HU229097B1 - Pharmaceutical compositions containing amoxicilline and clavulanic acid potassium salt - Google Patents

Description

AmoxicxXXink és kto&wHfeX&vulaaá&ofc fea»ba.Xmax&

Szabadalmi

A találmány amoxiciliint és kálium-kiavulanátot tartalmazó gyógyszerkészítményekre, különösen tabletta készítményekre, valamint a győgyszerkészitmányskben történő felhasználásra szolgáló tömörített granulákra vonatkozik.

Az amoxicillin ismert p-Xaktám antibiotikum, a káiium-kiavuianát pedig ismert p-iaktemáz inhibitor. Amozioiiiint és káIrnm-kiaynlanétot tartalmazó termékeket ^Aagmentin* védjegy alatt a SmithRline Beeeham forgalmaz a kereskebelemben. Az ilyen termékek különösen jel alkalmazhatók a. közösségben szerzett fertőzések, különösen felnőttek felső légúti fertőzéseinek, valamint gyermekek esetén a középfülgyulladás {otitis média} kezelésére.

A korábbiakban mát engedélyezték az amoxicillin és a kálinm-klavulanát különféle tabletta készítményeinek a forgalmazását, amilyenek például a 250/125, 500/125, 500/62,5 es 875/125 mg amoxieiliin/klavulánssv kombinációt tartalmazó hagyományos lenyelendő tabletták (ahol a kombinációkban a klavulánsev kálium-klavulanát formájában van). Ezekben a tablettákban az smoxiciliin/klavülánsav tömegarány — az előbbi sorrendnek megfelelően — 2il, 4:1, 6:1 és 7:1. A 875/125 mg-os tablettát annak érdekében fejlesztették, ki, hogy biztosithatő legyen egy napi kétszeri beadási rendnek — bid — megfelelően alkalmazható tabletta készítmény. Olaszországban ás Spanyolországban forgalmazzák ugyanennek a készítménynek a napi háromszori beadási

XX x

X

X X χχχχ χχχχ Jí X s «χχ

X X

X xxx rendnek — tld — ^megfelelően alkalmazandó formáját le. Az 500/62,5 mg-is tablettát le a bid adagolási rendben beadható tabletta készítmény biztosításához fej leértették ki; a 12 óránként beadott két tabletta alkalmazása előnyösebb, mint egyetlen 1000/125 mg-os tabletta beadása. Franciaországban kapható agy 1000/125 mg-os egyetlen dózisú készítmény is, azonban az egydőzisú készítmény nem tabletta, hanem ostyátok (saohet) formájában kerül £orgalmazásra. A jóváhagyott kezelési rend jellegzetesen egyetlen dózisban beadott 125 mg kálium-klavulanátra vonatkozik.

A bO 97/09042 sz. (SmithKilne Beecham) közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan tabletta készítményeket Ismertetnek, amelyek 12:1-20:1# előnyösen 14:1 tömegarányban tartalmaznak amoxicillin/klavulánsav kombinációt. Ezen kívül utalnak arra, hogy az előnyös 1750/125 mg~os dózis két tabletta formájában is biztosítható, amelyek közül az első tabletta 875/125 mg amoxíoillín/klavulánsav kombinációt, a második tabletta pedig 875 mg amoxiciliint tartalmaz. A leírás szerint a 14:1 tömegarány jól alkalmazható a potenciálisan gyógyszarrezisztans S. pnenmoniae (DRSP? által okozott bakteriális fertőzés empirikus kezelésére. Ugyanebben a szabadalmi bejelentésben leírnak olyan# 80 mg/kg/nap amomí dilin dózis beadására szolgáló gyermekgyógyászati készítményeket is# amelyek 14:1 tömegarányban tartalmaznak amoxiciliint és kiavnlanátot« Az adatok arra utalnak, hogy egy ilyen dózis megfelelő anfibiotlk.ua koncentrációt biztosit ahhoz# hogy MIC d 4 pg/m.l amoxícillin */- klavulánsav alkalmazásával a b&SF-t elpusztítható ·\ .5

X * Φ Φ Φ χ Φ Φ ΦΦ Φ

Φ Φ Φ Φ »Φ «Φ

Φ χ φ φ φ Φ φ φ Φ φ φ Φ Φ Φ w legyen [Sottenfie'ld et al., Pbddvhh Wect. Dis. J., 17, 963-968 (1998;].

A WO 94/16696. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés általános formában szél arról, .hogy a klavulánsav nem várt módon fokozhatja az amoxicillinnek az olyan rezisztencia mechanizmussal rendelkező mikroorganizmusokkal szembeni hatékonyságát, amelyek rezisztencia mechanizmusa nem β-laktamáz médiáit .

Az amoxiciilin és a kálium-klavulanát kereskedelmi forgalomban kapható tabletta készítményei olyan értelemben konvencionális készítmények, hogy amint a tabletta elérte a gyomrot, a hatóanyagok azonnal felszabadulnak a készítményekből. A korábbiakban felvetődött annak lehetősége is, hogy olyan készítményeket fejlesszenek ki, amelyek módosított hatóanyag™felszabadulási profillal rendelkeznek, lehetővé téve ezáltal, hogy az egyes dózisok között hosszabb időintervallum legyen beiktatható, például a 8 óránkénti beadás (tid, q8h) helyett 12 óránként beadást (bld, q'12h) lehessen alkalmazni.

Például a WO 95/20346 sz. (SmithKline Seeeham) közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan, amoxícillint és adott esetben kálium-klavulanátot tartalmazó rétegezett tablettákat ismertetnek, amelyek egy azonnali hatóanyag-íeisz&hadítású első réteggel, valamint egy lassú hatóanyag-feiszabadítású második réteggel rendelkeznek. A legszélesebb amoxioíllín/.kla~ vulánsav tömegarány 30 j.l és 1:1 közötti értékű, amelyen beiül előnyös tartományként a 8:1-től l:l~ig terjedő tömegarányt jelölik meg. Az amoxiciilin alkalmasan amoxiciilin—tríhidrát ** »φφ φ*

X «ΦΦ φ «· ΦΦΧ φφφφ formájában van. Aa ilyen kétrétegű tabletták bemutatott példáiban srsoxlciliiotrihidrát van az azonnali hatéanyag-felszabedifésű rétegben, illetve amoxiciliin. és klavuianát van a lassú hatóanyag-felszabadítású rétegben. Többrétegű tablettákat általánosabb formában a WO §4/06416. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetnek. Klavulánsavat és amoxidiliét tartalmazó további kétrétegű tablettákat Írnak la a Wö §8/05305 sz. (Quadrant Holdinge Ltd.) közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, Etekben a tablettákban at első réteg amoxicillint, a második réteg pedig klavulanátor, valamint a klavuianát komponens stabilizálásra szolgáló trehalőz vivőanyagot tartalmaz.

A bO 95/28X48. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan amoxicíilin/kálíum-klavulanát tabletta készítményeket ismertetnek# amelyek egy amoxicillint és kálium-klavulanátot tartalmazó külső bevonattal körülvett, amoxicillint és kálium-klavulanátot tartalmazó, egy, a hatóanyag-fel.szabadulást késleltető szerrel bevont tablettamaggal rendelkeznek. A hatóanyag-felszabadulást késleltető szer egy bélben oldódó bevenat_f Így a külső réteg tartalma azonnal felszabadul, majd egy második, fázisban késleltetve, a bél elérésekor szabadul fel a tablettamag hatóanyag-tartalma. A Hö 96/04908 sz. (Sm.ilhKl.ine Beecham) közzétett nemzetközi szabadé Imi bejelentésben olyan amoxicillin/kálium-klavulanát tabletta készítményeket ismertetnek, amelyek amoxicillint és kálium-klavulanátot tartalmaznak egy azonnali hatóanyag-felszabadítású mátrixban, valamint amoxicillint és kálium-klavulanátot tartalmazXX nak késleltetett hatöanyag-féiszabaditáed granuXákban. Az említett granulák bélben oldódó bevonattal vannak ellátva, Így a hatőanyeg-felszabednlésát mindaddig késleltetik, amíg a granolák elérik a belet. A WO 96/0á008sz.(Smitbklíne Seecham) közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan grsnulákhöX áliő, késleltetett vagy tartós hatóanyag-felszabaditásO amoxicillín/káilum-klavuianát készítményeket Ismertetnek, amely granolák egy amoziclilint tartalmazó réteggel körbe vett, amoxiciilint és kálium-kiavulanátot tartalmazó magból állnak. A WO 94/27557 sz. (SmithKiln.é Beecham) közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben bidrofőb viaszos anyag alkalmazásával, majd termikus infúziójával előállított, szabályozott hatóanyag-felszabadításé, smoxi.cilii.nt és fclavuiénsavat tartalmazó készítményeket iamertetnék.

AmoxiciiXint tartalmazó szabályozott hatóanyag-felszabadításé készítményeket több helyen is leírtak már a korábbiakban, beidéül Arancibla egy 500 mg amezioillint tartalmazó szabályozott hatóanyag-felszabadltáen készítmény farmakokinetlkai tulajdonságait és biológiai hasznosíthatóságát ismerteti íArancibia ez al,, lat. J. ot Ctts. Psiuen, Txzx. ara Tcx., 25, 07-100 (1987)1. További részieteket nem közéinek a készítményről. Azonban a készítményt úgy tervezték meg, hogy az alsó 00 pere ideje alatt a hatóanyag 21-35 á-át, 0 óránál 51-65 f-át, 0 óránál 70-80 %-át, 8 óránál 01-90 %-et, és 12 óránál, több mint Oá O-át tegye szabaddá. A szerzők azonban csak csekély összefüggést találtak az in vitro oldódási sebesség és e testben tapasztalt farmakokínetikai viselkedés között. Hilton és munka-* χ«».« φ* φ φφ «φ φ φ φ * χ φ * φ χ Φ φ >

Φ Φ .* Φ j< Φ Φ Φ * Φ Φ φ φ φ χ φ φφ χ φ φ χ φ társai egy alternatív szabályozott hatóanyag-felszabadításű tablettát ismertetnek [Hilton et al., International Journal of Pharmaceuhcs, 86, 79-88 [1992)], amely tabletta egy hidrofil polimer mátrixszal és egy gáztelszabadítási rendszerrel rendelkezik, miáltal íntragastríous fennmaradást biztosítva növekszik a gastricus reteneló ideje. Az utóbbi megoldás nem volt előnyösebb, mint a hagyományos kapszula készítmény, mível a biológiai hasznosíthatósága csekélyebbnek bizonyult. Hilton és munkatársai leírtak egy olyan, 750 mg-os szabályozott hatóanyag-felszabadításű tablettát is, amelybe (hidroxi-propii)-metil-celluiőz-acetát-szukcinát bélben oldódó polimert építettek be [Hilton et al.# International Journal of Pharuaceütics, 82, 7 37-743 (1993)}. Azonban ez a tabletta sem. bizonyult jobbnak# mint a hagyományos kapszula készítmények. A kapszulában alkalmazott azonos dózishoz képest a tabletta biológiai hasznosíthatósága csak. 64,8 %os mértékűnek bizonyult. A közelmúltban leírtak egy olyan, (hidroxi-propii)-metii-ceiluiőzból álló mátrixban 500 mg amoxicillint tartalmazó tablettát# amelyet úgy terveztek meg, hogy a tabletta az első három órában a tartalmának 50 %~át, nyolc óra alatt pedig teljes egészét tegye szabaddá (Hoffnam et al., Journal nt Controlleo Rslsase# 54, 29-3? [1998); valamint WO

98/22091. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés]. A kapszula készítményhez képest szignifikáns mértékben megnőtt a MIC feletti idő, azonban ez még mindig nem volt elegendő ahhoz, hogy 12 órás adagolási intervallumot lehessen alkalmazni. Az értékelés 0,2 gg/ml elméleti MIC értékre vonatkozott.

A már hivatkozott vizsgálatok eredménytelenségét részben <· «Ψ.1Χ 4 X Χ.4 4'« ΧΧΧ4 Χ44*

XX X 4* XX XX X

X X' 4 X 4 4 X 4 4 χ

X X 4 X χ X XX «** 44 Χ44 4* X 4*Χ X magyarázhatja az a tény, hogy a vékonybélben a hatóanyag abszorpciós tartománya (ablaka) viszonylag szűk, valamint hogy a hatóanyag felezési Ideje viszonylag rövid. Ez egyben megoldandó feladatot jelent az olyan emoxfcillin készítmények kidolgozásához, amelyekben a hatóanyag-felszabadulás hatékonyan módosítható. Ezen kivel az amoxioillin gyors eliminációja (a kiválasztási félidő 1,3 óra) megnehezíti a szérumkonoentráoiők fenntartásét, mivel a testből történő eiesramce nagyon gyors.

Az amoxiciliint és kállum-kiavuianátot tartalmazó jelenlegi tabletta készítményekben, az. amoxioillin am.oxiciilin--trihiörét formájában van jelen, mivel ennek a formának az alkalmazása nagyobb tárolási stabilitást biztosit, mint szóké a készítményeké, amelyekben az amoxioillin nátrium-amoxiciilin formájában van (2 COS 530 sz. nagy-hritanniai szabadalmi leírás, Beeoham Group Itd.). Az amoxiciliint és kálinm-klavolanátot tartalmazó, intravénás beadásra szolgáló jelenlegi készítményekben azonban alkalmaznak amoxioillin komponensként nátrium-amoxiciliint. A nátrium-amoxiciliint porlasztva szárított formában alkalmazzák.

A 0 131 147. európai szabadalmi bejelentésben (Beeoham Group pác) leírják a. nátrium-amoxiciiiinnek egy további torzsáját is, ami az ógynevezett kristályos nátrinm-amoxicillin’h A WO &9/éz310 az. (SmithKline Beeoham) közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben további eljárásokat ismertetnek az amoxioiliin sóinak, köztük, a nátrium-amoxiciilinnek. az előállítására. Az amoxioiiiin-trihidráthoz képest a nátrium-amoxiciilin. viszonylag vizoidékonyt

Kiavelánsavst ás gyógyászatilag elfogadható szerves savat

X «

Χφ*Χ «£ΧΦ ΧΦφΧ X Φ X

X X Φ Φ X

X XX vagy ennek sószerü származékait, például kalcium-nitrátot tartalmazó készítményeket a WC 9c/079ö8s£x (SmithKline Beecham) közzétett nemzetközi szabadalmi bej elsütésben már leírtak a korábbiakban. Az ilyen készítmények esetén azt kívánták elérni, hogy a kaicíum-citzát jelenléte elősegítse a klavuianáttartalmú termékek orális beadásával együttjáró gastroíntestinalis intolerancia szuppresszálását.

Az 5 051 262 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Elán Corp.) szerint egy szerves savat építenek be egy módosított hatóanyag-íelszabadítású készítménybe, annak érdekében, hogy olyan mikrokörnyezetet biztosítsanak, amelyben a lokálisan módosított pH elősegíti a hatóanyag degradációval szembeni védelmét,

A fertözésellenes hatóanyagokkal, például az amoxíeillín/kálium-klavuianát kombinációval szemben fokozottan rezísztens patogén organizmusok, például a légzőszerv! fertőzésekben megtalálható organizmusok közül különösen jelentős a gyógyszerrezisztens o. pneumoniae. Az S. pneumoníae penicillinnel szembeni fokozott, rezisztenciája (a módosított penicillinkötő proteinek következtében.) az egész Földön kifejlődött. Ez a fokozott rezisztencia jelentősen rontja a klinikai gyógyítás eredményességét (lásd például: P. c. Applebaum, Pro, Itt, Dis. 3., IS (10), 932-939 (1996)1, Ezeket a penícillinrezisztens S, pneumoníae (PRSP) baktériumokat ”DRSP”~ként (drug resistant S, pneumonise) is rövidítik, mivel gyakran nemcsak a penicillinnel szemben matatnak mérsékelt érzékenységet# hanem a mi krőbaell en.es hatóanyagok széles körével szemben, ezen belül a makrolidekkel, az «· φ > * φ φ φ

Φ** ΦΦ φφ« XX

X* ΦΦΦΦ ΦΦφΦ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ φ * Φ Φ azalidekkel, a béta-'laktáxnokkal, a szalfonamidokkal és a tatracikline'kkel szemben is. A MIC koncentrációk és a farmakokinetikai tulajdonságok alapján néhány újabb kinolon mellett továbbra is a (klavulanáttal vagy kiavulanát nélkül alkalmazott) amoxiciilin maradt az S. pneumoniae fokozottan rezísztens izolátumaival szeriben.! .leghatásosabb orális hatóanyag. A rezisztencia aránya (és a MIC érték) azonban folyamatosan emelkedik. Az S. pneumoniae penicillinrezisztenciát az MCCLS (National Committee fór Ciinical Laboratory Standards) által kialakított kritériumok alapján az alábbiaknak megfelelően értékelhetjük; a szuszceptibilis törzsek legfeljebb 0,06 pg/mi MIC értékkel rendelkeznek? a közepes rezisztencia esetén a MIC érték 0,12 pg/mitől 1,0 gg/ml-íg terjed; míg penicíllinrezisztencla áll fenn, ha a MIC érték 2 pg/ml vagy ennél nagyobb. Ezenkívül megállapítást nyert, hogy jelenleg a pneumococcusok mintegy 10 %-a esetén 2 pg/ml az amoxiCiliin MIC érték.

A fentiek alapján érthető, hogy folyamatos igény van olyan, új amoxicillin/klavulanát készítményekre, amelyek az ismert biztonságos profilt és széles hatásspektrumot javított

DRSP-vel, ezen belül PESR-vei szembeni aktivitással ötvözik az olyan, nagyobb MIC értékű légzőszerv! fertőzések empirikus kezelésében, amelyekben a patogén valószínűsíthetően S. pneumonzae, PL influenzáé vagy M. cafarrhaiis.

A β-Iaktámok, köztük az amox.icil.lin esetén ismert, hogy a minimális gátlás! koncentráció feletti idő (T > MIC) a hatékonysággal legközelebbi kapcsolatban álló farmakodlnamí kai paraméter. Különféle β-iaktámok esetén 85-100 %-os bakteriológiai

Φ *:

X φφ*

ΧΦ φ· φ * φ «φφ φ φ φ φ

Φ φφφ Φ gyógyulási arányt érhető el, ha az adagolási intervallum (azaz a két beadás között eltelt idő) több mint körülbelül 40 %-ában meghaladják a szérumkoncentráciők a MIC értéket [Craig and Andes, PSD. lat. Dis. J., 15, 255-259 (199€) }. Például 12 órás adagolási intervallum esetén ez az időtartam körülbelül 4,8 óra.

Egy további olyan paraméter, ami fontos lehet, a maximális plazmakoncentrációnak (C_max) a MIC értékre vonatkoztatott aránya, mivel ez vonatkozik rezisztencia esetén a szelekciót eldöntő hatékonyságra. Tűi alacsony arány elősegítheti a rezisztens törzsek kifejlődését. Előnyösen a C^_ax érték lényegesen nagyobb, mint a MIC érték, például legalább kétszer akkora, meg előnyösebben legalább háromszor nagyobb, legelőnyösebben a MIC értéknek legalább négyszerese.

A jelenleg kapható 875/125 mg-os Augme.nt.in tablettával végzett klinikai vizsgáltok során megállapították, hogy amikor a beadást 12 órás intervallumokkal végezték, a MIC feletti idő 2 gg/mi MIC értéknél körülbelül. 4 0 %, viszont 4 pg/ml MIC esetén csak körülbelül 30 % volt. A jelenleg kapható 575/125 mg-os Augmentin tabletta C_max értéke 11,6 ± 2,8 gg/ml [Pnys.iciana beak Peference, Msdicai Economics Co, 52 edition, 2802 (1998)}.

Az előbbi megfontolások alapján érthető, hogy állandó igény van az am.oxiciilín/klavul.a.nát kombinációk olyan, új adagolási programjai iránt, amelyek az amoxicillin esetén optimalizált farmakoki.net lkai profilokat nyújtva, ugyanakkor a klavuianát biológiai hasznosíthatóságát nem csökkentve maximalizálják a terápia hatékonyságát, különösen a rezisztensebb baktériX Φ Φ Φ'

Φ Φ · Φ φ φφφφ ΦΧΦΦ ♦* Φ ΦΦ ΦΦ φ φ φ

ΦΧΦΧφφφφφ * φ « φ φ * φ φ

ΦΦΦ »φ ΦΦΧ ΦΦ Φ φφφ Φ umokkal szemben, és ezzel egyidejűleg minimalizálják a rezisztencia (további) kifejlődését. Azt találtuk, hogy az amoxicil.1.innék a korábbiak használtaknál nagyobb dózisainak az alkalmazásával megvalósítható az előbbi célkitűzés.

Ennek megfelelően, a jelen találmány módosított hatóanyag™ felszabaditású gyógyszerkészítményt biztosit, mely amoxicillint és kálinm-klavuianátot tartalmaz, 14:1-20:1, előnyösen 14:116:1 arányban, a készítményben a teljes kálium-klavnlanát menynyiség és az amoxioillin egy első része győgyszerészetiieg elfogadható adalékokkal van elkészítve, melyek lehetővé teszik a káiium-klavuianát azonnali felszabadítását, azonnali hatóanyagfelszabadításé fázis képzésére, tartalmaz továbbá egy második amoxiciiiin részt, győgyszerészetiieg elfogadható segédanyagokkal elkészítve, melyek a. második amoxiciiiin rész lassabb felszabadítását megengedik, lassú hatbanyag-feiszabaditásű fázis képzésére, és amelyben az amoxioillin arány az azonnali felszabad! tásű és a lassú felszabadításé fázisban 3:1-1:3.

Előnyösen az adagolási program legalább 4,4 órán át, előnyösen legalább 4,6 órán keresztül, még előnyösebben legalább

4,8 órán át, legelőnyösebben körülbelül 6 órán keresztéi vagy még hosszabb ideig biztosít 4 pg/ml~es átlagos amoxiciiiin plazmakoncentrációt.

Még előnyösebben az adagolási program legalább 4,4 órán át, még előnyösebben legalább 4,6 érán keresztéi, legelőnyösebben legalább 4,8 órán át 8 pg/ml™ss átlagos amoxiciiiin plazmakoncentrációt biztosit.

Előnyösen az adagolási program által biztosított amoxicilη lé. * φ φ Φ φ Φ ΧφνφφφφφφφΑφΦ *« Φ «» φΦ Φ Φ φ * * Φ Φ Φ Φ Φ Λ φ * * Φ Φ «ί Φ X Φ

ΦΦΦ ΦΦ X φ φ φφ φ- φ φ φ φ'

Un átlagos maximális plazmakoncentráció (¢3^) értéke legalább 8 pg/ml, előnyösen legalább 12 pg/ml, még előnyösebben legalább 14 ng/ml, legelőnyösebben legalább lő mg/mi.

Előnyösen az amoxicillin átlagos plazmakoncentrációját és az amoxicillin átlagos maximális plazmakoncentrációját azt követően mérjük, hogy egy amoxicíllint tartalmazó készítményt egy könnyű étkezés kezdetekor orális úton beadtunk.

A találmány szerinti megoldással kezelhető bakteriális fertőzések körébe — egyebek mellett — például a következő infekciók tartoznak; az S, pneumoznae [ezen beiül a gyógyszerrezisztens S. pneumoníae (DRSP;j organizmusok, például penicillinrezísztens U pnea/soniae CPRSPs és/vagy a -laktamázt termelő légszős-zervi patogének, leginkább a E. influenzáé és az M. cátarrhslís által okozott fertőzések, amilyenek például, a légzőszerv! fertőzések, köztük közösségben szerzett tüdőgyulladás (community acquired pneumoniae; GAP), krónikus bronchitis akut rohamai (AECB) éa akut bakteriális sinusitis (ABS), ahol a jobb farmakokinetikaí profillal elérhető nagyobb töréspontok, a. jelenleg alkalmazott antibakteriális szerekhez képest különösen előnyösek. A legtöbb járóbeteg légzőszervi fertőzést S. pneumoniae és/vagy a β-laktamázt termelő baktériumok okozzák, és az ilyen fertőzéseket empirikusan kezelik. Ezért érthető, hogy jelentős igény van olyan kezelési eljárások iránt, amilyen például a találmány szerinti eljárás is, amelyek valamennyi ilyen patogént lefedő hatásspektrumot biztosítanak. A terápia, időtartama általában 7 naptól 14 napig terjed, jellegzetesen 7 napos az olyan indikációk esetén, amilyenek például a krónikus bronchitís akut rohamai, de 10 nap például az akut bakteriális sinusitit esetében. Az adagolási rend tipikusan felnőtt, és nem gyermek betegek részére van megadva.

Amennyiben eltérően nem jelöljük, az ”asíoxici.l.lin“ kifejezés általános értelemben használva az amoxiciliinre vagy egy alkálikus sójára egyaránt kiterjed; a kifejezés különösen az amoxicillin—trihidrátra és (kristályosított) nátrium-amoxícillínra vonatkozik.

Amennyiben másképpen nem jelöljük, az amoxicíilin és a (kálium-)kiavularát tömegei a megfelelő szabad sav ekvivalens tömegeire vonatkoznak. Szer· kívül hangsúlyozni kell, hogy a gyakorlatban a készítményekbe beépítendő amoxiciilin és klavulanát tömegei az amoxieillin és a klavulanát hatékonyságát figyelembe véve tovább módosíthatók.

A jelen leírásban alkalmazott “azonnali hatóanyag-feisza™ bsditásü kifejezés arra utal, hogy orális beadás után a hatóanyag-tartalom nagyobb része viszonylag rövid idő alatt, például 1 órán belül, előnyösen 30 percnél rövidebb idő alatt felszabadul. Az ilyen azonnali hatőanyag-felszabaditású készítmények körébe tartoznak a hagyományos lenyelendő tabletták, a diszpergálható tabletták, a rágótabletták, egy agydózisű ostyatokok és kapszulák.

A jelen leírásban alkalmazott módosított hatóanyag-felszabaditású” kifejezés arra utal, hogy egy gyógyszerkészítményből egy hatóanyag kisebb sebességgel (lassabban) szabadul fel, mint egy azonnali hatőanyag-felszabaditású készítményből, például egy hagyományos lenyelendő tablettából vagy kapszulá• ** **♦# * * *

Φ ·**·« Φ * # ¥

S »»'# Φ ható-χ Λ

Λ** ^Αν * ** * >

* * * * * .* * *** »<· «#.« jj hói, éa ahol a folyamat magéban foglalhat agy azonnali anyag-íelszsbadnlású fázist és egy lassú hstőanyag-felszabadul ásó fétist Is, A módosított hatőanyag-feiszabaditásű készítmenyek jól ismertek a szakterületen [lásd például; Aemlngton; Aáo Science and Aruetice of Rharnaey, hineteenth hdn (1.995) _? Mack Pubiishing Co, Pennsylvania, USA].

A találmány szerinti módosított hatdanyag-felszabaditasú készítményeket előnyösen úgy formáljuk, hogy az amozácillin felszabadulása túlnyomórészt a gyomorban és a vékonybélben történjen meg, és Így maximalizáljuk a vékonybélben lévő specifikus amoxicillin abszorpciós helyeken történő felszívódást. Az amoxicillin hatóanyag-felszabadulási profilja előnyösen egy olyan azonnali hatóanyag-felszabadulási, komponensből all, amelyet ezt kővetően kiegészít és kiterjeszt egy lassú hatóanyag-felszabadulásé komponensből származó folyamatos hatóanyag-felszabadulás, Előnyösen a kálium-kisvuisnát lényegében azonnal felszabadul a készítményből, amikor a készítmény eléri, a gyomrot, Így a kéilum-klavulanét a gyomorból szívódik fel, miáltal minimalizálódik a gyomor tartós hatása által okozott bomlás kockázata. Az ilyen készítményeket előnyösen úgy formáljuk, hogy az amcsieillin és a káliam-klsvnlanát felszabadulása túlnyomórészt a készítmény bevétele utáni 3 órán beiül megtörténj en.

Jellegzetesen egy dózis 12S mg káiiam-klavulanétot biztosit, ami azonos a jelenlegi, kisebb mennyiségű amoxioi. XI lnnél, együtt történő beadásra engedélyezett mennyiséggel,

Az amoxicillin és a kaXiem-kXavuXsnát reprezentatív módé* * * * φ * φ φ **·* φφ.φ φ. φ sitctt hatóanyag-felszabedltáső dózisai például — az előbbi sorrendnek megfelelően —> 1500/125, 1750/125 és 200Ö/12S mg mennyiségnek felelnek meg. Az amoxiciliin és a kálium-klavulanát egy előnyös dózisa 2000/125 mg értékű.

Egy módosított hatóanyag-felszabaditáaó készítményben lévő dózis összeállítható több lenyelendő tablettából vagy kapszulából, például két, három; vagy négy tablettából vagy kapszulából, amelyek némelyike amoxícilXint és kálium-klavulanátot is tartalmaz, mások pedig kálium-klavulanátot nem, csak amoxiciliint tartalmaznak. Például egy 2000 mg amoxicíllinből és 125 mg kálium-klavulanátból álló dózist kialakíthatunk két olyan tablettából, amelyek mindegyike 1000 mg amcxicillint és 62,5 mg kálium-klavulanátot tartalmaz, vagy amelyek közül az egyik 1000 mg amoxiciliint, a másik pedig 1000/125 mg amoxicillin/kálium-klavulscát kombinációt tartalmaz, vagy két olyan tablettából amelyek mindegyike 500 mg amoxiciliint tartalmaz, és egy olyan tablettából, amely 1000/125 mg amoxicillin/kálium-klavulanát kombinációt tartalmaz, illetve négy olyan tablettából, .amelyek mindegyike 500/32,25 mg amoxícillin/káiium-kXavuXanát kombinációt tartalmaz. Ezen kívül egy 1750 mg amoxicillinböi és 125 mg kálium- kis vulanátból álló dózist összeállíthatunk két olyan, tablettából is, amelyek mindegyike 575/62,5 mg amoxicillin/káiium-klavulanát kombinációt tartalmaz, állatva két olyan tablettából is, amelyek agyika 875 mg amoxiciliint# a másik pedig 875/125 mg amoxicí.ilin/kálium-klav’uianát kombinációt tartalmaz.

Az egyik előnyös tabletta 1000/62,5 mg amoxicillin/kálium-klavulanát kombinációt tartalmaz.

A módosított: hatóanyag-felszabadításű készítményekben a dózist egyetlen tabletta formájában is kialakíthatjuk. Az alkalmazandó hatóanyag-mennyiségek miatt ez az egyetlen tabletta előnyösen nem egy lenyelendő tabletta, hanem egy diszpergálhatő tabletta vagy egy rágótabletta, ami pezsgő és/vagy diszpergálható tabletta vagy egy diszpergálhatő tabletta is lehet. Egyetlen egységdózist egydőzisú ostyátok formájában is kialakíthatunk. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a dózist több kisebb, például kétszer 1000/62,5 mg vagy négyszer 500/32,25 mg amoxícillin/kálium-klavuianát kombinációt tartalmazó nem-lenyelendő tabletta vagy ostyátok formájában is összeállíthatjuk.

A jelen leírásban alkalmazott lassú hatóanyag-felszabadulás kifejezés azt jelenti, hogy orális bevételt követően a hatóanyag-tartalom (ebben az esetben az amoxicíilin) egy'viszonylag hosszú időtartam alatt fokozatosan, de folyamatosan vagy hosszú idő alatt, szabadul fel, valamint hogy a hatóanyag-felszabadulás akkor kezdődik meg, amikor a készítmény eléri a gyomrot, és amikor megkezdődik a szétesés/oldődás. A hatóanyag-felszabadulás meghatározott időn keresztül folyamatos, ami a belek eléréséig vagy még azt követően is folytatódik. Ettől eltérő a késleltetett hatőanyag-feiszabadításű kifejezés, amelyet akkor alkalmazunk, amikor a hatóanyag felszabadulása nem kezdődik meg azonnal a gyomor elérésekor, hanem csak bizonyos idő elteltével, például amikor a készítmény eléri a beleket, feltéve, hogy a növekvő pH-t alkalmazzuk a készítményből történő hatőanyag-feiszafoaduiás megindításához.

& módosított hatőanyag-feiszabadításű készítmény előnyösen olyan in vitro oldódási profillal rendelkezik# amelyben az amoxiciliin-tartalom 45-65 5-a# előnyösen 4 5-S5 %-a 30 percen belől oldódik? továbbá amelyben az amoxíclliin-tartalom 50-75 %-a# előnyösen 55-65 %-a 60 percen belül oldódik? továbbá amelyben az amoxieillín-tartalom 55-85 %-a# előnyösen 60-78 %-s 120 percen belül oldódik? továbbá amelyben az amoxícillin-tartalom 70-SS %-a# előnyösen 75-85 1-s 180 percen belül oldódik? és amelyben az amoxicíllin-tartalom 70-160 %-a, előnyösen 75-100 %-a. 240 percen belül oldódik. Összehasonlításként: egy hagyományos# azonnali hatóanyag-felszabadítású amoxicillin tabletta 30 perc alatt lényegében teljesen feloldódik. Az oldódási profilt szabványos oldódási vizsgálatban [lásd például: <7ll> Oissolutíon Test# Apparátus 2# US? 23 (1895)1 mérhetjük# amelynek során 900 ml ionmentes vizet és 75 fordulat/perc keverősebességet alkalmazunk,

Előnyösen a módosított hatóanyag-felszabaditásá készítmény az amoxiciilinre nézve in vívó egy kétfázisú profillal rendelkezik# aminek van egy kezdeti# az azonnali hatőanyag-felszabaditásű fázisból származó robbanásszerű szakasza# ami egy elfogadható értéket biztosít# és ezt kiegészíti a lassú hatóanyag-felszabaditású fázisból, származó további szakasz# ami pedig elfogadható értékre növeli a T > MIC paramétert.

A módosított batóanyag-felszabaóitásű készítmény előnyösen olyan görbe alatti terület (^wArea Undor the Curve*# AUC> értéket biztosit# ami lényegében# például legalább 80 %-ban# előnyösen legalább 96 %-ban# még előnyösebben körülbelül löü á-ban hasonló ahhoz# mint amit az amoxicillin azonos idő alatt# ha:· φ φ φ * φ

Φ* *

X *

Λ » *

ΦΦ* ΦΦ

X *

ΦΦ ** φ *

Φ *

ΧΦΦ Φ'*

ΦΦΦ φφΦΦ ♦«*» χ φ * * φφφ φ φ φ * φ ΧΦΦ * gyományos (azonnali hatőanyag-felszabadításű) készítmény formájában alkalmazott megfelelő dózisa eredményez, és ezáltal a lessé hatóanyag-felszabaditásű komponensből származó amoxiciliin komponens abszoprciója maximalizálható.

Egy találmány szerinti dózis eseten a farmakokínetikai profilt egy önkéntes humán kísérleti alanyokban végzett enydózisű biológiai hasznosíthatóság! vizsgálattal egyszerűen meghatározhatjuk. A szakterületen jól ismert és részletesen dokumentált eljárások alkalmazásával a kísérleti alanyoktól vett vérmintákban könnyen meghatározhatjuk az amoxicillin plazmakoncentrációit .

A reprezentatív módosított hatóanyag-felszabadításé készítmények például tabletták, esen beiül lenyelendő tabletták, diszpergálható tabletták, rágótabletták, amik egyben pezsgő tabletták ás/vagy diszpergálható tabletták lehetnek, valamint kapszulák, granulák vagy ostyatokok, jellegzetesen lenyelendő tabletták formájában vannak.

Az azonnali ás lassú hatóanyag-felszábaditásű fázissal rendelkező reprezentatív módosított hatóanyag-felszabadításé, készítmények 700-1300 mg-os, előnyösen 9SÖ-13ÖÖ mg-os amoxiciliin egységdózist, például 1000/62,5 mg-os, 675/62,5 mg-os és 750/52,5 mg-os amoxicillin/klavulanát egységdózísokat biztosítanak. Alternatív módon, ahol a dőzisforma fizikai mérete nem okoz problémát, az egységdőzis nyújthatja a teljes dózis, például egy egydózisű ostyátok,· rágótabletta vagy diszpergálható tabletta 1400-2600 mg, előnyösen 1000-2600 mg amoxiciilint tartalmaz, Így például 200/125 mg-os, 1760/125 mg-os és 1500/125

ΦΧ φφφ ΦΦΦΧ ΦΦΦΦ Φ S * φ φ X φ * • . * :

mg-os amoxioillin/klavulanát egységdözisokat tartalmazhat. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy az ilyen 1000/62,5 mg-os, 875/62,5 mg-os és 750/62,5 mg-os készítmények újak.

Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmény Is, amely egy azonnali hatóanyag-feiszabadítású fázissal és egy lassú hatóanyag-feiszabadítású fázissal, rendelkezik, és amely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal vagy hordozókkal kombinálva (a) egy olyan egységdózís tartalmaz, amely 700-1300 mg, előnyösen 950-1300 mg amoxícillint és körülbelül 16:1, 19:1 vagy 12:1 amoxícillín/kálium-klavulanát tömegaránynak megfelelő mennyiségű kélium-klavuianátot tartalmaz, amilyen például egy 1000, 375 vagy 750 mg ± S t amoxícillint és

62,5 mg i 5 % kálium-klavulanátot tartalmazó egységdózís, vagy (b) egy olyan egységdózís tartalmaz, amely KÖ0-2ŐÖ0 mg, előnyösen 1900-2600 mg amoxícillint és körülbelül 16:1, 14:1 vagy 12:1 amoxicíllín/kálíum-klavulanát tömegaránynak megfelelő mennyiségű kálium-klavulanátot tartalmaz, amilyen például egy 2000, 1750 vagy 1500 mg ± 5 % amoxícillint és 62,5 mg 1 5 % kálium-klavulanátot tartalmazó egységdózís, gyógyszerészetHeg elfogadható adalék- vagy hordozóanyagokkal kombinálva.

Az azonnali hatóanyag-feiszabadítású fázisban lévő amoxicillín és a lassú hatóanyag-feiszabadítású fázisban léve amoxiöiílin tömegaránya előnyösen 3:1-1:3, még előnyösebben 2:1-2:3, még ennél is előnyösebben 3:2-1:1. Ilyen például a 2:1, a 9:7 ψ ί ♦ ν ♦ ♦ *· ♦ χ * * és az 1:1 tömegarány. Azt tapasztaltuk# hogy egy alkalmas érték biztosításához hasznos lehet az azonnali hatóanyag-felszabaditású fázisban lévé amoxicíllínt feleslegben alkalmazni.

A találmány szerinti módosított hatőanyag-íelszabadításű készítményekben az amozici11innék azt a részét# amely azonnal felszabadul# amoxicíilin-tríhídrét vagy ennek egy alkálíkus sója formájában# például kálium- vagy nátríum-amoxicíllínként# előnyösen (kristályosított} nátrium-amoxioíllin vagy az előbbiek keverékének formájában# előnyösen amoxicillin-'trihidrátként alkalmazzuk; ugyanakkor az amoxíeilUnnék azt a részét# amely lassan szabadul fel# amoxieíilin-t-r.(.hidrát vagy ennek egy slkáli kas sója formájában# például kálium- vagy (kristályosítóétí nátrium-amoxicíllin# illetve az előbbiek keverékének fo.rmájáben# előnyösen (kristályosított) nátrium-amoxicillínként alkalmazzuk.

A módosított hatóanyag-felszabadításü készítmény előnyösen tabletta. Az egyik előnyős módosított hatóanyag-felszabadltású tabletta 1000 mg amoxíoillínt és 62# 5 mg kálíum-klavulsnátot tartalmaz# ahol az azonnali hatóanyag-felszabadításé fázis körülbelül 563 mg ± 5 1 amoxícillin-tríhidrátot ás körülbelül 62# 5 mg 1 5 % kálium-klavulanátot tartalmaz# és a lassú hatóanyag-felszabadítású fázis körülbelül 438 mg ±5 % amoxicíllínt tartalmaz# előnyösen (kristályosított) nátrium-amoxicíllin formájában.

Az egyik reprezentatív találmány szerinti módosított hatóanyag-felszabadltásű tablettában az azonnali hatöanyag-felszsbaditásó fázis körülbelül 438 mg amoxielllínt# előnyösen amoxiΦ Χ#φΦ «*♦·* •φ* φ

φ φ*φ

Φ XS

X φφφ cillin—trihidtátot és körülbelül S2,5 mg kálium-klavulanátot tartalmaz, és a lassú hatőanyag-felszahaditású fázis körülbelül 438 mg amoxioillínt, előnyösen (kristályosított5 nátríum-amoxici.ll.int tartalmaz, amely összetétel egy 875/62,8 mg~oa (14:1 tömegarányú) tablettát, biztosit.

Tabletta készítmény esetén as azonnali és a lassú hatóanyag-íelszabadítáaű fázis számos különféle formában kialakítható,

Az egyik előnyös megoldás értelmében az azonnali és a lassú hatőanyag-felszabaditású fázis egy rétegelt tabletta különálló (szeparált) rétegeiként alakítjuk ki.

Bnnek. megfelelően a találmánynak egy további tárgya egy olyan, rétegelt tabletta készítményre vonatkozik, amely egy azonnali hatóanyag-felszabadításé, rétegben kálium-klavuianátot és amoxiciliint, és egy lassú hatőanyag-felszabaditású rétegben amoxicíliint tartalmaz. A rétegelt tabletta állhat például két rétegből, vagy két rétegből és egy vagy több zárórétegbő.1, valamint bevonórétegből. A jelen leírásban alkalmazott *’kétrétegü* tabletta kifejesés egy olyan tablettát jelöl, amely egy azonnali, hatőanyag-felszabaditású és egy lassú hatóanyag-felszabaditású rétegből, valamint adott esetben egy bevonérétegből áll.

Egy azonnali hatőanyag-felszabaditású réteg például egy olyan réteg lehet, amely azonnal vagy gyorsan dezíntegrálődik, és amelynek összetétele az azonnal vagy gyorsan dezintegrálódó ismert tablettákéhoz hasonló. Például a réteg a hatóanyag-komponensen kivúl — egyebek mellett — a következő összetevőket

Φ«Φ Φ* φφ» φφ φφ φφ* φφ*φ tartalmazhatja: vivóanyagok, köztük hígítók, például mikrokristályos cellulóz; dezintegránsok, például térhálósított polí(vl™ nil-pírrolídon} (CLPVP), nátrium-keményítő-glikoiát; préselési segédanyagok, például kolloid szilícium-dioxid és mikrokristályos cellulóz; valamint lubrikánsok, például magnézium-sztearát. Egy ilyen azonnali hatóanyag-felszabadítású réteg körülbelül 60-85 tömegé, előnyösen 70-85 tömegé hatóanyagot, körülbelül 10-30 tömegé, előnyösen 10-20 tömegé töltőanyagot/préselési segédanyagot, valamint szokásos mennyiségben, jellegzetesen körülbelül 0,5-3 tömegé mennyiségben dezintegx'ánsokat és lutrikánsokat tartalmazhat.

Az azonnali hatóanyag-felszabadítású réteg egyik alternatív típusa például egy olyan Összetételű, duzzadóképes réteg lehet, amely vízzel vagy vizes közeggel érintkezve azonnal és kiterjedt mértékben duzzad, és egy vizátjárható, de viszonylag nagy duzzadt tömeget képez, Ebből a masszából a hatóanyag-tartalom azonnal kilűgozódhat.

A lassú hatőanyag~felszabadítású réteg olyan összetételű, amelyben az amoxicillin egy olyan hatóanyagfelszabadulás-késleitető vivőanyaggal van kombinálva, amely lehetővé teszi az amoxiciliin lassú felszabadulását. Az alkalmas hatóanyagfelszabadulás-késleitető vivőanyagok körébe ........ egyebek mellett — például a következők tartoznak: pH-szenzitív polimerek, például metakríisav-kopoiimereken alapuló polimerek, amilyenek például az Eudragít™ polimerek, például az Sudragit L™, amelyek Önmagukban vagy lágyítószerekkel kombinálva alkalmazhatók; hatóanyagfelszabadulás-késleltető polimerek, amelyek vízzel vagy φ ΦΧ φ φφ*

S Φ Φ φφφ φ* vizes közeggel, például a gyomortartaloíföaal érintkezve nagymértékben meoduzzadnak; olyan polimer anyagok, amelyek vízzel vagy vizes közeggel érintkezve gélt képeznek; valamint olyan polimer anyagok, amelyek, vízzel, vagy vizes közeggel érintkezve duzzadnak és gélesednek.

A nagymértékben duzzadó hatöanyagreiszabadnlás-késieltetö polimerek körébe tartoznak ....... egyebek mellett — például a következe polimerek: térhálósított nátrium-(karboxi-metii.;-'-cellulóz, térhálósított (hidroxi-propil)-cellulóz, magy molekulatömegü (hidroxi-propil;-meéíl-ceiluiöz, (karbon!-metál)-amid, káliem-metakrilát/divinii-benzol kopoiimer, poii(meril-metakrilát), térhálósított poii(vinii-pirrolidon), nagy molekulatömege poii(vinii-alkohol)-ok stb,

A gélesíthető hatőanyagíelszabaduiás-késleltető polimerek körébe tartoznak ....... egyebek mellett ........ például a következő polimerek; metil-ceiiulőz, (karboxi~met.il)-cellulóz, kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-ceiiulőz, kis molekuiatömegü poii(vinii-alkohol)-ok, poii(oxi-etílénglikol)-ok, nem-térhálósítótt poii(vinii-pirrolódon;, xantángumí stb.

Az egyidejűleg duzzadó és gélesed.ö hatéanyagfeiszabadulás-késleltető polimerek körébe tartoznak ........ egyebek mellett — például a következő polimerek: közepes viszkozitású (hidroxi-propil)-metil-ceiiulőz és közepes viszkozitású poii. (vinii-alkohol)-ok.

Az egyik előnyös hatóanyagf.elszabadulás-késleltető polimer a xantángumí, különösen a finom szitaméretö xantángumí, előnyösen a gyógyszerészeti minőségű 200 mesh méretű xantángumí, amilyen például a Xantural 75 {más néven Keltről CR™í Monsanto, 800 N Lindbergh Blvd, St. Louis, Missouri 63167, Amerikai Egyesült Államok.) . A xantángumi egy olyan poliszacharid, amely hidratáeiőt követően a tabletta körül egy viszkózus gélréteget képez, amelyen a hatóanyagnak át kell diffundálnia. A korábbiakban már kimutatták, hogy a kisebb részecskeméret lassabb hatóanyag-felszabadulási sebességet eredményez. Ezen kívül a hatóanyag-felszabadulás sebességét befolyásolja az alkalmazott tantángumi mennyisége is, amit a kívánt profilnak megfelelően választhatunk meg. A 0 234 670. számú európai szabadalmi bejelentésben (Boots Co. plc.) 7,5-25 tömeg! xanténgumít tartalmazó szabályozott hatőanyag-felszabaditásá készítményeket ismertetnek. Az előnyös megoldás egy hatóanyagként ifouprofent, valamint 15-20 tömegi xanténgumít tartalmazó, naponta egyszer beadandó tablettára vonatkozik.

A találmány szerinti megoldásban felhasználható további polimerek példái, közé tartoznak ....... egyebek mellett ........ a következő polimerek: Methocei K4M™, Methocei E5‘^m, Methocei ESŐ™, Methocei E4M™, Methocei K15M™ és Methocei K100M™. Alkalmas polimer ke ver ék például az a keverék, amely például. 1:1 tömegarányban Methocei SS-ből és Methocei KáM-ből áll,

A találmány szerinti készítményekbe beépíthető egyéb, ismert hatóanyagfelszabadulás-késleltető polimerek körébe tartoznak még a következő polimerek: hidroko.lloidok, például természetes vagy szintetikus gumik, a fentiekben felsoroltaktól eltérő cellulőzszármazékok, szénhidrátalapű anyagok, például akácmézéé, tragakantgumi, szentjánoskenyér-gumi, guargyanta, ^W φ'Ό ^W Φ φ φ-φφφ ΦΦΦΧ Φ.ΧΦΦ *φ φφφ φφ φ φ φ φ * φ φ φ φ ί φ φ

Φ Φ φ φ X φ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦ ΧΦφ φφ Λ' Φφφ Φ agar, poktin, carageenin, oldható és oldhatatlan elginátok, karboxi-poiimatiién, kátéin, tóin. stb., valamint fehérjeszerű anyagok, amilyen például a zselatin.

Egy ilyen lassú hakőanyag-felszabadítása réteg olyan polimereket tartalmazhat, amelyek viszel, vagy vizes közeggel érintkezve azonnal duzzadnak és egy olyan, viszonylag nagy duzzadt tömeget képeznek, amely nem jut át azonnal a gyomorból a bélrendszerbe .

A. lassú, harőanyag-felszabaditásü réteg magéban foglalhat továbbá hígítókat, amilyen például a laktéz, préselési segédanyagokat, például mikrokristályos cellulózt, valamint iubrikánsokat, például magnézium-sztearátot. A lassú hatöanysg-fei™ szsbaditásu réteg ezen kívül tartalmazhat még dezintegrénaokar, például térhálösitott poli(vinil-pirrolidon)-t (CLPVF) és nátrium-keményltö-giikoistot, kötőanyagokat, például povidont (po11(vinil-pirrolidon)-t], deszikkansokat, például szilicium-diozidot, valamint oldható vivőanyagokat, például mannitot vagy egyéb oldható cukrokat. Jellegzetesen a lassú hatoanyag-feiezabadirasü réteg körülbelül üö-sö tömegé amozioiiiint, körülbelül 10-28 tömeg! higitőt/preselési segédanyagot és körülbelül 1-2,5 tömegé lutri kánét tartalmaz.

Amennyiben betóanyagfelszabadulás-kesíeltető polimerként xantángnmit alkalmazunk, a réteg 60-80 tömegé amoxiciilint,

1-25 tömog%, előnyösen 2-1.5 tömegé, még előnyösebben 4-1.5 tömeg! xantángnmit, 10-30 tömegé, előnyösen 10-20 tömeg! töltőanyagot/préselési segédanyagot, valamint hagyományos mennyiségben lubrikánsokat tartalmaz, ahol valamennyi százalékos érték φφ φφφ* φφφφ * φ φ φ φ φ

ΦΧΦ ΦΦ ΦΦχ χ« Φ >_SS φ vonatkoztatási alapját a réteg tömege jelenti. Az egyik előnyös megoldás értelmében a lassú hatőanyag-felszabaditásű réteg 70~80 tömeg! amoxicillint, 4-IQ tömeg! xantángumit# 10-20 tömeg! mikrokristályos cellulózt# valamint 1-2,5 tömeg! magnézium-sztearátot tartalmaz, ahol valamennyi százalékos érték vonatkoztatási alapját a réteg tömege jelenti.

Amennyiben xantángumitól eltérő hatóanyagfelszabaduiás-késleltető polimereket alkalmazunk# a réteg 30-70 tömeg!, előnyösen 40-60 tömeg! amoxicillint# 15-45 tömeg! hatőanyagfelszabadulás-késleltető polimert, 0-30 tömeg! töltőanyagot/préselési segédanyagot, hagyományos mennyiségben lubrikánsokat, valamint 5-20 tömeg! oldható vivőanyagot tartalmaz# ahol valamennyi százalékos értek vonatkoztatási alapját a réteg tömege jelenti.

Meglepő módon azt találtuk, hogy ha az amoxicillín a lassú hatóanyag-felszabadításű rétegben, egy oldható amoxicíilinső, például nátrium-amoxicillin formájában van jelen, akkor hatóanyag felszabadulás egy szerves sav beépítésével késleltethető.

Ennek alapján a találmánynak egy további tárgyét képezi egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely egy győgyászatilag elfogadható amoxicillinsőt# például nátrium-amoxicillínt tartalmaz egy lassú hatóanyag-felszabadításű rétegben, amely réteg ezen kívül egy olyan hatóanyagfelszabadulás-késleltető vivőanyagot is tartalmaz# amely vivőanyag egy győgyászatilag elfogadható szerves sav# ahol az amoxicillín/szerves sav mőiarány 100:1-1:10# előnyösen. 50:1-1:5, még előnyösebben 20:1-1:2 értékű.

Feltételezhető# hogy a gyógyszerkészítményben a szerves * w sav és az amoxicíilinső szoros érintkezése, ami például a tömörített granulaképződés vagy a tablettává történő közvetlen préselés eredményeként jön létre, olyan kölcsönhatást okoz, amely módosítja az amoxicíliin komponensnek a készítményből történő felszabadulását.

Az amoxicíliin oldható, gyógyászatliag elfogadható sói közé tartoznak ....... egyebek mellett ....... például a következő sók:

alkálitémsók, például nátrium- vagy káiiumsó; alkálitöldfémsók, például magnézium- és kalciumsó; valamint savaddiciős sók, például amoxiclllin—hidroklorid. A só előnyösen náfrium-amoxiCiliin, még előnyösebben kristályos nátrium-amoxicillin.

A jelen leírásban alkalmazott “gyógyászatiiag elfogadható szerves sav” kifejezés olyan szerves savakat jelöl, amelyeknek per se nincs farMakológiai hatásuk, elfogadható érzékszervi tulajdonságokkal, elfogadható sűrűséggel rendelkeznek, nincs szélsőséges pH értékük és előnyösen szilárd halmazállapotnak. Ilyenek — egyebek mellett — például a következők; 2-25 szénatomos, előnyösen 2-1Ö szénatomos monokarbonsavak és polikarbonsavak? monociklusos és policiklusos aromás savak, például benzoesav; valamint többértékű savak monohidrogén-, dihidrogénstb. fémsői. Alkalmazhatunk egyetlen gyógyászatliag elfogadható szerves savat, illetve felhasználhatjuk két vagy több ilyen sav kombinációit is, Előnyösen a szerves sav egy 2-10 szénatomos, 1-3 karboxilcsoporttal és adott esetben egy vagy több hidroxiosoporttal vagy a szénláncban további karbon!lesöpörttal rendelkező alkán- vagy alkénkarbonsav, például malonsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, adlpinsav, tejsav, lévulinsav,

Φ ,Φφφφ φ φφχφ χφχ# χφφφ ΦΦ φ Φ X

X Φ ΦΦ# φ

X Φ Φ Φ ** X χ*φ χ ózorbinsnv vagy egy gyümölcssav, például borkősav, almasav, aszkorbinsav vagy cítromsav, vagy ezeknek agy savas sója, még előnyösebben vízmentes oltromsav, különösen vízmentes citromA szerves savat önmagában, illetve egy fentiekben ismertetett hatőanyagfelszabadulás-késleltető polimerrel kombinálva is alkalmazhatjuk. Az egyik előnyös kombináció citromsavból és egy hatőanyagfelszabadulás--késiéitető gélesíthető polimerből, különösen xantángumiből áll» A szerves sav, például citromsav jelenlétében a zantángumit kisebb mennyiségben alkalmazhatjuk, mint amikor önmagában használjuk, igy a lassú hatóanyag-felszabsditásü réteg tömegére vonatkoztatva a xantangumit például 0,5-8 tömegé, előnyösen 1-5 tömeg!, jellegzetesen körülbelül 2 tömeg! mennyiségben alkalmazzuk.

Amennyiben hatőanyagfeiszabadulás-kásleltető vivőanyagként egy szerves savat használunk, a lassú hatóanyag-felszabaditású réteg 60-00 tömeg! amcziciHint, 1Ö-3Ö tömegé, előnyösen 10-20 tömeg! töltőanyagot/préselési segédanyagot, valamint hagyományos mennyiségben lubrikánsokat tartalmaz, ahol valamennyi százalékos érték vonatkoztatási alapját a réteg tömege jelenti. Az egyik előnyös megoldás értelmében a lassú hatóanyag~f 'el szabaditású réteg 60-70 tömeg! amoxicíliint, 10-20 tömeg! mikrokristályos cellulózt, valamint 1-2,5 tömeg1 magnézíam-sztearátot tartalmaz, ahol valamennyi százalékos érték vonatkoztatási alapját a réteg tömege jelenti.

Az egyik reprezentatív példában egy rétegelt tabletta a lassú hatóanyag-felszabaditású rétegben 50:1-1:2, előnyösen

ΦΦ * Φ XX φ* »♦(.# ** *

ΦΦΦΧ χ «- φ φ

20:0-1:2, még előnyösebben 2:1-1:1,2, még ennél is előnyösebben körülbelül 1:1 mölarányű kristályosított nátrium-amoxiciilin/oitromsav korabináciöt tartalmaz. Az egyik előnyös megoldás értelmében a lassú batőanyag-feiszabaditású réteg körülbelül 438 mg ± 5 tömeg! kristályosított nátriom-amoxíciliint, körülbelül 78 mg ± 10 tömeg! eitremsavat és körülbelül 2 tömeg! xantángumit tartalmaz.

Az egyik előnyös, 1000 mg amezioillint és 62,5 mg kálium-kiavulanátor tartalmazó rétegelt tablettában az azonnali hatóanyag-felszabaditásü réteg körülbelül 563 mg z 5 tömeg! amoxΙοί Hint, előnyösen amoxiolilín-tríhidrátöt, és körülbelül 62,5 mg ± 5 tömeg! káiiam-klavulanátot, a lassú hatöanyag-felszabaditasá rétegben pedig körülbelül 438 mg z 5 tömeg! amoxiciliint, előnyösen kristályosított nátrium-amoxiciilint, körülbelül 78 mg ± 10 tömeg! citromsavat és körülbelül 2 tömeg! Xante ngumit tartalmaz.

A találmány szerinti tabletta készítmények egy vagy több olyan záröréteget is magokban foglalhatnak, amelyek a megfelelő első és második réteg között és/vagy az első és második réteg külső felületei közül egyen vagy többön., például egy lényegében hengeres tabletta rétegeinek a homiofcfeiüieteln helyezkedhetnek el< Az ilyen, zárőrétegek például olyan polimerekből épülhetnek fel, amelyek víz vagy egy vizes közeg szamára lényegében vagy teljesen impermeabiiisek, vagy amelyek vízben vagy vizes közegben vagy biológiai folyadékokban lassan erodálhatok és/vagy amelyek vízzel vagy vizes közeggel érintkezve duzzadnak. A zárérétegnek alkalmasan olyannak kell lennie, hogy ezeket jellem.zöit legalább addig megőrizze, amíg a hatóanyag-tartalom teljenen vagy lényegében táljenen éttérül a környezd közegbe.

A zároréteg szempontjóból alkalmas polimerek körébe — egyebek mellett — például a kővetkező típusú polimerek Partosnak; akrilátok, metaktilátok, akrilsav kopolimerek, cellulózok és származékaik, például etil-cellniózok, cellnlőz-acetát-propionát, polietilének és poli(vlnil-alkohol)-ok. A polimerekből álló, vízzel vagy vizes közeggel érintkezve duzzadó zárőrétegek oly mértékben képetek megduzzadní, hogy a duzzadt réteg agy akkora, viszonylag nagy duzzadt tömeget képez, amelynek mérete késlelteti a gyomorból a bélrendszerbe történő azonnali átkerülent. A záróréteg maga is tartalmazhat hatóanyagot, például a zároréteg is lehet egy lassú vagy késleltetett hatóanyag-folszabaditásü réteg. A zárőrétegek jellegzetesen 2 mm és 10 μ® közötti egyedi vaetagságóek.

A vízre nézve viszonylag impermeabilis zárőrétegek szempontjából alkalmas polimerek körébe — egyebek mellett — például a lentiekben említett Mathocel™ polimer sorozat tagjai tartoznak, például a Methocel Kluöh, a Methooei RISö, a bethooei Ét és a Wathoeei éöü, amelyeket alkalmazhatunk egyedileg vagy egymással kombinálva, illetve adott esetben egy Bthocel™ polimerrel kombinálva. Az ilyen polimereket alkalmasan egy lágy! tőszerrel, például hidrogénezett rioinusolajjal kombinálva alkalmazhatjuk. A zarőréteg szokásos kötőanyagokat, töltőanyagokat, iubrikánsokat és préselési segédanyagokat is tartalmazhat, amilyen például a Folyvidon K30'^m, a magúéz1um-sztearát és a szilieium-dioxid, például a Syloid 244^w.

Φ X Φ Φ Φ φφ Φ

Φ -X φ φ Φ

φ.φφ Φφ

Φ φ «φ Φφφ,φ ΦΦΦΦ χ Φ Φ Φ

Φ X Φ.ΦΦ φ φ φ •φ

ΦΦΧ «.

A találmány szerinti tabletta készítményt részlegesen vagy teljesen lefedhetjük egy bevonatréteggel. A bevonatréteg a nedvesség bejutásának vagy a tabletta károsodásának a megakadályozására szolgáló védőrétegként funkcionálhat. A bevonatréteg maga is tartalmazhat hatóanyagot, és Így például egy azonnali hatoanyag-felszabaditásű réteget alkot, amely vízzel vagy vizes közeggel érintkezve azonnal oezintegrálódik és szabaddá teszi a hatóanyag-tartalmat# például az amoxicillint és a kálium-klavulanátot. Előnyös bevonóanyag például a WO 95/28927 sz. (SmithKline Beecham) közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett# zavaroaitoanyagkéné titán(Ívj-oviddal kombinált (hidrozi-propil}-metil-eeiiuiöz és poiietilengiikol,

A találmány szerinti tabletta a hatóanyagokon és a fentiekben ismertetett egyéb komponenseken kívül pH-módositó szereket, például pH-puffereket is tartalmazhat. Az utóbbi anyagokat az azonnali vagy a. lassú hatöanyag-felszahaditásű réteg, illetve a a. tabletta egészét vagy egy részét fedő bevonat tartalmazhatja. Az egyik alkalmas poffar a kalcium-hidrogén-foszfát.

Egy záröréteg nélküli tablettában az azonnali hatóanyag-felszabadításé réteg a teljes tablettatómeg 50-60 tömeg%-át# a lassú hatöanyag-felszabaditásű réteg pedig 40-50 tömegé-át alkotja. Amennyiben záröréteg is jelen van, ez azonnali hatóanyag-felszabaditásű réteg a teljes tablettatömeg 40-50 tőmegéát, a lassú hatóanyag-felszabadításű réteg 35-45 tőmegl-át# a záróréteg pedig 5-zu tömegá-át alkotja»

Tapasztalataink szerint nincs szükség záröréteg beépítésére ahhoz, hogy egy kétrétegű tabletta esetén kielégítő

ΦΦ < ΦΦ $ φ φ

*. * « Φ Φ »ΦΦ φ * * > * φ* φ φ ♦·*» $.φ Φφφί ΦΦ φ ΦΦΦ φ farmakokinetikaí. profilt nyerjünk. Ennek megfelelően egy kétrétegű tabletta előnyösnek tekinthető, Ez egyben a gyártási eljárást is egyszerűsíti.

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy az 1000/62,5 mg-os# a 875/62,5 mg-os és a 750/62 mg-os, azonnali hatóanyag-felszabaditású réteggel és lassú hatöanyag-felszabsdítésű réteggel rendelkező rétegelt tabletták újak. Ennek megfelelően a találmány további tárgyát képezi egy azonnali hatőanyag~felszabad.ltá.sű rétegből és lassú hatóanyag-felszabadítású rétegből állő gyógyszerészeti rétegelt tabletta készítmény, amely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal vagy hordozókkal kombinálva 700-1250 mg amoxinillint éa körülbelül 16;1, 14:1 vagy 12;1 amozíciilín/kálíum-klavulanát tömegaránynak megfelelő mennyiségű kálium-klavulanátot, előnyösen 1000, 075 vagy 75Ő mg ± 5 % amoxicíllint és 62,5 mg i 5 % kálium-klavulanátdt tartalmaz. Előnyösen a rétegelt tabletta egy kétrétegű tabletta.

A találmány szerinti tabletta készítményeket alkalmasan ismert préselésen tablettánáai módszerekkel, példán! egy ismert többrétegű tahiéttáró prés alkalmazásával formáljuk. Előnyősén egy előzetes lépésben a granulák kialakítása érdekében száraz granulálásos vagy hengerléses tömörítést alkalmazunk, A későbbi tömörítéshez ezt követően a granulákhoz hozzáadjuk az adott esetben alkalmazott lührikánsokat és préselési segédanyagokat.

Az előnyös találmány szerinti kétrétegű tablettákat egy olyan eljárással állíthatjók elő, amelyben egy kezdeti szakaszbán végrehajtjuk a lassú hatőanyag-felszabaditásű tömörített granulák kialakítását, amelynek során megőrüljük a nátrium-amomikroο** <<

xieillint, a higító/préselési segédanyag, jellegzetesen kristályos cellulóz egy részét (jellegzetesen körülbelül 30 át), a lubrikáns egy részét (jellegzetesen körülbelül 70 %-áfc) és egy gyógyászatilag elfogadható szerves savat, például ültromsavat, majd ........ ha alkalmazásra kerül — az őrleményt összekeverjük egy hatóanyagfelszabadulás-késleltető polimerrel, például xantángumival, ás egy préselési segédanyaggal, például kolloid szílicium-dioxíddal, a keveréket például egy hengerléses tömörítőben vagy száraz granulálással tömöritjük, majd őröljük, amelynek eredményeként lassú hatőanyag-feiszabadításű granuláka nyerünk. Előnyösen a granulák 100 pm-től 1000 pm-og terjedő mérettartománnyal rendelkeznek. Ögy tűnik, hogy a xantángumi beépítése nem várt mádon előnyös hatást gyakorol a feldolgozhatóságra is.

Az ilyen lassú hatőanyag-feiszabadításű granulákat ezt kővetően összekeverhetjük egyéb vivőanyagokkal# például a magnézium-sztearát és a mikrokristályos cellulóz maradékával, amelynek eredményeként egy lassú hatóanyag-felszabadltású préselési keveréket nyerőnk.

Továbbá, az amoxícililn-trihídrátot, a kálium-klavnlanátot (előnyösen mikrokristályos cellulózzal, alkotott 1:1 tömegarányt! keverék formájában), valamint a mikrokristályos cellulózt (a teljes -mennyiségnek egy részét) megőröljük, az őrleményt összekeverjük egy lubríkánssal, például magnézium-sztearáttal (előnyösen. a lubrikáns teljes mennyiségének körülbelül 50 %-ával), ezt követően a keveréket például egy hengerléses tömörítőben vagy száraz granulálással tömöritjük, majd őröljük. Az ilyen azonnali hatóanyag-felszabaditásá granulákat ezt követően öszstekeverhetjük egyéb vivőanyagokkal# példáéi a megmaradt magnózium-sztearáttai és mikrokristályos cellulózzal (körülbelül 13 %)# valamint egy préselési segédanyaggal# például kolloid szilioium-dioxiddal és egy dezíntegránssal# például nátriumkeményitő-giikoláttal# amelynek eredményeként egy azonnali hatőanyag-felszabadításű préselési keveréket nyerünk.

A kétrétegű tabletták kialakításához ezt követően az azonnali hatóanyag-felszabaditásű és a lassú hatóanyag-felszabaditásű préselési keveréket egy kétrétegű tabletta présen szeparált rétegekként kompressziójuk,

Alternatív módon száraz sűrítési eljárásokat# például brikettezésí eljárás eljárásokat is alkalmazhatunk. jellegzetesen ügy járunk el# hogy összekeverjük a hatóanyag-tartalmat# a pHmódosítókat# a puffereket# a töltőanyagokat és/vagy hígítókat# a hatóanyagfelszabadulás-késleltető szereket# a dezintegránsokat és a kötőanyagokat# majd a keverékhez hozzáadjuk a iubrikánsokat és a préselési segédanyagokat. A teljes keveréket, ezt követőén a tablettaprásben nagy nyomás alatt préselhetjük. Nedves granulálási eljárást is alkalmazhatunk# amelynek során nedves granulálási segédanyag gyanánt például oldószerként ízopropíl-alkoholt# valamint Polyvidon K-3ö'™-at alkalmazhatunk.

Egy záróréteget (ha jelen van) jellegzetesen nedves granulálási eljárásokkal vagy száraz granulálási eljárásokkal# például. hengerléses tömörítéssel alakíthatunk, ki. Jellegzetesen úgy járunk el, hegy a záróanyagot# például egy Methocel^-t granulálási segédanyagot# például kthoce.l^w-t vagy Polyvidon K« φφφφ φ Φ*φφφ ♦*♦♦♦*»*

ί. Λ *φ φ* ** ** ** **\ /

*.ζ «ϊ « .·« » ~3ö™'«t tartalmazó oldószerben, például efanolban szuszpendáijuk, majd a szuszpenziőt keverjük, szűrjük és granulál jak. Jellegzetesen először egy első réteget alakítunk ki, ezt követően erre préseléses, permetezéses vagy merítéses módszerekkel elhelyezünk egy záróréteget, majd oly módon kialakítjuk a második réteget, hogy a záróréteg szendvicsszerűen az első és a második réteg között helyezkedjen el. Ezen kívül, illetve alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy kialakítjuk az első és a második réteget, majd például préseléses, permetezéses vagy merítéses módszerekkel a tabletta zárőfelületei közül egyen vagy többön alakítjuk ki a záróréteget.

A 0 131 147 az. európai szabadalmi bejelentésben (Seeeham Group plc) eljárást ismertetnek a kristályosított nátríum-amoxiciilin előállítására.

Ismert, hogy a káiium-klavulanát szélsőségesen vízértékény. Ezért a kálium-klavulanátot tartalmazó tabletta készítményeket száraz körülmények között, előnyösen legfeljebb 30 %·os relatív páratartamom mellett kell előállítani, és a készítmény összetevőit előzetesen szárítani kell. A találmány szerinti tabletta készítményeket olyan edényekben kell tárolni, amelyek az atmoszferikus pára behatolása ellen megfelelően zártak.

A tablettamagokat bevonőréteggel vonhatjuk be. Filmbevomattal ellátott tabletták előállításához a bevonóréteget vizes vagy szerves oldőszerrendszerekből, előnyösen vizes oldószerrendszerekből vihetjük fel.

A találmány tárgyát képezi egy eljárás egy fentiekben meghatározott tabletta készítmény előállítására, amely eljárás az ♦**·» »*♦* első és második réteg, valamint — ha jelen vasnak — a zárórétegek és a bevonóréteg(ek) kialakítási lépéseit foglalja magában>

Egy további változatban egy egy darabból álló (a továbbiakban: monolit) módosított hatóanyag-felszabadításó tablettát állítunk elő amoxiciliint, higitét/préselesi segédanyagot, például mikrokristályos cellulózt, és egy gyógyászatilag elfogadható szerves savat, igy egy gyümölcssavat, például oitromsavat (ha az amoxiciliin egy oldható sójának a formájában van jelen), vagy egy hatőanyagfelszabadulás-késleltecó polimert, például xantángumit vagy ezek keverékeit, előnyösen egy (fentiekben ismertetett) hatóanyagfelszabadulás-késleltotó polimert tartalmazó lassú hatóanyag-felszabadításé granulákbói, valamint amoxioíilínt és kálium-klavulanátot tartalmazó azonnali hatóanyag-felszabadításé tömörített granulákbói, vagy amoxiciliint és kálium-klavulanátot például 2:1 tömegarányban tartalmazó azonnali hatóanyag-felszabadításű tömörített grenulákbol ée további, amoxiciliint tartalmazó azonnali hatőanyag-felszabaditású tömörített granulákbói (NO 98/35672 sz. közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, SmíthXXine Beechem Laboratories

Pharmaeautiguee), ahol a tabletták kialakításához a granuiákat extragranuiáris vlvöanyagokkei kombináljuk. Az ilyen granuiákat egyéb gyógyszerkészítményekké, például egydózisö ostyatokokká, kapszulákká vsgy egy egységdózist tartalmazó rágótablettákká is feldolgozhatjuk<

á találmány szerinti rágótabletták jellegzetesen például mannáiból, szorfeltból, dextrézbol, fruktózböl vagy laktózból.

φφφφ $· illetve ezek kombinációiból kialakított rágható alapot tartalmaznak. A rágótabletták ezen kívül további vivőanyagokat, például dezintegránsokat, lubrikánsokat, édesítőszereket, színezővagy ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. Ezek a további vivő™ anyagok a tabletta tömegének előnyösen 3-10 tÖmeg%-át, még előnyösebben 4-8 tömeg%~át, még ennél is előnyösebben 4-7 tömeg%át alkotják. A. dezintegránsok a tabletta tömegére vonatkoztatva 1-4 tömeg%, előnyösen 1-3 tömegt, még előnyösebben 1-2 tömegé mennyiségben vannak jelen. A dezintegránsok reprezentatív példái 'közé — egyebek mellett — például a következők tartoznak: térhálósított poli(viníl-pirroiidon) (orospovídone), nátrium-keményítő-glíkolát, keményítők, például kukoricakeményítő vagy ríszkeményítö, kroszkarmallóz-nátrium, valamint cellulóztermékék, például mikrokristályos cellulóz, míkrofinomságű cellulóz, kis mértékben szubsztituált (hídroxi-propil)-cellulóz, amelyek önmagukban vagy egymással alkotott kombinációk formájában alkalmazhatók. A dezintegráns előnyösen térhálósított poliCviníl-pírrolídon), A lübrikánsok a tabletta tömegére vonatkoztatva 0,25-2,0 tömeg%, előnyösen 0,5-1,2 tömegé mennyiségben lehetnek jelen. Az előnyös lübrikánsok közé tartozik a magnézium-sztearát. A édesítőszer előnyösen egy szintetikus édesítőszer, például nátrium-szacharin vagy aszpartám, előnyösen aszpartám, ami a tabletta tömegére vonatkoztatva 0,5-1,5 tömegé mennyiségben lehet jelen. A találmány szerinti tabletták előnyösen cukormentesek (szaeharőzmantesek5. Az ízesítőanyagok előnyösen gyümölcsízű, például borsmenta-, cseresznye- és banánizű szerek, amelyek természetes vagy szintetikus eredetűek lehetnek.

A találmány szerinti egydózísó ostyatokok a .hatóanyagokon kívül, jellegzetesen egy ostya készítménybe foglalva olyan vi~ vőanyagokat is tartalmazhatnak, amilyenek — egyebek mellett ........

például a következők: édesítőszerek, például aszpartám, Ízesítőszerek, például gyümölcsízű szerek, adott esetben szuszpendálőszer, például xantáncumi, valamint deszikkánsként funkcionáló szilikagéi,

A találmány szerinti kapszulák a hatóanyagokon kívül, jellegzetesen egy kapszulába foglalva vivőanyagokat, például keményítőt, laktózt, mikrokristályos cellulózt, magnézíum-sztearátot is tartalmazhatnak. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a klavuianát higroszkópos jellege miatt a kapszulák kialakítása során elkerülendő az olyan anyagok alkalmazása, amilyen például a zselatin, A kapszulákat előnyösen olyan anyagokból állítjuk elő, amilyen például a (hidroxi-propil;-metii-cellulóz (HPMC) vagy egy zseiatin/polletiiéngiikol (HEG) kombináció.

Előnyösen a találmány szerinti egységdózisforrnákát olyan tárolóedényekbe csomagoljuk, amelyek meggátolják az atmoszferikus pára bejutását, ilyenek — egyebek mellett ........ például a szakterületen jól Ismert buborékfólia-csomagok, szorosan zárt palackok vagy víztelenített tasakcsomagok, A klavuianát megóvása érdekében a palackok előnyösen egy deszikkánst is tartalmaznak. A palackok közül előnyösek a nagy sűrűségű polietilén. (HDHS) palackok, A buborékfólia-csomagok közül előnyösek a hidegen formált buborékfólia-csomagok, amelyekben a beteg kényelme érdekében minden egyes buborék egy vagy két tablettát tartalmaz (ahol az egységdózis két tablettából, például két

SÍ

ΦΦ

X

Φ

Φφ *

ΦΦ

Φ ΦΦ*Φ Φ Φ φ ΦΦ

Φ ♦ Η

1500/82,5 mg-os tablettából áll}.

Az alábbiakban, a találmány részleteit példákon keresztül mutatjuk be, A példákban hivatkozunk a mellékelt ábrákra.

Az 1. ábra a találmány szerinti, rétegelt tabletták különböző típusainak a szerkezetét, közelebbről lényegében hengeres préselt tabletták szerkezetének hosszmetszetét mutatja be. Az

IA. ábrán a tabletta egy 1 első rétegből és egy 2 második rétegből áll, záróréteget vagy bevonőréteget nem tartalmaz. Az

IB. ábrán a tabletta egy 1 első réteget, egy 2 második réteget, valamint egy, az 1 első réteg és 2 második réteg között szándvicsszerüe?'! elhelyezkedő 3 záróréteget tartalmaz. Az IC. ábrán a tabletta egy 1 első réteget, egy 2 második réteget, valamint egy, a 2 második réteg homiokfelületén elhelyezkedő 3 záróréteget tartalmaz. Az 1D. ábrán a tabletta egy 1 első réteget, egy 2 második réteget, egy, az. 1 első réteg és 2 második réteg között szendvícsszerüen elhelyezkedő 3 zárőréteget# valamint egy, a tablettát részlegesen borító 4 hevonőréteget tartalmaz. A szaggatott vonal arra utal, hogy jelen lehet egy, a tablettát teljesen boritő 4A bevonóréteg is. Az IS. ábrán a tabletta egy 1 első réteget, egy 2 második réteget, valamint az 1 első réteg és 2 második réteg között egy harmadik 3 réteget tartalmaz. Az 1, 2 és 3 rétegek mindegyikében van hatóanyag.

φ φφ^φ

Φ>ΦΦ φφχ* χ*®* φ * * φ ΧΦΦ Φ

Φ Φ « φ ΦΦΦ #

AsasmaXi hatóanyag~£®Χ«zabtólt&aú réteg

amoxloil1i n~~trih idrát	654,1*	40,08
kálinm-kiavulenát	76, 2#	4,76
mikron r i s t á 1 yo s ce 11 u 1 ő z	136, 4	8,52
n a t r i um- kémé n y 11 d - g 11 ko 1 á t	10,0	1,12
kolloid szillelum~diοχ1d	6, 3	6,39
ma g né z1 um - s z t ea rét összesen	9,0	0,56
(azonnali hatdanyac-felazabaditású réteg)	(ú <··< d· k..' v v	56,23
haaaú hatóanyag*•feXaaahaóitéaó réteg kristályosított nátmium-amoxiciilin.	480,8*»	30,65
mikrokristályos cellulóz	113,2	7,00
xantángemi	14,6	0,07
vízmentes citromsav	70,0	4,87
kolloid s z 111 ο 1 w~ d 1 o x í d	1,56	6,00
ma gn é z i nm-sztearát Összesen	14,0	0,07
(lassú hatóanyag-felszsnaditéaű réteg)	í V V j' \3	: i>
Fiámbavonat Opadry YS-1-7700 ™ összetétel: (hidroxi-propil)-metil-cellnióz 2910 6 cp	11, 6
(hidroxi-propii)-metil-gélluléz 2916 IS op	3,9
titán(IV)-oxid	15,1
coliétilénglikoi 3350	2,3
poiietiléngiikol 0006	·> <d y ·.·>

1635,2 φ, φ φ( φ φ

Λ* * * Φ

Φ Φ Φ »Φ* X*

X Χ-'ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ φ * φ φ φφφ φ * φ φ φ φ φ * * φφ-φφ φ

φ φ

Φί

A vizsgálat szerinti 86,δ %-os koncentráció alapján 562,5 mg americiHinnél ekvivalens mennyiség

A vizsgálat szerinti 82,8 %-os koncentráció alapján 62,5 mg klavulánsavval ekvivalens mennyiség

A vizsgálat ezerinti 81,8 %-os koncentráció alapján 437,5 mg ammxiczlzinnez ekvivalens mennyiség

2. póXda

1888/62,5 mg—os módoélkotk hatóanyag—fmXexóbsdXkás'd kabXestta.

Az azonnali hetóanyag-felszsbeditásá réteg és a filmbevonat azonos az 1. példa szerinti táblázatban megadottal

Öéksaimvó	mg/ kabistka	fcpmegó
bassá bs.kdmgys.y-fals zabadé késé vóbag
kr z s t á 1. veszt ott ná t r i nm-amox1o z11 z n	480, H»:	30,85
mikrokristályos cellulóz	127,2	7,95
vízmentes citromsav	78,0	4,87
kolloid szillelum-dloxid	1,5	0,09
ma gn éz1nm-s z t aa rá t	14,0	8,87
összesen
(lassú bstóanyag-tezszabaditasű réteg)	í V í V	X .·? 0 .< ?

A hrnvonaktaX mXXótokk tahXastta bsáktómga 1635,2 ** A vizsgálat szerinti 91,0 é-os koncentráció alapján 437,5 mg amozioi Hinnél ekvivalens mennyiség

A modosxtott hatőanyag-felszebadítáaü tabletták előállítása Szakaszos eljárásban azonnali hatóanyag-felszabaditásű keverékből (900 kg) és lassú hatóanyag-felszabaditásű keverékből (700 kg) módosított hatóanyag-felszabaditásű tablettákat állítottunk elő. Az azonnali hatóanyag-felszabaditásű keverékhez tartályokba bemértünk szárított mikrokristályos cellulózt UD amoxioillín-tríhidrátot (2) és (5) (1:1 tömegarányban) egy (1:1 tömegarányé) kálium-klavulanát/szárított mikrokristályos cellulóz keveréket# valamint magnézium-sztearátot (a teljes mennyiség körülbelül 50 %-át) (4). Az U) és (2) tartályok tartalmát szitáltuk# egy ”Fitrmill^M malomban 1500 fordulaé/perc sebesség mellett őröltük# majd összekevertük a (3) tartály tartalmával. Ezt követően a (4) tartály tartalmát szitáltuk és őröltük# majd Összekevertük a kiindulási keverékkel# végül összekevertük az (5) tartály előzetesen szitáit és őrölt tartalmával. Az így nyert keveréket egy 6895 kPa ± 1379 kPa (1800 paí ± 200 psi) nyomáson működő Chiisonator alkalmazásával hengerléses tömörítésnek vetettük alá# ezt kővetően a terméket őröltük, és vibrációs szitával (14 és 80 mesh) szitáltuk# amelynek eredményeként azonnali hatóanyag-felszabaditásű granulákat nyertünk. A megmaradt vivőanyagokat (kolloid szllícium-dioxid# magnézium-sztearát# szárított mikrokristályos cellulóz és szárított nátriumkeményítő glikolát) szitáltuk és őröltük# majd egy keverőben hozzáadtuk az azonnali hatóanyag-felszabaditásű granuláknak egy részét# a keveréket összekevertük# végül hozzáadtuk granülák megmaradt részét# és ezt a keveréket is összekevertük. Ennek eredményeként az azonnali hatóanyag-felszabadításé UK) keve' Ύ * Φ réket nyertük.

A lassú hatóanyag-felszabadításű keverék előállításához tartályokba bemértünk szárított mikrokristályos cellulózt (a teljes mennyiség körülbelül 70 %-át) és vízmentes cltromsavat (1) , nátrium-amoxicillínt (2) és (4) (1:1 tömegarányban), valamint magnéziura-sztearátot (a teljes mennyiség körülbelül 70 át), kolloid szilícium-dioxidot és xantángumit (3). Az (1) és (2) tartály tartalmát szitáltuk, Fitzmíll malomban őröltük, ezt követően összekevertük a (3) tartály tartalmával# majd a (éjtartály előzetesen őrölt és szitáit tartalmával. A keveréket egy 4137 kPa i 689,5 kPa (600 psi 1 100 psi) nyomáson működő Chíisonator alkalmazásával hengerléses tömörítésnek vetettük alá# ezt követően a terméket őröltük és szitáltuk, amelynek eredményeként lassú hatóanyag-felszabadításű granulákat nyertünk. A megmaradt vívőanyagokat (magnézíum-sztearát, szárított mikrokristályos cellulóz) szitáltuk és őröltük, majd egy keveréken hozzáadtuk a lassú hatóanyag-felszabadításű granuláknak egy részét, a keveréket összekevertük, végül hozzáadtuk a lassú hatóanyag-felszabadításű granulák megmaradt részét, és ezt a keveréket is összekevertük. Ennek eredményeként a lassú hatóanyag-felszabaditásű (SR) keveréket nyertük.

Az X.R és SP keverékeket egy 0,1031 cm (0,0406 inches) 2,2117 cm (0,8730 inches) méretű, és módosított kapszula alakú nyomófejjel ellátott, kétrétegű tabletta, présben szeparált rétegekként préseltük. Az első (azonnali hatóanyag-felszabadításű) réteg esetén nem végeztünk elopréselést, és a fő préselés 10 Kh-nál kisebb volt. A második réteg esetén 20 Kb-nál kisebb φφφ φ«φφ

Φ * :* « Φ Φ Φ Φ * Φ Φ

X ««« φ előpréselést hajtottunk végre, és egy 60 KN-nál kisebb fő préselést végeztünk, Az így előállított, tabletták 1600 mg ±48 mg össztömegge'l, 8-18 SCO keménységgel, és 0,5 %-nál kisebb morzsolhatósággal rendelkeztek. Végül a tablettamagoknak egy 300 kg-os rész sarasát egy 152 cm-es (60 inch) bevonőüstben vizes fíImbevonóval vontuk be. Az üstöt 4 permetezőfüvőkával láttuk el és 3-5 fordulat/perc sebességgel forgattuk, A bemenő levegőt 56 ^cC és 60 ’C közötti hőmérséklet-tartományban páramentesítettük, miközben a kilépő levegő 4-12 %-os páratartalmú és 43-50 °C hőmérsékletű volt. A permetezés sebessége permetezőfúvőkánként 80-120 mi/pere volt.

(a) h'áérium-emoaioiXXln tabletta

	mg/tabletta
kristályosított nátrium-amoxicillin 91 ·%*	961,54	73, $6
szárított mikrokristályos cellulóz	273,46	21, 04
magúétíum-sztsarát	13,0	1,00
xsntángumi 200 mesh**	52,0	4,00
összesen	1300	100

* * XX* X X χ X X
	X v XXX XXX XX	X X X X XX X X X X XX XX X XX X XX x X
(b) batróum-azsomicillin tabletta
citroffisawal,
	mg/tabletta	tömeg!
kristályosított nátríum-amoxicillin 91 %*	961,54	66,31
szárított mikrokristályos cellulóz	288,98	19,92
m.agn.ézium-sstearát	14,50	1,00
citromsav	156	10,75
xantángumi 208 mesh**	29, 0	2,00
Összesen	1450	100
(e) AmoxíciXlís-“fcrí.h.idrát tabletta
	mg7 tabletta.	tömeg!
amoxícillin—trihidrét 86 %*	1017,4	73,26
szárított mikrokristályos cellulóz	217,6	16,74
magnézium-»ztsarát	13,0	1, 00
xantánguml 200 mesh**	52,0	4,00
Összesen	1300	100

* az amox.i Cili in komponens hetékonységának. megfelelően beállítva; 875 mg amoxícillinnék megfelelő mennyiség

Xa.ntu.ral 75

« »»

875/62,5 mg-os módosított hatóanyag-felszabaditású tabletta

Lassú hatóanyag-felszabaditású réteg

A fentiekben egy 438 mg amoxicillint tartalmazó lassú hatóanyag~.felszabadítású réteg esetén megadott mennyiségek felével alakíthatjuk ki a lassú hatóanyag-felszabaditású réteget.

1, azonnali hatóanyag-felszabaditású réteg amoxicillin-tríhidrát 507 mg (ekvivalens szabad sav amoxiciliin) (438) kálium-klavulanát 71,8 (ekvivalens klavulánsav) (62,5) mikrokristályos cellulóz (Avícel PH102) 125 nátrlum-keményítő-glikólát (Ezplotab) 26 magnézium-sztearát 6,5

Az

438/62,5 azonnali hatóanyag-felszabaditású réteg nominálisan mg amoxicillin/klavuianát kombinációt tartalmaz.

2. azonnali hatóanyag-felszabaditású réteg amoxiciliin—trihidrát 507 mg (ekvivalens szabad sav amoxiciliin) (438) kálium-klavulanát 71,8 (ekvivalens klavulánsav) (62,5)

Φ Χ«Φ>. «ΦΦΦ

Φ* Φ « Φ

Φ X X Φ Φ #

Φ Φ Φ Φ *Χ Φ φ*φ Φ mikrokristályos cellulóz (Avicei PK10.2) nátrium-keményítö-giikolát (Expiotabs tálkám magnézium-szt sarát sziliciem-dioxid (Syioid)

Az azonnali hatóanyag-felszabadításé réteg nominálisan 435/62,5 mg amoxicillin/kiavulanát kombinációt tartalmaz.

93/2034 zárórétegeket és előállítási

6. számon közzétett nemzetközi eljárásaikat lásd a WO szabadalmi bejelentésben.

A hatóanyagokat, a töltőanyagokat és hígítókat (mikrokristályos cellulóz), (ha jelen vannak) a hatóanyag!elszabadulás-szabályozó szereket, a dezintegánsokat [térhálósított poii(vínil-pirrolidon), nátrium-keményítö-glikoiát], stb. összekeverjük. A keverékhez hozzáadjuk a lubríkánsokat (talkum, magnézium-sztearát) és a kolloid szilíoium-dioxidot (Syioid 244), majd további egy percen keresztül folytatjuk a keverést. A kész keveréket betöltjük egy tablettapréshe, ezt követően hengerléses tömörítésnek vetjük alá (brikettezési lépés), majd méretcsökkentést végzünk (Apex, Fitzmiil, Krexitt), végül pedig lengő szitán és szemcseméret-osztályózón (Kason, Sweco) juttatjuk át. Az azonnali hatoanyag-felszabadltásá és a lassú hatóanyag-fel™ szabadításű réteghez, valamint adott esetben a záróréteghez szeparált préselt keverékeket állítunk elő.

Néhány esetben, ahol a nalmazsürüség nem elég nagy, egy sűrítési lépésre (a brikettezési eljárásban alkalmazott előzetes tabiettázási és szitálási lépésre) van szükség ahhoz, hogy elérjük egy egyedi réteg nominális tömegét,

A keverékeket ezt követően egy rétegelt tabletta présben szeparált rétegekként préseljük, és igy kétrétegű tablettákat alakítunk ki. A tablettákat ezt követően, például. Opadry, Opaspray (Colomon; alkalmazásával fehér, homályos bevonattal láthatjuk el.

Az amoxicil Unnék és a klavul.anátnak a tablettákból statikus közegbe történő felszabadulását a következő vizsgálat alkalmazásával mértük; <711> Dlssoiution Test, Apparátus 2, OSá hőmérséklet:

közeg;

keverölapát-sehesség:

37,0 r 0,5 ionmentes víz, 900 ml 75 fordulat/perc

A vizsgálathoz 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240,

300, 330, 420 és 430 pere elteltével mintákat vettünk a közeg♦ * * * « *«X « ΐ ίί >«<· ·>» «$« « Χίψ >

bői, amelynek során a konstans térfogat fenntartása érdekében egyidejűleg a minta térfogatával azonos mennyiségű médiummal pótoltuk a kivett mintát. A hatóanyag mennyiségét ultraibolyaspektrometriával határoztuk meg 262 nm hullámhossznál. Az 1. és 2. példa szerinti tabletták esetén kapott oldódási profilokat a 2. ábra mutatja be.

A találmány szerinti dózisok biológiai hasznosíthatóságát két, humán önkéntesekkel végzett vizsgálatban (A. vizsgálat és B. vizsgálat) értékeltük. A vizsgálatok egészséges önkéntesekkel végzett, nyílt, randomizált, átjárható vizsgálatok voltak. Minden egyes dózist hozzávetőleg 200 ml víz segítségével, egy éjszakai koplalás után és egy könnyű reggeli kezdetekor adtunk be. Az amoxicillin és a kiavulanát plazmakoncentrációinak a vizsgálatához E.0TA~t tartalmazó kémcsövekbe vérmintákat vettünk a beadás előtt, majd a beadás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, ?, 8, 10 és 12 óra elteltével. A további feldolgozásig a vérmintákat jégfürdőben hütöttük. A plazmát 4 ’C hőmérsékleten végzett centrifugáiássál elkülönítettük, majd megfelelően jelzett polipropilén tartályokba helyeztük és a vizsgálat elvégzéséig körülbelül -70 *C~on fagyasztva tároltuk.

Az amoxieiliinre nézve a mintákat egy acetonítriles proteinprecipitáciőn alapuló eljárás alkalmazásával vizsgáltuk. 50 μΐ humán plazmából az amoxlcillint a belső standardot tartalmazó acetonitril alkalmazásával végzett proteinprecipitáció segítségével extraháltok, majd LC/MS/MS alkalmazásával mennyiségi >/<<· mégha tározást végeztünk. Ennek során 50 μΐ humán plazmát. 1,5 ml~es Eppendorf-csőbe pipettáztunk, majd hozzáadtuk a belső standardot { ϊ~“0§ 1 -amoxicillin, 200 μ.1> tartalmazó acetonitrilt. A csövet lezártuk, vortex alkalmazásával összekevertük, majd hozzávetőleg 15 percen keresztül rázattuk. Ezt követően a mintát 15 percen keresztül 11 000 * g értékkel centrifugáltuk, majd a felüiűszőt egy 200 μΐ 5 mM ammónium-acetát-oldatot tartalmazó, szilanizáit 1,1 ml-es kúpos automata mintavevő csőbe juttattuk. Az analízishez az extraktumnak egy részét a HFLC/MS/MS rendszerbe injektáltuk. A tömegspektrométert pozitív ion üzemmódban, egy Turbo lonSpray interfész alkalmazásával működtettük. Az amoxiciiiin és a i ~Cgj -amoxicíilin komponensek detektálásához többszörös reakció -monitoringet alkalmaztunk. Az MRM eljárás során (1) az első kvadrupol-tőmeganalisátorban elvégezzük a kívánt hatóanyag vagy a belső standard egy karakterisztikus ionjának a tömeg szerinti kiválasztását; (2) a berendezés kollizios cellájában végrehajtjuk a kiválasztott ion fragmentálását; és (3) detektálunk egy olyan iont, amely karakterisztikus a kérdéses vegyületre. A mennyiségi meghatározást a hatóanyag kromatográflás csúcs alatti területének és a belső standarc csúcs alatti területének az összehasonlításával végezzük. Egy 0,05 pg/ml-től (a mennyiségi meghatározás alsó határa; LLQ) 10 pg/ml-ig (a mennyiségi meghatározás felső határa; üLQ) terjedő analit koncentráció-tartomány esetén az anaiit/belső standard csúcs alatti terület arányokban lineáris Összefüggést figyeltünk meg.

A kiavulanátra nézve a mintákat egy acetcnitriles proteinφφ « φ precipitáción alapuló eljárás alkalmazásával vizsgáltuk. A klavulanátot folyadék/folyadék extrakcióval kivontuk a humán plazmából, majd belső standard alkalmazásával LC/bS/MS mennyiségi meghatározást végeztünk. Ennek során 50 pl humán plazmát egy 1,5 ml-es Eppendorf-csőbe pípettáztunk, majd hozzáadtunk előbb 200 μΐ 0,1 mM ammőnium-acetát-oldatöf, ezt kővetően pedig belső standardot (6-aminc—peniciliánsav) tartalmazó 400 pl acetonitrilt. A csövet lezártuk, vortex alkalmazásával összekevertük, majd hozzávetőleg 20 percen keresztül rázattuku Ezt követőéi^-), a mintát 15 percen keresztül 14 500 * g értékkel centrifugáltuk, majd a felülűszót egy tiszta Eppendorf-csőbe töltöttük és metilén-dikloridot adtunk hozzá. További keverés és 10 percen keresztül 14 500 * g értékkel végzett centrífugálás után legfeljebb 150 pl felülűszót egy 1,1 ml-es kúpos automata mintavevő csőbe juttattuk. A metílén-diklorid utolsó nyomainak az elpárolog tatásához a csövet legalább 20 percen keresztül nyitva hagytuk, Az analízishez az extraktumnak egy részét a EPLü/MS/bS rendszerbe injektáltuk. A tömegspektrométert pozitív ion üzemmódban, egy Turbo lonSpray interfész alkalmazásával működtettük. A klavulanát ás a 6-amíno-peniciliánsav komponensek detektálásához többszörös reakció monitoringet (MRM) alkalmaztunk. Az MRM eljárás során (1) az első kvadrupol-tömeganaiizátorban elvégezzük, a kívánt hatóanyag vagy a belső standard egy karakterisztikus ionjának^- a tömeg szerinti kiválasztását; (2) a berendezés kollíziős cellájában végrehajtjuk a kiválasztott ion fragmentálását; és (3) detektálunk egy olyan iont, amely karakterisztikus a kérdéses vegyületre. A mennyiségi meghatározást a φ ΦΦΦ «X

Φ X φ φ

ΦΦΦ ΦΦ φ φφτφφ «ΦΦΦ ΦΦΦ*

ΧΦ » * X » Φ ΦΦφ φ

Φ Φ Φ φ

ΦΦ Φ ΦΦΦ φ hatóanyag kromatográfiás csúcs alatti területének és a belső standard csúcs alatti területének az összehasonlításával végezzük. Sgy 0,05 pg/ml-től (a mennyiségi meghatározás alsó határa; LLQ; 10 pg/ml-ig (a. mennyiségi meghatározás felső határa.; ULQ) terjedő analit koncentráció-tartomány esetén az analit/belső stan.dard csúcs alatti terület arányokban lineáris összefüggést figyeltünk meg.

A minták minden egyes sárosával ........ szeparáltan előállított kalibrációs standardokkal szeriben — QC mintákat vizsgáltunk, A QC minták eredményeit alkalmaztuk a vizsgálat, naponkénti végrehajtásakor .

Valamennyi adagolási programban, minden egyes alany esetén

WinNoniin Professional version 1.5 osztatlan farmakokinetikai program alkalmazásával végzett osztatlan eljárásokkal analizáltuk a plazmakoncentráciő/idő adatokat. A farmakokinetikai paraméterek közül a maximális megfigyelt plazmakoncentrációt (C^_ax.) és a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges időt (ϊη,δχ) határoztuk, meg. A látszólagos terminális eliminációé sebességi állandót (Íz) a koncentráciő/idő görbe log-líneáris diszpozíciós fázisából származtattuk, amelynek során az Íz kiszámítása érdekében a megfelelő számú pont meghatározásához az adatok vizuális megfigyelésével végzett lineáris legkisebb négyzetes regressziót alkalmaztunk. A látszólagos terminális elimináciős félidőt az In (2) /Íz összefüggés alapján, számítottuk ki.

A 0 időponttól az utolsó -mennyiségileg meghatározható plazmakoncentráció idejéig terjedő plázmakoncentráeió/ídő görbe alatti területet (AÜC{o-_t)] minden egyes növekvő trapezoid esetén a lineáris trapezoid szabály alkalmazásával,ás valamennyi csökkenő trapézeid esetén a lop trapezoid szabály alkalmazásával határoztak meg (Chíou, W, L»# Ük Psetnacori.saT. Bioemumu, 6, 539-547 (1978)1. A végtelenre eztrapoláit plazmakoncentráció/idő görbe alatti területet [AÜC;o--daf) 1 ^C(0-t} és a C(_t}/l2 összegeként, számítottuk ki, ahol C_ít) a 1 csg-lineáris regressziós analízisből az utolsó mérhető pontnál valószínűsített koncentrációt jelenti.

A. minimális gátló plazmakoncentráció feletti időt (T > MIC) manuális grafikus interpolációval számítottuk ki# ahol a minimális gátló plazmakoncentrációkat amoxieillin esetén 4 gg/mi értékben definiáltuk.

Az amoxieillin és a kiavulanát esetében az átlagos koncentráció/idő profilok az egyes készítmények valamennyi nominális mintavételi idejének megfelelő értékekből származnak. Azokban az esetekben, ahol egy dózis utáni érték mennyiségilég nem volt meghatározható, az LLQ (0,050 gl/mé) .1/2 értékét használtuk az átlagérték meghatározásához. Ahol a számított átlagérték az LLQ-nál kisebb, vagy az 50 %-os NQ értékeknél nagyobb értéken alapult, az ilyen mintaidőhöz az MQ értéket jelöltök meg.

A log_e-transxíormált C._saji és a nem-transzformált ? > MIC értékeket minden egyes készítmény esetén Anaiysis of Covariance (AMCOVA) alkalmazásával elemeztük, amelynek során a készítményre vonatkozó egyetlen tényezőt helyettesítettünk be, és kova riánsként az összehasonlító készítményből származó adatokat helyettesítettük be. Az egyes készítmények átlagaira a modellbői származó részvarianeia alkalmazásával 95 %-os konfidencia intervallumot állapítottunk meg. A C^_ax· esetében a lóg skála alapján megállapított konfidencia intervallumot ezt követően visszatranszformáltuk, amelynek eredményeként a geometriai átlag 95 %-os konfidencia intervallumát nyertük. Ezeket, az eredményeket grafikusan ábrázoltuk.

Az elemzések alapján kialakított feltételezéseket rézideális diagramok ellenőrzésével értékelték. A varianciék homogenitását olyan diagramokkal értékeltük, amelyeken a modellből származó valószinűsitett értékek függvényében a tanulmányozott maradékokat ábrázoltuk, míg a normálitást normál hibagörbék alkalmazásával vizsgáltuk. Az összehasonlító készítmény esetén megkülönböztetett figyelemmel, vizsgáltunk minden távol eső értéket.

Az első vizsgálatban összehasonlítottunk három 1750/125 mg-os módosított hatóanyag-felszabadításé dózist (1-111. készítmény) és egy negyedik 1500/125 mg-os módosított hatóanyag-felszabad!tású dózist (IV, készítmény) egy 1750/125 mg-os azonnali hstőanyag-feiszabaditású dózissal (V. készítmény):

(a) egy 875 mg amoxicillin-trihidrátot és 125 mg kiavulanatot, valamint 4 tömeg! xantángnmit tartalmazó módosított hatóanyag-felszafoaöitésu tabletta, továbbá egy 875 mg amoxíoíilin-'trihidrátot tartalmazó azonnali hatóanyag-felszabadításé tabletta kombinálásával összeállított 1750/125 mgos amozioiiiin/káiium-klavu.lanát dózis (1. készítmény) ;

(a) egy 875 mg kristályosított nátrium-amoxicillint és 125 mg klavulanátot, valamint 4 tömegé xantángumit tartalmazó módosított hatóanyag-felszabadítású tabletta, továbbá egy 875 mg amoxicillin—trihidrátot tartalmazó azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletta kombinálásával összeállított 1750/125 mg-os amoxícillin/kálium-fclevulanát dózis (II. készítmény);

(c) egy 875 mg kristályosított nátrium-amoxicillint és 125 mg klavulanátot, valamint 156 mg citromsavat és 2 tömeg! xantángumit tartalmazó módosított hatóanyag-felszabadítású tabletta, továbbá egy 875 mg amoxicillin.....tríhidrátot tartalmazó azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletta kombinálásával összeállított 1750/125 mg-os amoxicillin/kálium-klavuianát dózis (III. készítmény);

(d) egy 1500/125 mg-os amoxíoillin/kálium-klavulanát dózis (ami egy 500 mg kristályosított nátrium-amoxicillint és 125 mg kálium-klavulanátot tartalmazó tabletta, valamint két 500 mg amoxicillin—trihidrátot tartalmazó azonnali hatóanyag- felszabadít, ású tabletta (Amoxyl, SmithKiine

Beecham) kombinálásával került összeállításra (IV, készítmény) ? és (e) egy 875 mg amoxieiilín-tríhidrátot és 125 mg klavulanátot tartalmazó azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletta (Augmentin, SmithKiine Beecham), továbbá egy 875 mg amoxicillin—tríhidrátot tartalmazó azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletta (Amoxyl, SmithKiine Beecham) kombinálásával összeállított 1750/125 mg-os amoxieíilin/kálium-klavuxX3 χχχχ

XX «χχ χχχχ χχχχ X X χ

X ΧΧχ χ X Λ X * XXX » innét dózis (V. készítmény)-

számtani középérték

T > MIC a 4 pg/mi feletti amoxicillin-kor-cent ráció idejét jelenti (ere)

AüC a görbe alatti területet jelenti (ö-tói 12. óráig# pg ‘éra/ml;

A második vizsgálatban összehasonlítottunk két eltérő 2000/125 mg-os módosított hatóanyag-felszabaditásű dózist (VI-VII. készítmény) egy 2000/1.2S mg-os azonnali hatóanyag-felszabaditásű dózissal (V1X. készítmény):

(a) két 1. példa szerinti kétrétegű tablettából összeállított

2000/125 mg-os amoxioillin/kálium-klavulanát dózis (VX.

készítmény)í (fo) két 2. példa szerinti kétrétegű tablettából összeállított 2000/125 mg-os amoxicillin/kálium-klavulanát dózis (VII. készítmény);

(c) három, egyenként 500 mg amoxicillint. tartalmazó tabletta (Amoxyl, SmithKline Seeoham) és egy 500 mg amoxíclllint és 125 mg .kálíum-klavulanátot tartalmazó tabletta (Augmentin,

SmithKline Beecham) kombinálásával összeállított 2000/125 mg-os amoxicillin/kálium-klavulanát dózis (Vili. készítmény) .

számtani középérték > MIC a 4 pg/ml feletti amoxicillín-koncentráciő idejét jelenti (éra)

T > MIC a 8 μς/ml feletti amoxiciliin-koncentráció idejét, jelenti (óra)

AÜC a görbe alatti területet jelenti (Q-tói 12. óráig, pg'óra/mi) .* * £ 4 ** χ ΛΑ- XXtt’ χ -JtSXx 4

A VI. és 7X1. készítményt (kétrétegű tablettákat) összehasonlítva. a Vili. készítménnyel (azonnali hatóanyag-felszsbaditásű tabletták), azt látjuk, hogy az amoxioillin komponens feiszivédását nem csökkentette, hogy az amoxicilUnnak egy része a lasaö hsCéanyag-felszsbsditasű rétegbe lett formálva. Az azt jelenti, hegy nincs további, fel nem szívódott amoxioillin, ami a gastrointest inaila traktusban tovább haladva problémákat okozhatna, például a felszívódás hiányában elpnaztithatná. a szimbiotikus baktériumokat.

Azt is megfigyeltük, hogy a VI, készítmény esetében a kísérleti alanyokon belül az amoxioillin plazmakoncentrációinak kisebb volt a változékonysága, mint a VII. készítmény esetén.

Ezek a készítmények lényegében azonosak voltak, azzal az eltéréssel, hogy a VI. készítmény a lassú hetoanyag-felszabaditásű rétegben z tömegé xantángumit is tartalmazott.

Az amoxioillin plazmakoncentráció esetén a farmekokineikai profilt a 4. ábra mutatja be (ahol A. az VI. készítményt, B. a VXX. készítményt és 0. a 7XXX. készítményt jelöli).

A klavnianát komponens termakokinetlkai profilja a kétrétegű tabletták és az azonnali hatöanyag-feiszabaditású tabletták esetében lényegében azonos volt, ami azt mutatja, hogy a klsvulanát biológiai hasznosíthatóságát nem csökkentette az, hogy a klavulanátot egy kétrétegű tabletta azonnali hatóanyag-felszabadítása rétegébe építettük be.

A találmány kiterjed, az olyan készítményekre is, amelyek a felszívódás sebességének és a felszívódás mértékének a tekintetében bioekvivalensek a VI. és VII. készítményekkel (a felszíφφφφ φ* *** «««« «φφφ ·» ♦ φ * φ φ « φ * # X * ♦«♦ φ vódás sebességét és a felszívódás mértékét például a US Food and Drog Admínistration által meghatározott módon definiálhatjuk: Approved drog Products &d.t.h Therapeutic ágúivalarcé

Pvaluaiicns, US Dept. of Health and Humán Services, 19th edn (1999) j .

A jelenlegi 875/125 mg-os Augmentin tabletta C_max értéke 11,6 ± 2,8 μ-g/ml [Physioians DesA Peference, Medical Eoonomíos Co, 52 edition, 28G2 (1998)]. A MIC feletti idő 2 pg/ml-es MIC esetéíi a 12 órás beadási intervallum körülbelül 4ö %~a volt, mig 4 pg/ml MIC esetén körülbelül 30 % volt (SmithKiine Beecham adatok).

* φ ♦ * * # φ * ΦΦΦ X φ f * φ φ φ φ .φ «ο» φ

SZABADALMI X&É&T B0SSFT0&

Claims (41)

1. Módosított hatóanyag-felszabadításű gyógyszerkészítmény , amely 14:1-20:1 arányban amoxicillint és kálium-klavulanátot tartalmaz, és amelyben a kálium-klavulanát teljes menynyisége és az amoxiciilinnek egy első része győgyászatilag elfogadható segédanyagokkal úgy van formálva, amely egy azonnali hatóanyag-feiszabadulású fázist képezve lehetővé teszi a kálium-kiavulanát teljes mennyiségének és az amoxicillín első részének az azonnali felszabadulását, továbbá az amoxiciIXinnék egy második része győgyászatilag elfogadható segédanyagokkal, úgy van. formálva, amely egy lassú hatőanyag-felszabadulásű fázist képezve lehetővé teszi az amoxicillín második részének a lassú felszabadulását, és amelyben az azonnali hatóanyag-felszabadításű fázisban és a lassú hatóanyag-felszabadításű fázisban lévő amoxicillín aránya 3:1-1:3.

2. Egy 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az amoxiciHinnék és a kálinm-klavulanátnak az aránya 14:1-16:1.

3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az amoxiciilinnek és a kálium-klavuianátnak az aránya

16:1.

4. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az azonnali hatöanyag-feiazabaditásű fázisban és a lassú hatóanyag-felszabadításű fázisban, lévő amoxídilin aránya 3:1-2:3.

5. Egy 1-4, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkéXX«Φ χχ«« * X *:*♦ Φ

X X *#* χ szítmény, amely bifazisé profillal rendelkezik, az amorfCiliin tekintetében,

6. Egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelynél az AUC érték legalább 50%-a annak, amivel egy megfelelő dózisé amoxiciiiin szokásos, azonnali felszabadulásé tabletta(ák) formájában rendelkezik, azonos adagolási periódus alatt.

7. Egy 1-6. igénypontok' bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az amoxiciiiin aránya az azonnali hatóanyagfölszabadításé fázisban és a lassú hatóanyag-felszabadulásé fázisban 3:2-1;1.

8. Egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely 700-1300 mg vagy 1480-2600 mg egységdózís amoxicíiünt és megfelelő mennyiségű kél.itat-klavulanátót tartalmaz.

9. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az egységdózis: 1008, vagy 875 mg ± 5 tömeg! amoxicillínt és 62,5 mg ± 5 tömeg! kálium-kiavulanátot; vagy 2000, vagy 1750 mg ± ö tömeg! amoxicillínt és 125 mg ± 5 tömeg! kálium-kiavulanátot tartalmaz; a nominális arány körülbelül 16:1, illetőleg 14:1, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal vagy hordozóanyagokkal kombinálva,

10. Egy 1-9, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely tabletta formában van elkészítve.

11. Egy 10, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely 1000 mg i 5 tömeg! amoxicillínt és 62,5 mg ± 5 tömeg! kálium-klavuianátot tartalmaz, 16:1 nominális arányban, ahol az azonβί ^w **** ♦ ** Φ «Φ * > >

* X # £

ΦΦΧ ΦΧ ¢¢, naü hatóanyag-felszabaditású fázis körülbelül 563 mg ± 5 % amoxicillint ét körülbelül 62,5 mg 1 5 % kálium-klavulanátot tartalmaz, és a lassú hatóanyag-felszabaditású fázis körülbelül. 438 mg 15 % amoxicillint tartalmaz.

12, Boy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az amoxiciliin a lassú hatóanyag™ feiszivödásü fázisban. lényegében kristályos nátriumamoxicíliinből áll.

13. Egy 1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy rétegelt tabletta, mely kéliam-kiavo.isnátot ás amoxicillint tartalmaz agy azonnali hatdanyag-ielszabadolésú rétegben és amoxicillint tartalmaz egy lassú hatóanyagfel a z aha. dn .1 á s ű r ét e gbe n.«

X<> Egy 13. igénypont szerinti rétegeit tabletta, amelyben a lassú hatöaryag-ielszabaditásü réteg egy, a kővetkezők közül kiválasztott hatösnyagfölszabaáülés-kés.leltetö vivősnyagot tartalmaz: ph-szenzitiv polimerek; hatőanyagfelazafeaduiáe-kéoleltető polimerek, amelyek vízzel vagy vizes közeggel érintkezve nagymértékben, megduzzadnak; olyan polimer anyagok, amelyek vízzel vagy vizes közeggel érintkezve gélt képeznek; valamint olyan polimer anyagok, amelyek vízzel vagy vizes közeggel érintkezve duzzadnak és gólosodnak; vagy az előbbiek keverékei.

15. Egy 14. igénypont szerinti rétegeit tabletta, amelyben a géleaithetö natőanyagfelszabadnlás-késleltetö polimer metil™ -cellulóz, Ckarboxí'-metil} -cellulóz, kis melekulatömegü (hidroxi-propli)-metil-celloioz, kis moieknlatdmegn poli(vinil-alkohol)-ok, poii(ovi-etiiéngiikoií-ok, nem-térhálóéitett poli(viχ»Φ <-·· φ

S3 nil-pirroüdon) vagy xantángumi.

16. Egy 14, vagy 15. igénypont szerinti rétegelt tabletta# amelyben a hatőanyagfelszabadítás-késieltető adalékanyag a zantángumi.

17. Egy 16. igénypont szerinti rétegelt tabletta# ahol a xantángumi 1---25 tömeg% mennyiségben van jelen# a réteg tömegére vonatkoztatva,

18. Egy 13-1.7. igénypontok bármelyike szerinti rétegelt tabletta# amelyben a lassú hatéanyag-feiszabadulásű réteg 70-80 % amoxicillint, 1-25 % xantángumit# 10-20 % tőitőanyagot/préselési segédanyagot és szokásos mennyiségű lubrikánst.

tartalmaz.

19. Egy 13. igénypont szerinti rétegelt tabletta# amelyen a lassú hatóanyag-felszabadulású réteg hatóanyagfelszabadulás-késleltető vivőanyagként egy győgyászatilag elfogadható szerves savat tartalmaz# ahol az amoxícillinsó/szerves sav m.6 larány értéke 100:1-1:10,

20. Egy 19. igénypont szerinti rétegelt tabletta# amelyben a győgyászatilag elfogadható szerves sav 50:1-1:5 mőlarányban van jelen.

21. Egy 19, igénypont szerinti rétegelt tabletta# amelyben a győgyászatilag elfogadható szerves sav 20:1-1:5 mőlarányban van jelen.

22. Egy 19, igénypont szerinti rétegelt tabletta# amelyben a győgyászatilag elfogadható szerves sav 20:1-1:2 mőlarányban van jelen.

23. Egy 19. igénypont szerinti rétegeit tabletta# amelyben a gyógyászatilag elfogadható szerves sav a. citromsav.

24. Egy 23. igénypont szerinti rétegeit tabletta, amelyben a citromsav 2:1-1:1,2 mólarányban van jelen.

25. Egy 19-24. igénypontok bármelyike szerinti rétegeit tabletta, mely továbbá hatóanyagfelszabadulás-késleltető gépesíthető polimert is tartalmaz.

26. Sgy 25. igénypont szerinti rétegelt tabletta, mely hatóanyag-felszabadulás késleltető géiesíthetö· polimerként xantángumit tartalmaz.

27. Sgy 21. igénypont szerinti rétegelt tabletta, melyben a xantángumi 0,5-8 tömeg% mennyiségben van jelen, a lassú hatóanyag-felszabadulásű réteg tömegére vonatkoztatva.

28. Egy 19-27. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely 700-1250 mg amoxíc'illint tartalmaz és egy arányos mennyiségű káiium-klavulanátot, körülbelül 16:1 illetőleg 14:1 nominális arányban, gyógyszerészetíleg elfogadható segédanyagokkal vagy vivőanyagokkal kombinálva.

29. Sgy 28. igénypontok szerinti rétegelt tabletta, amely 1000 mg ± 5 tömegé amoxicillínt és €2,5 mg ± 5 tömeg % kálium-klavulanátot tartalmaz, és amely a lassú hafcóanyag-feiszabadításü rétegben körülbelül 438 mg ± 5 tömeg% kristályosított nátrium-amoxicillínt, körülbelül 78 mg ± 10 tömegé citromsavat és adott esetben körülbelül 2 tömegé xantáhgumit tartalmaz.

30. Egy 1. igénypont szerinti módosított hatőanyag-felszabaditású gyógyszerkészítmény, amelyben az azonnali hatóanyag-felszabadítása fázis amoxicillínt és kálium-klavulanátot tartalmaző azonnali hatöanyag-felszabadítású granuiákból, vagy

ΦΦ φ

φ

ΦΦ φ «Φ ΦΦ ΧΦΦΦ π .♦ φ φ φφφ φ amoxicillint és káiium-klavulanátot tartalmazó azonnali hatóanyag-feiszabadltásö granulákból és további amoxicillint tartalmazó azonnali hatóanyag-felszabadítású granulákból van kialakítva, és a lassú hatőanyag-felszabadítású fázis amoxicillint tartalmazó lassú hatóanyag-felszafoaditású granulákbői van kialakítva.

31. Egy 30. igénypont szerinti módosított hatóanyag-felszabadításű gyógyszerkészítmény, amely egy egységdőzis ostyát, kapszula, monolit tabletta, diszpergálhatő tabletta, vagy rágótabletta, mely lehet pezsgő vagy diszpergálhatő.

32. Egy 1-31. igénypontok bármelyike szerinti módosított hatóanyag-felszabadításé gyógyszerkészítmény, mely 1000 mg á: 5 tömeg! amoxicillint és 62,5 mg i 5 tömeg! káiium-klavulanátot tartalmaz, 16:1 nominális arányban, győgyszerészetiieg elfogadható segédanyagokkal vagy hordozóanyagokkal kombinálva.

33. Egy 1-32« igénypontok bármelyike szerinti módosított hatőanyag-felszabaditásű gyógyszerkészítmény, melynek, in vitro oldódási sebesség 45-65 % amoxiciiiin tartalom esetén 30 perc,

34. Egy 1-33. igénypontok bármelyike szerinti módosított hatőanyag-felszabadítású gyógyszerkészítmény, melynek in vitro oldódási sebesség 50-75 % amoxiciiiin tartalom esetén 60 perc.

35. Egy '1-34. igénypontok bármelyike szerinti módosított hatőanyag-felszabaditásű gyógyszerkészítmény, melynek in vitro oldódási sebesség 55-85 % amoxiciiiin tartalom esetén 120 perc,

36. Egy 1-35. igénypontok bármelyike szerinti módosított hatőanyag-felszabadítású. gyógyszerkészítmény, melynek ín vitro oldódási sebesség 70-95 % amoxiciiiin tartalom esetén 18Ό perc.

3?. Egy 1-36. igénypontok bármelyike szerinti módosított hatőanyag-feiszabadításű gyógyszerkészítmény, melynek in vitro oldódási sebesség 70-100 % amoxicillin tartalom esetén 240 perc.

38. Egy 31. igénypont szerinti módosított hatóanyag-felszabadít ásű gyógyszerkészítmény, mely olyan lassú hatóanyag- felszabadulású tömörített granulákat tartalmaz, melyek amoxicíllint, hígitószert/préselési segédanyagot és hatóanyagfelszabadulást késleltető polimerként xantángumít tartalmaznak, vagy amoxicillin oldható sóját, hígitószert/préselési segédanyagot és agy szerven savat vagy hatóanyag-felszabadulást késleltető polimert vagy ezek keverékét tartalmazzák.

30. Egy 1-38. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely lényegében a 4. ábra (VI. vagy Vll. készítmény) szerinti AÜC, Cj_SjSX és tjs&x értékkel rendelkezik.

40. Amoxicillin éa kálium-kiavulanát alkalmazása az 1.

igénypont szerinti, baktérium fertőzéseknek körülbelül 12 órás dózis intervallumokban történd humán kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.

41. A 4Ö. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a beadás 4,4 órán ét biztosít 4 pg/ml-es átlagos amoxicillin plazmakoncentrációt, és az amoxicillin átlagos maximális plazmakoncentráció (C_maX) értéke legalább 12 gg/mi.

42. A 40. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az adagolás legalább 4,S őrén át biztosit 4 pg/ml-es átlagos amoxicillin plazmakoncentrációt és az amoxicillin átlagos maximális plazmaS <·« φ ** φφ*_Λ φ φ Λ ,* «ίχ ** φ φ φφφ * koncentráció (C,-_ÍS._xs értéke legalább lő pg/mi.

43. A 40.· igénypont szerinti alkalmazás, ahol az adagolás legalább 4,4 órán át biztosít 8 pg/mi-es átlagos amoxicillin plazmakoncentrációt

44. A 40-43, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az infekciót S pneumoniae organizmus okozta, beleértve a gyógyszer rezisztens és penicillin rezisztens S pneumo.n.iae-t, u influenzás-t és/vagy M catsrrhsiis-t<