citazione, come da incorporarsi nella presente descrizione al pari che se fosse completamente riportato. Qualsiasi domanda di brevetto da cui la presente domanda rivendica priorità è anch'essa incorporata mediante la sua citazione nella sua completezza nella presente domanda nel modo descritto sopra per le pubblicazioni e i riferimenti.

Esempio 1 - Compressa a liberazione modificata da 1000/62,5

mg

Ingrediente mg/compressa % p/p Strato a liberazione immediata

Amossicillina triidrato 654,1<* >40,88 Clavulanato di potassio 76,2# 4,76 Cellulosa microcristallina 136,4 8,52 Glicolato sodico di amido 18,0 1,12 Biossido di silicio colloidale 6,3 0,39 Stearato di magnesio 9,0 0,56 Totale (strato a liberazione 900,0 56,23 immediata)

Strato a liberazione lenta

Amossicillina sodica cristallizzata 480,8<** >30,05 Cellulosa microcristallina 113,2 7,08 Gomma di xantano 14.0 0,87 Acido citrico anidro 78.0 4,87 Biossido di silicio colloidale 1,50 0,08 Stearato di magnesio 14.0 0,87 Totale (strato a liberazione 700,0 43,74 protratta)

Pellicola di rivestimento

Opadry YS-1-7700 - Composizione:

Idrossipropilmetilcellulosa 2910 6cp 11,6 Idrossipropilmetilcellulosa 2910 15 cp 3,9

Biossido di titanio 15,1 Polietilen glicol 3350 2,3 Polietilen glicol 8000 2,3

Peso totale della compressa ricoperta 1635,2

Equivalenti a 562,5 mg di amossicillina sulla base di un titolo dell'86,0%.

# Equivalenti a 62,5 mg di acido clavulanico sulla base di

un titolo dell'82,0%

Equivalenti a 437,5 mg di amossicillina sulla base di un

titolo del 91,0%.

Esempio 2 - Compressa a liberazione modificata da 1000/62,5

mg

Lo strato a liberazione immediata e la pellicola di

rivestimento sono uguali a quanto visto per l'esempio 1

Ingrediente mg/compressa % p/p

Strato a liberazione lenta

Amossicillina sodica cristallizzata 480,8<** >30,05 Cellulosa microcristallina 127,2 7,95 Acido citrico anidro 78,0 4,87 Biossido di silicio colloidale 1,5 0,09 Stearato di magnesio 14,0 0,87 Totale (strato a liberazione 700,0 43,74 protratta)

Peso totale della compressa ricoperta 1635,2

Equivalenti a 437,5 mg di amossicillina sulla base di un

titolo del 91,0%.

Preparazione di compresse a liberazione modificata

Sono state preparate delle compresse a

liberazione modificata a partire da miscele a liberazione

immediata e a liberazione lenta, in un processo discontinuo

rispettivamente su una scala di 900 e di 700 kg. Per la miscela a liberazione immediata, i contenitori sono stati caricati con cellulosa microcristallina essiccata (1), amossicillina triidrato (2) e (5) (in un rapporto 1:1), una miscela di clavulanato di potassio e cellulosa microcristallina essiccata (1:1) e stearato di magnesio (circa il 50% del totale) (4). I contenuti dei contenitori (1) e (2) sono stati fatti passare attraverso una struttura a rete, macinati in un "Fitzmill" funzionante a 1500 giri al minuto e miscelati con il contenuto del contenitore (3). Il contenuto del contenitore (4) è stato setacciato e macinato e miscelato con la miscela iniziale e poi è stato miscelato con il contenuto del contenitore (5) che era passato attraverso uno stadio preliminare di setacciatura e macinazione. Questo miscuglio è stato poi sottoposto ad una compattazione a rulli con l'utilizzo di un Chilsonator funzionante ad una pressione di 1000 psi (703 kg/cm<2>) ± 200 psi (141 kg/cm<2>) (psi = libbre per pollice quadrato) e il prodotto è stato macinato e setacciato attraverso un setaccio vibrante con setacci da 14 e da 80 maglie per pollice a fornire dei granuli a liberazione immediata. Gli eccipienti rimanenti (biossido di silicio colloidale, strati di magnesio, cellulosa microcristallina essiccata e glicolato sodico di amido essiccato) sono poi stati setacciati e macinati e combinati con una porzione dei granuli a liberazione immediata in un miscelatore mescolati e poi combinati con i granuli rimanenti e mescolati a formare la miscela a liberazione immediata.

Per la miscela a liberazione lenta, i contenitori sono stati caricati con cellulosa microcristallina essiccata (circa il 70%) e acido citrico anidro (1), amossicillina sodica (2) e (4) (in un rapporto 1:1), e stearato di magnesio (circa 70%), biossido di silicio colloidale e gomma di xantano (3). Il contenuto dei contenitori (1) e (2) è stato setacciato e macinato in un Fitzmill e poi è stato miscelato con il contenuto del contenitore (3), mescolato e poi il contenuto del contenitore (4) che era stato macinato e setacciato in uno stadio preliminare. Questo miscuglio è stato sottoposto ad una compattazione a rulli su un chilsonator funzionante ad una pressione di 600 psi (42 kg/cm<2>) ± 10 psi (0,7 kg/cm<2>), macinato e setacciato a fornire dei granuli a liberazione lenta. Gli eccipienti rimanenti (stearato di magnesio, cellulosa microcristallina essiccata) sono stati setacciati e combinati con una porzione dei granuli a liberazione lenta, mescolati e poi i granuli a liberazione lenta rimanenti sono stati aggiunti e mescolati a fornire la miscela a liberazione lenta.

Le miscele a liberazione immediata e a liberazione lenta sono poi state pastigliate nella forma di strati separati in una pressa per compresse a due strati provvista di punzoni delle dimensioni di 0,0406 pollici (10,3 mm) per 0,8730 (22,2 mm) pollici ed aventi una forma a capsula modificata. Per il primo strato (liberazione immediata) non vi è stata precompressione, e la compressione principale è stata effettuata a meno di 10 KN. Per il secondo strato si è avuta una pre-compressione minore di 20 KN, e una compressione principale minore di 60 KN. Le compresse così prodotte avevano un peso totale di 1600 mg ± 48 mg, una durezza nell'intervallo da 8 a 18 SCU e una friabilità minore dello 0,5%.

Per finire, i nuclei di compressa sono stati rivestiti con un rivestimento pellicolare acquoso in una bacinella di rivestimento da 60 pollici (152 cm) operando su un lotto parziale da 300 kg. La bacinella era provvista di quattro pistole di spruzzatura e ruotava ad una velocità da 3 a 5 giri al minuto. L'aria in ingresso era deumidificata con una temperatura compresa nell'intervallo da 56 a 60°C mentre l'umidità dell'aria di scarico era nell'intervallo da 4 a 12% e la temperatura nel campo da 43 a 50°C. La portata di spruzzatura era da 80 a 120 ml/min pistola di spruzzatura.

Esempio 3 - Compressa a liberazione lenta (875 mg) (a) Compressa di amossicillina sodica

mg/compressa % Amossicillina sodica cristallizzato 91%<* >961,54 73,96 Cellulosa microcristallina essiccata 273,46 21,04 Stearato di magnesio 13,0 1,00 Gomma di xantano 200 mesh<** >52,0 4,00 Totale 1300 100

(b) Compressa di amossicillina sodica con acido citrico mg/compressa % Amossicillina sodica cristallizzato 91%<* >961,54 66,31 Cellulosa microcristallina essiccata 288,96 19,92 Stearato di magnesio 14,50 1,00 Acido citrico 156 10,75 Gomma di xantano 200 mesh<** >29,0 2,00 Totale 1450 100

(c) Compressa di amossicillina triidrato

mg/compressa % Amossicillina triidrato 86%<* >1017,4 78,26 Cellulosa microcristallina essiccata 217,6 16,74 Stearato di magnesio 13,0 1,00 Gomma di xantano 200 mesh<** >52,0 4,00 Totale 1300 100

regolato in base alla potenza del componente di amossicillina e corrispondente a 875 mg di amossicillina, Xantural 75

Esempio 4 - Compressa a liberazione modificata da 875/62,5 mg

Strato a liberazione lenta

Questo può venire formato utilizzando la metà delle quantità indicate più su per uno strato a liberazione lenta comprendente circa 438 mg di amossicillina

Strato a liberazione immediata 1

Amossicillina triidrato 507 mg (equivalenti a amossicillina acido libero) (438) Clavulanato di potassio 71,8 (equivalenti a acido clavulanico) (62,5) Cellulosa microcristallina (Avicel PH102) 125 Glicolato sodico di amido (Explotab) 26 Stearato di magnesio 6,5

Lo strato di amossicillina comprende nominalmente 438/62,5 mg di amossicillina / clavulanato.

Strato a liberazione immediata 2

Amossicillina triidrato 507 mg (equivalenti a amossicillina acido libero) (438) Clavulanato di potassio 71,8 (equivalenti a acido clavulanico) (62,5<) >Cellulosa microcristallina (Avicel PH102) 135 Glicolato sodico di amido (Explotab) 34 Talco 67 Stearato di magnesio 25 Silice (Syloid) 17

Strati di barriera

Strati di barriera e metodi per la loro preparazione sono descritti nella pubblicazione brevettuale internazionale WO 95/20946 (SmithKline Beecham).

Preparazione delle compresse

I principi attivi, le cariche e i diluenti (cellulosa microcristallina) , gli agenti di controllo della liberazione (se presenti) , i disintegranti (crospovidone, glicolato sodico di amido) e così via vengono miscelati. Vengono aggiunti lubrificanti (talco, Mg-stearato) e biossido di silicio colloidale (Syloid 244) , e si continua con la miscelazione per un altro minuto. Il miscuglio completo viene pressato su una pressa pastigliatrice o compattato sotto rulli (stadio di bricchettatura) , operazione seguita da riduzione delle dimensioni (Apex, Fitzmill, Frewitt) e passaggio attraverso un setaccio oscillante o un classificatore in base alle dimensioni delle particelle (Kason, Sweco). Se le proprietà di flusso non sono soddisfacenti, lo stadio di bricchettatura viene ripetuto. Miscele pressate separate vengono preparate per gli strati a liberazione immediata e a liberazione lenta e per lo strato di barriera, se presente.

In alcuni casi in cui la densità apparente è piuttosto bassa, può essere necessario uno stadio di addensamento (prepastigliatura e setacciatura come nel metodo di bricchettatura) allo scopo di raggiungere il peso nominale di un particolare strato.

I miscugli vengono poi pressati nella forma di strati separati su una pressa pastigliatrice per compresse a strati a formare delle compresse a due strati. Le compresse possono poi venire ricoperte con un rivestimento bianco opaco, per esempio con il prodotto Opadry, Opaspray (Colorcon) .

Esempio 5 - Metodi di prova di dissoluzione

La liberazione di amossicillina e clavulanato da compresse in fluidi statici è stata misurata utilizzando il metodo <711> Dissolution Test, Apparatus 2, previsto nella USP 23, 1995.

Specifiche sperimentali:

Temperatura: 37,0 ± 0,5°C

Ambiente: acqua deionizzata, 900 mi

Velocità delle pale 75 giri al minuto

Metodo

Aliquote di fluido sono state rimosse per il dosaggio dopo 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 e 480 min, ogni aliquota venendo simultaneamente sostituita con un volume uguale di fluido per mantenere costante il volume. La quantità di sostanza farmaceutica è stata determinata mediante spettrometria UV a 272 nm. Il profilo di dissoluzione risultante per le compresse degli esempi 1 e 2 è mostrato in Figura 2.

Valutazione farmacocinetica in vivo delle formulazioni La biodisponibilità dei dosaggi secondo la presente invenzione è stata valutata in due studi su volontari umani, studio A e studio B. Questi erano studi di crossover randomizzati aperti su volontari sani. Ogni dosaggio è stato somministrato con l'ausilio approssimativamente di 200 mi di acqua all'inizio di una leggera colazione e dopo una notte di digiuno. Sono stati raccolti campioni di sangue in provette contenenti EDTA ai momenti nominali prima della somministrazione e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 e 12 ore dopo l'inizio della somministrazione per il dosaggio dei livelli plasmatici di amossicillina e clavulanato. I campioni sono stati raffreddati in un bagno di ghiaccio in attesa del trattamento ulteriore. Il plasma è stato separato mediante centrifugazione refrigerata a 4°C e trasferito in contenitori dei campioni in polipropilene opportunamente etichettati e conservato allo stato congelato a approssimativamente -70°C fino al momento della reticolazione .

I campioni sono stati sottoposti al dosaggio dell 'amossicillina con l'utilizzo di un metodo basato sulla precipitazione delle proteine con acetonitrile . L ’amossicillina è stata estratta da plasma umano (50 μL) mediante la precipitazione delle proteine con l'utilizzo di acetonitrile contenente lo standard interno ed è stata quantificata mediante LC/MS/MS. Specificamente, plasma umano (50 μL è stato pipettato in una provetta di Eppendorf da 1,5 mi, operazione seguita dall'aggiunta di acetonitrile contenente lo standard interno ([<13>C6]-amossicillina, 200 μL) . La provetta è stata tappata, miscelata al vortex e sbattuta per approssimativamente 15 minuti. Dopo la centrifugazione del campione (approssimativamente 11.000 x g, per 15 minuti), il surnatante è stato trasferito in un flacone rastremato di autocampionatore da 1,1 mi silanizzato contenente 200 pL di una soluzione di 5 mM di acetato d'ammonio. Un'aliquota di estratto è stata iniettata sul sistema HPLC/MS/MS per l'analisi. Lo spettrometro di massa è stato fatto funzionare nella modalità a ioni positivi con 1'impiego di un'interfaccia Turbo IonSpray. E' stato utilizzato il monitoraggio di reazioni multiple (MRM) per rilevare i componenti amossicillina e [<13>C6]-amossicillina. La procedura MRM implica (1) selezione in base alla massa di uno ione caratteristico del farmaco richiesto o dello standard interno nel primo analizzatore di massa a quadrupolo (2) frairanentazione dello ione selezionato nella cella di collisione dello strumento (3) rivelazione di uno ione frammento che è caratteristico del composto che interessa. La quantificazione viene eseguita mediante confronto delle aree dei picchi cromatografici del farmaco rispetto all'area dello standard interno. Si sono osservate risposte lineari nei rapporti delle aree dei picchi di analita / standard interno per concentrazioni di analiti variabili in un intervallo da 0,05 μg/ml (limite inferiore di quantificazione - lower limit of quantification; LLQ) a 10 μg/ml (limite superiore di quantificazione - upper limit of quantification: ULQ).

I campioni sono stati sottoposti al dosaggio del clavulanato con l'utilizzo di un metodo basato sulla precipitazione delle proteine con acetonitrile. Il clavulanato è stato estratto dal plasma umano mediante liquido / liquido con l'utilizzo di standard interno ed è stato quantificato mediante LC/MS/MS. Specificamente, plasma umano (50 μL) è stato pipettato in una provetta di Eppendorf da 1,5 ml seguito da acetato d'ammonio 0,2 mM (200 pL) prima dell'aggiunta di acetonitrile contenente lo standard interno (acido 6-amminopenicillanico, 400 μL). La provetta è stata tappata, miscelata al vortex e sbattuta approssimativamente per 20 minuti. Dopo la centrifugazione del campione (approssimativamente 14.500 x g, per 15 minuti) , il surnatante è stato trasferito in una provetta di Eppendorf pulita ed è stato aggiunto diclorometano. Dopo una miscelazione e centrifugazione ulteriori (approssimativamente 14.500 x g per 10 minuti) il surnatante (non più di 150 μL) è stato trasferito in un flacone rastremato di autocampionatore da 1,1 ml e lasciato non tappato per almeno 20 minuti per consentire le eventuali tracce di diclorometano di evaporare. Un'aliquota dell'estratto è stata iniettata sul sistema HPLC/MS/MS per l'analisi. Lo spettrometro di massa è stato fatto funzionare nella modalità a ioni positivi con l'impiego di un'interfaccia Turbo IonSpray. E' stato utilizzato il monitoraggio di reazioni multiple (MRM) per rilevare i componenti clavulanato e acido 6-amminopenicillanico. La procedura MRM implica (1) selezione in base alla massa di uno ione caratteristico del farmaco richiesto o dello standard interno nel primo analizzatore di massa a quadrupolo (2) frammentazione dello ione selezionato nella cella di collisione dello strumento (3) rivelazione di uno ione frammento che è caratteristico del composto che interessa. La quantificazione viene eseguita mediante confronto delle aree dei picchi cromatografici del farmaco rispetto all'area dello standard interno. Si sono osservate risposte lineari nei rapporti delle aree dei picchi di analita / standard interno per concentrazioni di analiti variabili in un intervallo da 0,05 μg/ml (limite inferiore di quantificazione - lower limit of quantification; LLQ) a 10 μg/ml (limite superiore di quantificazione - upper limit of quantification: ULQ).

Campioni di QC sono stati analizzati per ogni partita di campioni contro standard di taratura preparati separatamente. I risultati dei campioni di QC sono stati utilizzati per valutare le prestazioni giorno per giorno del saggio.

I dati di concentrazione piasmatica contro tempo per ogni soggetto in ogni regime sono stati analizzati mediante metodi non compartimentali con l'utilizzo del programma di analisi farmacocinetica non compartimentale WinNonlin Professional Versione 1.5. Tutti i calcoli sono stati basati sui tempi di campionamento effettivi. I parametri farmacocinetici determinati includono la concentrazione piasmatica osservata massima (Cmax) e il tempo necessario per raggiungere la concentrazione piasmatica massima (Tmax). La costante apparente della velocità di eliminazione terminale (lz) è stata derivata dalla fase di assestamento log-lineare della curva di concentrazione contro tempo con l'utilizzo di una regressione lineare secondo il metodo dei minimi quadrati, con ispezione visiva dei dati per determinare il numero appropriato di punti per il calcolo di lz. Il tempo apparente di dimezzamento di eliminazione terminale (T1/2) è stato calcolato come ln(2)/lz.

L'area sotto la curva della concentrazione piasmatica contro il tempo dal momento zero all'ultima concentrazione piasmatica quantificabile [AUC(O-t)] è stata determinata con l'utilizzo della regola trapezoidale lineare per ogni trapezoide incrementale e della regola trapezoidale logaritmica per ogni trapezoide decrementale [Chiou WL., J. Pharmacokinet. Biopharm., 1978, 6, 539-547]. L'area sotto la curva di concentrazione piasmatica contro tempo estrapolata all'infinito [AUC(O-inf)] è stata calcolata come somma di AUC(O-t) e C(t)/lz, dove C(t) era la concentrazione prevista in base all'analisi di regressione logaritmo-lineare all'ultimo momento misurabile .

Il tempo al di sopra della concentrazione inibitrice minima nel plasma (T>MIC) è stato calcolato manualmente mediante interpolazione grafica, dove la concentrazione inibitrice minima nel plasma è stata definita come 4 μg/ml per l'amossicillina.

I profili di concentrazione media contro tempo per l 'amossicillina e per il clavulanato sono stati derivati a ciascun momento nominale di campionamento per ogni formulazione. In casi nei quali non era quantificabile un valore successivo alla somministrazione è stato assegnato un valore pari a 1/2 dello LLQ (0,050 μg/ml) per determinare il valore medio. Nel caso in cui il valore medio calcolato fosse minore di LLQ o fosse basato su valori maggiori di 50% NQ, per tale tempo di campionamento è stato assegnato un valore di NQ.

La Cmax trasformata in forma loge e il T>MIC non trasformato per ciascuna delle formulazioni sono stati analizzati con l'utilizzo dell'analisi di covarianza (ANCOVA) interpolando un singolo termine per la formulazione e interpolando i dati che sono stati ottenuti dalla formulazione di riferimento come covariato. Gli intervalli di confidenza al 9% per le medie di ogni formulazione sono stati costruiti utilizzando la varianza residua derivata dal modello. Per Cmax, le stime degli intervalli di confidenza sulla scala logaritmica sono poi state ritrasformate ad ottenere gli intervalli di confidenza al 95% della media geometrica. Questi risultati sono stati presentati graficamente.

Le ipotesi che stanno alla base delle analisi sono state valutate mediante esame di tracciati residui. L'omogeneità della varianza è stata valutata riportando nel tracciato i residui sottoposti al criterio di student contro i valori previsti dal modello, mentre la normalità è stata valutata utilizzando tracciati di probabilità normali. E' stata dedicata una particolare attenzione a qualsiasi valore fuori limite osservato con la formulazione di riferimento.

Studio À

Nel primo studio sono stati confrontati tre dosaggi a liberazione modificata di 1750/125 mg (formulazioni da I a III) e un quarto dosaggio a liberazione modificata di 1500/125 mg (formulazione IV) contro un dosaggio a liberazione immediata di 1750/125 mg (formulazione V), come segue:

(a) un dosaggio di 1750/125 mg di amossicillina / clavulanato di potassio composto da una combinazione di una compressa a liberazione modificata comprendente 875/125 mg di amossicillina triidrato / clavulanato e 4% di gomma di xantano e una compressa a liberazione immediata comprendente 875 mg di amossicillina triidrato (formulazione I);

(b) un dosaggio di 1750/125 mg di amossicillina / clavulanato di potassio composto da una combinazione di una compressa a liberazione modificata comprendente 875/125 mg di amossicillina sodica cristallizzata/clavulanato e 4% di gomma di xantano e una compressa a liberazione immediata comprendente 875 mg di amossicillina triidrato (formulazione II);

(c) un dosaggio di 1750/125 mg di amossicillina / clavulanato di potassio composto da una combinazione di una compressa a liberazione modificata comprendente 875/125 mg di amossicillina sodica cristallizzata/clavulanato, acido citrico (156 mg) e 2% di gomma di xantano e una compressa a liberazione immediata comprendente 875 mg di amossicillina triidrato (formulazione III);

(d) un dosaggio di 1500/125 mg di amossicillina / clavulanato di potassio (composto da una compressa a liberazione modificata comprendente 500/125 mg di amossicillina sodica cristallizzata / clavulanato di potassio e due compresse a liberazione immediata comprendenti 500 mg di amossicillina triidrato (Amoxyl, SmithKline Beecham) (formulazione IV); e

(e) un dosaggio di 1750/125 mg di amossicillina / clavulanato di potassio composto da una combinazione di una compressa a liberazione immediata comprendente 875/125 mg di amossicillina triidrato / clavulanato (Augmentin, SmithKline Beecham) e una compressa a liberazione immediata comprendente 875 mg di amossicillina triidrato (Amoxyl SmithKline Beecham) (formulazione V).

Risultati

() deviazione standard

<1 >valore medio aritmetico

<2 >T>MIC è il tempo (h) al di sopra di una concentrazione di amossicillina pari a 4 μg/ml

<3 >Area sotto la curva (da 0 a 12 h, μg.h/ml)

Il profilo farmacocinetico è mostrato in Figura 3.

Studio B

Nel secondo studio sono stati esaminati due diversi dosaggi a liberazione modificata di 2000/125 mg (formulazioni VI e VII) contro un dosaggio a liberazione immediata di 2000/125 mg (formulazione Vili) come segue:

(a) un dosaggio di 2000/125 mg di amossicillina / clavulanato di potassio composto da due compresse a doppio strato secondo l'esempio 1 (formulazione VI);

(b) un dosaggio di 2000/125 mg di amossicillina / clavulanato di potassio composto da due compresse a doppio strato secondo l'esempio 2 (formulazione VII);

(c) un dosaggio di 2000/125 mg di amossicillina / clavulanato di potassio composto da una combinazione di tre compresse comprendenti ciascuna 500 mg di amossicillina (Amoxyl, SmithKlìne Beecham) e una compressa comprendente 500 mg di amossicillina e 125 mg di clavulanato di potassio (Augmentin, SmithKline Beecham) (formulazione VIII).

Risultati

() deviazione standard

valore medio aritmetico

<2 >T>MIC è il tempo (h) al di sopra dì una concentrazione di amossicillina pari a 4 μg/ml

<3 >T>MIC è il tempo (h) al di sopra di una concentrazione di amossicillina pari a 8 μg/ml

<4 >Area sotto la curva (da 0 a 12 h, μg.h/ml)

Il confronto dei valori di AUC per le formulazioni VI e VII (compresse a due strati) contro VIII (compresse a liberazione immediata) mostra che l'assorbimento del componente amossicillinico non è stato compromesso mediante il fatto di formulare una parte di questo in uno strato a liberazione lenta. Questo significa che non vi è amossicillina extra non assorbita che può altrimenti provocare problemi più avanti nel tratto gastrointestinale, per esempio a causa di una mancanza di assorbimento e della distruzione di batteri simbiotici.

Si è anche trovato che per la formulazione VI vi era una minore variabilità intersoggetto nelle concentrazioni piasmatiche di amossicillina che per la formulazione VII. Queste formulazioni erano uguali salvo il fatto che la formulazione VI comprendeva anche gomma di xantano (2%) nello strato a liberazione lenta.

Il profilo farmacocinetico per la concentrazione piasmatica di amossicillina è mostrato in Figura 4 (in cui A è la formulazione VI, B è la formulazione VII, D è la formulazione VIII).

Il profilo farmacocinetico per il componente di clavulanato era sostanzialmente uguale per le compresse a due strati e per le compresse a liberazione immediata, il che mostra che la sua biodisponibilità non veniva compromessa dal fatto di incorporarlo nello strato a liberazione immediata di una compressa a doppio strato.

La presente invenzione si estende anche a formulazioni che sono bioequivalenti alle compresse delle formulazioni VI e VII sia in termini di velocità che di grado di assorbimento, per esempio come definito dalla US Food and Drug Administration e discusso nel cosiddetto "Orange Book" libro arancio) (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 19<A >edizione, 1999).

Dati di riferimento

La compressa esistente di Augmentin 875/125 mg presenta un valore di Cmax pari a 11,6 ± 2,8 μg/ml (Physicians Desk Reference, Medicai Economics Co, 52<A >edizione, 1998, 2802). Il tempo al di sopra della MIC era circa il 40% dell'intervallo di somministrazione su 12 ore per una MIC di 2 μg/ml e circa il 30% per una MIC di 4 μg/ml (dati della SmithKline Beecham).

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Formulazione farmaceutica a liberazione modificata comprendente amossicillina e clavulanato di potassio in un rapporto da 2:1 a 20:1 in cui tutto il clavulanato di potassio e una prima parte dell 'amossicillina sono formulati con eccipienti farmaceuticamente accettabili che consentono liberazione immediata del clavulanato di potassio e della prima parte di amossicillina a formare una fase a liberazione immediata, e comprendente per di più una seconda parte di amossicillina formulata con eccipienti farmaceuticamente accettabili che consentono la liberazione lenta della seconda parte di amossicillina a formare una fase a liberazione lenta.
2. Formulazione farmaceutica come rivendicata nella rivendicazione 1 nella quale il rapporto tra amossicillina e clavulanato di potassio è da 14:1 a 16:1.
3. Formulazione farmaceutica come rivendicata nella rivendicazione 1 o 2 nella quale il rapporto dell 'amossicillina nella fase a liberazione immediata e nella fase a liberazione lenta è da 3:1 a 1:3.
4 . Formulazione farmaceutica come rivendicata in una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3 comprendente un dosaggio unitario compreso nell'intervallo da 700 a 1300 mg o da 1400 a 2600 mg di amossicillina e una quantità corrispondente di clavulanato di potassio.
5 . Formulazione farmaceutica come rivendicata in una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui il dosaggio unitario è: 1000, 875 o 750 mg ±5% di amossicillina e 62,5 mg ±5% di clavulanato di potassio; oppure 2000, 1750 o 1500 mg ±5% di amossicillina e 125 mg ±5% di clavulanato di potassio; in un rapporto nominale di circa 16.1, 14:1 o 12:1, rispettivamente, in combinazione con eccipienti o veicoli farmaceuticamente accettabili.
6. Formulazione farmaceutica come rivendicata in una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 che è una compressa e che comprende 1000 mg ±5% di amossicillina e 62,5 mg ±5% di clavulanato di potassio, in un rapporto nominale pari a circa 16:1, in cui la fase a liberazione immediata comprende circa 563 mg ±5% di amossicillina e circa 62,5 mg ±5% di clavulanato di potassio e la fase a liberazione lenta comprende circa 438 mg ±5% di amossicillina.
7. Formulazione farmaceutica come rivendicata in una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 6 nella quale 1'amossicillina della fase a liberazione lenta è costituita sostanzialmente da amossicillina sodica cristallizzata.
8. Formulazione farmaceutica come rivendicata in una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7 che è una compressa a strati e in cui le fasi a liberazione immediata e a liberazione lenta sono previste come strati separati della compressa a strati.
9. Compressa a strati come rivendicata nella rivendicazione 8 nella quale lo strato a liberazione lenta comprende un eccipiente di ritardo della liberazione che è scelto tra polimeri sensibili al pH; un polimero di ritardo della liberazione che ha un elevato grado di rigonfiamento in contatto con acqua o con ambienti acquosi; un materiale polimerico che forma un gel al contatto con acqua o con ambienti acquosi; e un materiale polimerico che ha caratteristiche sia di rigonfiamento che di gelificazione in contatto con acqua o con ambienti acquosi, o una loro miscela.
10. Compressa a strati come rivendicata nella rivendicazione 9 nella quale il polimero gelificabile di ritardo della liberazione è scelto tra metilcellulosa, carbossimetilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa di basso peso molecolare, alcoli polivinilici di basso peso molecolare, poliossietilenglicol , e polivinilpirrolidone non reticolato, o gomma di xantano.
11. Compressa a strati come rivendicata in una qualunque delle rivendicazioni da 8 a 10 nella quale lo strato a liberazione lenta comprende dal 70 all'80% di amossicillina, dall'1 al 25% di gomma di xantano, dal 10 al 20% di cariche / ausiliari di compressione, e Quantità convenzionali di lubrificanti.
12 . Compressa a strati come rivendicata nella rivendicazione 8 nella quale la fase a liberazione lenta comprende amossicillina sodica, e in cui lo strato a liberazione lenta comprende un eccipiente di ritardo della liberazione che è un acido organico farmaceuticamente accettabile presente in un rapporto in moli da 100:1 a 1:10 (sale di amossicillina su acido organico).
13. Compressa a strati come rivendicata nella rivendicazione 12 nella quale l'acido farmaceuticamente accettabile è acido citrico presente in un rapporto in moli di circa da 50:1 a 1:2.
14. Compressa a strati come rivendicata nella rivendicazione 12 o 13 nella quale è ulteriormente compreso un polimero gelificabile di ritardo della liberazione che è gomma di xantano.
15. Compressa a strati come rivendicata in una qualunque delle rivendicazioni da 12 a 14 comprendente 1000 mg ±5% di amossicillina e 62,5 mg ±5% di clavulanato di potassio e che comprende, nello strato a liberazione lenta, circa 438 mg ±5%di amossicillina sodica cristallizzata, circa 78 mg ±10% di acido citrico e facoltativamente circa il 2 % in peso di gomma di xantano.
16. Formulazione farmaceutica a liberazione modificata come rivendicata nella rivendicazione 1 nella quale la fase a liberazione immediata è formata da granuli a liberazione immediata che comprendono amossicillina e clavulanato di potassio o da granuli a liberazione immediata che comprendono amossicillina e clavulanato di potassio e ulteriori granuli a liberazione immediata che comprendono amossicillina e la fase a liberazione lenta è formata da granuli a liberazione lenta che comprendono amossicillina.
17. Formulazione farmaceutica a liberazione immediata comprendente da 950 a 1300 o da 1900 a 2600 mg di amossicillina e una quantità di clavulanato di potassio tale che il rapporto in peso di amossicillina su clavulanato di potassio sia da 14:1 a 20:1, in combinazione con eccipienti o veicoli farmaceuticamente accettabili.
18. Formulazione farmaceutica come rivendicata in una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 17 comprendente 1000 mg ±5% di amossicillina e 62,5 mg ±5% di acido clavulanico in forma potassica in un rapporto nominale pari a circa 16:1.
19. Formulazione farmaceutica come rivendicata in una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 17 che è: (a) un sacchetto a dose singola comprendente 2000, 2250 o 2500 mg ±5% di amossicillina e 125 mg ±5% di clavulanato di potassio, in un rapporto nominale pari a circa 16:1, 18:1 o 20:1, rispettivamente, o le loro corrispondenti quantità dimezzate; o (b) una compressa disperdibile o una compressa masticabile che può essere effervescente e/o masticabile comprendente 2000, 2250 o 2500 mg di amossicillina e 125 mg ±5% di clavulanato di potassio, in un rapporto nominale pari a circa 16:1, 18:1 o 20:1 rispettivamente o le loro corrispondenti quantità dimezzate, in combinazione con una base masticabile e, se effervescente, una coppia effervescente; e eccipienti o veicoli farmaceuticamente accettabili .
20. Formulazione come rivendicata in una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 19 avente valori di AUC, Cmax, e tmax sostanzialmente conformi alla Figura 4 (formulazione VI o VII).
21. Formulazione farmaceutica a liberazione modificata come rivendicata nella rivendicazione 1 comprendente un sale solubile farmaceuticamente accettabile dell 'amossicillina in una fase a liberazione lenta e che comprende ulteriormente un eccipiente di ritardo della liberazione che è un acido organico farmaceuticamente accettabile presente in un rapporto in moli da 100:1 a 1:10 (sale di amossicillina su acido organico).
22 . Formulazione farmaceutica come rivendicata nella rivendicazione 21 nella quale l'acido organico è un acido di frutta.
23 . Uso di amossicillina e clavulanato di potassio nella preparazione di un medicamento per il trattamento di infezioni batteriche in esseri umani il quale medicamento fornisce, ad intervalli di circa 12 ore: (a) da 1900 a 2600 mg di amossicillina e una quantità di clavulanato di potassio tale che il rapporto in peso di amossicillina su clavulanato di potassio sia da 2:1 a 20:1; O (b) da 1400 a 1900 mg di amossicillina e una quantità di clavulanato di potassio tale che il rapporto in peso di amossicillina su clavulanato di potassio sia da 2:1 a 14.1, così che il regime di somministrazione fornisca una concentrazione piasmatica media di amossicillina pari a 4 μg/ml per almeno 4,4 ore e una concentrazione piasmatica massima (Cmax) media di amossicillina pari ad almeno 12 μg/ml .
24. Formulazione farmaceutica comprendente amossicillina e clavulanato di potassio in un rapporto da 1:1 a 30:1 nella quale l 'amossicillina è messa a disposizione nella forma di una miscela di amossicillina triidrato e amossicillina sodica in un rapporto da 3:1 a 1:3 .
25. Formulazione farmaceutica a liberazione lenta comprendente amossicillina (come unico principio attivo) formulata con un eccipiente di ritardo della liberazione che provoca una liberazione lenta dell'amossicillina dalla formulazione, e escluse compresse che comprendono da 400 a 500 mg di amossicillina triidrato o una miscela comprendente almeno il 70% di amossicillina triidrato e fino al 30% di amossicillina sodica e idrossipropil metilcellulosa .
26. Formulazione farmaceutica come rivendicata nella rivendicazione 25 in cui l'eccipiente di ritardo della liberazione è gomma di xantano.
27. Un corredo completo comprendente una formulazione a liberazione immediata comprendente amossicillina e clavulanato di potassio, facoltativamente con una formulazione convenzionale (liberazione immediata) comprendente amossicillina, e una formulazione a liberazione lenta comprendente amossicillina (e senza clavulanato di potassio).
28. Granuli compattati per l'uso in una formulazione farmaceutica come definita nella rivendicazione 1 o nella rivendicazione 25 i quali granuli comprendono amossicillina sodica, cellulosa microcristallina e un acido organico o un polimero di ritardo della liberazione o una loro miscela. Figure 2 - Dissolution Profile for tablets of Examples 1 and 2 Figura 2 - Profilo di dissoluzione per le compresse degli esempi 1 e 2 % amoxycillin dissolved % di amossicillina disciolta Formulation VI Formulazione VI Formulation VII Formulazione VII Time (minutes) Tempo (minuti) Figure 3 - Mean Amoxycillin Plasma Profiles for Study Ά Figura 3 - Profili plasmatici medi di amossicillina per lo studio A Amoxycillin Concentration (g/mL) Concentrazione di amossicillina (g/ml) Cmax Requirement 16 μg/mL Requisito di Cmax 16 (g/ml) Time After Dose (h) Tempo dopo la somministrazione della dose (ore) Figure 4 - Mean Amoxycillin Plasma Profiles for Study B Figura 4 - Profili plasmatici medi dell'amossicillina per lo studio B Amoxycillin Conc. (g/ml) Concentrazione di amossicillina (g/ml) Cmax Requirement Requisito di Cmax Time After Dose (h) Tempo dopo la somministrazione della dose (ore)