KR20020015312A - 신규한 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

세균 감염증은 아목시실린과 포타슘 클라불라네이트의 다량 투여 요법에 의해 치료될 수 있다. 바람직하게는, 이 투여량은 이중층 정제에 의해 제공된다.

Description

신규한 치료 방법 {Novel Method of Treatment}
본 발명은 아목시실린(amoxycillin) 및 포타슘 클라불라네이트(potassium clavulanate)를 사용하는 신규한 치료 방법, 신규한 제제, 특히 정제 제제, 및 이를 상기 치료 방법에 사용하는 용도에 관한 것이다.
아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트는 각각 공지된 베타(β)-락탐 항생물질 및 공지된 베타-락타마제 저해제이다. 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 제품은 스미쓰클라인 비참(SmithKline Beecham)에서 "오그멘틴(Augmentin)"이라는 상표명으로 판매되고 있다. 이러한 제품은 특히 집단 전염성 감염증, 특히 성인의 상기도 감염증(upper respiratory tract infection) 및 소아의 중이염(otitis media)의 치료에 특히 효과적이다.
아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 상이한 중량 및 비로 포함하는 다양한 정제 제제, 예를 들면 250/125, 500/125, 500/62.5 및 875/125㎎의 아목시실린/클라불란산(포타슘 클라불라네이트 형태)을 포함하는 통상적인 연하정(swallow tablet)이 판매 승인되었다. 이러한 정제는 아목시실린 및 클라불란산을 각각 2:1, 4:1, 8:1 및 7:1의 비로 포함한다. 875/125㎎ 정제는 1일 2회 투여가능한 정제 제제로서 개발되었다. 이 정제는 이탈리아 및 스페인에서는 1일 3회 투여용으로 판매되기도 한다. 500/62.5㎎ 정제 역시 1일 2회 투여가능한 정제 제제로서(즉1000/125㎎ 단일 정제로서가 아닌, 12시간마다 복용되는 2개의 정제로서) 개발되었다. 프랑스에서는 1000/125㎎ 1회분 투여량 제형이, 정제가 아닌 1회분 투여량 샤세(sachet)로서 사용되고 있다. 전형적으로, 승인된 제품들은 125㎎의 1회분 투여량의 포타슘 클라불라네이트를 제공한다.
또한, WO 97/09042(스미쓰클라인 비참)에는 아목시실린 및 클라불란산을 12:1 내지 20:1, 바람직하게는 14:1의 비로 포함하는 정제 제제가 기술되어 있다. 더욱이, 1750/125㎎의 바람직한 투여량이 2개의 정제에 의해 제공될 수 있는데, 다시 말해 첫번째는 875/125㎎의 아목시실린과 클라불란산을 포함하고 두번째는 875㎎의 아목시실린을 포함하는 것으로 제안되어 있다. 이 14:1의 비는 약물 내성 에스 뉴모니아(S pneumoniae)(DRSP)에 의해 잠재적으로 유발되는 세균 감염증의 경험적 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 이 특허 출원에는 또한, 90㎎/㎏/day의 아목시실린을 투여하기 위한, 14:1의 아목시실린 및 클라불라네이트를 포함하는 소아용 제제가 기술되어 있다. 데이타는, 이러한 투여량은 4㎍/㎖ 이하의 아목시실린+/-클라불란산 최소저해농도(MIC)를 갖는 DRSP를 퇴치하는데 충분한 항생 농도를 제공할 수 있다는 것을 제안하고 있다(보텐필드(Bottenfield) 등의 문헌[Pediatr Infect Dis J, 1998, 17, 963-8]을 참조).
WO 94/16696(스미쓰클라인 비참)에는 일반적으로 클라불란산이, 베타-락타마제에 의해 중개되지 않는 내성 메카니즘을 갖는 미생물에 대한 아목시실린의 효능을 기대 이상으로 향상시킬 수 있음이 개시되어 있다.
현재 판매되고 있는, 아목시실린과 포타슘 클라불라네이트의 정제 제제는 정제가 위에 도달하자마자 활성 성분을 즉시 방출한다는 점에서 통상적인 것이다. 보다 긴 투여 시간 간격을 둘 수 있게 방출 프로필이 변형된 제제, 예를 들면 8시간마다(1일 3회, q8h) 투여되는 제제보다는 12시간마다(1일 2회, q12h) 투여되는 제제를 개발하는데에도 관심이 기울여져 왔다.
따라서, 예를 들면 WO 95/20946(스미쓰클라인 비참)에는, 즉시 방출되는(속방출형) 제 1 층 및 서서히 방출되는(서방출형) 제 2 층을 갖는, 아목시실린, 및 임의적으로는 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 다중층(layered) 정제가 기술되어 있다. 아목시실린 대 클라불란산의 가장 넓은 비는 30:1 내지 1:1이고, 가장 바람직한 비는 8:1 내지 1:1이다. 아목시실린은 아목시실린 삼수화물의 형태로 존재하는 것이 적합하다. 이러한 이중층(bilayered) 정제의 예는 속방출층내의 아목시실린 삼수화물 및 서방출층내의 아목시실린과 클라불라네이트를 함유한다. 다중층 정제는 WO 94/06416(자고텍 아게(Jagotec AG))에 보다 전반적으로 기술되어 있다. 클라불란산 및 아목시실린을 포함하는 추가의 이중층 정제는 WO 98/05305(큐아드란트 홀딩스 리미티드(Quadrant Holdings Ltd.))에 기술되어 있다. 이러한 정제내에서, 제 1 층은 아목시실린을 포함하고, 제 2 층은 클라불라네이트 및 이 클라불라네이트 성분을 안정화시키는 부형제인 트레할로스(trehalose)를 포함한다.
또한 WO 95/28148(스미쓰클라인 비참)에는, 방출-지연제(release retarding agent)로 피복된, 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 함유하는 코어(core), 및 이 코어를 둘러싸는, 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트의 외피층(outer casing layer)을 갖는, 아목시실린/포타슘 클라불라네이트 정제 제제가 기술되어있다. 상기 방출-지연제는 장용성 코팅이어서, 외부 코어의 내용물이 즉시 방출되고 난 후, 코어로부터의 제2 상이, 코어가 장에 도달할 때까지 지연된다. 더욱이, WO 96/04098(스미쓰클라인 비참)에는 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 속방출형 매트릭스 및 지연방출형(delayed release) 과립내에 포함하는 아목시실린/포타슘 클라불라네이트 정제 제제가 기술되어 있다. 상기 과립은 장용성 코팅으로 코팅되어 있어서 과립이 장에 도달할 때까지 방출이 지연된다. WO 96/04908(스미쓰클라인 비참)에는 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 코어, 및 이 코어를 둘러싸는 아목시실린-함유 층을 갖는 과립으로부터 제조된 지연방출형 또는 서방출형(sustained release) 아목시실린/포타슘 클라불라네이트 제제가 기술되어 있다. WO 94/27557(스미쓰클라인 비참)에는 소수성 왁스질 물질의 열 융합에 의해 제조된 아목시실린 및 클라불란산의 제어방출형(controlled release) 제제가 기술되어 있다.
아목시실린을 포함하는 제어방출형 제제는 몇개의 부류로서 기술되어 있다. 따라서, 아란시비아(Arancibia) 등의 문헌[Int J of Clin Pharm, Ther and Tox, 1987, 25, 97-100]에는 500㎎의 아목시실린을 포함하는 제어방출형 제제의 약동학적 성질 및 생체내이용효율이 기술되어 있다. 이 제제에 대한 더 이상의 상세한 사항은 기술되어 있지 않다. 그러나 이 제제는 처음 60분동안 21 내지 35%, 4시간 동안 51 내지 66%, 6시간 동안 70 내지 80%, 8시간 동안 81 내지 90% 및 12시간 동안 94% 이상 방출하도록 고안되어 있다. 그러나 이 제제의 시험관내 용해율과 생체내 약동학적 거동은 서로 관련이 거의 없는 것으로 밝혀졌다. 힐튼(Hilton) 등의 문헌[International Journal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79-88]에는, 위내 부력(buoyancy)을 제공함으로써 위내 체류 시간을 증가시키는, 친수성 중합체 매트릭스 및 기체 방출 시스템을 갖는 또다른 제어방출형 정제가 기술되어 있다. 이 정제는 통상적인 캡슐 제제에 비해 더 나은 점을 나타내지 않을 뿐만 아니라 감소된 생체내이용효율을 갖는다. 이와 대조적으로, 힐튼 등의 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, 737-743]에는 장용성 중합체인 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 사용하는 750㎎ 제어방출형 정제가 기술되어 있다. 그러나 이 정제는 통상적인 캡슐보다 더 나은 점을 나타내지 못했다. 특히 이 정제의 생체내이용효율은 동일한 투여량의 캡슐에 비해 64.6%로 감소되었다. 더욱 근래에, 호프만(Hoffman) 등의 문헌[Journal of Controlled Release, 1998, 54, 29-37] 및 WO 98/22091에는, 처음 3시간 동안 내용물의 50%를 방출하고 8시간에 걸쳐 약물 방출 과정을 끝내도록 고안된, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함하는 매트릭스내에 아목시실린 500㎎을 포함하는 정제가 기술되어 있다. MIC 초과 시간은 캡슐 제제에 비해서는 현저하게 연장되었지만, 12시간 투여 간격으로 사용하기에는 충분하지 못하였다. 이와 관련해서 이론적인 MIC는 0.2㎍/㎖이다.
약물 방출이 효과적으로 개선된 아목시실린의 제제를 제공하는데 있어서 도전과제중 하나 (및 이미 언급된 연구에서 성공사례가 적었던 이유)는 소장내에서의 비교적 좁은 약물 흡수 영역(window) 및 약물의 비교적 짧은 반감기이다. 더욱이, 아목시실린의 빠른 제거 속도 때문에(배출 반감기는 1.3시간이다), 신체로부터의청소율(clearance)이 매우 커서, 혈청 수준 유지가 어렵다.
아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 현존 정제 제제에 있어서, 아목시실린은 아목시실린 삼수화물의 형태로서 존재하는데, 이러한 형태의 아목시실린을 이용하는 이유는, 아목시실린을 아목시실린 삼수화물 형태로 포함하는 정제가 아목시실린을 소디움 아목시실린 형태로 포함하는 정제보다 더 우수한 저장 안정성을 갖기 때문이다(GB 2 005 538(비참 그룹 리미티드(Beecham Group Ltd.)을 참조). 그러나, 소디움 아목시실린은 현존 정맥 투여용 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트 제제내에서 아목시실린 성분으로서 사용되고 있다. 사용되는 소디움 아목시실린의 형태는 분무-건조 형태이다. 또한 EP 0 131 147-A1(비참 그룹 피엘씨(Beecham Group plc))에는 소위 "결정질 소디움 아목시실린"이라고 하는 또다른 형태의 소디움 아목시실린이 기술되어 있다. 소디움 아목시실린을 포함하여 아목시실린염을 제조하는 추가의 방법은 WO 99/62910(스미쓰클라인 비참)에 기술되어 있다. 소디움 아목시실린은 아목시실린 삼수화물에 비해 비교적 수용성이다.
클라불란산 및 그의 약학적으로 허용되는 유기산 또는 염-유사 유도체, 예를 들면 칼슘 시트레이트를 포함하는 제제가 WO 96/07408(스미쓰클라인 비참)에 기술되어 있다. 이러한 제제에서는, 칼슘 시트레이트가 존재함으로 인해서 클라불라네이트-함유 제품을 복용할 때 일어날 수 있는 위장 과민성이 억제된다고 보고 있다.
더욱이, 미국 특허 제 5,051,262 호(엘란 코포레이션(Elan Corp))에는 유기산이 변형방출형(modified release) 제제에 혼입되면, 국소적으로 변화된 pH에 의해 활성 성분의 분해가 억제되는 미세환경(microenvironment)이 제공될 수 있다고기술되어 있다.
호흡기도 감염증에서 발견되는 것과 같은 병원체, 특히 약물 내성 에스 뉴모니아가 아목시실린/포타슘 클라불라네이트와 같은 감염증 치료제에 대한 내성이 점점 증가하는 것에 관심이 쏠려 있다. (변형 페니실린 결합 단백질로 인한) 에스 뉴모니아의 페니실린에 대한 내성 증가 현상은 전세계적으로 발생하고 있으며 임상 결과에도 영향을 미치고 있다(예를 들면 애플바움 피 씨(Applebaum P C) 등의 문헌[Ped Inf Dis J, 1996, 15(10), 932-9]을 참조). 이 페니실린 내성 에스 뉴모니아(PRSP)는 "DRSP"라고도 불리는데, 왜냐하면 이들은 종종 페니실린 뿐만 아니라 마크롤리드(macrolide), 아잘리드(azalide), 베타-락탐, 설폰아미드 및 테트라사이클린(tetracycline)을 포함한 보다 광범위한 항균물질에 대해 감소된 감수성(susceptibility)을 보이기 때문이다. 아목시실린(단독 또는 클라불라네이트와 병용)은 몇몇 보다 신규한 퀴놀론과 함께, MIC 수준이나 약동학 성질을 기준으로 할 때, 에스 뉴모니아의 증가된 내성 단리물에 대한 가장 활성이 높은 경구 약물이다. 그러나 내성률(및 MIC)은 계속 증가하고 있다. 에스 뉴모니아의 페니실린 내성은 임상 실험 표준 국가 위원회(the National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS))에 의해 개발된 기준에 따라 다음과 같이 평가될 수 있다: 감수성 균주는 0.06㎍/㎖ 이하의 MIC를 갖고, 중간 내성 균주는 0.12 내지 1.0㎍/㎖의 MIC를 갖고, 페니실린 내성 균주는 2㎍/㎖ 이상의 MIC를 갖는다. 더욱이, 현재 폐렴구균의 약 10%가 2㎍/㎖의 아목시실린 MIC를 갖는 것으로 밝혀졌다.
결론적으로, 에스 뉴모니아, 에이치 인플루엔자(H influenzae) 및 엠 카타랄리스(M catarrhalis)와 같은 병원체로 인한 호흡기도 감염증의 경험적 치료에 있어서, 공지된 안전성 프로필, 및 높은 MIC를 갖는, PRSP를 포함한 DRSP에 대한 개선되고 광범위한 활성을 갖는 아목시실린/클라불라네이트의 신규한 제제를 제공할 필요가 있다.
아목시실린을 포함하여 베타-락탐의 경우, 최소저해농도 초과 시간(T>MIC)이 효능과 가장 밀접한 관계가 있는 약력학 매개변수라고 알려져 있다. 다양한 베타-락탐에 있어서, 투여 간격의 약 40% 이상동안(12시간 투여 간격인 경우, 약 4.8시간) 혈청농도가 MIC를 초과할 경우 85 내지 100%의 세균 치료율이 달성된다(크래이그(Craig) 및 안데스(Andes) 등의 문헌[Ped Inf Dis J, 1996, 15, 255-259]을 참조).
중요한 또다른 매개변수는 최대 혈장농도(Cmax) 대 MIC 값의 비인데, 왜냐하면 이것은 내성에 대한 잠재력과 관련이 있기 때문이다. 이 비가 너무 낮으면 내성 균주의 발생이 촉진될 수 있다. 바람직하게는 혈장 Cmax값은 MIC 값보다 훨씬 높고, 예를 들면 MIC 값의 2배 이상, 더욱 바람직하게는 3배 이상, 가장 바람직하게는 4배 이상이다.
현존 오그멘틴 875/125㎎ 정제를 사용한 임상 연구에서, 이 정제를 12시간 간격으로 투여했을 때, MIC 초과 시간은 2㎍/㎖ MIC의 경우 약 40%였지만 4㎍/㎖ MIC의 경우 단지 약 30%였다는 것이 밝혀졌다. 현존 오그멘틴 875/125㎎ 정제는 11.6±2.8㎍/㎖의 Cmax값을 갖는다(문헌[Physicians Desk Reference, MedicalEconomics Co, 52 edition, 1998, 2802]을 참조).
전술된 내용을 바탕으로, 치료 효과, 특히 보다 내성이 강한 세균에 대한 치료 효과를 극대화시키면서도 내성이 추가로 강해지는 것을 최소화시키도록, 클라불라네이트의 생체내이용효율이 손상되지 않으면서도 최적의 아목시실린 약동학 프로필을 갖는 아목시실린/클라불라네이트의 신규한 투여 요법에 대한 요구는 계속 존재한다. 본 발명에 이르러, 이전에 사용된 것보다 많은 투여량의 아목시실린을 사용함으로써 이를 달성할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 첫번째 실시양태는, 1900 내지 2600㎎, 바람직하게는 1950 내지 2550㎎의 아목시실린, 및 아목시실린 대 클라불라네이트의 중량비가 2:1 내지 20:1, 바람직하게는 7:1 내지 20:1, 더욱 바람직하게는 14:1 내지 20:1이 되게 하는 양의 포타슘 클라불라네이트를 제공하는 치료효과량의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를, 세균 감염증의 치료를 필요로 하는 인간에게 약 12시간마다 경구 투여함을 포함하는, 세균 감염증의 치료 방법을 제공한다.
바람직하게는, 이러한 투여 요법에 의해 4.4시간 이상동안, 바람직하게는 4.6 시간 이상동안, 더욱 바람직하게는 4.8시간 이상동안, 가장 바람직하게는 약 6시간 이상동안 아목시실린의 평균 혈장농도는 4㎍/㎖이다.
더욱 바람직하게는, 이러한 투여 요법에 의해 4.4시간 이상동안, 더욱 바람직하게는 4.6 시간 이상동안, 가장 바람직하게는 4.8시간 이상동안 아목시실린의 평균 혈장농도는 8㎍/㎖이다.
바람직하게는, 이러한 투여 요법에 의해 아목시실린의 평균 최대혈장농도(Cmax)는 8㎍/㎖ 이상, 바람직하게는 12㎍/㎖ 이상, 더욱 바람직하게는 14㎍/㎖ 이상, 가장 바람직하게는 16㎍/㎖ 이상이다.
바람직하게는, 아목시실린의 평균 혈장농도 및 아목시실린의 평균 최대 혈장농도를, 가벼운 식사를 시작할 때 아목시실린을 포함하는 제제를 경구 투여한 후 측정한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 아목시실린의 평균 혈장농도가 4.4 시간 이상동안, 바람직하게는 4.6시간 이상동안, 더욱 바람직하게는 4.8시간 이상동안, 가장 바람직하게는 약 6시간 이상동안 4㎍/㎖이 되도록, 더욱 바람직하게는 아목시실린의 평균 혈장농도가 4.4 시간 이상동안, 더욱 바람직하게는 4.6시간 이상동안, 가장 바람직하게는 4.8시간 이상동안 8㎍/㎖이 되고, 아목시실린의 평균 최대 혈장농도(Cmax)가 8㎍/㎖ 이상, 바람직하게는 12㎍/㎖ 이상, 더욱 바람직하게는 14㎍/㎖ 이상, 가장 바람직하게는 16㎍/㎖ 이상이 되도록, 1400 내지 1900㎎, 바람직하게는 1500 내지 1900㎎의 아목시실린, 및 아목시실린 대 클라불라네이트의 중량비가 2:1 내지 14:1, 바람직하게는 7:1 내지 14:1, 더욱 바람직하게는 12:1 내지 14:1이 되게 하는 양의 포타슘 클라불라네이트를 제공하는 치료효과량의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를, 세균 감염증의 치료를 필요로 하는 인간에게 약 12시간마다 투여함을 포함하는, 세균 감염증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명으로 치료가능한 세균 감염증에는 미생물 에스 뉴모니아(약물 내성 에스 뉴모니아(DRSP), 예를 들면 페니실린 내성 에스 뉴모니아(PRSP)를 포함)에 의해 유발되는 감염증, 및/또는 베타-락타마제 생성 호흡기 병원체, 특히 에이치 인플루엔자 및 엠 카타랄리스에 의해 유발되는 감염증, 예를 들면 집단 전염성 폐렴(community acquired pneumoniae: CAP), 만성 기관지염의 급성 악화(acute exacerbations of chronic bronchitis: AECB) 및 급성 세균성 정맥동염(acute bacterial sinusitis: ABS)을 포함하는 호흡기도 감염증이 포함되는데, 이 개선된 약동학 프로필을 통해 달성가능한 중단점(break point)이 더 높다는 점은 현존 항균제보다 특히 유리한 점이 될 것이다. 대부분의 외래환자의 호흡기 감염증은 에스 뉴모니아 및/또는 베타-락타마제 생성 세균에 의해 유발되고 경험적으로 치료되므로, 본 발명처럼 이러한 병원체를 총망라하는 범위의 활성을 갖는 치료 방법에 대한 요구가 계속 존재한다. 치료 기간은 일반적으로는 7 내지 14일이고, 만성 기관지염의 급성 악화와 같은 질환의 경우 전형적으로 7일이지만 급성 세균성 정맥동염의 경우에는 10일이다. 전형적으로 본 투여 요법은 소아 환자보다는 성인 환자를 대상으로 고안된 것이다.
"아목시실린"이라는 용어는 달리 언급이 없고 구별이 없으면, 일반적으로 아목시실린 또는 그의 알칼리염, 특히 아목시실린 삼수화물 및 (결정화된) 소디움 아목시실린을 말한다.
달리 언급이 없는 한, 아목시실린 및 (포타슘) 클라불라네이트의 중량은 상응하는 자유 산의 중량과 같다. 또한, 실제로 제제내로 혼입되는 아목시실린 및 클라불라네이트의 중량은, 아목시실린 및 클라불라네이트의 역가를 고려하여 통상적인 방법에 따라 추가로 조절된다.
첫번째 실시양태에서, 1900 내지 2600㎎의 아목시실린 및 상응하는 양의 포타슘 클라불라네이트는 속방출형 제제로부터 전달될 수 있다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 1900 내지 2600㎎, 바람직하게는 1950 내지 2550㎎의 아목시실린, 및 아목시실린 대 클라불라네이트의 중량비가 2:1 내지 20:1, 바람직하게는 7:1 내지 20:1, 더욱 바람직하게는 14:1 내지 20:1이 되게 하는 양의 포타슘 클라불라네이트를 제공하는 치료효과량의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트의 속방출형 제제를, 세균 감염증의 치료를 필요로 하는 인간에게 약 12시간마다 투여함을 포함하는, 세균 감염증의 치료 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 "속방출형(immediate release)"이란 대부분의 활성 성분이 경구 투여된 후 비교적 짧은 시간 동안, 예를 들면 1시간 이내, 바람직하게는 30분이내에 방출됨을 말한다. 이러한 속방출형 제제의 예에는 통상적인 연하정, 분산정(dispersible tablet), 저작정(chewable tablet), 1회분 투여량 샤세 및 캡슐이 포함된다.
아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트의 대표적인 투여량은 각각 2000/125, 2250/125 및 2500/125㎎이다. 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트의 바람직한 투여량은 2000/125㎎이다.
속방출형 제제내의 투여량은 예를 들면 2000, 2250 또는 2500㎎의 아목시실린 및 125㎎의 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 단일 정제, 예를 들면 분산정, 발포성 및/또는 분산성 저작정, 1회분 투여량 캡슐 또는 1회분 투여량 샤세로서 제공될 수 있다. 한편, 투여량은 다수, 예를 들면 2, 3 또는 4개의 보다 작은 정제또는 캡슐로 이루어질 수도 있는데, 이 때 이들중 몇개는 동일할 수 있고 몇개는 아목시실린만을 포함하고 포타슘 클라불라네이트는 포함하지 않을 수 있다. 이러한 보다 작은 정제의 대표적인 예에는 연하정, 분산정, 및 발포성 및/또는 분산성 저작정이 포함된다. 따라서, 예를 들면 2000㎎의 아목시실린 및 125㎎의 포타슘 클라불라네이트의 투여량은 각각 500㎎의 아목시실린을 포함하는 3개의 정제와 500㎎의 아목시실린 및 125㎎의 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 1개의 정제로 구성된 조합제제로서 제공될 수 있다. 한편, 이러한 투여량은 각각 1000/62.5㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트를 포함하는 2개의 정제로서 제공될 수도 있다. 또한 2250㎎의 아목시실린 및 125㎎의 포타슘 클라불라네이트의 투여량은 500㎎의 아목시실린을 포함하는 4개의 정제와 250㎎의 아목시실린 및 125㎎의 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 1개의 정제로 구성된 조합제제, 또는 875㎎의 아목시실린을 포함하는 2개의 정제와 500㎎의 아목시실린 및 125㎎의 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 1개의 정제로 구성된 복합물로서 제공될 수도 있다. 더욱이, 2500㎎의 아목시실린 및 125㎎의 포타슘 클라불라네이트의 투여량은 500㎎의 아목시실린을 포함하는 4개의 정제와 500㎎의 아목시실린 및 125㎎의 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 1개의 정제로 구성된 조합제제로서 제공될 수도 있다. 500 및 875㎎의 아목시실린과 250/125, 500/125 및 875/125㎎ 아목시실린/포타슘 클라불라네이트를 포함하는 정제는 이미 시판되고 있다.
1000/62.5㎎을 포함하는 속방출형 정제는 신규한 것으로 생각된다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 1000㎎±5%의 아목시실린 및 62.5㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트를 약 16:1의 공칭비로, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 속방출형 약학 정제 제제를 제공한다. 875/125 및 1000/125㎎ 정제로서 이미 기술된 바 있는 조성물(예를 들면 WO 95/28927 및 WO 98/35672(스미쓰클라인 비참)를 참조)을 개조함으로써 1000/62.5㎎을 포함하는 속방출형 정제를 쉽게 제조할 수 있다.
2000/125㎎, 2250/125㎎ 또는 2500/125㎎, 또는 그의 상응하는 절반량을 포함하는 속방출형 1회분 투여량 샤세는 신규한 것으로 생각된다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 2000, 2250 또는 2500㎎±5%의 아목시실린 및 125㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트를 각각 약 16:1, 18:1 또는 20:1의 공칭비로, 또는 그의 상응하는 절반량의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 1회분 투여량 샤세 형태의 속방출형 약학 제제를 제공한다. 875/125 및 1000/125㎎ 샤세로서 이미 기술된 바 있는 조성물(예를 들면 WO 92/19277 및 WO 98/35672(스미쓰클라인 비참)를 참조)을 개조함으로써 이러한 샤세를 쉽게 제조할 수 있다.
2000, 2250 또는 2500/125㎎을 포함하는 속방출형 저작정은 신규한 것으로 생각된다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 2000, 2250 또는 2500㎎의 아목시실린 및 125㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트를 각각 약 16:1, 18:1 또는 20:1의 공칭비로, 또는 그의 상응하는 절반량의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를, 저작성 베이스 및, 발포성인 경우, 발포성 커플(couple), 및 기타 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 저작성, 임의적으로는 발포성 정제 형태의속방출형 약학 제제를 제공한다. 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 저작정으로서 이미 기술된 바 있는 조성물(예를 들면 EP-A-0 396 335(비참 그룹) 및 WO 98/35672(스미쓰클라인 비참)를 참조)을 개조함으로써 이러한 저작정을 쉽게 제조할 수 있다.
두번째 실시양태에서, 1900 내지 2600㎎의 아목시실린 및 상응하는 양의 포타슘 클라불라네이트는 변형방출형 제제로부터도 전달될 수 있다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 1900 내지 2600㎎, 바람직하게는 1950 내지 2550㎎의 아목시실린, 및 아목시실린 대 포타슘 클라불라네이트의 중량비가 2:1 내지 20:1, 바람직하게는 7:1 내지 20:1, 더욱 바람직하게는 14:1 내지 20:1이 되게 하는 비례적인 양의 포타슘 클라불라네이트를 제공하는 치료효과량의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트의 변형방출형 제제를, 세균 감염증의 치료를 필요로 하는 인간에게 약 12시간마다 투여함을 포함하는, 세균 감염증의 치료 방법을 제공한다.
세번째 실시양태에서, 1400 내지 1900㎎의 아목시실린 및 상응하는 양의 클라불라네이트의 투여량은 변형방출형 제제로부터도 전달될 수 있다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 1400 내지 1900㎎, 바람직하게는 1500 내지 1900㎎의 아목시실린, 및 아목시실린 대 클라불라네이트의 중량비가 2:1 내지 14:1, 바람직하게는 7:1 내지 14:1, 더욱 바람직하게는 12:1 내지 14:1이 되게 하는 비례적인 양의 포타슘 클라불라네이트를 제공하는 치료효과량의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트의 변형방출형 제제를, 세균 감염증의 치료를 필요로 하는 인간에게 약 12시간마다 투여함을 포함하는, 세균 감염증의 치료 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 "변형방출형(modified release)"이란, 속방출상(immediate release phase)과 서방출상(slow release phase)을 함께 포함할 수도 있는 약학 제제로부터 약물이, 통상적인 연하정 또는 캡슐과 같은 속방출형 제제보다는 느린 속도로 방출되는 것을 말한다. 변형방출형 제제는 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edn, 1995, Mack Publishing Co, Pennsylvania, USA]을 참조하도록 한다.
바람직하게는, 본 발명의 변형방출형 제제는 아목시실린의 방출이 주로 위 및 소장을 통해 이루어짐으로써 소장내의 특정 아목시실린 흡수 부위를 통한 흡수가 최대가 되도록 제제화된다. 바람직하게는, 아목시실린 방출 프로필은 속방출형 성분으로부터의 분배 및 서방출형 성분으로부터의 진행성(on-going) 분배에 의한 보충 및 확장으로 이루어진다. 제제가 위에 도달하여 위에 흡수될 때, 포타슘 클라불라네이트가 실질적으로 제제로부터 즉시 방출됨으로써, 위에 보다 오래 노출될 때의 분해 위험이 최소화되는 것이 바람직하다. 이러한 제제는, 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트가 제제의 복용 3시간 이내에 주로 방출되도록 제제화되는 것이 바람직하다.
전형적으로 1회분 투여량은, 보다 적은 양의 아목시실린이 투여되는 현존 투여방법에서 승인된 양인 125㎎의 포타슘 클라불라네이트를 제공할 것이다.
아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트의 대표적인 변형방출형 투여량은 각각 1500/125, 1750/125 및 2000/125㎎이다. 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트의 바람직한 투여량은 2000/125㎎이다.
변형방출형 제제내의 투여량은 편리하게는 다수, 예를 들면 2, 3 또는 4개의 연하정 또는 캡슐로 이루어질 수도 있는데, 이 때 이들중 몇개는 동일할 수 있고 몇개는 아목시실린만을 포함하고 포타슘 클라불라네이트는 포함하지 않을 수 있다. 따라서, 예를 들면 2000㎎의 아목시실린 및 125㎎의 포타슘 클라불라네이트는 각각 1000/62.5㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트를 포함하는 2개의 정제; 1000㎎의 아목시실린을 포함하는 1개의 정제 및 1000/125㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트를 포함하는 1개의 정제; 각각 500㎎의 아목시실린을 포함하는 2개의 정제 및 1000/125㎎ 아목시실린/포타슘 클라불라네이트를 포함하는 1개의 정제; 또는 각각 500/32.25㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트를 포함하는 4개의 정제에 의해 제공될 수 있다. 또한, 1750㎎의 아목시실린 및 125㎎의 포타슘 클라불라네이트는 각각 875/62.5㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트를 포함하는 2개의 정제, 또는 875㎎의 아목시실린을 포함하는 1개의 정제 및 875/125㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트를 포함하는 1개의 정제에 의해 제공될 수 있다. 바람직한 정제는 1000/62.5㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트를 포함한다.
변형방출형 제제내의 투여량은 단일 정제로서 제공될 수도 있다. 사용되는 약물의 양 때문에, 상기 제제는 연하정보다는 예를 들면 분산정 또는 발포성 및/또는 분산성 저작정으로서 제공되는 것이 바람직할 것이다. 1회분 단위 투여량은 1회분 투여량 샤세로서 제공되는 것이 편리할 것이다. 이 투여량은 다수의 보다 작은 비-저작정 또는 샤세, 예를 들면 2×1000/62.5㎎ 또는 4×500/32.25㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트로서 제공될 수 있다.
바람직하게는, 변형방출형 제제에서, 모든 포타슘 클라불라네이트는 속방출상에 제공되는 반면에, 아목시실린은 속방출상 및 서방출상 둘다에 제공된다.
따라서, 추가의 양태에서 본 발명은, 모든 포타슘 클라불라네이트 및 아목시실린의 제 1 일부량이, 포타슘 클라불라네이트와 아목시실린의 제 1 일부량이 즉시 방출될 수 있게 하는 약학적으로 허용되는 부형제와 제제화되어 형성된 속방출상, 및 아목시실린의 제 2 일부량이, 아목시실린의 제 2 일부량이 서서히 방출되게 하는 약학적으로 허용되는 부형제와 제제화되어 형성된 서방출상을 추가로 포함하는, 2:1 내지 20:1, 바람직하게는 7:1 내지 20:1, 더욱 바람직하게는 12:1 내지 20:1, 가장 바람직하게는 14:1 내지 16:1 비의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 변형방출형 약학 제제를 제공한다.
본원에서 사용된 "서방출형(slow release)"이란, 경구 투여후 제제가 위에 도달하여 분해/용해되기 시작할 때부터, 활성 물질 성분(본 발명에서는 아목시실린)이 비교적 긴 시간 동안 점진적이지만 연속적으로 또는 지속적으로 방출됨을 말한다. 방출은 일정 시간 동안 계속될 것이며 제제가 장에 도달할 때까지 또는 도달한 후에도 계속될 수 있다. 이는 제제가 위에 도달한 직후에도 약물의 방출이 개시되지 않고, 일정 시간 동안, 예를 들면 제제가 장에 도달하여 증가된 pH에 의해 제제로부터 활성 성분의 방출이 개시될 때까지, 약물의 방출이 지연되는 "지연방출형(delayed release)"과는 다른 것이다.
바람직하게는, 변형방출형 제제는 아목시실린 함량의 45 내지 65%, 바람직하게는 45 내지 55%가 30분 이내에 용해되고, 추가로 아목시실린 함량의 50 내지75%, 바람직하게는 55 내지 65%가 60분 이내에 용해되고, 추가로 아목시실린 함량의 55 내지 85%, 바람직하게는 60 내지 70%가 120분 이내에 용해되고, 추가로 아목시실린 함량의 70 내지 95%, 바람직하게는 75 내지 85%가 180분 이내에 용해되고, 추가로 아목시실린 함량의 70 내지 100%, 바람직하게는 75 내지 100%가 240분 이내에 용해되는 시험관내 용해 프로필을 갖는다. 이에 비해서, 통상적인 속방출형 아목시실린 정제는 30분 이내에 본질적으로 완전히 용해된다. 용해 프로필은 표준 용해 분석, 예를 들면 USP 23, 1995에 제공된, 탈이온수(900㎖) 및 75rpm의 패들 속도를 이용하는, 37.0±0.5℃에서의 <711> 용해 시험, 장치 2에 의해 측정된다.
바람직하게는, 변형방출형 제제는 생체내에서 아목시실린에 대해서 이상(biphasic) 프로필을 갖는데, 즉 속방출상으로부터의 초기 방출에 의해 허용 수준의 Cmax값이 제공되며, 이는 서방출상으로부터의 추가의 분배에 의해 보충되어 T>MIC 매개변수가 허용치 수준으로 확장된다.
바람직하게는, 개선된 제제는 그 "곡선 아래 면적(Area Under the Curve: AUC)"이 통상적인 (속방출형) 제제로서 동일한 기간동안 투여된 상응하는 투여량의 아목시실린의 곡선 아래 면적과 실질적으로 유사하며, 예를 들면 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 약 100%이어서, 서방출형 성분으로부터 아목시실린 성분의 흡수가 최대화된다.
본 발명의 제형의 약동학 프로필은 인간 자원자를 대상으로 한 1회분 투여량 생체내이용효율 연구로부터 쉽게 결정될 수 있다. 이어서 아목시실린의 혈장농도는 당해 분야에 잘 공지되고 기록되어 있는 방법에 따라 환자들로부터 채취된 혈액 샘플으로부터 쉽게 결정될 수 있다.
변형방출형 제제의 대표적인 예에는 연하정, 분산정, 발포성 및/또는 분산성 저작정을 포함한 정제, 및 캡슐, 과립 또는 샤세가 포함되며, 전형적으로는 연하정이다.
속방출상 및 서방출상을 갖는 변형방출형 제제의 대표적인 예는 700 내지 1300㎎, 바람직하게는 950 내지 1300㎎의 아목시실린의 단위 투여량, 예를 들면 1000, 875 및 750/62.5㎎의 아목시실린/클라불라네이트의 단위 투여량을 제공한다. 별법으로, 투여 형태의 물리적 크기가 문제가 되지 않는 경우, 단위 투여량은 총 투여량을 제공할 수도 있는데, 예를 들면 1회분 투여량 샤세, 저작정 또는 분산정은 1400 내지 2600㎎, 바람직하게는 1900 내지 2600㎎의 아목시실린, 예를 들면 2000, 1750 및 1500/125㎎의 아목시실린/클라불라네이트의 단위 투여량을 제공할 수 있다. 이러한 1000, 875 및 750/62.5㎎의 제제는 신규한 것으로 생각된다.
따라서 추가의 양태에서 본 발명은,
(a) 700 내지 1300㎎, 바람직하게는 950 내지 1300㎎의 아목시실린 및 공칭비가 약 16:1, 14:1 또는 12:1이 되게 하는 상응하는 양의 포타슘 클라불라네이트의 단위 투여량, 예를 들면 각각 1000, 875 또는 750㎎±5% 아목시실린과 62.5㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트의 단위 투여량; 및
(b) 1400 내지 2600㎎, 바람직하게는 1900 내지 2600㎎의 아목시실린 및 공칭비가 약 16:1, 14:1 또는 12:1이 되게 하는 상응하는 양의 포타슘 클라불라네이트의 단위 투여량, 예를 들면 각각 2000, 1750 또는 1500㎎±5% 아목시실린과 62.5㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트의 단위 투여량, 및
이와 함께 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 속방출상 및 서방출상을 갖는 약학 제제를 제공한다.
바람직하게는, 속방출상 및 서방출상내에서의 아목시실린의 비는 3:1 내지 1:3, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 2:3, 더욱 더 바람직하게는 3:2 내지 1:1이다. 대표적인 비에는 약 2:1, 9:7 또는 1:1이 포함된다. 적당한 Cmax값을 달성하기 위해서는 속방출상내에 과량의 아목시실린을 사용하는 것이 유리하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 변형방출형 제제에 있어서, 즉시 방출되는 아목시실린 부분은 아목시실린 삼수화물 또는 그의 알칼리염, 예를 들면 포타슘 또는 소디움 아목시실린, 바람직하게는 (결정화된) 소디움 아목시실린 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 아목시실린 삼수화물로서 제공될 수 있는 반면, 서서히 방출되는 아목시실린 부분은 아목시실린 삼수화물 또는 그의 알칼리염, 예를 들면 포타슘 또는 (결정화된) 소디움 아목시실린 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 (결정화된) 소디움 아목시실린으로서 제공될 수 있다.
바람직하게는, 변형방출형 제제는 정제이다. 1000㎎의 아목시실린 및 62.5㎎의 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 바람직한 변형방출형 정제에 있어서, 속방출상은 약 563㎎±5%의 아목시실린 삼수화물 및 약 62.5㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트를 포함하고, 서방출상은 약 438㎎±5%의 아목시실린, 바람직하게는 (결정화된) 소디움 아목시실린을 포함한다.
본 발명의 대표적인 변형방출형 정제에 있어서, 속방출상은 약 438㎎의 아목시실린, 바람직하게는 아목시실린 삼수화물 및 약 62.5㎎의 포타슘 클라불라네이트를 포함하고, 서방출상은 약 438㎎의 아목시실린, 바람직하게는 (결정화된) 소디움 아목시실린을 포함하여, 총 875/62.5㎎(14:1) 정제를 제공한다.
본 발명의 추가의 대표적인 정제에 있어서, 속방출상은 약 500㎎의 아목시실린 및 약 62.5㎎의 포타슘 클라불라네이트를 포함하고, 서방출상은 약 250㎎의 아목시실린, 바람직하게는 (결정화된) 소디움 아목시실린을 포함하여, 총 750/62.5㎎ (12:1) 정제를 제공한다.
아목시실린 삼수화물와 소디움 아목시실린의 혼합물의 사용은 아목시실린과 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 다른 약학 제제에 더 일반적으로 적용가능한 것으로 생각된다.
따라서 추가의 양태에서 본 발명은, 아목시실린을 3:1 내지 1:3, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 2:3, 더욱 더 바람직하게는 3:2 내지 1:1 비의 아목시실린 삼수화물와 소디움 아목시실린의 혼합물로서 포함하는, 1:1 내지 30:1, 바람직하게는 2:1 내지 20:1, 더욱 바람직하게는 12:1 내지 20:1, 더욱 더 바람직하게는 14:1 내지 16:1 비의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 약학 제제를 제공한다. 바람직하게는, 소디움 아목시실린은 결정화된 소디움 아목시실린이다. 대표적인 제제 형태는 속방출형 정제 및 본원에서 기술된 바와 같은 변형방출형 정제를 포함하는 정제일 뿐만 아니라 캡슐, 1회분 투여량 샤세 및 과립과 같은 기타 고형 제형일 수도 있다. 대표적인 정제에는 1000, 875, 500 및 250㎎의 아목시실린과 상응하는 중량의 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 것이 포함된다. 대표적인 비에는 4:1, 7:1, 8:1, 14:1 및 16:1(아목시실린: 클라불라네이트)이 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 변형방출형 제제에 있어서, 속방출상내의 아목시실린은 본질적으로 아목시실린 삼수화물로 이루어져 있고, 서방출상내의 아목시실린은 본질적으로 소디움 아목시실린으로 이루어져 있다.
정제 제제의 경우, 속방출상 및 서방출상은 다수의 상이한 형태를 가질 수도 있다.
바람직한 양태에서, 속방출상 및 서방출상은 다중층 정제의 개별적 층으로서 제공될 수도 있다.
따라서 추가의 양태에서 본 발명은 속방출상 층내에 포타슘 클라불라네이트 및 아목시실린, 및 서방출상 층내에 아목시실린을 포함하는 다중층 정제 제제를 제공한다. 다중층 정제는 2개의 층을 가질 수 있거나, 코팅(coating)층 뿐만 아니라, 1개 이상의 차단층(barrier layer)을 더 가질 수도 있다. 본원에서 사용된 "이중층(bilayer)" 정제란 속방출층과 서방출층, 및 임의적으로 코팅층으로 이루어진 정제를 말한다.
속방출층은 예를 들면 즉시 또는 빠르게 분해되는 층일 수 있고, 즉시 또는 빠르게 분해되는 공지된 정제와 유사한 조성을 갖는다. 예를 들면 이 층은 활성 성분외에도, 미세정질 셀룰로스와 같은 희석제; 교차결합된폴리비닐피롤리돈(CLPVP), 소디움 스타치 글리콜레이트와 같은 붕해제; 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 미세정질 셀룰로스와 같은 압축 보조제(compression aid); 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함하는 부형제를 포함할 수도 있다. 이러한 속방출층은 약 60 내지 85%(여기에서 사용된 모든 %는 달리 언급이 없는 한 중량% 기준이다), 바람직하게는 70 내지 85%의 활성 성분, 및 약 10 내지 30%, 바람직하게는 10 내지 20%의 충전제/압축 보조제, 및 통상적인 양, 전형적으로 약 0.5 내지 3% 등의 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
속방출층의 다른 형태는 물 또는 수성 매질과 접촉하면 즉시 크게 팽윤되어 수-투과성이지만 비교적 큰 팽윤 덩어리를 형성하는 중합체성 물질을 갖는 조성을 갖는 팽윤성 층일 수 있다. 활성 성분은 이 덩어리로부터 즉시 우러나온다.
서방출층은 아목시실린과 함께 이 아목시실린이 서서히 방출되도록 하는 방출-지연 부형제를 포함하는 조성을 갖는다. 적합한 방출-지연 부형제에는 pH-민감성 중합체, 예를 들면 메타크릴산 공중합체를 기재로 하는 중합체, 예를 들면 유드라지트(Eudragit)(상표명) 중합체, 예를 들면 단독으로 또는 가소제와 함께 사용되는 유드라지트 엘(Eudragit L, 상표명); 위 내용물과 같은 물 또는 수성 매질과 접촉되면 크게 팽윤되는 방출-지연 중합체; 물 또는 수성 매질과 접촉되면 겔을 형성하는 중합체성 물질; 및 물 또는 수성 매질과 접촉되면 팽윤됨과 동시에 겔을 형성하는 중합체성 물질이 포함된다.
고도의 팽윤성을 갖는 방출-지연 중합체에는 특히, 교차결합된 소디움 카복시메틸셀룰로스, 교차결합된 하이드록시프로필셀룰로스, 고분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸아미드, 포타슘 메타크릴레이트디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 고분자량 폴리비닐알콜 등이 포함된다.
방출-지연 겔화성 중합체에는 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 저분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 저분자량 폴리비닐알콜, 폴리옥시에틸렌글리콜, 비-교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 크산탄검 등이 포함된다.
팽윤성과 겔화성을 동시에 갖는 방출-지연 중합체에는 중간-점성 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 중간-점성 폴리비닐알콜이 포함된다.
바람직한 방출-지연 중합체는 크산탄검, 특히 미세한 메쉬(mesh) 등급 크산탄검, 바람직하게는 약학 등급의 200 메쉬 크산탄검, 예를 들면 크산츄랄 75(Xantural 75)(미국 미주리주 63167 세인트 루이스 린드버르 불바르 800 N 소재 몬산토(Monsanto), 켈트롤 씨알(Keltrol CR, 상표명)이라고도 알려져 있음)이다. 크산탄검은 수화되면 정제 주위에 점성 겔 층을 형성하는 폴리사카라이드이며 이 겔 층을 통해 활성 성분이 확산된다. 입자 크기가 작을수록 방출 속도는 느리다는 것이 밝혀졌다. 또한, 약물의 방출 속도는 사용된 크산탄검의 양에 따라 달라지고 원하는 프로필을 얻도록 조절될 수 있다. 7.5 내지 25%의 크산탄검을 포함하는 제어방출형 제제는 EP 0 234 670-A(부츠 캄파니 피엘씨(Boots Co plc))에 기술되어 있다. 바람직한 실시양태는 약물 성분으로서 이부프로펜 및 15 내지 20%의 크산탄검을 포함하는, 1일 1회 투여용 정제이다.
사용가능한 또다른 중합체들의 예에는 메토셀(Methocel) K4M(상표명), 메토셀 E5(상표명), 메토셀 E5O(상표명), 메토셀 E4M(상표명), 메토셀 K15M(상표명) 및 메토셀 K100M(상표명)이 포함된다. 적합한 중합체 혼합물의 예는 메토셀 E5와 K4M의, 예를 들면 1:1 중량비의 혼합물이다.
혼입가능한 또다른 공지된 방출-지연 중합체에는 천연 또는 합성 검과 같은 하이드로콜로이드, 앞에서 열거된 것 이외의 셀룰로스 유도체, 카보하이드레이트-기재 물질, 예를 들면 아카시아검, 트라가칸쓰, 로커스트콩검, 구아검, 아가, 펙틴, 카라제닌, 가용성 및 불용성 알기네이트, 카복시폴리메틸렌, 카제인, 제인 등, 및 젤라틴과 같은 단백질성 물질이 포함된다.
이러한 서방출층은 물 또는 수성 매질과 접촉되면 즉시 팽윤되어서, 위로부터 장으로 즉시 배출되지는 않는 비교적 큰 팽윤 덩어리를 형성하는 중합체를 함유할 수도 있다.
서방출층은 락토스와 같은 희석제; 미세정질 셀룰로스와 같은 압축 보조제; 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수도 있다. 서방출층은 추가로 교차결합된 폴리비닐피롤리돈(CLPVP) 및 소디움 스타치 글리콜레이트와 같은 붕해제; 포비돈(폴리비닐피롤리돈)과 같은 결합제; 실리콘 디옥사이드와 같은 건조제; 및 만니톨 또는 기타 가용성 당과 같은 가용성 부형제를 포함할 수 있다. 전형적으로, 서방출층은 약 60 내지 80 중량%의 아목시실린; 10 내지 20 중량%의 희석제/압축 보조제 및 1 내지 2.5 중량%의 윤활제를 포함한다.
크산탄검이 방출-지연 중합체로서 사용되는 경우, 서방출층은 (서방출층의 중량을 기준으로) 60 내지 80%의 아목시실린, 1 내지 25%, 바람직하게는 2 내지15%, 더욱 바람직하게는 4 내지 15%의 크산탄검, 10 내지 30%, 바람직하게는 10 내지 20%의 충전제/압축 보조제, 및 통상적인 양의 윤활제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 서방출층은 (서방출층의 중량을 기준으로) 70 내지 80%의 아목시실린, 4 내지 10%의 크산탄검, 10 내지 20%의 미세정질 셀룰로스, 및 1 내지 2.5%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
크산틴검 이외의 방출-지연 중합체가 사용되는 경우, 서방출층은 (서방출층의 중량을 기준으로) 약 30 내지 70%, 바람직하게는 40 내지 60%의 아목시실린, 15 내지 45%의 방출-지연 중합체, 0 내지 30%의 충전제/압축 보조제, 통상적인 양의 윤활제 및 5 내지 20%의 가용성 부형제를 포함한다.
놀랍게도, 서방출층내의 아목시실린이 그의 가용성 염의 형태, 예를 들면 소디움 아목시실린인 경우, 유기산의 혼입에 의해 아목시실린의 방출이 지연된다는 사실이 밝혀졌다.
따라서 추가의 양태에서 본 발명은, 아목시실린의 약학적으로 허용되는 가용성 염, 예를 들면 소디움 또는 포타슘 아목시실린, 바람직하게는 소디움 아목시실린을 포함하는 제제내에 방출-지연 부형제로서 약학적으로 허용되는 유기산을 사용하는 용도를 제공한다.
방출-지연 부형제로서 유기산을 사용하는 것은 앞에서 기술된 특정 제제 범위를 넘어 보다 일반적으로 적용가능할 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 서방출층내에 아목시실린의 약학적으로 허용되는 가용성 염, 예를 들면 소디움 아목시실린과, 추가로 방출-지연 부형제로서 약학적으로 허용되는 유기산을 100:1 내지 1:10, 바람직하게는 50:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 20:1 내지 1:2의 (아목시실린 대 유기산) 몰비로 포함하는 약학 제제를 추가로 제공한다.
약학 제제내에서 유기산과 아목시실린의 염이, 예를 들면 조밀한 과립의 형성을 통해 또는 정제로의 직접 압축에 의해, 긴밀하게 접촉됨으로써, 제제로부터의 아목시실린 성분의 방출을 개선시키는 어떤 형태의 상호작용이 유발되는 것으로 생각된다.
아목시실린의 약학적으로 허용되는 가용성 염에는 소디움 및 포타슘과 같은 알칼리 금속염; 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리 토금속염; 및 아목시실린 하이드로클로라이드와 같은 산염이 포함된다. 바람직하게는 염은 소디움 아목시실린이고, 더욱 바람직하게는 결정질 소디움 아목시실린이다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용되는 유기산"이란 그 자체로는 약리학적 효과를 발휘하지 않지만, 허용가능한 관능성을 갖고, 허용가능한 밀도를 갖고, 극한적인 pH를 갖지 않고 바람직하게는 고체인 유기산을 말한다. 유기산의 예에는 2 내지 25개, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노-카복시산 및 폴리카복시산; 벤조산과 같은 모노사이클 및 폴리사이클 아릴 산; 다가 산의 모노하이드로젠, 디하이드로젠 등의 금속염이 포함된다. 1가지의 약학적으로 허용되는 유기산이 사용될 수도 있지만, 2가지 이상의 것이 병용되기도 한다. 바람직하게는 유기산은 1, 2 또는 3개의 카복시산기를 갖고, 임의적으로 1개 이상의 하이드록시치환체 또는 추가적인 CO기를 탄소쇄내에 갖는 C2-C10알킬- 또는 알케닐-카복시산, 예를 들면 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 아디프산, 락트산, 레불린산, 소르브산 또는 과일산, 예를 들면 타르타르산, 말산, 아스코르브산 또는 시트르산, 또는 그의 산성 염, 더욱 바람직하게는 시트르산, 특히는 시트르산 무수물이다.
유기산은 단독으로 사용되거나 전술된 바와 같은 방출-지연 중합체와 병용된다. 바람직한 조합은 시트르산과 방출-지연 겔화성 중합체, 바람직하게는 크산탄검을 포함한다. 유기산, 예를 들면 시트르산이 존재할 경우, 크산탄검은 크산탄검만 존재할 때의 수준보다 낮은 수준, 예를 들면 서방출층의 중량을 기준으로 0.5 내지 8%, 바람직하게는 1 내지 5%, 전형적으로 약 2%로 사용될 수 있다.
유기산이 방출-지연 부형제로서 사용될 때, 서방출층은 (서방출층의 중량을 기준으로) 60 내지 80%의 아목시실린의 가용성 염, 10 내지 30%, 바람직하게는 10 내지 20%의 충전제/압축 보조제, 및 통상적인 양의 윤활제를 함유한다. 바람직한 실시양태에서, 서방출층은 (서방출층의 중량을 기준으로) 60 내지 70%의 아목시실린의 가용성 염, 10 내지 20%의 미세정질 셀룰로스, 및 1 내지 2.5%의 마그네슘 스테아레이트를 함유한다.
대표적인 예에서, 다중층 정제는 서방출층내에 결정화된 소디움 아목시실린 및 시트르산을, 약 50:1 내지 1:2, 바람직하게는 20:1 내지 1:2, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 1:1.2, 더욱 더 바람직하게는 약 1:1의 몰비로 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 서방출층은 약 438㎎±5%의 결정화된 소디움 아목시실린 및 약 78㎎±10%의 시트르산 및 약 2 중량%의 크산탄검을 포함한다.
1000㎎의 아목시실린 및 62.5㎎의 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 바람직한 다중층 정제에서, 속방출층은 약 563㎎±5%의 아목시실린, 바람직하게는 아목시실린 삼수화물 및 약 62.5㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트를 포함하고, 서방출층은 약 438㎎±5%의 아목시실린, 바람직하게는 결정화된 소디움 아목시실린, 약 78㎎±10%의 시트르산 및 약 2 중량%의 크산탄검을 포함한다.
본 발명의 정제 제제는 또한 1개 이상의 차단층을 포함할 수도 있는데, 이 차단층은 각각의 제 1 층과 제 2 층 사이 및/또는 제 1 층 및 제 2 층의 1개 이상의 외부 표면상에 위치하는데, 예를 들면 실질적으로 원통형인 정제의 층의 말단 표면상에 위치한다. 이러한 차단층은 예를 들면 물 또는 수성 매질에 대해 실질적으로 또는 완전히 불투과성이거나, 물 또는 수성 매질 또는 생물학적 유체내에서 서서히 침식되고/되거나 물 또는 수성 매질과 접촉되면 팽윤되는 중합체로 이루어질 수 있다. 이러한 차단층은, 적어도 활성 성분이 그 주위의 매질로 완전히 또는 실질적으로 완전히 전달될 때까지는 이러한 특성을 보유하는 것이 적합하다.
차단층에 적합한 중합체에는 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산의 공중합체, 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들면 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 폴리에틸렌 및 폴리비닐알콜 등이 포함된다. 물 또는 수성 매질과 접촉되면 팽윤되는 중합체를 포함하는 차단층은, 위로부터 장으로의 즉시 배출이 지연될 정도로 비교적 큰 팽윤 덩어리를 형성하도록 팽윤될 수 있다. 차단층 그 자체는 활성 성분을 함유할 수 있는데, 예를 들면 차단층은 서방출층이거나 지연방출형층이다. 차단층은 전형적으로 각각 2㎜ 내지 10 마이크론의 두께를 갖는다.
물에 비교적 불투과성인, 차단층에 적합한 중합체에는 앞에서 언급된 메토셀(상표명) 시리즈 중합체, 예를 들면 메토셀 K100M, 메토셀 K15M, 메토셀 E5 및 메토셀 E50이 포함되는데, 이들은 단독으로 사용되거나 병용되고, 임의적으로는 에토셀(Ethocel, 상표명) 중합체와 병용된다. 이러한 중합체는 수소화 카스터유와 같은 가소제와 병용되는 것이 적합할 수 있다. 차단층은 통상적인 결합제, 충전제, 윤활제 및 압축 보조제 등, 예를 들면 폴리비돈(Polyvidon, 상표명) K30, 마그네슘 스테아레이트 및 실리콘 디옥사이드, 예를 들면 실로이드(Syloid, 상표명) 244를 포함할 수도 있다.
본 발명의 정제 제제는, 정제에 수분이 침투하거나 정제가 손상되는 것을 방지하기 위한 보호층인 코팅층으로 완전히 또는 부분적으로 덮일 수 있다. 코팅층 자체는 활성 성분을 함유할 수 있고, 예를 들면 물 또는 수성 매질과 접촉시 즉시 분해되어 그의 활성 성분, 예를 들면 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 방출하는 속방출층일 수 있다. 바람직한 코팅 물질은 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜과 함께, 예를 들면 WO 95/28927(스미쓰클라인 비참)에 기술된 바와 같은 티타늄 디옥사이드를 불투명화제로서 포함한다.
본 발명의 정제는 활성 성분 등 뿐만 아니라, 속방출층 또는 서방출층내에, 또는 정제 전체 또는 일부를 둘러싸는 코팅내에, pH 완충제와 같은 pH 조절제를 포함할 수도 있다. 적합한 완충제는 칼슘 하이드로젠 포스페이트이다.
차단층을 갖지 않는 정제에서, 속방출층은 총 정제 중량의 50 내지 60%를 차지하고 서방출층은 40 내지 50%를 차지한다. 차단층이 존재하는 경우, 속방출층은 전형적으로 총 정제 중량의 40 내지 50%, 서방출층은 35 내지 45%, 차단층은 5 내지 20%를 차지한다.
차단층을 갖지 않는 본 발명의 이중층 정제로부터 만족스러운 약동학 프로필을 얻을 수 있다는 사실을 알아냈다. 따라서 이중층 정제가 바람직하다. 이로써 제조 과정의 복잡성이 감소된다.
속방출층 및 서방출층을 갖는 1000, 875 및 750/62.5㎎ 다중층 정제는 신규한 것으로 생각된다. 따라서 추가의 양태에서 본 발명은 700 내지 1250㎎의 아목시실린 및 이와 비례적인 양의 포타슘 클라불라네이트, 바람직하게는 각각 약 16:1, 14:1 또는 12:1의 공칭비의 1000, 875 또는 750㎎±5% 아목시실린 및 62.5㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트를, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 속방출층 및 서방출층을 포함하는 다중층 약학 정제 제제를 제공한다. 바람직하게는 다중층 정제는 이중층 정제이다.
적합하게는 본 발명의 정제 제제를 공지된 압축 정제화 기법, 예를 들면 공지된 다중층 정제 프레스를 사용하여 제조할 수 있다. 바람직하게는 예비 단계에서, 슬러깅(slugging) 또는 롤러 압축을 사용하여 과립을 만든다. 이어서 윤활제 및 압축 보조제(사용되는 경우)를 첨가하여 후속 압축을 위한 압축 블렌드를 형성한다.
본 발명의 바람직한 이중층 정제를, 소디움 아목시실린, 미세정질 셀룰로스와 같은 희석제/압축 보조제 일부(전형적으로 약 30%), 윤활제 일부(전형적으로 약 70%) 및 과일산과 같은 약학적으로 허용되는 유기산, 예를 들면 시트르산을 밀링(milling)시키고, 이어서 이를 (존재하는 경우) 크산탄검과 같은 방출-지연 중합체 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 압축 보조제와 블렌딩시키고, 이 블렌드를 예를 들면 롤러 압축기(roller compactor)에서, 또는 슬러깅시킴으로써 압축시키고, 밀링시켜 초기상(early phase)으로서의 서방출형 압축 과립을 만드는 과정을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다. 바람직하게는 이러한 과립은 100 내지 1000 마이크론의 크기를 갖는다. 크산탄검의 혼입은 또한 가공성에 기대 이상의 잇점을 가져다 준 것으로 보인다.
이어서 상기 서방출형 압축 과립을 잔여분의 마그네슘 스테아레이트 및 미세정질 셀룰로스와 같은 기타 부형제와 블렌딩시켜 서방출형 압축 블렌드를 만들 수 있다.
또한, 아목시실린 삼수화물, 포타슘 클라불라네이트(바람직하게는 미세정질 셀룰로스와 1:1 블렌드) 및 미세정질 셀룰로스(총 사용량의 일부)를 밀링시키고 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제(바람직하게는 총 사용량의 약 50%)와 블렌딩시키고, 예를 들면 롤러 압축기에서 또는 슬러깅에 의해 압축시킨 후, 밀링시켜 속방출형 압축 과립을 만든다. 이어서 이 속방출형 압축 과립을 잔여분의 마그네슘 스테아레이트 및 미세정질 셀룰로스와 같은 기타 부형제(약 13%), 콜로이드성 실리카와 같은 압축 보조제, 및 소디움 스타치 글리콜레이트와 같은 붕해제와 블렌딩시켜 속방출형 압축 블렌드를 만들 수 있다.
이어서 이 속방출형 압축 블렌드와 서방출형 압축 블렌드를 이중층 정제 프레스상에서 개별적인 층으로서 압축시켜 이중층 정제를 만들 수 있다.
이러한 서방출형 과립은 신규한 것이다. 따라서, 추가의 양태에서 본 발명은, 전술된 바와 같은, 아목시실린의 가용성 염, 예를 들면 소디움 아목시실린, 희석제/압축 보조제, 및 유기산 또는 방출-지연 중합체 또는 그의 혼합물을 포함하는 압축 과립을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 전술된 바와 같은, 아목시실린 삼수화물, 희석제/압축 보조제 및 방출-지연 중합체를 포함하는 압축 과립을 제공한다.
한편, 브리케팅(briquetting)과 같은 건식 고밀화 방법을 사용할 수 있다. 전형적으로 활성 성분의 함량, pH 조절제, 완충제, 충전제 및/또는 희석제, 방출-지연제, 붕해제 및 결합제를 사용하는 경우, 이들을 혼합한 후, 여기에 윤활제와 압축 보조제를 첨가한다. 이어서 완성된 혼합물을 정제 프레스에서 고압에서 압축시킬 수 있다. 예를 들면 용매로서 이소프로판올을 사용하고 습식 과립화 보조제로서 폴리비돈 K-30(상표명)을 사용하는 습식 과립화 공정을 사용할 수도 있다.
차단층은, 존재하는 경우, 전형적으로 습식 과립화 기법에 의해 제조되거나, 롤러 압축과 같은 건식 과립화 기법으로 제조될 수 있다. 전형적으로 차단 물질, 예를 들면 메토셀(상표명)을, 에토셀 또는 폴리비돈 K-30(상표명)과 같은 과립화 보조제를 함유하는 에탄올과 같은 용매에 현탁시키고, 혼합하고, 체질하고, 과립화시킨다. 전형적으로 제 1 층을 형성한 후, 그 위에 차단층을 예를 들면 압축, 분무 또는 침지 방법으로 침적시키고, 이어서 제 2 층을 형성하여 차단층이 제 1 층과 제 2 층 사이에 끼어있도록 만든다. 추가로 또는 별법으로서, 제 1 층 및 제 2 층을 형성한 후, 정제의 하나 이상의 말단 표면상에 예를 들면 압축, 분무 또는 침지에 의해 차단층을 형성할 수 있다.
결정화된 소디움 아목시실린의 제조 방법은 EP-A-0 131 147(비참 그룹 피엘씨)에 기술되어 있다.
포타슘 클라불라네이트는 물에 굉장히 민감한 것으로 알려져 있다. 따라서 포타슘 클라불라네이트를 함유하는 정제 제제는 건조한 상태, 바람직하게는 30% 이하의 상대 습도에서 제조되어야 하며, 제제의 성분들은 경우에 따라 예비-건조되어야 한다. 본 발명의 정제 제제는 대기중 수분이 침투하지 못하게 밀폐된 용기내에 보관되어야 한다.
이어서 정제 코어를, 수성 또는 유기 용매 시스템, 바람직하게는 수성 용매 시스템로부터 코팅층으로 코팅시켜 필름-코팅된 정제를 제공한다.
본 발명은 또한 제 1 층 및 제 2 층, 및 존재할 수도 있는 임의의 차단층 및 코팅층(들)을 형성하는 단계를 포함하는, 전술된 바와 같은 정제 제제의 제조 방법을 제공한다.
전술된 다중층 정제 외에도, 전술된 부형제를 사용하되 속방출상 및 서방출상을 상이한 방식으로 제공하는 다른 형태의 정제를 사용할 수도 있다. 따라서 서방출상이 정제의 코어를 형성하고, 이어서 이 코어는 속방출상을 형성하는 외피에 의해 둘러싸이고, 임의적으로는 코어 주위로 중간 코팅층이 존재하고/하거나 외피 주위에 마지막 코팅층이 존재한다(WO 95/28148(스미쓰클라인 비참)을 참조). 서방출상은, 속방출상을 형성하는 아목시실린과 포타슘 클라불라네이트의 매트릭스내에 분산된 과립으로서 제공될 수도 있다(WO 96/04908(스미쓰클라인 비참)을 참조).
추가의 변형된 양태에서, 일체형(monolith) 변형방출형 정제는 아목시실린, 미세정질 셀룰로스와 같은 희석제/압축 보조제, 및 과일산과 같은 약학적으로 허용되는 유기산, 예를 들면 시트르산(아목시실린이 그의 가용성 염으로서 존재하는 경우) 또는 크산탄검 또는 그의 혼합물과 같은 방출-지연 중합체, 바람직하게는 (전술된 바와 같은) 방출-지연 중합체를 포함하는 서방출형 압축 과립 및; (전술된 바와 같은) 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 속방출형 압축 과립 또는 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 예를 들면 2:1 비로 포함하는 속방출형 압축 과립, 및 아목시실린을 포함하는 추가의 속방출형 압축 과립(WO 98/35672(스미쓰클라인 비참 래보러토리즈 파마슈티크스(SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques)) 및 정제를 형성하기 위한 과립외(extragranular) 부형제로부터 제조될 수 있다. 이러한 과립은 또한 다른 약학 제제, 예를 들면 전술된 바와 같은 단위 투여량을 포함하는 1회분 투여량 샤세, 캡슐 또는 저작정으로 가공될 수도 있다.
본 발명에 따른 저작정은 전형적으로 예를 들면 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 프럭토스 또는 락토스 단독 또는 그 복합물로부터 제조된 저작성 베이스를 포함한다. 저작정은 추가의 부형제, 예를 들면 붕해제, 윤활제, 감미료, 색소 및 향미료를 포함할 수도 있다. 이러한 추가의 부형제는 바람직하게는 정제의 3 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 중량%, 더욱 더 바람직하게는 4 내지 7 중량%를 구성할 것이다. 붕해제는 정제의 1 내지 4 중량%, 바람직하게는 1 내지 3 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 중량%로 존재할 수 있다. 대표적인 붕해제에는 단독 또는 혼합물로서의, 크로스포비돈, 소디움 스타치 글리콜레이트, 옥수수 전분 및 쌀 전분과 같은 전분, 크로스카멜로스 소디움 및 셀룰로스 제품, 예를 들면 미세정질 셀룰로스, 초미립(microfine) 셀룰로스, 약간 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스가 포함된다. 바람직하게는 붕해제는 크로스포비돈이다. 윤활제는 정제의 0.25 내지 2.0 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 1.2 중량%로 존재할 수 있다. 바람직한 윤활제에는 마그네슘 스테아레이트가 포함된다. 바람직하게는 감미료는 소디움 사카린 또는 아스파르탐과 같은 인공 감미료이고, 바람직하게는 아스파르탐이며, 정제의 0.5 내지 1.5 중량%로 존재할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 정제는 실질적으로는 당(수크로스)을 함유하지 않는다. 바람직한 향미료에는 천연 또는 합성 과일향, 예를 들면 페퍼민트, 체리 및 바나나 또는 그의 혼합물이 포함된다.
본 발명에 따른 1회분 투여량 샤세는 약물 물질외에도, 샤세 제제에 전형적으로 포함되는 부형제, 예를 들면 아스파르탐과 같은 감미료, 과일향과 같은 향미료, 임의적으로는 크산탄검과 같은 현탁제 뿐만 아니라, 건조제로서 작용하는 실리카겔을 포함한다.
본 발명에 따른 캡슐은 약물 물질외에도, 캡슐에 전형적으로 사용되는 부형제, 예를 들면 전분, 락토스, 미세정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 클라불라네이트의 흡습성 때문에, 캡슐을 제조하는데 있어서 젤라틴과 같은물질을 사용하는 것은 피해야 한다. 바람직하게는 캡슐은 HPMC 또는 젤라틴/PEG 복합물과 같은 물질로부터 제조된다.
추가의 실시양태에서, 서방출상은 개별적 성분, 예를 들면 개별적 정제로서 제공될 수 있는데, 따라서 단위 투여량이 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트의 통상적 속방출형 성분, 임의적으로는 정제와 같은 통상적인 아목시실린 제제, 및 (포타슘 클라불라네이트를 포함하지 않고) 아목시실린을 포함하는 추가의 서방출형 제제, 예를 들면 정제의 복합물로서 제공된다. 통상적인 서방출형 제제에서, 포타슘 클라불라네이트의 중량 및 아목시실린의 총 중량이 총 단위 투여량을 형성한다. 따라서, 예를 들면 2000/125㎎의 투여량은 현존 500/125㎎ 아목시실린/포타슘 클라불라네이트 정제와 500㎎ 아목시실린 정제와 1000㎎ 아목시실린을 포함하는 서방출형 정제의 복합물에 의해 제공될 수 있다. 추가로, 1750/125㎎의 투여량은 현존 875/125㎎ 정제(WO 95/28927(스미쓰클라인 비참)에 기술됨)와 875㎎ 아목시실린을 포함하는 서방출형 정제의 복합물에 의해 제공될 수 있다. 또한, 1500/125㎎의 투여량은 현존 500/125㎎ 정제와 현존 500㎎ 아목시실린 정제와 500㎎ 아목시실린을 포함하는 서방출형 정제의 복합물에 의해 제공될 수 있다. 따라서 추가의 양태에서 본 발명은 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 통상적인 (속방출형) 정제, 임의적으로 아목시실린을 포함하는 통상적인 (속방출형) 정제 및 (포타슘 클라불라네이트를 포함하지 않고) 아목시실린을 포함하는 서방출형 정제를 포함하는 키트를 제공한다.
추가의 양태에서 본 발명은, 본질적으로 아목시실린 삼수화물로서 존재하는아목시실린 750㎎ 이하를 포함하는 정제; 및 70% 이상의 아목시실린 삼수화물와 30% 이하의 소디움 아목시실린의 혼합물로서 존재하는 아목시실린 400 내지 500㎎과 방출-지연 부형제로서 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 정제를 제외한, (단일 활성 성분으로서) 아목시실린 및 제제로부터 아목시실린을 서서히 방출하게 하는 방출-지연 부형제를 포함하는 약학 제제, 바람직하게는 정제를 제공한다.
이러한 제제는 아목시실린 삼수화물 또는 (결정화된) 소디움 아목시실린 또는 그의 혼합물일 수 있는 아목시실린 100 내지 1250㎎, 예를 들면 아목시실린 500, 875 또는 1000㎎을 포함할 수 있다. 서방출형 제제에 적합한 부형제는 서방출층에 적합한 것으로 기술된 부형제이다. 이 제제는 1 내지 25%, 바람직하게는 2 내지 15%, 더욱 바람직하게는 4 내지 10%의 크산탄검, 또는 10 내지 25%, 바람직하게는 15 내지 20%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 예를 들면 메토셀 K100LV 또는 메토셀 K4M을 포함할 수 있다. 한편으로, 이러한 제제는 전술된 바와 같이 시트르산을, 임의적으로는 크산탄검과 함께 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 단위 제형은 대기중 수분이 침투하는 것을 막는 용기, 예를 들면 당해 분야에서 통상적인 블리스터팩(blister pack), 밀폐병(tightly closed bottle) 또는 건조 파우치 팩(desiccated pouch pack)내에 포장된다. 바람직하게는 병은 클라불라네이트를 보존하기 위한 건조제를 포함할 수도 있다. 바람직한 병에는 HDPE 병이 포함된다. 바람직한 블리스터팩에는 1개의 블리스터가 각각 1개의 정제를 함유하거나, 환자가 좀더 잘 받아들이도록, 단위 투여량이 2개 정제, 예를 들면 2×1000/62.5㎎ 정제인 경우, 2개의 정제를 함유하는 냉간-성형된(cold-formed) 블리스터팩이 포함된다.
본 발명을 첨부된 도면과 관련하여 예시 차원으로 기술하려고 한다.
도 1은 본 발명의 다양한 다중층 정제의 구조, 특히 실질적으로 원통형인 압축 정제의 종단면 구조를 보여준다. 도 1A에서, 정제는 임의의 차단층 또는 코팅층을 포함하지 않고 제 1 층(1) 및 제 2 층(2)를 포함한다. 도 1B에서, 정제는 제 1 층(1), 제 2 층(2) 및 제 1 층(1)과 제 2 층(2) 사이에 끼워진 제 차단층(3)을 포함한다. 도 1C에서, 정제는 제 1 층(1), 제 2 층(2) 및 제 2 층(2)의 말단 표면상에 위치된 차단층(3)을 포함한다. 도 1D에서, 정제는 제 1 층(1), 제 2 층(2), 제 1 층(1)과 제 2 층(2) 사이에 끼워진 차단층(3), 및 정제를 부분적으로 덮는 코팅층(4)을 포함한다. 점선은 코팅층(4A)이 정제 전체를 덮을 가능성을 보여주는 것이다. 도 1E에서, 정제는 제 1 층(1), 제 2 층(2) 및 제 1 층(1)과 제 2 층(2) 사이에 존재하는 제 3 층(3)을 포함한다. 이 3개의 층((1), (2) 및 (3))은 모두 활성 성분을 포함한다.
본 명세서에서 언급된 특허 및 특허 출원을 포함하나 여기에만 국한되지는 않는 모든 간행물 및 참고문헌은, 각 간행물 또는 참고문헌이 구체적으로 및 개별적으로 전체가 참고로 인용된 것으로 언급되는 한, 본원에서 그 전문이 참고로 인용된다. 본원이 우선권을 주장하는 임의의 특허 출원 또한, 상기 간행물 및 참고문헌과 같은 방식으로 본원에서 전문이 참고로 인용된다.
실시예 1- 1000/62.5㎎ 변형방출형 정제
성분 ㎎/정제 %w/w
속방출층
아목시실린 삼수화물 654.1* 40.88
포타슘 클라불라네이트 76.2# 4.76
미세정질 셀룰로스 136.4 8.52
소디움 스타치 글리콜레이트 18.0 1.12
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 6.3 0.39
마그네슘 스테아레이트 9.0 0.56
총합(속방출층) 900.0 56.23
서방출층
결정화된 소디움 아목시실린 480.8** 30.05
미세정질 셀룰로스 113.2 7.08
크산탄검 14.0 0.87
시트르산 무수물 78.0 4.87
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 1.50 0.08
마그네슘 스테아레이트 14.0 0.87
총합(서방출층) 700.0 43.74
필름 코트
오파드리(Opadry) YS-1-7700-조성:
하이드록시프로필메틸셀룰로스 2910 6cp 11.6
하이드록시프로필메틸셀룰로스 2910 15cp 3.9
티타늄 디옥사이드 15.1
폴리에틸렌 글리콜 3350 2.3
폴리에틸렌 글리콜 8000 2.3
코팅된 정제의 총 중량 1635.2
* 86.0% 분석을 기준으로 아목시실린 562.5㎎와 동일
# 82.0% 분석을 기준으로 클라불란산 62.5㎎과 동일
** 91.0% 분석을 기준으로 아목시실린 437.5㎎과 동일
실시예 2- 1000/62.5㎎ 변형방출형 정제
속방출층 및 필름 코트는 실시예 1의 정제와 같다.
성분 ㎎/정제 %w/w
서방출층
결정화된 소디움 아목시실린 480.8** 30.05
미세정질 셀룰로스 127.2 7.95
시트르산 무수물 78.0 4.87
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 1.5 0.09
마그네슘 스테아레이트 14.0 0.87
총합(서방출층) 700.0 43.74
코팅된 정제의 총 중량 1635.2
** 91.0% 분석을 기준으로 아목시실린 437.5㎎과 동일
변형방출형 정제의 제조
각각 900㎏ 및 700㎏ 규모로 회분식공정으로, 속방출형 블렌드 및 서방출형 블렌드로부터 변형방출형 정제를 제조하였다. 속방출형 블렌드의 경우, 컨테이너에 건조 미세정질 셀룰로스(1), 아목시실린 삼수화물(2) 및 (5)(1:1 비), 포타슘 클라불라네이트/건조 미세정질 셀룰로스 블렌드(1:1) 및 마그네슘 스테아레이트(총량의 약 50%)(4)를 채웠다. 컨테이너 내용물(1) 및 (2)를 메쉬를 통해 통과시키고, 1500rpm에서 작동하는 "피츠밀(Fitzmill)"에서 밀링시키고 컨테이너 내용물(3)과 블렌딩하였다. 이어서 컨테이너 내용물(4)을 스크리닝하고 밀링시키고 초기 블렌드와 블렌딩하고, 예비 스크리닝 및 밀링 단계를 거친 컨테이너 내용물(5)과 블렌딩시켰다. 이어서 이 블렌드를 1000psi±200psi의 압력에서 작동하는 칠소네이터(Chilsonator)를 사용하여 롤러 압축시키고, 이 생성물을 밀링시키고, 14 및 80 메쉬의 진동식 스크린을 통해 스크리닝시켜 속방출형 과립을 만들었다. 이어서 잔여분의 부형제(콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 건조 미세정질 셀룰로스 및 건조 소디움 스타치 글리콜레이트)를 스크리닝시키고 밀링시키고 블렌더에서 속방출형 과립 일부와 합하고 블렌딩한 후, 잔여분의 과립과 합하고 블렌딩하여 속방출형 블렌드를 만들었다.
서방출형 블렌드의 경우, 컨테이너에 건조 미세정질 셀룰로스(약 70%), 시트르산 무수물(1), 소디움 아목시실린(2) 및 (4)(1:1 비), 및 마그네슘 스테아레이트(약 70%), 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 크산탄검(3)을 채웠다. 컨테이너 내용물(1) 및 (2)를 스크리닝시키고 피츠밀에서 밀링시킨 후, 컨테이너 내용물(3)과 블렌딩하고, 예비 단계에서 밀링되고 스크리닝된 컨테이너 내용물(4)과 블렌딩시켰다. 이어서 이 블렌드를 600psi±100psi의 압력에서 작동하는 칠소네이터상에서 롤러 압축시키고, 밀링시키고, 스크리닝시켜 서방출형 과립을 만들었다. 이어서 잔여분의 부형제(마그네슘 스테아레이트 및 건조 미세정질 셀룰로스)를 스크리닝시키고 서방출형 과립 일부와 합하고 블렌딩한 후, 잔여분의 서방출형 과립을 첨가하고 블렌딩하여 서방출형 블렌드를 만들었다.
이어서 속방출형 블렌드와 서방출형 블렌드를, 변형 캡슐 형태를 갖는 0.0406인치×0.8730인치의 펀치가 장착된 이중층 정제 프레스에서 개별적인 층으로서 압축시켰다. 제 1 (속방출형)층의 경우, 예비-압축 단계는 없으며, 주 압축은 10KN 미만이었다. 제 2 층의 경우, 20KN 미만의 예비-압축 단계가 있으며, 주 압축은 60KN 미만이었다. 이렇게 얻은 정제는 총 중량이 1600㎎±48㎎이었으며, 경도는 8 내지 18SCU였고 마손도(friablility)는 0.5% 미만이었다. 마지막으로, 정제 코어를 300㎏ 준-배치(sub-batch)에서 작동되는 60인치 코팅팬에서 수성 필름 코팅으로 코팅시켰다. 팬은 4개의 스프레이건(spray gun)을 갖고 있었으며 3 내지 5rpm으로 회전하였다. 유입구 공기는 56 내지 60℃의 온도로 제습된 반면, 배출 공기의 습도는 4 내지 12%였으며 온도는 43 내지 50℃였다. 분무 속도는 80 내지 120㎖/분/스프레이건이었다.
실시예 3- 서방출형 정제(875㎎)
(a) 소디움 아목시실린 정제
성분 ㎎/정제 %
결정화된 소디움 아목시실린 91%* 961.54 73.96
건조 미세정질 셀룰로스 273.46 21.04
마그네슘 스테아레이트 13.0 1.00
200 메쉬 크산탄검** 52.0 4.00
총합 1300 100
(b) 시트르산을 함유하는 소디움 아목시실린 정제
성분 ㎎/정제 %
결정화된 소디움 아목시실린 91%* 961.54 66.31
건조 미세정질 셀룰로스 288.96 19.92
마그네슘 스테아레이트 14.50 1.00
시트르산 156 10.75
200 메쉬 크산탄검** 29.0 2.00
총합 1450 100
(c) 아목시실린 삼수화물 정제
성분 ㎎/정제 %
아목시실린 삼수화물 86%* 1017.4 78.26
건조 미세정질 셀룰로스 217.6 16.74
마그네슘 스테아레이트 13.0 1.00
200 메쉬 크산탄검** 52.0 4.00
총합 1300 100
* 아목시실린 875㎎에 상응하여 아목시실린 성분의 역가에 맞춤
** 크산츄랄 75
실시예 4- 875/62.5㎎ 변형방출형 정제
서방출층
본 층을, 전술된 분량의 절반을 사용하여 약 438㎎의 아목시실린을 포함하는 서방출층으로서 제조하였다.
속방출층-1
아목시실린 삼수화물 507㎎
(아목시실린 자유산과 등가) (438)
포타슘 클라불라네이트 71.8
(클라불란산과 등가) (62.5)
미세정질 셀룰로스(아비셀(Avicel) PH102) 125
소디움 스타치 글리콜레이트(엑스플로탭(Explotab)) 26
마그네슘 스테아레이트 6.5
속방출층은 공칭 438/62.5㎎의 아목시실린/클라불라네이트를 포함한다.
속방출층-2
아목시실린 삼수화물 507㎎
(아목시실린 자유산과 등가) (438)
포타슘 클라불라네이트 71.8
(클라불란산과 등가) (62.5)
미세정질 셀룰로스(아비셀 PH102) 135
소디움 스타치 글리콜레이트(엑스플로탭) 34
활석 67
마그네슘 스테아레이트 25
실리카(실로이드) 17
속방출층은 공칭 438/62.5㎎의 아목시실린/클라불라네이트를 포함한다.
차단층
차단층 및 그의 제조 방법은 WO 95/20946(스미쓰클라인 비참)에 기술되어 있다.
정제의 제조
활성 성분, 충전제 및 희석제(미세정질 셀룰로스), 방출-조절제(존재하는 경우), 붕해제(크로스포비돈, 소디움 스타치 글리콜레이트) 등을 혼합하였다. 윤활제(활석, 마그네슘 스테아레이트) 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(실로이드 244)를 첨가하고 추가로 수분동안 혼합을 계속하였다. 완성된 혼합물을 정제 프레스상에서 슬러깅시키거나 롤러 압축시킨 후(브리케팅 단계), 크기를 감소시키고(아펙스(Apex), 피츠밀, 프레위트(Frewitt)), 진동식 체 또는 입자 크기 분급기(카손(Kason), 스웨코(Sweco))에 통과시켰다. 유동성이 만족스럽지 않은 경우, 브리케팅 단계를 반복하였다. 개별적인 압축 블렌드를 속방출층 및 서방출층, 및 존재한다면 차단층 용도로 제조하였다.
벌크(bulk) 밀도가 너무 낮은 경우에는, 특정 층의 공칭 중량을 달성하기 위해서 고밀화 단계(브리케팅 방법에서와 같은 예비-정제화 및 체질)가 필요할 수도 있다.
이어서 블렌드를 다중층 정제 프레스상에서 개별적인 층으로서 압축시켜 이중층 정제를 만들었다. 이어서 정제를 백색 불투명 코팅, 예를 들면 오파드리, 오파스프레이(Opaspray)(칼라콘(Colorcon))으로 코팅시켰다.
실시예 5- 용해 시험 방법
USP 23, 1995에 제공된 <711> 용해 시험, 장치 2를 사용하여 정지 상태 매질로의 아목시실린 및 클라불라네이트의 방출을 측정하였다.
시험 사양
온도: 37.0±0.5℃
매질: 탈이온수 900㎖
패들 속도: 75rpm
방법
분석을 위해, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 및 480분 후에 매질 방울을 뽑아내고, 이와 동시에 일정 부피를 유지하기 위해서 동일 부피의 매질 방울을 보충해주었다. 약물의 양을 272nM에서의 자외선 분광법으로 결정하였다. 실시예 1 및 2의 정제에 대한 용해 프로필 결과를 표 2에 기록해 놓았다.
제제의 생체내 약동학 평가
본 발명에 따른 제형의 생체내이용효율을 2개의 인간 자원자 연구 A 및 B에서 평가하였다. 이 연구는 건강한 자원자를 대상으로 한 공개적이고 랜덤화된 교차 연구였다. 각 제형을, 가벼운 아침 식사를 시작할 때와 밤새 단식한 후에 약 200㎖의 물과 함께 복용하였다. 아목시실린 및 클라불라네이트의 혈장 수준을 평가하기 위해서, 약물 투여전 및 약물 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 및 12시간이 지나서 혈액 샘플을 EDTA-함유 관에 수거하였다. 샘플을, 추가로 처리하기 전에, 얼음욕에서 냉각시켰다. 혈장을 4℃에서 냉장 원심분리시킴으로써 분리시키고 이를 적당히 표지된 폴리프로필렌 견본 용기에 옮기고 분석전까지 약 -70℃에서 냉동 보관하였다.
샘플에 대해서, 아세토니트릴을 사용한 단백질 침전법을 기본으로 하는 방법을 사용하여 아목시실린을 분석하였다. 아목시실린을, 내부 표준물을 함유하는 아세토니트릴을 사용하고 LC/MS/MS로 정량화하는 단백질 침전법을 사용하여, 인간 혈장(50㎕)으로부터 추출하였다. 구체적으로는, 인간 혈장(50㎕)을 피펫으로 1.5㎖ 에펜도르프(Eppendorf)관에 넣은 후 여기에 내부 표준물([13C6]-아목시실린, 200㎕)을 함유하는 아세토니트릴을 첨가하였다. 관에 마개를 하고, 소용돌이 혼합시키고(vortex mixed), 약 15분동안 교반시켰다. 샘플을 (약 11,000×g에서 15분 동안) 원심분리시킨 후, 그 상층액을, 5mM 암모늄 아세테이트 용액 200㎕를 함유하는 실란화(silanised) 1.1㎖ 테이퍼드 오토샘플러 바이알(tapered autosampler vial)에 옮겨 넣었다. 분석을 위해 추출액 한 방울을 HPLC/MS/MS 시스템에 주입하였다. 질량분석계를, 터보 이온스프레이 인터페이스(Turbo IonSpray interface)를 사용하여, 양이온 모드로 작동시켰다. 다중 반응 모니터링(multiple reaction monitoring: MRM)을 사용하여 아목시실린 및 [13C6]-아목시실린을 검출해내었다. MRM 과정은 (1) 제 1 사중극자 질량 분석계(quadrupole mass analyser)에서 내부 표준물 또는 약물의 특징적 이온의 질량 선택; (2) 장치내 충돌용기(collision cell)내에서 상기 선택된 이온의 토막내기(fragmentation); (3) 분석 화합물에 특징적인 이온 파편의 검출을 포함하였다. 약물의 크로마토그래프 피크 면적을 내부 표준물의 것과 비교함으로써 정량화(quantification)를 수행하였다. 0.05㎍/㎖(정량화의 하한선: LLQ) 내지 10㎍/㎖(정량화의 상한선: ULQ) 범위의 분석 농도에서, 분석 약물/내부 표준물 피크 면적비는 선형 관계가 있음을 관찰하였다.
샘플에 대해서, 아세토니트릴을 사용한 단백질 침전법을 기본으로 하는 방법을 사용하여 클라불라네이트를 분석하였다. 클라불라네이트를, 내부 표준물을 사용하고 LC/MS/MS로 정량화하는 액체/액체 방법에 의해, 인간 혈장으로부터 추출하였다. 구체적으로는, 인간 혈장(50㎕)을 피펫으로 1.5㎖ 에펜도르프관에 넣은 후 여기에 0.2mM 암모늄 아세테이트(200㎕)를 첨가한 후 내부 표준물(6-아미노페니실란산, 400㎕)을 함유하는 아세토니트릴을 첨가하였다. 관에 마개를 하고, 소용돌이 혼합시키고, 약 20분동안 교반시켰다. 샘플을 (약 14,500×g에서 15분 동안) 원심분리시킨 후, 그 상층액을 깨끗한 에펜도르프관에 넣고 여기에 디클로로메탄을 첨가하였다. 추가로 혼합시키고 (약 14,500×g에서 10분 동안) 원심분리시킨 후, 150㎕ 이하의 상층액을 1.1㎖ 테이퍼드 오토샘플러 바이알에 옮겨 넣고, 임의의 미량의 디클로로메탄이 증발하도록 20분 이상동안 마개를 하지 않고 그냥 두었다. 분석을 위해 추출액 한 방울을 HPLC/MS/MS 시스템에 주입하였다. 질량분석계를, 터보 이온스프레이 인터페이스를 사용하여, 양이온 모드로 작동시켰다. 다중 반응 모니터링을 사용하여 클라불라네이트 및 6-아미노페니실란산을 검출해내었다. MRM 과정은 (1) 제 1 사중극자 질량 분석계에서 내부 표준물 또는 약물의 특징적 이온의 질량 선택; (2) 장치내 충돌용기내에서 상기 선택된 이온의 토막내기; (3) 분석화합물에 특징적인 이온 파편의 검출을 포함하였다. 약물의 크로마토그래프 피크 면적을 내부 표준물의 것과 비교함으로써 정량화를 수행하였다. 0.05㎍/㎖(정량화의 하한선: LLQ) 내지 10㎍/㎖(정량화의 상한선: ULQ) 범위의 분석 농도에서, 분석 약물/내부 표준물 피크 면적비는 선형 관계가 있음을 관찰하였다.
QC 샘플을, 개별적으로 제조된 보정 표준물에 대해 샘플의 각 배치를 사용하여 분석하였다. QC 샘플의 결과를 사용하여 매일의 분석 성능을 분석하였다.
각 방법에서 각 실험대상에 대한 혈장농도-시간 데이타를, 비-콤파트먼트(non-compartmental) 약동학 분석 프로그램 윈논린 프로페셔널 버전 1.5(WinNonlin Professional Version 1.5)을 사용한 비-콤파트먼트 방법으로 분석하였다. 모든 계산은 실제 샘플 채취 시간을 기준으로 하였다. 결정된 약동학 매개변수는 최대 관찰 혈장농도(Cmax) 및 최대 혈장농도까지의 소요 시간(Tmax)를 포함하였다. 겉보기 말단 제거속도상수(apparent terminal elimination rate constant: lz)를, lz 계산에 적합한 지점을 육안 관찰하여 얻은 데이타 및 선형 최소제곱 회귀법(linear least-squares regression)을 사용하여, 농도-시간 곡선의 로그-선형화 상(log-linear disposition phase)으로부터 유도하였다. 겉보기 말단 제거 반감기(T½)를 ln(2)/lz로서 계산하였다.
0 시간으로부터 마지막 혈장농도 측정 시간까지의 혈장농도-시간 곡선 아래의 면적[AUC(0-t)]을, 각 증가 사다리꼴에 대한 선형 사다리꼴 법칙 및 각 감소 사다리꼴에 대한 로그 사다리꼴 법칙을 사용하여 결정하였다(치오우 더블유 엘(ChiouWL.)의 문헌[J.Pharmacokinet.Biopharm., 1978, 6, 539-547]을 참조). 무한대로 외삽된 혈장농도-시간 곡선 아래 면적[AUC(0-inf)]을 AUC(0-t)과 C(t)/lz의 합으로부터 계산하는데, 이 때 C(t)는 로그-선형 회귀 분석에서 마지막 측정한 시점에서의 예상 농도이다.
최소 저해 혈장농도 초과 시간(T>MIC)을, 그래프 내삽법으로부터 수작업에 의해 계산하는데, 이 때 최소 저해 혈장농도는 아목시실린 4㎍/㎖로 정의된다.
각 공칭 샘플 채취 시간에서 아목시실린 및 클라불라네이트에 대한 평균 농도-시간 프로필을 각 제제에 대해 유도하였다. 투여후 값이 정량화가능하지 않은 경우, LLQ(0.05㎍/㎖)의 절반값을 사용하여 평균값을 계산하였다. 계산된 평균값이 LLQ보다 작거나 50% NQ 값보다 큰 것이라면, 이 NQ 값을 그 샘플 채취 시간에 대한 것으로 하였다.
각 제제에 대해, 로그e-변환된 Cmax및 미변환된 T>MIC를, 제제에 대한 단일항을 피팅(fitting)시키고 대조(reference) 제제로부터 얻은 데이타를 공변량으로서 피팅시키는 공분산 분석법(Analysis of Covariance: ANCOVA)을 사용하여 분석하였다. 상기 모델로부터 얻은 잔차분산을 사용하여 각 제제에 대해 95% 신뢰구간을 설정하였다. Cmax의 경우, 로그값에 대한 신뢰구간 추정치를 역변환시켜(back-transform) 기하평균의 95% 신뢰구간을 얻었다. 그 결과를 그래프로 나타내었다.
분석을 뒷받침하는 가설을, 잔차 플롯을 검사함으로써 평가하였다. 스튜던트화 잔차를 모델로부터 예상되는 값에 대해 플롯팅함으로써 공분산의 동질성을 평가한 반면, 정규 확률 플롯을 사용하여 정규성을 평가하였다. 대조 제제로부터 관찰된 임의의 특이값에 특히 주의를 기울였다.
연구 A
이 첫번째 연구에서는, 다음과 같은, 3가지의 1750/125㎎의 변형방출형 제형(제제 I 내지 III) 및 또다른(제 4의) 1500/125㎎의 변형방출형 제형(제제 IV)을 1750/125㎎의 속방출형 제형(제제 V)과 비교하였다:
(a) 875/125㎎의 아목시실린 삼수화물/클라불라네이트 및 4% 크산탄검을 포함하는 변형방출형 정제 1개와, 875㎎의 아목시실린 삼수화물을 포함하는 속방출형 정제 1개의 복합물로 이루어진, 1750/125㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트 제형(제제 I);
(b) 875/125㎎의 결정화된 소디움 아목시실린/클라불라네이트 및 4% 크산탄검을 포함하는 변형방출형 정제 1개와, 875㎎의 아목시실린 삼수화물을 포함하는 속방출형 정제 1개의 복합물로 이루어진, 1750/125㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트 제형(제제 II);
(c) 875/125㎎의 결정화된 소디움 아목시실린/클라불라네이트, 시트르산(156㎎) 및 2% 크산탄검을 포함하는 변형방출형 정제 1개와, 875㎎의 아목시실린 삼수화물을 포함하는 속방출형 정제 1개의 복합물로 이루어진, 1750/125㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트 제형(제제 III);
(d) 500/125㎎의 결정화된 소디움 아목시실린/포타슘 클라불라네이트를 포함하는 변형방출형 정제 1개와, 500㎎의 아목시실린 삼수화물을 포함하는 속방출형정제(아목실(Amoxyl), 스미쓰클라인 비참) 2개의 복합물로 이루어진, 1500/125㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트 제형(제제 IV); 및
(e) 875/125㎎의 아목시실린 삼수화물/클라불라네이트를 포함하는 속방출형 정제(오그멘틴, 스미쓰클라인 비참) 1개와, 875㎎의 아목시실린 삼수화물을 포함하는 속방출형 정제(아목실, 스미쓰클라인 비참) 1개의 복합물로 이루어진, 1750/125㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트 제형(제제 V).
결과
제제 n Cmax 1 T>MIC1,2 AUC1,3
I 8 12.75(4.96) 4.5(1.8) 47.83
II 8 18.56(4.72) 4.4(1.0) 57.46
III 8 13.03(2.34) 5.73(2.54) 54.93
IV 8 17.33(4.66) 4.8(0.9) 56.71
V 40 20.21(6.09) 4.2(0.9) 56.33
() 표준편차1산술평균값2T>MIC는 4㎍/㎖의 아목시실린 농도 초과 시간(h)이다3곡선 아래 면적(0 내지 12시간, ㎍·h/㎖)
약동학 프로필은 도 3에 나타나 있다.
연구 B
이 두번째 연구에서는, 다음과 같은, 2가지의 상이한 2000/125㎎의 변형방출형 제형(제제 VI 내지 VII)을 2000/125㎎의 속방출형 제형(제제 VIII)과 비교하였다:
(a) 실시예 1에 따른 이중층 정제 2개로 이루어진 2000/125㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트 제형(제제 VI);
(b) 실시예 2에 따른 이중층 정제 2개로 이루어진 2000/125㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트 제형(제제 VII);
(c) 각각 500㎎의 아목시실린을 포함하는 정제(아목실, 스미쓰클라인 비참) 3개와, 500㎎의 아목시실린 및 125㎎의 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 정제(오그멘틴, 스미쓰클라인 비참) 1개의 복합물로 이루어진, 2000/125㎎의 아목시실린/포타슘 클라불라네이트 제형(제제 VIII).
결과
제제 n Cmax 1 T>MIC1,2 T>MIC1,3 AUC1,4
V 7 17.41(1.93) 6.0(1.3) 4.8(1.2) 74.9
VII 8 17.46(6.02) 5.9(1.3) 4.0(1.3) 71.5
VIII 12 23.75(5.73) 4.9(1.1) 3.5(1.0) 69.2
() 표준편차1산술평균값2T>MIC는 4㎍/㎖의 아목시실린 농도 초과 시간(h)이다3T>MIC는 8㎍/㎖의 아목시실린 농도 초과 시간(h)이다4곡선 아래 면적(0 내지 12시간, ㎍·h/㎖)
제제 VI 및 VII(이중층 정제)에 대한 AUC 값을 제제 VIII(속방출형 정제)에 대한 AUC 값과 비교해보면, 아목시실린 일부가 서방출층내에 제제화되어도 아목시실린 성분의 흡수율은 손상되지 않음을 알 수 있다. 이는 위장의 더 아래 부분에서, 흡수나 공생 세균의 구제가 미흡함으로 인해, 문제를 일으킬 수도 있는, 잔여분의 흡수되지 않은 아목시실린이 존재하지 않음을 뜻하는 것이다.
제제 VI의 경우, 제제 VII보다 아목시실린 혈장농도의 개체간 변이성이 덜 하다는 사실을 알 수 있었다. 이 제제들은, 제제 VI가 추가로 서방출층내에 크산탄검(2%)을 포함한다는 것만 제외하고는, 동일한 것이다.
아목시실린 혈장농도에 대한 약동학 프로필이 도 4에 나타나 있다(여기서 A는 제제 VI이고, B는 제제 VII이고, D는 제제 VIII이다).
클라불라네이트 성분에 대한 약동학 프로필은 이중층 정제 및 속방출형 정제에 대한 것과 실질적으로 동일하므로, 이중층 정제의 속방출층내로 클라불라네이트 성분이 혼입되더라도 생체내이용효율은 손상되지 않는다는 사실을 알 수 있다.
본 발명은 또한 흡수율 및 흡수도의 측면에서, 제제 VI 및 VII와 생물학적으로 등가인(bioequivalent) 제제, 예를 들면 미국 식품의약품국(the US Food and Drug Administration)에 의해 정의되고 소위 "오렌지북(Orange Book)"(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 19th edn., 1999)에서 논의된 것과 같은 것들에까지 확장된다.
<참조 데이타>
현존 오그멘틴 875/125㎎ 정제는 11.6±2.8㎍/㎖의 Cmax값을 갖는다(문헌[Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52 edition, 1998, 2802]을 참조). MIC 초과 시간은 2㎍/㎖의 MIC에 대해서는 12시간 투여 간격의 약 40%이며 4㎍/㎖의 MIC에 대해서는 약 30%이다(스미쓰클라인 비참 데이타).

Claims (61)

1900 내지 2600㎎의 아목시실린, 및 아목시실린 대 포타슘 클라불라네이트의 중량비가 2:1 내지 20:1이 되게 하는 양의 포타슘 클라불라네이트를 약 12 시간 간격으로 제공하는 인간의 세균 감염증 치료제의 제조에서의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트의 용도.
제 1 항에 있어서, 아목시실린 대 포타슘 클라불라네이트의 중량비가 14:1 내지 20:1인 용도.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 치료제의 투여에 의해 4.4 시간 이상동안 4㎍/㎖의 아목시실린 평균 혈장농도 및 12㎍/㎖ 이상의 아목시실린 평균 최대 혈장농도(Cmax)가 제공되는 용도.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제의 투여에 의해 4.8 시간 이상동안 4㎍/㎖의 아목시실린 평균 혈장농도 및 16㎍/㎖ 이상의 아목시실린 평균 최대 혈장농도(Cmax)가 제공되는 용도.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제의 투여에 의해4.4 시간 이상동안 8㎍/㎖의 아목시실린 평균 혈장농도가 제공되는 용도.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 속방출형 제제인 용도.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 변형방출형(modified release) 제제인 용도.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 각각 2000/125mg, 2250/125mg 또는 2500/125㎎의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 제공하는 용도.
1400 내지 1900㎎의 아목시실린, 및 아목시실린 대 포타슘 클라불라네이트의 중량비가 2:1 내지 14:1이 되게 하는 양의 포타슘 클라불라네이트를 약 12 시간 간격으로 제공함으로써, 4.4 시간 이상동안 4㎍/㎖의 아목시실린 평균 혈장농도 및 12㎍/㎖ 이상의 아목시실린 평균 최대 혈장농도(Cmax)를 제공하는 인간의 세균 감염증 치료제의 제조에서의, 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트의 용도.
제 9 항에 있어서, 아목시실린 대 포타슘 클라불라네이트의 비가 12:1 내지14:1인 용도.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 치료제가 4.8 시간 이상동안 4㎍/㎖의 아목시실린 평균 혈장농도 및 16㎍/㎖ 이상의 아목시실린 평균 최대 혈장농도(Cmax)를 제공하는 용도.
제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 변형방출형 제제인 용도.
제 9 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 1500/125mg 또는 1750/125㎎의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 제공하는 용도.
제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 다수의 정제로서 제공되며, 이 정제들중 몇개는 동일할 수 있고, 이 정제들중 몇개는 아목시실린만을 포함하고 포타슘 클라불라네이트는 포함하지 않는 용도.
제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, 감염증이 에스 뉴모니아(S pneumoniae)(약물 내성 및 페니실린 내성 에스 뉴모니아를 포함), 에이치 인플루엔자(H influenzae) 및/또는 엠 카타랄리스(M catarrhalis)에 의해 유발되는 용도.
950 내지 1300㎎ 또는 1900 내지 2600㎎의 아목시실린, 및 아목시실린 대 포타슘 클라불라네이트의 중량비가 14:1 내지 20:1이 되게 하는 양의 포타슘 클라불라네이트를, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 속방출형 약학 제제.
제 16 항에 있어서, 각각 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께,
(a) 1000㎎±5%의 아목시실린 및 62.5㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트를 약 16:1의 공칭비로 포함하는 정제;
(b) 2000, 2250 또는 2500㎎±5%의 아목시실린 및 125㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트를 약 16:1, 18:1 또는 20:1의 공칭비로, 또는 그의 상응하는 절반량의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 1회분 투여량 샤세; 또는
(c) 2000, 2250 또는 2500㎎의 아목시실린 및 125㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트를 각각 약 16:1, 18:1 또는 20:1의 공칭비로, 또는 그의 상응하는 절반량의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 저작성 베이스 및, 발포성인 경우, 발포성 커플(couple)과 함께 포함하는, 분산정(drspersible tablet), 또는 발포성 및/또는 분산성 저작정(chewable tablet)인 속방출형 약학 제제.
모든 포타슘 클라불라네이트 및 아목시실린의 제 1 일부량은, 포타슘 클라불라네이트와 아목시실린의 제 1 일부량이 즉시 방출될 수 있게 하는 약학적으로 허용되는 부형제와 배합되어 속방출상을 형성하고, 아목시실린의 제 2 일부량은, 아목시실린의 제 2 일부량이 서서히 방출되게 하는 약학적으로 허용되는 부형제와 배합되어 서방출상을 형성하는, 2:1 내지 20:1 비의 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 변형방출형 약학 제제.
제 18 항에 있어서, 아목시실린 대 포타슘 클라불라네이트의 비가 14:1 내지 16:1인 약학 제제.
제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 아목시실린에 대해서 이상(biphasic) 프로필을 갖는 약학 제제.
제 18 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서, 동일한 투여 기간동안, 통상적인 (속방출형) 정제(들)로서 투여되는 상응하는 투여량의 아목시실린의 곡선 아래 면적(AUC) 값의 80% 이상인 AUC 값을 갖는 약학 제제.
제 18 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서, 속방출상과 서방출상내의 아목시실린의 비가 3:1 내지 1:3인 약학 제제.
제 18 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여량으로서 700 내지 1300㎎ 또는 1400 내지 2600㎎ 범위의 아목시실린 및 상응하는 양의 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 약학 제제.
제 18 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여량이, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 각각 약 16:1, 14:1 또는 12:1의 공칭비의, 1000, 875 또는 750㎎±5%의 아목시실린 및 62.5㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트; 또는 2000, 1750 또는 1500㎎±5%의 아목시실린 및 125㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트인 약학 제제.
제 18 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서, 정제 제제인 약학 제제.
제 25 항에 있어서, 약 16:1의 공칭비의, 1000㎎±5%의 아목시실린 및 62.5㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트를 포함하고, 속방출상이 약 563㎎±5%의 아목시실린 및 약 62.5㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트를 포함하고, 서방출상이 약 438㎎±5%의 아목시실린을 포함하는 약학 제제.
제 18 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서, 서방출상의 아목시실린이 본질적으로 결정화된 소디움 아목시실린으로 이루어진 약학 제제.
제 18 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서, 다중층 정제이고, 속방출상 및 서방출상이 다중층 정제의 별도의 층으로서 제공되는 약학 제제.
제 28 항에 있어서, 서방출층이 pH-민감성 중합체; 물 또는 수성 매질과 접촉되면 크게 팽윤되는 방출-지연 중합체; 물 또는 수성 매질과 접촉되면 겔을 형성하는 중합체성 물질; 및 물 또는 수성 매질과 접촉되면 팽윤됨과 동시에 겔을 형성하는 중합체성 물질, 및 그의 혼합물로부터 선택되는 방출-지연 부형제를 포함하는 다중층 정제.
제 29 항에 있어서, 방출-지연 겔화성 중합체가 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 저분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 저분자량 폴리비닐알콜, 폴리옥시에틸렌글리콜, 비-교차결합된 폴리비닐피롤리돈 및 크산탄검으로부터 선택되는 다중층 정제.
제 29 항 또는 제 30 항에 있어서, 방출-지연 부형제가 크산탄검인 다중층 정제.
제 31 항에 있어서, 크산탄검이 서방출층의 1 내지 25 중량%로 존재하는 다중층 정제.
제 28 항 내지 제 32 항중 어느 한 항에 있어서, 서방출층이 70 내지 80%의 아목시실린, 1 내지 25%의 크산탄검, 10 내지 20%의 충전제/압축 보조제 및 통상적인 양의 윤활제를 포함하는 다중층 정제.
제 28 항에 있어서, 서방출상이 소디움 아목시실린을 포함하고, 서방출층이 100:1 내지 1:10의 아목시실린염 대 유기산의 몰비로 존재하는 약학적으로 허용되는 유기산인 방출-지연 부형제를 포함하는 다중층 정제.
제 34 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 산이 약 50:1 내지 1:2의 몰비로 존재하는 시트르산인 다중층 정제.
제 34 항 또는 제 35 항에 있어서, 추가로 방출-지연 겔화성 중합체를 포함하는 다중층 정제.
제 36 항에 있어서, 방출-지연 겔화성 중합체가 크산탄검인 다중층 정제.
제 37 항에 있어서, 크산탄검이 서방출층의 0.5 내지 8 중량%로 존재하는 다중층 정제.
제 34 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 700 내지 1250㎎의 아목시실린 및 비례적인 양의 포타슘 클라불라네이트를, 각각 약 16:1, 14:1 또는 12:1의 공칭비로 포함하는 다중층 정제.
제 39 항에 있어서, 1000㎎±5%의 아목시실린 및 62.5㎎±5%의 포타슘 클라불라네이트를 포함하고, 서방출층이 약 438㎎±5%의 결정화된 소디움 아목시실린, 약 78㎎±10%의 시트르산 및 임의적으로 약 2 중량%의 크산탄검을 포함하는 다중층 정제.
제 18 항에 있어서, 속방출상이 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 속방출형 과립 또는 아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 속방출형 과립 및 추가로 아목시실린을 포함하는 속방출형 과립으로부터 형성되고, 서방출상이 아목시실린을 포함하는 서방출형 과립으로부터 형성되는 변형방출형 약학 제제.
제 41 항에 있어서, 1회분 투여량 샤세, 캡슐, 일체형 정제, 분산정, 및 발포성 및/또는 분산성 저작정인 변형방출형 약학 제제.
제 18 항 내지 제 42 항중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 1000㎎±5%의 아목시실린 및 62.5㎎±5%의 포타슘 클라불란산을, 약 16:1의 공칭비로 포함하는 변형방출형 약학 제제.
아목시실린 삼수화물과 소디움 아목시실린의 3:1 내지 1:3 혼합물로 제공된아목시실린과 포타슘 클라불라네이트를 1:1 내지 30:1의 비로 포함하는 약학 제제.
제 44 항에 있어서, 아목시실린 삼수화물 대 소디움 아목시실린의 비가 3:2 내지 2:3인 약학 제제.
서방출상내에 아목시실린의 약학적으로 허용되는 가용성 염 및 추가로 100:1 내지 1:10의 아목시실린염 대 유기산의 몰비로 존재하는 약학적으로 허용되는 유기산인 방출-지연 부형제를 포함하는 변형방출형 약학 제제.
제 46 항에 있어서, 몰비가 50:1 내지 1:5인 약학 제제.
제 46 항 또는 제 47 항에 있어서, 유기산이 시트르산인 약학 제제.
제 46 항 내지 제 48 항중 어느 한 항에 있어서, 아목시실린의 가용성 염이 소디움 아목시실린인 약학 제제.
아목시실린 및 포타슘 클라불라네이트를 포함하는 속방출형 제제, 임의적으로 아목시실린을 포함하는 통상적인 (속방출형) 제제 및 (포타슘 클라불라네이트를 포함하지 않고) 아목시실린을 포함하는 서방출형 제제를 포함하는 키트.
400 내지 500㎎의 아목시실린 삼수화물, 또는 70% 이상의 아목시실린 삼수화물과 이드레이트와 30% 이하의 소디움 아목시실린 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 혼합물을 포함하는 정제를 제외한, (단일 활성 성분으로서) 아목시실린을 제제로부터 아목시실린을 서서히 방출하게 하는 방출-지연 부형제와 제제화된 서방출형 약학 제제.
제 51 항에 있어서, 100 내지 1250㎎의 아목시실린을 포함하는 약학 제제.
제 51 항 또는 제 52 항에 있어서, 방출-지연 부형제가 크산탄검인 약학 제제.
제 53 항에 있어서, 크산탄검이 약학 등급 200 메쉬 크산탄검인 약학 제제.
제 53 항 또는 제 54 항에 있어서, 크산탄검이 0.5 내지 25 중량%로 존재하는 약학 제제.
아목시실린, 희석제/압축 보조제 및 (아목시실린이 그의 가용성 염으로서 존재하는 경우) 유기산 또는 방출-지연 중합체 또는 그의 혼합물을 포함하는 약학 제제에 사용하기 위한 압축 과립.
소디움 아목시실린, 미세정질 셀룰로스, 및 유기산 또는 방출-지연 중합체 또는 그의 혼합물을 포함하는 약학 제제에 사용하기 위한 압축 과립.
소디움 아목시실린, 미세정질 셀룰로스 및 유기산 또는 방출-지연 중합체 또는 그의 혼합물을 함께 블렌딩시키는 단계 및 이 블렌드를 압축시킨 후 밀링시키는 단계를 포함하는, 제 55 항에 청구된 압축 과립의 제조 방법.
제 42 항에 있어서, 제 55 항에 정의된 서방출형 압축 과립을 포함하는 약학 제제.
제 18 항 내지 제 55 항중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4(제제 VI 또는 VII)에 따른 AUC, Cmax및 tmax를 갖는 제제.
제 59 항의 제제과 생물학적으로 등가인 제제.
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