JP2002541187A - 新規治療法 - Google Patents

新規治療法

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Abstract

(57)【要約】 細菌感染症はアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの高度な投与を使用して治療されてもよい。おそらく、投与は二層錠剤によって提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
（技術分野）
【０００１】 （技術分野） 本発明はアモキシリン（amoxycillin）およびクラブラン酸カリウム（potassi
um clavulanate）を使用する新規治療法および当該方法で使用される、新規処方
、特に錠剤処方に関するものである。
【０００２】 （従来技術） アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムはそれぞれ既知のβ−ラクタム抗菌
阻害剤および既知のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。アモキシリンおよびクラブ
ラン酸カリウムを含む製品は、スミスクライン・ビーチャム（Smithkline beech
am）社より、商品名「オイグメンチン（Augmentin）」として販売されている。
この製品は地域獲得感染症（community acquired infections）、特に成人にお
ける上気道感染症および小児における中耳炎の治療に特に有効である。 種々の重量および割合のアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む、ア
モキシリンおよびクラブラン酸カリウムの種々の錠剤処方、例えば、アモキシリ
ン／クラブラン酸（クラブラン酸カリウムの形態で）２５０／１２５、５００／
６２．５、および８７５／１２５ｍｇを含む一般的な嚥下錠の販売が認可されて
いる。このような錠剤はそれぞれ２：１、４：１、８：１および７：１の比率で
アモキシリンおよびクラブラン酸を含む。８７５／１２５ｍｇの錠剤は一日２回
の投与量で投与できる錠剤処方を得るために開発された。これはイタリアおよび
スペインでは、一日３回の投与用としても販売されている。５００／６２．５ｍ
ｇの錠剤もまた一日２回の投与計画で投与できる錠剤処方を得るために開発され
、これら２種の錠剤は１２時間ごとに服用され、むしろ単一の１０００／１２５
ｍｇ錠剤より好ましい。１０００／１２５ｍｇの単一用量もまたフランスで市販
されているが、錠剤よりむしろ単一用量のサッシェとして市販されている。典型
的には、認可された投与計画はクラブラン酸カリウム１２５ｍｇの単一用量を提
供する。
【０００３】 加えて、ＷＯ９７／０９０４２（SmithKline Beecham）には１２：１ないし２
０：１の範囲の、好ましくは１４：１の比率のアモキシリンおよびクラブラン酸
を含む錠剤処方が記載されている。さらに、好ましい用量である１７５０／１２
５ｍｇは二つの錠剤、アモキシリンおよびクラブラン酸を８７５／１２５ｍｇに
て含む第一の錠剤およびアモキシリンを８７５ｍｇにて含む第二の錠剤として服
用されることが提案されている。１４：１の比率は薬剤耐性エス・ニュモニエ（
drug resistant S pneumoniae）（ＤＲＳＰ）によって引き起こされる可能性の
ある細菌感染症の経験的治療に有用であると言われている。当該特許出願にもま
たアモキシリン用量９０ｍｇ／ｋｇ／日を投与するための、１４：１の比率のア
モキシリンおよびクラブラン酸塩を含有する小児科処方が記載されている。デー
タによると、このような用量はアモキシリン＋／−クラブラン酸がＭＩＣｓ＜４
μｇ／ｍｌ（Bottenfieldら、Padiatr Infect Dis J、1998、17、963-8）でＤＲ
ＳＰを根絶するのに十分な抗菌濃度を提供するだろう。
【０００４】 ＷＯ９４／１６６９６（Smithkline Beecham）には、クラブラン酸はβ−ラク
タマーゼを介在しない耐性機構を有する微生物に対し、アモキシリンの効力を予
期せぬ程に強化しうることが広く開示されている。 アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの既存の販売されている錠剤処方は
該処方が胃に達するや、活性成分を即座に放出するというのが一般的である。ま
た、放出プロフィールを修飾し、より長い服用間隔、例えば、８時間ごと（一日
３回、ｑ８時間）よりむしろ、１２時間ごと（一日２回、ｑ１２時間）とする処
方を開発することにもいくらか関心があった。
【０００５】 それ故、例えば、ＷＯ９５／２０９４６（SmithKline Beecham）には即時放出
性（immediate release）層である第一層および遅延放出性（slow release）層
である第二層を有する、アモキシリンを含み、所望によりクラブラン酸カリウム
を含んでいてもよい積層錠剤が記載されている。アモキシリンのクラブラン酸カ
リウム対する最も幅のある比率は３０：１ないし１：１であり、好ましい範囲は
８：１ないし１：１である。アモキシリンはアモキシリン三水和物の形態が適当
である。このような二層錠剤として提供されるものに、例えば、即時放出性層内
にアモキシリン三水和物を含め、遅延放出性層内にアモキシリンとクラブラン酸
塩を配合したものがある。多層錠剤はＷＯ９４／０６４１６（jagotec AG）によ
り包括的に記載されている。さらにクラブラン酸およびアモキシリン含有の二層
錠剤はＷＯ９８／０５３０５（Quadrant Holdings Ltd）に記載されている。こ
のような錠剤では、第一層がアモキシリンを含み、第二層がクラブラン酸塩およ
び、クラブラン酸成分を安定化させるための賦形剤トレハロースを含む。
【０００６】 加えて、ＷＯ９５／２８１４８（SmithKline Beecham）には放出遅延化剤で被
覆され、アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの外被覆層で囲まれたアモキ
シリンおよびクラブラン酸カリウム含有の核を有するアモキシリン／クラブラン
酸カリウム錠剤処方が記載されている。放出遅延化剤は腸溶性被覆物であり、そ
のため外核の内容物の即時放出があり、つづいて核からの第二層の放出があり、
その放出は核が腸に達するまで遅延される。さらに、ＷＯ９６／０４９０８（Sm
ithKline Beecham）には、即時放出のために、マトリックス内にアモキシリンお
よびクラブラン酸カリウムを含み、アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを
含む遅延放出型の顆粒を含むアモキシリン／クラブラン酸カリウム錠剤処方が記
載されている。このような顆粒は腸溶性被膜物で覆われており、それ故、放出は
顆粒が腸に達するまで遅延される。ＷＯ９６／０４９０８（SmithKline Beecham
）にはアモキシリンを含む層に囲まれた、アモキシリンおよびクラブラン酸カリ
ウムを含有する核を有する顆粒から形成されるアモキシリン／クラブラン酸カリ
ウム遅延放出性または徐放性処方が記載されている。ＷＯ９４／２７５５７（Sm
ithKline Beecham）には熱導入の影響を受けやすい疎水性ロウ状物質を使用して
調製されたアモキシリンおよびクラブラン酸の放出制御処方が記載されている。
【０００７】 アモキシリンを含む放出制御処方は複数のグループによって記述されている。
例えば、Arancibiaら（（Int J of Clin Pharm、Ther and Tox、1987、25、97-1
00）はアモキシリン５００ｍｇを包含する放出制御処方の薬物速度論的特性およ
び生物学的利用能について記載している。放出のさらなる詳細は提供されていな
い。しかしながら、処方は最初の６０分間で２１ないし３５％、４時間で５１な
いし６６％、６時間で７０ないし８０％、８時間で８１ないし９０％、１２時間
で９４％以上を放出するように設計された。しかしながら彼らはインビトロでの
溶解度と体内における薬物速度論的反応の間の相関を、あるにしても、ほとんど
見出すことができなかった。Hiltonら（International Journal of Pharmaceuti
cs、1992、86、79-88）は胃内の浮力を提供し、胃内残留時間を伸ばすような、
親水性ポリマーマトリックスおよび胃放出機構を有する別の放出制御錠剤につい
て記載している。これは従来のカプセル処方よりも利点を何ら示しておらず、生
物学的利用能は減少している。対照的に、Hiltonら（Journal of Pharmaceutica
l Sciences、1993、82、737-743）は腸溶性ポリマーヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートスクシネートを導入している放出制御錠剤７５０ｍｇにつ
いて記載している。しかしながら、これは従来のカプセル処方よりも有利である
ことを示すことができなかった。特に、生物学的利用能はカプセルで提供される
のと同一の用量で比べると６４．６％まで減少していた。ごく最近では、Hoffma
nら（Jounal of Controlled Release、1998、54、29-37およびＷＯ９８／２２０
９１）はヒドロキシプロピルメチルセルロース含有マトリックス内にアモキシリ
ン５００ｍｇ含有する錠剤について記載し、最初の３時間でその内容物の５０％
を放出し、８時間以上で薬剤放出過程を完了するように設計した。ＭＩＣを越え
る時間はカプセル処方に比べて、非常に拡張されるということが見出されたが、
１２時間の投与間隔では十分ではない。ここではＭＩＣの理論値が０．２μｇ／
ｍｌという状況下にある。
【０００８】 薬剤放出が有効に修飾されるアモキシリンの処方を得るのに問題のある部分（
および既に言及した研究の失敗に対する簡単な説明）は、小腸内で薬物を吸収す
る部位が相対的に狭いことであり、薬物の半減期が比較的短いことである。さら
に、アモキシリンは急速に排除され（排出半減期は１．３時間である）、体内か
らのクリアランスが非常に急速であるので血清中レベルを維持するのは困難であ
る。 アモキシリンおよびクラブラン酸カリウム含有の既存の錠剤処方では、アモキ
シリンはアモキシリン三水和物の形態にて存在する。というのもこの形態を使用
することでアモキシリンがアモキシリンナトリウムとして存在する場合の安定性
よりも大きな貯蔵安定性のある錠剤が得られるからである（GB 2 005 538、Beec
ham Group Ltd参照）。しかしながらアモキシリンナトリウムはＩＶ投与に適し
たアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの既存の処方におけるアモキシリン
成分として使用される。使用されるアモキシリンナトリウムの形態は噴霧乾燥形
態である。加えて、ＥＰ０１３１１４７−Ａ１（Beecham Group plc）にはアモ
キシリンナトリウムの別の形態、いわゆる「結晶性アモキシリンナトリウム」が
記載されている。アモキシリンナトリウムを含む、アモキシリン塩の別の製法は
ＷＯ９９／６２９１０（SmithKline Beecham）に記載されている。アモキシリン
ナトリウムはアモキシリン三水和物に比べて比較的水溶性である。
【０００９】 クラブラン酸および医薬上許容される有機酸またはその塩類似誘導体、例えば
クエン酸カルシウムを含む処方はＷＯ９６／０７４０８（SmithKline Beecham）
に記載された。かかる処方では、クエン酸カルシウムの存在がクラブラン酸含有
製品の経口服用に関連した胃腸不耐を抑制するに有用であると仮定される。 さらに、米国特許番号．５０５１２６２（Elan Corp）には部分的調整ｐＨが
分解から活性成分を保護するのに有用である微生物環境を提供するための、修飾
放出性処方への有機酸の取り込みが記載されている。
【００１０】 気道感染症に見出されるような、病原性生物の、アモキシリン／クラブラン酸
カリウムのような抗感染症薬に対する、耐性増加、特に薬物耐性エス・ニュモニ
エが懸念されている。エス・ニュモニエのペニシリンへの耐性増加（修飾された
ペニシリン結合蛋白による）は世界中に広まっており、臨床の成果に影響してい
る（参照例Applebaum P C、ped Inf Dis J、1996、15（10）、932-9）。これら
のペニシリン耐性エス・ニュモニエ（penicillin resistant S pneumoniae（Ｐ
ＲＳＰ））は、ペニシリンのみならずマクロライド、アザライド、ベータラクタ
ム、スルホンアミドおよびテトラサイクリンを含む、広範囲の抗菌類に対しても
感受性の減少を示すことが多いので、「ＤＲＳＰ」とも呼ばれる。アモキシリン
（クラブラン酸塩と共にまたはなしで）は、比較的新規なキノロン類とともに、
これらの化合物のＭＩＣレベルおよび薬物速度論的特性に基づいた、エス・ニュ
モニエの耐性の増加した単離菌に対して最も活性のある経口薬剤の一つである。
しかしながら、耐性率（およびＭＩＣ）は増加しつづけている。エス・ニュモニ
エにおけるペニシリン耐性は臨床研究基準に関する国際協議会（ＮＣＣＬＳ）に
よって推進された診断基準に従って評価され、以下の通りに：感受性菌はＭＩＣ ＜ ０．０６μｇ／ｍｌを有し、中程度の耐性は０．１２ないし１．０μｇ／ｍｌ
の範囲のＭＩＣと定義されるのに対し、ペニシリン耐性はＭＩＣ＞２μｇ／ｍｌ
と定義される。さらに、今日のエス・ニュモニエ殺菌の約１０％が２μｇ／ｍｌ
のアモキシリンＭＩＣを有しているということがわかった。
【００１１】 結果的に、エス・ニュモニエ、エッチ・インフルエンザおよびエム・カタラリ
スが病原体でありそうな気道感染症の経験的治療にてより高いＭＩＣを有する、
ＰＲＳＰを含む、ＤＲＳＰに対する改善された活性と既知の安全なプロフィール
および広域スペクトルを合するアモキシリン／クラブラン酸塩の新規処方を提供
する必要がある。 アモキシリンを含む、β−ラクタムに関して、最小阻害濃度より上にある時間
（Ｔ＞ＭＩＣ）は効力と最も密接した薬力学的なパラメーターであると認識され
ている。様々なβ−ラクタムに関して、血清中濃度が投与間隔の約４０％以上で
ＭＩＣを越える場合に、８５ないし１００％という細菌学的な治癒率が達成され
ている（CraigとAndes、Ped Inf Dis J、1996、15、255-259）。１２時間の投与
間隔の場合、この時間は約４．８時間である。
【００１２】 重要な別のパラメーターはＭＩＣ値に対する最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の比
率である。というのもこの比率は耐性を選択しうる可能性と関係しているためで
ある。比率が低すぎると耐性菌の発生が促進される。血漿中Ｃｍａｘ値は、ＭＩ
Ｃ値より十分に大きい、例えば、ＭＩＣ値の少なくとも２倍であることが好まし
く、より好ましくは少なくとも３倍、最も好ましくは少なくとも４倍であるとよ
い。 既存のオイグメンチン８７５／１２５ｍｇ錠剤を使用する臨床研究では、１２
時間間隔で投与された場合、ＭＩＣより上にある時間は２μｇ／ｍｌのＭＩＣで
は約４０％、４μｇ／ｍｌのＭＩＣでは約３０％だけであるということが見出さ
れた。既存のオイグメンチン８７５／１２５ｍｇ錠剤はＣｍａｘ値１１．６±２
．８μｇ／ｍｌを有する（Physicians Desk Reference、Medical、Economics Co
、52編、1998、2802）。
【００１３】 （発明の開示） 上記の考察に基づくと、継続して、特に耐性の強い菌に対する治療を最大とし
、その一方で耐性の（さらなる）発展を最小とする、最も効果的な薬物速度論的
プロフィールを与える一方クラブラン酸塩の生物学的利用能を低下させないアモ
キシリン／クラブラン酸塩に関する新規の投与方法を提供する必要がある。この
度、かかるようなことが以前に考えられていたより高用量のアモキシリンを使用
して達成されうることが見出された。 従って、第一の態様では、本発明は治療上有効量のアモキシリンおよびクラブ
ラン酸カリウムを経口投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であっ
て、アモキシリン１９００ないし２６００ｍｇ、好ましくは１９５０ないし２５
５０ｍｇ、クラブラン酸カリウムに対するアモキシリンの重量比が２：１ないし
２０：１、好ましくは７：１ないし２０：１、より好ましくは１４：１ないし２
０：１となるような量のクラブラン酸カリウムを、約１２時間の間隔で経口投与
することを特徴とする治療法を提供する。
【００１４】 好ましくは、該投与量は、少なくとも４．４時間、好ましくは少なくとも４．
６時間、より好ましくは少なくとも４．８時間、最も好ましくは少なくとも約６
時間またはそれ以上でアモキシリンの平均血漿中濃度４μｇ／ｍＬを提供する。 より好ましくは、該投与量は、少なくとも４．４時間、より好ましくは少なく
とも４．６時間、最も好ましくは少なくとも４．８時間でアモキシリンの平均血
漿中濃度８μｇ／ｍＬを提供する。 好ましくは、該投与量は、少なくとも８μｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも１２
μｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは少なくとも１４μｇ／ｍＬ、最も好ましくは
少なくとも１６μｇ／ｍＬであるアモキシリンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ
）を提供する。
【００１５】 好ましくは、アモキシリンの平均血漿中濃度およびアモキシリンの平均最大血
漿中濃度は軽食開始時にアモキシリンを含む処方を経口投与した後に測定される
。 さらなる態様では、本発明は治療上有効量のアモキシリンおよびクラブラン酸
カリウムを投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、アモキ
シリンの量が１４００ないし１９００ｍｇ、好ましくは１５００ないし１９００
ｍｇであり、クラブラン酸カリウムに対するアモキシリンの重量比が２：１ない
し１４：１、好ましくは７：１ないし１４：１、より好ましくは１２：１ないし
１４：１となるような量のクラブラン酸カリウムを、約１２時間の間隔で投与す
ることを特徴とし、当該投与量が少なくとも４．４時間、好ましくは少なくとも
４．６時間、より好ましくは４．８時間、最も好ましくは約６時間またはそれ以
上でアモキシリンの平均血漿中濃度４μｇ／ｍＬ；より好ましくは、少なくとも
４．４時間、より好ましくは少なくとも４．６時間、最も好ましくは少なくとも
４．８時間でアモキシリンの平均血漿中濃度８μｇ／ｍＬを提供し、少なくとも
８μｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも１２μｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは少
なくとも１４μｇ／ｍＬ、最も好ましくは少なくとも１６μｇ／ｍＬであるアモ
キシリンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。
【００１６】 本発明に係る細菌感染症は、エス・ニュモニエ生物（薬剤耐性エス・ニュモニ
エ（ＤＰＳＰ）、例えばペニシリン耐性エス・ニュモニエ（ＰＲＳＰ））および
／またはβ−ラクタマーゼ産生呼吸器病原体、最も有名なのはエッチ・インフル
エンザおよびエム・カタラリスによって引き起こされる感染症、例えば地域獲得
肺炎（ＣＡＰ）、慢性気管支炎の急性再発（ＡＥＣＢ）および急性細菌性副鼻腔
炎（ＡＢＳ）を含む気道感染症を含み、ここでは改善した薬物速度論的プロフィ
ールを通して達成されるより高いブレイクポイントは既存の抗菌剤に比べて特に
有利であるだろう。大多数の外来患者の気道感染症は肺炎レンサ球菌および／ま
たはβ−ラクタマーゼ産生細菌によって引き起こされ、経験的に治療されるので
、本発明のような、かかる病原体全てを網羅する活性スペクトルを提供する、治
療法の継続的な必要がある。治療期間は一般的に７ないし１７日間、典型的には
慢性気管支炎の急性再発のような適応症では７日間であるが、急性細菌性副鼻腔
炎では１０日間であろう。典型的には、投与方法は小児患者よりむしろ成人患者
に対して設計される。
【００１７】 「アモキシリン」なる語は、特記しない限り、一般に、アモキシリンまたはそ
のアルカリ性塩、特にアモキシリン三水和物および（結晶性）アモキシリンナト
リウムのことを言うのに使用される。 特記しない限り、アモキシリンおよびクラブラン酸塩（カリウム）の重量は対
応する遊離酸に相当する量のことを言う。さらに、実際には、処方に取り込まれ
るアモキシリンおよびクラブラン酸塩の重量は、従来の方法に従って、アモキシ
リンおよびクラブラン酸塩の効力を考慮して、さらに調整されるということがわ
かるだろう。
【００１８】 第一の具体例では、１９００ないし２６００ｍｇのアモキシリンおよび対応量
のクラブラン酸カリウムの投与量は即時放出性処方よりデリバリーされる。従っ
て、さらなる態様では、本発明は治療に有効量のアモキシリンおよびクラブラン
酸カリウムを投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、アモ
キシリンの量が１９００ないし２６００ｍｇ、好ましくは１９５０ないし２５５
０ｍｇの範囲で、クラブラン酸カリウムに対するアモキシリンの重量比が２：１
ないし２０：１、好ましくは７：１ないし２０：１、より好ましくは１４：１な
いし２０：１となるような量のクラブラン酸カリウムを、約１２時間の間隔で投
与することを特徴とする、投与量が即時放出性処方よりデリバリーされる治療法
を提供する。 本発明書で用いる、「即時放出性」なる語は経口摂取後、比較的短時間、例え
ば１時間内、好ましくは３０分内で大部分の活性内容物を放出することを言う。
このような即時放出性処方の例は従来の嚥下錠剤、分散性錠剤、チュワブル錠剤
、単一用量のサッシェおよびカプセルを含む。
【００１９】 代表的な投与量は、各々、２０００／１２５、２２５０／１２５および２５０
０／１２５ｍｇのアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む。好ましい投
与量は２０００／１２５ｍｇのアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムである
。 即時放出性処方における投与は単一錠剤、例えば分散性錠剤、発泡性および／
または分散性でもよいチュワブル錠剤、単一用量カプセルまたは単一用量サッシ
ェとして、例えばアモキシリン２０００、２２５０または２５００ｍｇおよびク
ラブラン酸カリウム１２５ｍｇ含むように提供されてもよい。別法として、用量
は、多数の、例えば、２、３または４つのより小さな錠剤またはカプセルからで
きていてもよく、そのうちいくつかは同一のものもあってよく、かついくつかは
アモキシリンのみでクラブラン酸カリウムを含まななくてもよい。代表的なかか
るより小さな錠剤は嚥下錠剤、分散性錠剤および発泡性および／または分散性で
もよいチュワブル錠剤を含む。それ故、例えば、アモキシリン２０００ｍｇおよ
びクラブラン酸カリウム１２５ｍｇの投与量は各々アモキシリン５００ｍｇを含
む３つの錠剤とアモキシリン５００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇ
を含む１つの錠剤を組合わせて提供されてもよい。別法として、かかる投与量は
各々１０００／６２．５ｍｇのアモキシリン／クラブラン酸カリウムを含む２つ
の錠剤で提供されてもよい。さらに、アモキシリン２２５０ｍｇおよびクラブラ
ン酸カリウム１２５ｍｇの投与量はアモキシリン５００ｍｇを含む４つの錠剤と
アモキシリン２５０ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇを含む１つの錠
剤を合して提供される、またはアモキシリン８７５ｍｇ含む２つの錠剤とアモキ
シリン５００ｍｇとクラブラン酸カリウム１２５ｍｇを含む１つの錠剤を合して
提供されてもよい。さらに、アモキシリン２５００ｍｇおよびクラブラン酸カリ
ウム１２５ｍｇの投与はアモキシリン５００ｍｇを含む４つの錠剤とアモキシリ
ン５００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇを含む１つの錠剤を合して
提供されてもよい。アモキシリン５００および８７５ｍｇおよびアモキシリン／
クラブラン酸カリウム２５０／１２５、５００／１２５および８７５／１２５ｍ
ｇを含む錠剤は既に市販されている。
【００２０】 １０００／６２．５ｍｇを含む即時放出性錠剤が新規であることがわかるだろ
う。従って、さらなる態様では、本発明はアモキシリン１０００ｍｇ±５％およ
びクラブラン酸カリウム６２．５ｍｇ±５％を含む、公称比率１６：１の、医薬
上許容される賦形剤または担体と合わせる、即時放出性医薬錠剤処方を提供する
。１０００／６２．５ｍｇを特徴とする即時放出性錠剤は８７５／１２５および
１０００／１２５ｍｇ錠剤として前記の組成を調整することによって容易に調製
されるだろう（ＷＯ９５／２８９２７およびＷＯ９８／３５６７２、SmithKline
Beecham参照）。
【００２１】 ２０００／１２５ｍｇ、２２５０／１２５ｍｇまたは２５００／１２５ｍｇ、
またはその対応する半分の量を含む即時放出性単一用量サッシェが新規であるこ
とがわかるだろう。従って、さらなる態様では、本発明はアモキシリン２０００
、２２５０または２５００ｍｇ±５％およびクラブラン酸カリウム６２．５ｍｇ
±５％を含む、公称比率、それぞれ、１６：１、１８：１または２０：１の、ま
たはその対応する半分の量の、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、
単一用量サッシェの形態の即時放出性医薬処方を提供する。かかるサッシェ８７
５／１２５および１０００／１２５ｍｇサッシェとして前記の組成を調整するこ
とによって容易に調製されるだろう（ＷＯ９２／１９２７７およびＷＯ９８／３
５６７２、SmithKline Beecham参照）。
【００２２】 ２０００、２２５０または２５００／１２５ｍｇを含む即時放出性チュワブル
錠剤が新規であるということがさらにわかるだろう。従って、さらなる態様では
、本発明はアモキシリン２０００、２２５０または２５００ｍｇおよびクラブラ
ン酸カリウム６２．５ｍｇ±５％を含む、公称比率、それぞれ、１６：１、１８
：１または２０：１の、またはその対応する半分の量の、チュワブル基剤および
、発泡性錠剤であるならば、発泡性カップル、および他の医薬上許容される賦形
剤または担体と合わせてなる、チュワブルの形態の、所望により発泡性でもよい
、錠剤の即時放出性医薬処方を提供する。かかるチュワブル錠剤はアモキシリン
およびクラブラン酸カリウムを含むチュワブル錠剤として前記の組成を調整する
ことによって容易に調製されるだろう（参照例ＥＰ−Ａ−０ ３９６ ３５５お
よびＷＯ９８／３５６７２、SmithKline Beecham）。
【００２３】 第二の具体例では、１９００ないし２６００ｍｇのアモキシリンおよび対応す
る量のクラブラン酸カリウムの投与量は修飾放出性処方よりデリバリーされる。
従って、さらなる態様では、本発明は治療に有効量のアモキシリンおよびクラブ
ラン酸カリウムを投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、
アモキシリンの量が１９００ないし２６００ｍｇ、好ましくは１９５０ないし２
５５０ｍｇの範囲で、クラブラン酸カリウムがクラブラン酸カリウムに対するア
モキシリンの重量比が２：１ないし２０：１、好ましくは７：１ないし２０：１
、より好ましくは１４：１ないし２０：１に対応する量にある、約１２時間の間
隔で投与することを特徴とする、投与量が修飾放出性処方よりデリバリーされる
治療法を提供する。
【００２４】 第三の具体例では、１４００ないし１９００ｍｇのアモキシリンおよび対応す
る量のクラブラン酸カリウムの投与は修飾放出性処方に由来するだろう。従って
、さらなる態様では、本発明は治療に有効量のアモキシリンおよびクラブラン酸
カリウムを投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、アモキ
シリンの量が１４００ないし１９００ｍｇ、好ましくは１５００ないし１９００
ｍｇの範囲で、クラブラン酸カリウムがクラブラン酸カリウムに対するアモキシ
リンの重量比が２：１ないし１４：１、好ましくは７：１ないし１４：１、より
好ましくは１２：１ないし１４：１に対応する量にある、約１２時間の間隔で投
与することを特徴とする、投与量が修飾放出性処方よりデリバリーされる治療法
を提供する。
【００２５】 本明細書で用いる、「修飾放出」なる語は即時放出性処方、例えば従来の嚥下
錠剤またはカプセルに比べて遅い速度であり、即時放出性相および遅延放出性相
を含んでいてもよい医薬処方からの薬物の放出を言う。修飾放出性処方は当業者
に公知である、参照例Remington：The Science and Practice of Pharmacy、１
９編、1995、Mack Publishing Co、Pennsylvania、USA。 好ましくは、本発明の修飾放出性処方はアモキシリンの放出が腹部および小腸
を通して優勢的になされるように処方され、その結果、小腸内の特異的なアモキ
シリン吸収部位を通しての吸収が最大になる。好ましくは、アモキシリン放出プ
ロフィールは、即時放出性成分によりなされ、ついで遅延放出性成分により継続
的になされることで補充、拡張されるように構成されることが好ましい。 好ましくは、処方が腹部に達し、そこから吸収される場合、クラブラン酸カリウ
ムは処方から実質的に即座に放出され、それによって腹部に長時間曝されること
からの分解の危険性を最小限にする。かかる処方はアモキシリンおよびクラブラ
ン酸カリウムの放出が処方の摂取から３時間内で生じるように処方されるのが好
ましい。
【００２６】 典型的には、投与は１２５ｍｇ、アモキシリンより少ない量が投与される既存
の投与形態で認可されている量のクラブラン酸カリウムを提供するだろう。 代表的な修飾放出投与はそれぞれ、１５００／１２５、１７５０／１２５およ
び２０００／１２５ｍｇのアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む。好
ましい投与は２０００／１２５ｍｇのアモキシリンおよびクラブラン酸カリウム
である。
【００２７】 修飾放出性処方での投与量は、都合よくは、例えば、２、３または４つの多く
の嚥下錠剤またはカプセルとして提供され、そのいくつかは同一のものもあって
よく、かついくつかはアモキシリンのみで、クラブラン酸カリウムを全く含まな
い。それ故、例えば、アモキシリン２０００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１
２５ｍｇの投与量は各々１０００／６２．５ｍｇのアモキシリン／クラブラン酸
カリウムを含む２つの錠剤、１０００ｍｇのアモキシリンを含む１つの錠剤と１
０００／１２５ｍｇのアモキシリン／クラブラン酸カリウムを含む１つの錠剤、
各々アモキシリン５００ｍｇを含む２つの錠剤と１０００／１２５ｍｇのアモキ
シリン／クラブラン酸カリウムを含む１つの錠剤または５００／３２．２５ｍｇ
のアモキシリン／クラブラン酸カリウムを含む４つの錠剤から提供されてもよい
。さらに、アモキシリン１７５０ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇの
投与量は各々８７５／６２．５ｍｇのアモキシリン／クラブラン酸カリウムを含
む２つの錠剤またはアモキシリン８７５ｍｇを含む１つの錠剤と８７５／１２５
ｍｇのアモキシリン／クラブラン酸カリウムを含む１つの錠剤から提供されても
よい。好ましい錠剤は１０００／６２．５ｍｇのアモキシリン／クラブラン酸カ
リウムを含む。
【００２８】 修飾放出性処方での投与量は単一錠剤として提供されてもよい。使用される薬
剤物質の量から、嚥下錠剤より他の、例えば分散性錠剤および発泡性および／ま
たは分散性でもよいチュワブル錠剤または分散性錠剤が好ましいだろう。単一の
単位剤形は単一用量サッシェとして提供されると便利である。剤形は多数のより
小さな非嚥下錠剤またはサッシェ、例えば２×１０００／６２．５ｍｇまたは４
×５００／３２．２５ｍｇのアモキシリン／クラブラン酸カリウムとして提供さ
れるのがわかるだろう。 好ましくは、修飾放出性処方では、クラブラン酸カリウムの全てが即時放出性
相で提供されるのに対し、アモキシリンは即時放出性相および遅延放出性相の両
方で提供される。
【００２９】 従って、さらなる態様では、本発明は、アモキシリンおよびクラブラン酸カリ
ウムを２：１ないし２０：１、好ましくは７：１ないし２０：１より好ましくは
１２：１ないし２０：１、最も好ましくは１４：１ないし１６：１の比率で含む
修飾放出医薬処方であって、クラブラン酸カリウムの全ておよびアモキシリンの
第一部分が、即時放出性相を形成するために、クラブラン酸カリウムおよびアモ
キシリンの第一部分の即時放出性を考慮した医薬上許容される賦形剤で処方され
ることを特徴とし、さらに遅延放出性相を形成するために、アモキシリンの第二
部分の遅延放出性を考慮した医薬上許容される賦形剤で処方されるアモキシリン
の第二部分を特徴とする修飾放出医薬処方を提供する。
【００３０】 本明細書で用いる「遅延放出性」なる語は、経口摂取後、処方が胃に達すると
崩壊／溶解し始める活性内容物（この場合はアモキシリン）の比較的長期間にわ
たって逐次的であるが継続的または持続的な放出を言う。放出は一定期間に渡っ
て継続し、処方が腸に達するまでおよび到達後も継続していてもよい。これは処
方が胃に到達しても即座に活性成分の放出が開始されず、一定の期間、例えば処
方が腸に到達し、ｐＨの増加により活性成分の処方からの放出を作動させるまで
遅延される「ディレイド放出」なる語と対比させることができる。
【００３１】 好ましくは、修飾放出性処方はアモキシリン内容物の４５ないし６５％、好ま
しくは４５ないし５５％が３０分内で溶解し；さらにアモキシリン内容物の５０
ないし７５％、好ましくは５５ないし６５％が６０分内で溶解し；さらにアモキ
シリン内容物の５５ないし８５％、好ましくは６０ないし７０％が１２０分内で
溶解し；さらにアモキシリン内容物の７０ないし９５％、好ましくは７５ないし
８５％が１８０分内で溶解し；さらにアモキシリン内容物の７０ないし１００％
、好ましくは７５ないし１００％が２４０分内で溶解するインビトロ溶解プロフ
ィールを有する。一方、従来の、即時放出性アモキシリン錠剤はほぼ完全に３０
分内で溶解する。溶解プロフィールは、標準的な溶解アッセイ、例えば３７．０
±０．５℃で、脱イオン水（９００ｍＬ）および７５ｒｐｍのパドル速度を使用
して、ＵＳＰ２３、１９９５に示される、＜７１１＞溶解試験、装置２で測定す
ることができる。
【００３２】 好ましくは、修飾放出性処方は、アモキシリンについて、インビボにて、二層
式プロフィール、すなわち、まず即時放出性相からバーストして、許容されるＣ
ｍａｘ値を提供し、その値が遅延放出性相からによって補足され、Ｔ＞ＭＩＣパ
ラメーターを許容される値まで拡張するプロフィールを有する。 好ましくは、修飾処方は、例えば、同一投与期間にわたって、従来の（即時放
出性）処方として投与された対応する剤形のアモキシリンの「薬物血中濃度時間
曲線下面積」（ＡＵＣ）と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、よ
り好ましくは約１００％同様の値を提供し、それによって遅延放出性成分からの
アモキシリン成分の吸収を最大にする。
【００３３】 本発明の剤形に関する薬物速度論的プロフィールはヒトボランティアにおける
単一用量の生物学的利用能の研究から容易に決定されるだろう。アモキシリンの
血漿中濃度は当業者に周知の方法に従って患者から摂取された血液サンプルで容
易に決定されるだろう。 代表的な修飾放出性処方は錠剤、例えば嚥下錠、分散錠、発泡性およびまたは
分散性であってもよいチュワブル錠、およびカプセル、顆粒またはサッシェ、典
型的には嚥下錠を含む。
【００３４】 即時放出性および遅延放出性相を有する代表的な修飾放出性処方は７００ない
し１３００ｍｇ、好ましくは、９５０ないし１３００ｍｇの範囲にあるアモキシ
リンの単位剤形を、例えばアモキシリン／クラブラン酸塩１０００、８７５およ
び７５０／６２．５ｍｇの単位剤形を提供する。別法として、剤形の物理的サイ
ズは問題ではないので、単位剤形が全ての投与量を提供してもよく、例えば単一
用量サッシェ、チュワブル錠または分散錠がアモキシリン１４００ないし２６０
０ｍｇ、好ましくは、１９００ないし２６００ｍｇ、例えばアモキシリン／クラ
ブラン酸塩２０００、１７５０および１５００／１２５ｍｇの単位用量を含んで
いてもよい。かかる１０００、８７５および７５０／６２．５ｍｇ処方は新規で
あることがわかるだろう。
【００３５】 従って、さらなる態様では、本発明は即時放出性相および遅延放出性相を有す
る医薬処方であって、 （ａ）７００ないし１３００ｍｇ、好ましくは、９５０ないし１３００ｍｇの
範囲のアモキシリン、および約１６：１、１４：１または１２：１の公称比率に
て対応する量のクラブラン酸カリウムを含む単位剤形、例えばそれぞれ、アモキ
シリン１０００、８７５または７５０ｍｇ±５％およびクラブラン酸カリウム６
２．５ｍｇ±５％の単位剤形、または （ｂ）１４００ないし２６００ｍｇ、好ましくは、１９００ないし２６００ｍ
ｇの範囲のアモキシリン、および約１６：１、１４：１または１２：１の公称比
率にて対応する量のクラブラン酸カリウムを含む単位剤形、例えばそれぞれ、ア
モキシリン２０００、１７５０または１５００ｍｇ±５％およびクラブラン酸カ
リウム１２５ｍｇ±５％の単位剤形： を含み、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる医薬処方を提供する。
【００３６】 好ましくは、即時放出性相および遅延放出性相内のアモキシリンの比率が３：
１ないし１：３、より好ましくは２：１ないし２：３、さらにより好ましくは３
：２ないし１：１である。代表的な比率は約２：１、９：７または１：１を含む
。適切なＣｍａｘ値を確保するために、即時放出性相に過剰のアモキシリンを使
用すると有用であることが見出された。 本発明の修飾放出性処方では、即座に放出される一部のアモキシリンがアモキ
シリン三水和物またはそのアルカリ性塩、例えばアモキシリンカリウムまたはナ
トリウム、好ましくは、（結晶性）アモキシリンナトリウムまたはその混合物、
好ましくはアモキシリン三水和物として提供されてもよく；一方緩やかに放出さ
れる一部のアモキシリンがアモキシリン三水和物またはそのアルカリ性塩、例え
ば（結晶性）アモキシリンカリウムまたはナトリウムまたはその混合物、好まし
くは（結晶性）アモキシリンナトリウムとして提供される。
【００３７】 好ましくは、修飾放出性処方は錠剤である。アモキシリン１０００ｍｇおよび
クラブラン酸カリウム６２．５ｍｇ含有の好ましい修飾放出錠剤では、即時放出
性相がアモキシリン三水和物約５６３ｍｇ±５％およびクラブラン酸カリウム約
６２．５ｍｇ±５％を含み、遅延放出性相がアモキシリン、好ましくは（結晶性
）アモキシリンナトリウムとして約４３８ｍｇ±５％を含む。 本発明の代表的な修飾放出処錠剤では、即時放出性相がアモキシリン、好まし
くはアモキシリン三水和物約４３８ｍｇおよびクラブラン酸カリウム約６２．５
ｍｇを含み、遅延放出性相がアモキシリン、好ましくは（結晶性）アモキシリン
ナトリウム約４３８ｍｇを含む、全体で８７５／６２．５ｍｇ（１４：１）の錠
剤を提供する。
【００３８】 本発明の別の代表的な修飾放出処錠剤では、即時放出性相がアモキシリン約５
００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム約６２．５ｍｇを含み、遅延放出性相がア
モキシリン、好ましくは（結晶性）アモキシリンナトリウム約２５０ｍｇを含む
、全体で７５０／６２．５ｍｇ（１２：１）の錠剤を提供する。 アモキシリン三水和物およびアモキシリンナトリウムの混合物の使用がアモキ
シリンおよびクラブラン酸カリウム含有の他の医薬処方により広く適切であるこ
とがわかるだろう。
【００３９】 従って、さらなる態様では、本発明はアモキシリンおよびクラブラン酸カリウ
ムを１：１ないし３０：１、好ましくは２：１ないし２０：１、より好ましくは
１２：１ないし２０：１、さらにより好ましくは１４：１ないし１６：１の比率
で含有する医薬処方であって、アモキシリンが３：１ないし１：３、より好まし
くは２：１ないし２：３、さらに好ましくは３：２ないし１：１の比率でアモキ
シリン三水和物およびアモキシリンナトリウムの混合物として提供される医薬処
方を提供する。好ましくは、アモキシリンナトリウムは結晶性アモキシリンナト
リウムである。代表的な処方型として、本明細書に記載の即時放出性および修飾
放出錠剤を含む錠剤、ならびにカプセル、単一用量サッシェおよび顆粒などの他
の固体投与剤形が挙げられる。代表的な錠剤はアモキシリン１０００、８７５、
５００および２５０ｍｇおよび相当する重量のクラブラン酸カリウム含有のもの
を含む。代表的な比率は４：１、７：１、８：１、１４：１、および１６：１（
アモキシリン：クラブラン酸塩）を含む。好ましくは、本発明の修飾放出性処方
では、即時放出性相におけるアモキシリンは本質的にアモキシリン三水和物から
成り、遅延放出性相のアモキシリンは本質的にアモキシリンナトリウムから成る
。
【００４０】 錠剤処方では、即時放出性相および遅延放出性相は多様な型で提供されるだろ
う。 好ましい態様では、即時放出性相および遅延放出性相が積層錠剤の分離層とし
て提供される。 従って、さらなる態様では、本発明は即時放出性相にクラブラン酸カリウムお
よびアモキシリンを含有し、遅延放出性相にアモキシリンを含有する積層錠剤処
方を提供する。積層錠剤は２つの層、または２つの層と１またはそれ以上のバリ
ア層を有していてもよい。本明細書で用いる、「バリア」錠剤なる語は即時放出
性相および遅延放出性層、所望により被覆層を有する錠剤を言う。
【００４１】 即時放出性層は、例えば、即座にまたは急速に崩壊する層であってもよく、即
座にまたは急速に崩壊する既知の錠剤の組成に類似する組成を有している。例え
ば、層は活性内容物に加えて、微結晶セルロースのような希釈剤；架橋性ポリビ
ニルピロリドン（ＣＬＰＶＰ）、スターチグリコール酸ナトリウムのような崩壊
剤；コロイド状二酸化ケイ素および微結晶セルロースのような圧縮助剤；および
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含む賦形剤を含有していてもよい。
かかる即時放出性層は約６０ないし８５％、好ましくは７０ないし８５％の（特
記しない限り、本明細書で示す％は全て重量％に基づく）活性内容物、約１０な
いし３０％、好ましくは１０ないし２０％の充填剤／圧縮助剤、および従来通り
の量の崩壊剤および滑沢剤、典型的には約０．５ないし３％等を含んでいてもよ
い。
【００４２】 別の型の即時放出性層は水または水性媒体と接触して即座にかつ広範囲に膨張
し、水透過性であるが比較的大きな膨張集積物を形成するような、ポリマー物質
を配合する組成を有する膨張性層であってもよい。活性内容物はこの集積物から
即座に浸出することができる。 遅延放出性相はアモキシリンおよびアモキシリンの遅延放出性を考慮した放出
遅延化賦形剤を同時に含む組成を有する。適当な放出遅延化賦形剤は、ｐＨ感受
性ポリマー、例えばオイドラギット（Eudragit）（商標）ポリマー、例えば、単
独でまたは可塑剤とともに使用される、オイドラギットＬ（商標）のようなメタ
クリル酸共重合体に基づいたポリマー；水または胃内容物のような水性媒体と接
触して高い膨張度を有する放出遅延化ポリマー；水または水性媒体と接触してゲ
ルを形成するポリマー物質；および水または水性媒体と接触して膨張およびゲル
化特性を有するポリマー物質を含む。
【００４３】 高い膨張度を有する放出遅延化ポリマーは、特に、架橋性ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、架橋性ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、ジビニルベンゼンメタ
クリル酸カリウム共重合体、ポリメタクリル酸メチル、架橋性ポリビニルピロリ
ドン、高分子量ポリビニルアルコールなどを含む。 放出遅延化ゲル化ポリマーはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコー
ル、ポリオキシエチレングリコール、非架橋性ポリビニルピロリドン、キサンタ
ンガムなどを含む。 膨張およびゲル化特性を同時に有する放出遅延化ポリマーは中粘性ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースおよび中粘性ポリビニルアルコールを含む。
【００４４】 好ましい放出遅延化ポリマーはキサンタンガム、特に微細メッシュ等級のキサ
ンタンガムで、好ましくは、２００メッシュの医薬等級キサンタンガム、例えば
製品キサンチュラル７５（Xantural 75）（ケルトロールＣＲ（Keltrol CR）、
商標、モンサント社、８００ＮリンドバーグＢｌｖｄ、セントルイス、ＭＯ６３
１６７、ＵＳＡとしても知られる）である。キサンタンガムは水和して錠剤の周
りに粘性ゲル層を形成し、これを通して活性成分が拡散する必要がある、多糖類
である。粒度が小さいほど、放出速度が緩やかになることが示された。 加えて、薬物の放出速度は使用されるキサンタンガムの量に依存し、所望のプ
ロフィールを与えるように調整することができる。７．５ないし２５％のキサン
タンガムを含む放出制御処方がＥＰ０２３４６７０−Ａ（Boots Co plc）に記載
されている。好ましい具体例は薬物としてイブプロフェンをおよび１５−２０％
キサンタンガムを含む、一日一回投与される、錠剤である。
【００４５】 使用することのできる他のポリマーはメトセルＫ４Ｍ（Methocel K4M）（商標
）、メトセルＥ５（Methocel E5）（商標）、メトセルＥ５Ｏ（Methocel E5O）
（商標）、メトセルＥ４Ｍ（Methocel E4M）（商標）、メトセルＫ１５Ｍ（Meth
ocel K15M）（商標）およびメトセルＫ１００Ｍ（Methocel K100M）（商標）を
含む。適当なポリマー混合物の例は、例えば１：１、ｗ：ｗの、メトセルＥ５（
Methocel E5）およびＫ４Ｍの混合物である。
【００４６】 配合することのできる他の既知の放出遅延化ポリマーは天然または合成ガムの
ような親水コロイド、上記されたのとは別のセルロース誘導体、炭水化物由来の
物質、例えばアカシアガム、トラガカントガム、イナゴマメガム、グアガム、寒
天、ペクチン、カラゲナン、可溶性および不溶性アルギン酸塩、カルボキシポリ
メチレン、カゼイン、ゼイン等、およびゼラチンのような蛋白様物質を含む。 かかる遅延放出性相は水または水性媒体と接触させて即座に膨張するポリマー
を含有してもよく、その結果それらは腹部から腸へ即座に放出されない比較的大
きい膨張集積物を形成する。
【００４７】 遅延放出性相はラクトースのような希釈剤；微結晶セルロースのような圧縮助
剤；およびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含んでいてもよい。さら
に遅延放出性相は崩壊剤、例えば架橋性ポリビニルピロリドン（ＣＬＰＶＰ）お
よびスターチグリコール酸ナトリウム；ポビドン（ポリビニルピロリドン）のよ
うな結合剤；二酸化ケイ素のような、乾燥剤；および可溶性賦形剤、例えばマン
ニトールまたは他の糖類を含んでもいてもよい。典型的には、遅延放出性相は約
６０ないし８０重量％のアモキシリン；１０ないし２０重量％の希釈剤／圧縮助
剤および１ないし２．５重量％の滑沢剤を含有する。 キサンタンガムが放出遅延化ポリマーとして使用される場合、層は６０ないし
８０％のアモキシリン、１ないし２５％、好ましくは２ないし１５％、より好ま
しくは４ないし１５％のキサンタンガム、１０ないし２０％の充填剤／圧縮助剤
、および従来通りの量の滑沢剤を含有し、全％は層の重量に対してである。好ま
しい具体例では、遅延放出性相は７０ないし８０％のアモキシリン、４ないし１
０％、のキサンタンガム、１０ないし２０％の微結晶セルロース、および１ない
し２．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、全％は層の重量に対してである
。
【００４８】 キサンタンガムとは別の放出遅延化ポリマーを使用する場合、遅延放出性相は
約３０ないし７０％、好ましくは４０ないし６０％、のアモキシリン、１５ない
し４５％の放出遅延化ポリマー、０ないし３０％の充填剤／圧縮助剤、および従
来通りの量の滑沢剤、および５ないし２０％の可溶性賦形剤を含有し、全％は相
の重量に対してである。 驚くべきことに遅延放出性相内のアモキシリンが可溶性塩、例えばアモキシリ
ンナトリウムの形態であると、その放出が有機酸の導入によって遅延させられる
ということが見出された。 従って、さらなる態様において、本発明は医薬上許容されるアモキシリンの可
溶性塩、例えばアモキシリンカリウムまたはナトリウム、好ましくはアモキシリ
ンナトリウムを含有する処方において放出遅延化賦形剤として医薬上許容される
有機酸の使用することを提供する。
【００４９】 放出遅延化賦形剤としての有機酸の使用は本発明書に記載の特異的な処方に限
らずより一般的に適しているということがわかるだろう。 従って、本発明はさらに医薬上許容されるアモキシリンの可溶性塩、例えばア
モキシリンナトリウムを含み、遅延放出性相内に１００：１ないし１：１０、好
ましくは５０：１ないし１：５、より好ましくは２０：１ないし１：２（アモキ
シリン対有機酸）のモル比率で存在する医薬上許容される有機酸である放出遅延
化賦形剤を含む医薬処方を提供する。 医薬処方における有機酸およびアモキシリン塩の密接な関係は、例えば、圧縮
顆粒形態または錠剤内の直接圧縮の結果として処方からのアモキシリン成分の処
方を修飾するある種の相互作用を引き起こす。
【００５０】 可溶性の医薬上許容されるアモキシリン塩はナトリウムおよびカリウムのよう
なアルカリ金属塩；マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ土類金属塩
、およびアモキシリン塩酸塩のような酸性塩を含む。 本明細書で用いる、「医薬上許容される有機酸」なる語はそれ自体で薬理学的
な効果を持たない、感覚刺激特性を有し、許容される密度を有し、過剰なｐＨを
持たない、好ましくは固体の有機酸を言う。その例は２ないし２５、好ましくは
２ないし１０個の、炭素原子を有するモノカルボン酸およびポリカルボン酸；安
息香酸のような単環式および多環式アリール酸；多価の酸の一水素、二水素等の
金属塩も含む。単一の医薬上許容される有機酸を使用してもよいし、２またはそ
れ以上のかかる酸を合わせて使用してもよい。好ましくは、有機酸が１、２また
は３個のカルボン酸基を有する、所望により１またはそれ以上のヒドロキシ置換
基または炭素鎖内にさらにＣＯ基を有していてもよいＣ（２−１０）アルキル−
またはアルケニル−カルボン酸、例えばマロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、アジピン酸、乳酸、レブリン酸、ソルビン酸、または果汁酸、例えば酒石
酸、リンゴ酸、アスコルビン酸またはクエン酸、またはそれらの酸性塩で、より
好ましくはクエン酸、特に無水クエン酸である。
【００５１】 有機酸は単独でまたは本明細書に記載の放出遅延化ポリマーと合わせて使用さ
れるだろう。好ましい組み合わせはクエン酸および放出遅延化ゲル化ポリマー、
特にキサンタンガムを含む。有機酸、例えばクエン酸がある場合、キサンタンガ
ムだけが含まれる場合よりも、さらに低レベルで、例えば、遅延放出性層の、０
．５ないし８重量％、好ましくは１ないし５重量％、典型的には約２重量％で使
用することができる。
【００５２】 有機酸が放出遅延化賦形剤として使用される場合、遅延放出性層は６０ないし
８０％のアモキシリンの可溶性塩、１０ないし３０％、好ましくは１０ないし２
０％の充填剤／圧縮助剤、および通常量の滑沢剤を含有し、全％は層の重量に対
してである。 代表的な例では、積層錠剤は遅延放出性相内に結晶性アモキシリンナトリウム
およびクエン酸を、約５０：１ないし１：２、好ましくは２０：１ないし１：２
より好ましくは２：１ないし１：１．２、さらに好ましくは約１：１のモル比率
で含む。好ましい具体例では、遅延放出性相は結晶性アモキシリンナトリウム約
４３８ｍｇ±５％、クエン酸約７８ｍｇ±１０％およびキサンタンガム約２重量
％を含有する。
【００５３】 アモキシリン１０００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム６２．５ｍｇ含有の好
ましい積層錠剤では、即時放出性層がアモキシリン、好ましくはアモキシリン三
水和物約５６３ｍｇ±５％およびクラブラン酸カリウム約６２．５ｍｇ±５％を
含み、遅延放出性相がアモキシリン、好ましくは、結晶性アモキシリンナトリウ
ム約４３８ｍｇ±５％、クエン酸約７８ｍｇ±１０％およびキサンタンガム２重
量％を含む。 本発明の錠剤処方は１またはそれ以上のバリア層を含んでいてもよく、それは
第一層および第二層の間、および／または１またはそれ以上の第一層および第二
層の外皮上に、例えば、実質上円柱状の錠剤の層の端面に位置してもよい。かか
るバリア層は、例えば、実質的にまたは完全に水または水性媒体に不透過である
、または水または水性媒体または生物学的液体に緩やかに侵食される、および／
または水または水性媒体と接触して膨張するポリマーから構成することができる
。適当には、バリア層は少なくとも活性内容物を周囲の媒体に移送するのを完全
にまたは実質的に完了させるまでこれらの特性を維持するようなものでなければ
ならない。
【００５４】 バリア層に適したポリマーはアクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸の共
重合体、セルロースおよびその誘導体、例えばエチルセルロース、セルロースア
セテートプロピオン酸塩、ポリエチレンおよびポリビニルアルコールなどを含む
。水または水性媒体と接触して膨張するポリマーを含むバリア層は膨張した相が
比較的大きな膨張集積物を形成するような範囲まで膨張し、その大きさは胃から
腸へ即座に放出されるのを遅延させる程度である。バリア層はそれ自身、活性内
容物を含んでもよく、例えばバリア層が遅延放出性または遅延性相であってもよ
い。バリア層は個々で２ｍｍないし１０ミクロンの厚さを有するのが典型的であ
ろう。 水に比較的不透過であるバリア層に適したポリマーは上記のメトセル（商標）
ポリマーシリーズ、例えばメトセルＫ１００Ｍ、メトセルＫ１５Ｍ、メトセルＥ
５およびメトセルＥ５０を含み、単一でまたは合わせて使用され、またはエトセ
ル（Ethocel）（商標）ポリマーと合わせてもよい。適当にはかかるポリマーは
水素化ヒマシ油のような可塑剤と合わせて使用することができる。バリア層はポ
リビドンＫ３０（Polyvidon K30）（商標）、ステアリン酸マグネシウム、およ
び二酸化ケイ素、例えばシロイド２４４（Syloid 244）（商標）などの一般的な
結合剤、充填剤、滑沢剤および圧縮助剤等を含んでいてもよい。
【００５５】 本発明の錠剤処方は被覆層に全体または一部分が覆われていてもよく、保護層
となり水分の進入または錠剤への損傷を防ぐ。被覆層はそれ自身、活性内容物を
含んでいてもよく、例えば、水または水性溶媒と接触して即座に崩壊して、その
活性内容物、例えばアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを放出する、即時
放出性相であってもよい。好ましい被覆物質は例えばＷＯ９５／２８９２７（Sm
ithKline Beecham）に記載の、混濁剤として二酸化チタンを使用する、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを含む。 活性内容物等と同様に、本発明の錠剤は、ｐＨ緩衝剤のような、ｐＨ修飾剤を
含んでいてもよく、即時放出性または遅延放出性層のいずれか、または錠剤の全
体または一部を覆う被覆剤に含まれていてもよい。適当な緩衝剤はリン酸水素カ
ルシウムである。
【００５６】 バリア層のない錠剤では、即時放出性相が錠剤の総重量の５０ないし６０％お
よび遅延放出性相が４０ないし５０％を占める。バリア層のある場合、典型的に
は即時放出性相が錠剤の総重量の４０ないし５０％、遅延放出性相が３５ないし
４５％、およびバリア層が５ないし２０％占める。 満足のいく薬物速度論的プロフィールがバリア層を含む必要のない本発明の二
層錠剤から得られることが見出された。従って、二層錠剤が好ましい。これは製
造過程の複雑もまた減らす。
【００５７】 即時放出性相および遅延放出性相を有する１０００、８７５および７５０／６
２．５ｍｇの積層錠剤は新規であることがわかるだろう。従って、さらなる態様
では、本発明は即時放出性相および遅延放出性相を含み、公称比率、それぞれ約
１６：１、１４：１または１２：１にて、７００ないし１２５０ｍｇのアモキシ
リンおよび対応する量のクラブラン酸カリウム、好ましくはアモキシリン１００
０、８７５または７５０ｍｇ±５％およびクラブラン酸カリウム６２．５ｍｇ±
５％を含む、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、積層医薬錠剤処方
を提供する。好ましくは、積層錠剤は二層錠剤である。 適当には、本明細書に記載の錠剤処方は既知の圧縮錠剤化法で、例えば既知の
多層錠剤化圧縮器を使用して形成することができる。好ましくは、予備工程で、
充填またはローラー圧縮器を用いて顆粒を形成する。ついで、滑沢剤および圧縮
助剤（使用するなら）を加え、その後に圧縮するための圧縮混合物を形成する。
【００５８】 本発明の好ましい二層錠剤は、初期相として、遅延放出性圧縮顆粒の処方を含
む方法によって製造され、アモキシリンナトリウム、微結晶セルロースのような
一部の希釈剤／圧縮助剤（典型的には約３０％）、一部の滑沢剤（典型的には約
７０％）および果汁酸のような医薬上許容される有機酸、例えばクエン酸を粉砕
し、配合するならば、キサンタンガムのような放出遅延化ポリマーと、コロイド
状二酸化ケイ素のような圧縮助剤と混合し、例えばローラー圧縮器でまたは充填
して混合物を圧縮し、ついで粉砕して、遅延放出性顆粒を形成する工程を含む方
法で製造されてもよい。好ましくはかかる顆粒は１００ないし１０００ミクロン
の範囲の大きさを有する。キサンタンガムの配合また、明らかに加工操作性に予
期せぬ利益がある。 ついで、かかる遅延放出性圧縮顆粒を残りのステアリン酸マグネシウムおよび
微結晶セルロースのような他の賦形剤と一緒に混合し、遅延放出性圧縮混合物を
形成してもよい。
【００５９】 加えて、アモキシリン三水和物、クラブラン酸カリウム（好ましくは微結晶セ
ルロースとの１：１混合として）、微結晶セルロース（全体の一部を使用）を粉
砕し、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤（好ましくは全体の約５０％）
と混合し、例えばローラー圧縮器でまたは充填して混合物を圧縮し、粉砕して、
即時放出性顆粒を形成する。これらの即時放出性圧縮顆粒を他の賦形剤、例えば
残りのステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース（約１３％）、コロイ
ド状二酸化ケイ素のような圧縮助剤、およびスターチグリコール酸ナトリウムと
混合して、即時放出性圧縮混合物を形成してもよい。 ついで、即時放出性および遅延放出性圧縮混合物を二層錠剤圧縮器で分離層と
して圧縮し、二層錠剤を形成することができる。
【００６０】 かかる遅延放出性顆粒は新規である。従って、さらなる態様では、本発明は該
明細書記載の、アモキシリンの可溶性塩、例えばアモキシリンナトリウム、希釈
剤／圧縮助剤、および有機酸または放出遅延化ポリマーまたはその混合物を含む
圧縮顆粒を提供する。その上さらなる態様では、本発明は該発明書記載のアモキ
シリン三水和物、希釈剤／圧縮助剤、および放出遅延化ポリマーを含む圧縮顆粒
もまた提供する。 別法として、乾燥濃縮（dry densification）、例えばブリコット法（briquet
ting）が使用されてもよい。典型的には、活性内容物、ｐＨ修飾剤、緩衝剤、充
填剤および／または希釈剤、放出遅延剤、崩壊剤および結合剤を使用する場合に
混合し、ついで滑沢剤および圧縮助剤を加える。錠剤圧縮器を使用して最終混合
物を高圧下で圧縮してもよい。湿式顆粒化法を使用してもよい、例えば溶媒とし
てイソプロパノールを、および湿式顆粒化助剤としてポリビドンＫ−３０（商標
）を使用してもよい。
【００６１】 バリア層は、もしあるならば、典型的には湿式顆粒化法、またはローラー圧縮
のような乾式顆粒化法で設計されてもよい。典型的には、バリア物質、例えばメ
トセル（商標）をエトセルまたはポリビドンＫ−３０（商標）のような顆粒化助
剤を含むエタノールのような溶媒中に懸濁させ、続いて粉砕し、ふるいにかけ、
造粒する。典型的には、第一層を形成し、続いてバリア層を、例えば、圧縮、噴
霧または液浸方法でその上に沈着させ、それから第二層をバリア層が第一層およ
び第二層の間に挟まれるように形成することができる。加えて、または別法とし
て、第一層および第二層を形成し、錠剤の１またはそれ以上の端面上に、例えば
、圧縮、噴霧または液浸させて、バリア層を形成してもよい。 結晶性アモキシリンナトリウムの製法はＥＰ−Ａ−０１３１１４７（Beecham
Group plc）に記載されている。 クラブラン酸カリウムは極度に水感受性であることが知られている。それ故、
クラブラン酸含有の錠剤処方は乾燥条件、好ましくは３０％相対湿度またはそれ
以下で設計されるべきであり、処方の成分は適当には予め乾燥させておくべきで
ある。本発明の錠剤処方は大気中の水分の進入に対して密封された容器内に貯蔵
されるべきである。
【００６２】 錠剤核を、水性または有機溶媒系、好ましくは水性溶媒系を形成するのに用い
ることのできる被覆層で覆うと、フィルムコーティング錠剤が得られる。 本発明はまた、該第一層および第二層、および存在してもよいいくつかのバリ
ア層および被膜層を形成する工程を含む上記の錠剤処方の製造法を提供する。 本明細書に記載の積層錠剤処方に加えて、他の型の錠剤を用いて、本明細書に
記載の賦形剤を使用して、即時放出性相および遅延放出性相を得ることもできる
が、異なる型の相を得ることもできる。かくして、遅延放出性相が錠剤の核を形
成し、ついでその核を、所望により、核の周囲の直接フィルムコートおよび／ま
たは外被覆物の周囲の最終被覆層と一緒に、即時放出性相を形成する外被覆物で
囲むことができる（ＷＯ９５／２８１４８、SmithKline Beecham参照）。遅延放
出性相はまた顆粒として供給することができ、それをアモキシリンおよびクラブ
ラン酸カリウムのマトリックスに分散させ、そのマトリックスが即時放出性相を
形成してもよい（ＷＯ９６／０４９０８、SmithKline Beechamを参照のこと）。 さらに別法として、単一修飾放出錠剤がアモキシリン、微結晶セルロースのよ
うな希釈剤／圧縮助剤、および果汁酸のような医薬上許容される有機酸、例えば
クエン酸（アモキシリンがその可溶性塩としてある場合）、またはキサンタンガ
ムのような放出遅延化ポリマーまたはその混合物、好ましくは放出遅延化ポリマ
ー（上記したポリマー）を含む遅延放出性圧縮顆粒；およびアモキシリンおよび
クラブラン酸カリウムを含む即時放出性圧縮顆粒（上記した顆粒）またはアモキ
シリンおよびクラブラン酸カリウムを、例えば２：１の比率で含む即時放出性圧
縮顆粒、さらにアモキシリンを含む即時放出性圧縮顆粒（ＷＯ９８／３５６７２
、SmithKline Beecham Laboratories Pharmaceutiques）から調製し、顆粒を顆
粒外賦形剤と合わせて錠剤を形成してもよい。かかる顆粒を他の医薬処方、例え
ば本明細書に記載の単位剤形を含む単一用量サッシェ、カプセルまたはチュワブ
ル錠に処理することができる。
【００６３】 本発明のチュワブル錠剤は典型的には例えば、マンニトール、ソルビトール、
デキストロース、フルクトースまたはラクトースから単独でまたは合わせて形成
されるチュワブル基剤を含む。チュワブル錠剤は別の賦形剤、例えば崩壊剤、滑
沢剤、甘味料、着色料およびフレーバーを含んでいてもよい。かかる別の賦形剤
は合計で錠剤の好ましくは３ないし１０重量％、より好ましくは４ないし８重量
％、さらにより好ましくは４ないし７重量％を含むであろう。崩壊剤は錠剤の１
ないし４重量％、好ましくは１ないし３重量％、より好ましくは１ないし２重量
％にて配合することができる。代表的な崩壊剤はクロスポビドン（crospovidone
）、スターチグルコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプンおよびコメデンプ
ンのようなスターチ、クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウムおよび
微結晶セルロース、微細化セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースの
ようなセルロース生成物を含み、単独または混合して使用される。好ましくは、
崩壊剤はクロスポビドンがよい。滑沢剤は錠剤の０．２５ないし２．０重量％、
好ましくは０．５ないし１．２重量％にて配合することができる。好ましい滑沢
剤はステアリン酸マグネシウムを包含する。好ましくは、甘味料はサッカリンナ
トリウムまたはアスパルテームのような人工甘味料、好ましくはアスパルテーム
で、錠剤の０．５ないし１．５重量％にて配合することができる。好ましくは、
本発明の錠剤はショ糖（シュークロース）を実質的には含まない。好ましいフレ
ーバーは天然または合成であってよい果物フレーバー、例えばペパーミント、チ
ェリーおよびバナナ、またはその混合物を含む。
【００６４】 本発明の単一用量サッシェは、薬物に加えて、サッシェ処方に典型的に含まれ
る賦形剤、例えばアスパルテームのような甘味料、果物フレーバーのようなフレ
ーバーを含み、乾燥剤として作用する、二酸化ケイ素同様にキサンタンガムのよ
うな懸濁剤を含んでいてもよい。 本発明のカプセルは、薬剤物質に加えて、カプセル内に典型的に含まれる賦形
剤、例えば、スターチ、ラクトース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシ
ウムを含む。クラブラン酸塩の吸湿特性によって、カプセルを形成するためのゼ
ラチンのような物質の使用は避けられるべきであるということがわかるだろう。
好ましくは、カプセルはＨＰＭＣまたはゼラチン／ＰＥＧの組み合わせなどの物
質から調製される。
【００６５】 さらなる具体例では、遅延放出性相が別々の成分、例えば別々の錠剤として提
供されてもよく、単位剤形はアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムが即座に
放出される従来の成分と、所望により、錠剤のような従来のアモキシリン処方お
よびアモキシリンが緩やかに放出されるアモキシリンを含む（クラブラン酸カリ
ウムを含まない）別の処方、例えば錠剤との組み合わせとして提供される。クラ
ブラン酸カリウムの重量および従来の遅延放出性処方内のアモキシリンの合わせ
た重量は全体の単位投与量を提供するだろう。かくして、例えば２０００／１２
５ｍｇの投与は既存の５００／１２５ｍｇアモキシリン／クラブラン酸カリウム
錠剤および５００ｍｇアモキシリン錠剤を１０００ｍｇのアモキシリンを含む遅
延放出性錠剤とともに合わせて提供されてもよい。さらに、１７５０／１２５ｍ
ｇの投与は既存の８７５／１２５ｍｇ錠剤で提供されるだろう（ＷＯ９５／２８
９２７、SmithKline Beecham記載）。さらに、１５００／１２５ｍｇの投与は既
存の５００／１２５ｍｇ錠剤および既存の５００ｍｇアモキシリン錠剤を５００
ｍｇのアモキシリンを含む遅延放出性錠剤と合わせて提供されるだろう。従って
、さらなる態様では、本発明はアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む
従来の（即時放出性）錠剤、アモキシリンを含む従来の（即時放出性）錠剤であ
ってもよく、およびアモキシリンを含む（クラブラン酸カリウムを含まない）遅
延放出性錠剤を含むキットを提供する。
【００６６】 さらなる態様では、本発明は、医薬処方、好ましくは錠剤であって、該処方か
らのアモキシリンの遅延放出性を生じさせる放出遅延化賦形剤で処方されたアモ
キシリンを（唯一の活性成分として）含む医薬処方を提供する。ただし、アモキ
シリンが本質的にアモキシリン三水和物として存在する７５０ｍｇ以下のアモキ
シリンを含む錠剤；またはアモキシリンが少なくとも７０％のアモキシリン三水
和物および３０％までのアモキシリンナトリウムを放出遅延化ポリマーとしての
ヒドロキシプロピルメチルセルロースと合わせて含む混合物として存在する４０
０ないし５００ｍｇのアモキシリン含む錠剤を除く。
【００６７】 かかる処方はアモキシリン三水和物または（結晶性）アモキシリンナトリウム
またはその混合物あってよいアモキシリン１００ないし１２５０ｍｇ、例えばア
モキシリン５００、８７５、または１０００ｍｇを含んでもよい。遅延放出性に
適した賦形剤は遅延放出性に関して本明細書に記載された通りである。処方は１
ないし２５％、好ましくは２ないし１５％、より好ましくは４ないし１０％のキ
サンタンガム、または１０ないし２５、好ましくは１５ないし２０％のヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、例えばメトセルＫ１００ＬＶまたはメトセルＫ４
Ｍを含む。別法として、かかる処方は本明細書に記載のクエン酸を含み、キサン
タンガムを含んでもよい。
【００６８】 好ましくは、本発明の単位投与形は大気中の水分の進入を阻害する容器、例え
ば当業者に公知のブリスターパック、密封ビンまたは乾燥ポーチパックなどに封
入される。ビンはクラブラン酸塩を保存するために、乾燥剤も含むことが好まし
い。好ましいビンはＨＤＰＥビンを含む。好ましいブリスターパックは、各ブリ
スターが１の錠剤、または単位剤形が２つの錠剤、例えば２×１０００／６２．
５ｍｇ錠剤である場合、２つの錠剤を含み、患者の承諾を改善する冷却型ブリス
ターパックを含む。
【００６９】 本発明を添付図面を用いて説明する。その図面では、図１は本発明の様々な型
の積層錠剤の構造を示し、特に実質的に円柱状に圧縮された錠剤の構造を縦断面
にて示す。図１Ａでは、錠剤は第一層（１）および第二層（２）を含み、バリア
層またはフィルムコートを全く持たない。図１Ｂでは、錠剤は第一層（１）、第
二層（２）および第一および第二層（１）および（２）の間に挟まれたバリア層
（３）を含む。図１Ｃでは，錠剤は第一層（１）、第二層（２）、および第二層
（２）の端面に位置したバリア層（３）を含む。図１Ｄでは、錠剤は第一層（１
）、第二層（２）、第一および第二層（１）および（２）の間に挟まれたバリア
層（３）、および部分的に錠剤を覆う被覆層（４）を含む。点線は錠剤全体を覆
う被覆層（４Ａ）の可能性を示す。図１Ｅでは、錠剤は第一層（１）、第二層（
２）、第一および第二層（１）および（２）の間に介在する第三層（３）を含む
。これら３つ全ての層（１）、（２）および（３）は活性内容物を含む。
【００７０】 本明細書で引用した特許および特許出願を含め、これらに限定するものではな
いが、すべての刊行物および参照例は、仮に十分に記載されており、たとえ各々
個々の刊行物または参照例が具体的かつ個別的に出典を明示することで本明細書
の一部とするとしていても、その出典を明示することにより本明細書の一部とす
るものである。本明細書が優先権を請求するいかなる特許出願もまた上記の方法
でその出典を明示することにより本明細書の一部とするものである。
【００７１】 実施例１−１０００／６２．５ｍｇの修飾放出性錠剤 成分 ｍｇ／一錠 ％ｗ／ｗ 即時放出性層 アモキシリン三水和物 ６５４．１＊ ４０．８８ クラブラン酸カリウム ７６．２＃ ４．７６ 微結晶セルロース １３６．４ ８．５２ スターチグリコール酸ナトリウム １８．０ １．１２ コロイド状二酸化ケイ素 ６．３ ０．３９ ステアリン酸マグネシウム ９．０ ０．５６ 総量（即時放出性層） ９００．０ ５６．２３
【００７２】 遅延放出性層 結晶性アモキシリンナトリウム ４８０．８＊＊ ３０．０５ 微結晶セルロース １１３．２ ７．０８ キサンタンガム １４．０ ０．８７ 無水クエン酸 ７８．０ ４．８７ コロイド状二酸化ケイ素 １．５０ ０．０８ ステアリン酸マグネシウム １４．０ ０．８７ 総量（即時放出性層） ７００．０ ４３．７４
【００７３】 フィルムコート オパドライ（Opadry）YS-1-1700-組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ ６ｃｐ １１．６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ １５ｃｐ ３．９ 二酸化チタン １５．１ ポリエチレングリコール３３５０ ２．３ ポリエチレングリコール８０００ ２．３ 被覆錠剤の総重量 １６３５．２ ＊８６．０％のアッセイに基づき、アモキシリン５６２．５ｍｇに相当 ＃８２．０％のアッセイに基づき、クラブラン酸６２．５ｍｇに相当 ＊＊９１．０％のアッセイに基づき、アモキシリン４３７．５ｍｇに相当
【００７４】 実施例２−１０００／６２．５ｍｇの修飾放出性錠剤 即時放出性層およびフィルムコートについては実施例１の通り 成分 ｍｇ／一錠 ％ｗ／ｗ 遅延放出性層 結晶性アモキシリンナトリウム ４８０．８＊＊ ３０．０５ 微結晶セルロース １２７．２ ７．９５ 無水クエン酸 ７８．０ ４．８７ コロイド状二酸化ケイ素 １．５ ０．０９ ステアリン酸マグネシウム １４．０ ０．８７ 総量（即時放出性相） ７００．０ ４３．７４ 被覆錠剤の総重量 １６３５．２ ＊＊９１．０％のアッセイに基づき、アモキシリン４３７．５ｍｇに相当
【００７５】 修飾放出性錠剤の調製 修飾放出性錠剤を即時放出性および遅延放出性混合物からそれぞれ９００おい
び７００ｋｇの規模でバッチ法を使用して調製した。即時放出性混合物に関して
、容器に乾燥微結晶セルロース（１）、アモキシリン三水和物（２）および（５
）（１：１の比率で）、クラブラン酸カリウム／乾燥微結晶セルロース混合物（
１：１）およびステアリン酸マグネシウム（全体の約５０％）（４）を充填した
。容器の内容物（１）および（２）をメッシュに通し、１５００ｒｐｍで作動す
る「Fitzmill」で粉砕し、容器の内容物（３）と混合した。容器の内容物（４）
をスクリーンし、粉砕し、開始混合物と混合し、それから予めスクリーニングお
よび粉砕の工程を施した容器の内容物（５）と混合した。冷却器を使用してこの
混合物を１０００ｐｓｉ±２００ｐｓｉの圧力で作動するローラー圧縮器に曝し
、生成物を粉砕し、１４および８０メッシュの振動性スクリーンを通してスクリ
ーンすると、即時放出性顆粒が生成された。残りの賦形剤（コロイド状二酸化ケ
イ素、ステアリン酸マグネシウム、乾燥微結晶セルロースおよび乾燥スターチグ
リコール酸ナトリウム）をスクリーンし、粉砕し、ブレンダー内で即時放出性顆
粒の一部と合わせて混合し、それから残りの顆粒と合わせて混合してＩＲ混合物
を得た。
【００７６】 遅延放出性混合物に関して、容器に乾燥微結晶セルロース（約７０％）および
無水クエン酸（１）、アモキシリンナトリウム（２）および（４）（１：１の比
率で）、およびステアリン酸マグネシウム（約７０％）、コロイド状二酸化ケイ
素およびキサンタンガム（３）を充填した。容器の内容物（１）および（２）を
スクリーンし、Fitzmillで粉砕し、容器の内容物（３）と混合し、予備工程で粉
砕し、スクリーンした容器の内容物（４）と混合した。この混合物を冷却器上で
６００ｐｓｉ±１００ｐｓｉの圧力で作動するローラー圧縮器に曝し、粉砕し、
スクリーンすると、遅延放出性顆粒が生成された。残りの賦形剤（ステアリン酸
マグネシウム、乾燥微結晶セルロース）をスクリーンし、即時放出性顆粒の一部
と合わせて、混合し、それから残りの遅延放出性顆粒を加えて混合し、ＳＲ混合
物を得た。
【００７７】 ＩＲおよびＳＲ混合物を長さが０．０４０６インチｘ０．８７３０インチで、
修飾カプセル形を有するパンチ搭載の二層錠剤圧縮機で分離層として圧縮した。
第一層（即時放出性）では、予め圧縮せず、主な圧縮を１０ＫＮ以下行った。第
二層では、２０ＫＮ以下で予備の圧縮を行い、主な圧縮を６０ＫＮ以下で行った
。それ故生成した錠剤は総重量１６００ｍｇ±４８ｍｇ、８ないし１８の範囲の
硬度および０．５％以下のもろさであった。最終的に、錠剤の核を３００ｋｇ準
バッチ上で操作して、６０インチ被覆パンの水性フィルムコートで被覆した。パ
ンは４スプレー噴射機を有し、３ないし５ｒｐｍで回転させた。流入気体は５６
ないし６０℃の範囲の温度で湿気除去され、一方排出気体の湿度は４ないし１２
％の範囲であり、温度は４３ないし５０℃であった。スプレーの割合は８０ない
し１２０ｍｌ／分／スプレー噴射機であった。
【００７８】 実施例３−遅延放出性錠剤（８７５ｍｇ） （ａ）アモキシリンナトリウム錠剤 ｍｇ／一錠 ％ 結晶性アモキシリンナトリウム９１％＊ ９６１．５４ ７３．９６ 乾燥微結晶セルロース ２７３．４６ ２１．０４ ステアリン酸マグネシウム １３．０ １．００ キサンタンガム２００メッシュ＊＊ ５２．０ ４．００ 計 １３００ １００
【００７９】 （ｂ）クエン酸含有アモキシリンナトリウム錠剤 ｍｇ／一錠 ％ 結晶性アモキシリンナトリウム９１％＊ ９６１．５４ ６６．３１ 乾燥微結晶セルロース ２８８．９６ １９．９２ ステアリン酸マグネシウム １４．５０ １．００ クエン酸 １５６ １０．７５ キサンタンガム２００メッシュ＊＊ ２９．０ ２．００ 計 １４５０ １００
【００８０】 （ｃ）アモキシリン三水和物錠剤 ｍｇ／一錠 ％ アモキシリン三水和物８６％＊ １０１７．４ ７８．２６ 乾燥微結晶セルロース ２１７．６ １６．７４ ステアリン酸マグネシウム １３．０ １．００ キサンタンガム、２００メッシュ＊＊ ５２．０ ４．００ 計 １３００ １００ ＊アモキシリン成分の効力をアモキシリン８７５ｍｇに対応するように調節 ＊＊キサンチュラル７５（Xantural75）
【００８１】 実施例４−８７５／６２．５ｍｇの修飾放出性錠剤 遅延放出性層 これはアモキシリン約４３８ｍｇを含む遅延放出性相に関して、上記に与えられ
た量の半分を用いて形成することができる。 即時放出性層−１ アモキシリン三水和物 ５０７ｍｇ （アモキシリン遊離酸に相当する量） （４３８） クラブラン酸カリウム ７１．８ （クラブラン酸に相当する量） （６２．５） 微結晶セルロース（Avicel PH102） １２５ スターチグリコール酸ナトリウム（Explotab） ２６ ステアリン酸マグネシウム ６．５ 即時放出性層は公称アモキシリン／クラブラン酸塩４３８／６２．５ｍｇを含有
する。
【００８２】 即時放出性層−２ アモキシリン三水和物 ５０７ｍｇ （アモキシリン遊離酸に相当する量） （４３８） クラブラン酸カリウム ７１．８ （クラブラン酸に相当する量） （６２．５） 微結晶セルロース（Avicel PH102） １３５ スターチグリコール酸ナトリウム（Explotab） ３４ タルク ６７ ステアリン酸マグネシウム ２５ 二酸化ケイ素（シロイド） １７ 即時放出性層は公称アモキシリン／クラブラン酸塩４３８／６２．５ｍｇを含有
する。
【００８３】 バリア層 バリア層およびそれらの製法はＷＯ９５／２０９４６（SmithKline Beecham）に
記載されている。
【００８４】 錠剤の調製 活性成分、充填剤および希釈剤（微結晶セルロース）、放出調節剤（配合する
とすれば）、崩壊剤（クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム）など
を混合する。滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム）およびコロイド状二
酸化ケイ素（Syloid２４４）を加え、混合をさらに１分間続ける。完了生成物を
錠剤圧縮器またはローラー圧縮器で充填し（ブリコット手法）、続いて大きさを
縮小し（Apex、Fitzmill、Frewitt）、発振器ふるいまたは粒度分粒器（Kason、
Sweco）に通す。流動性が満足いくものでないのなら、ブリコット手法を繰り返
す。分離圧縮混合物を即時放出性および遅延放出性層、配合するとするならば、
バリア層のために調製する。
【００８５】 場合によって、膨張度が非常に低いので、各層の公称重量を得るために濃縮す
る工程（ブリコット手法で予め錠剤化し、ふるいにかける）が必要とされる。 混合物を層形成錠剤圧縮器で分離層として圧縮すると、二層錠剤が形成する。
錠剤を白色の不透明な被膜、例えばOpadry、Opaspray製品（Colorcon）で被覆し
てもよい。
【００８６】 実施例５−溶解試験法 錠剤から静的な媒体へのアモキシリンおよびクラブラン酸塩の放出はＵＳＰ２３
、１９９５に示される、＜７１１＞溶解試験、装置２を使用して測定された。 試験条件： 温度： ３７．０±０．５℃ 媒体： 脱イオン水、９００ｍＬ パドル速度： ７５ｒｐｍ
【００８７】 方法 媒体のアリコートを１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０
、２４０、３００、３６０、４２０および４８０分後のアッセイのために取り出
し、各アリコートを一定の体積を維持するために同時に同体積の媒体で取り替え
た。薬物の量を２７２ｎＭで、紫外線分光法によって決定した。実施例１および
２の錠剤の溶解プロフィールを図２に示す。
【００８８】 処方のインビボ薬物速度論的評価 本発明の剤形の生物学的利用能を二人のボランティアを対象に、調査Ａおよび
調査Ｂとして評価した。これらは健康なボランティアを対象とした開放的、無作
為のクロスオーバーな研究であった。各投与を軽い朝食の開始時におよび一夜断
食した後に、約２００ｍＬの水を加えて行われた。アモキシリンおよびクラブラ
ン酸塩血漿中濃度のアッセイのために、血液サンプルを投与前の公称時間および
投与開始０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、１０および１２時
間後にＥＤＴＡ含有の試験管に収集した。サンプルを次の工程で使用する氷浴で
冷却した。血漿を４℃で冷凍遠心分離によって分離し、適宜標識したポリプロピ
レン標本容器に移し、約−７０℃で測定されるまで冷凍保存した。
【００８９】 サンプルをアセトニトリルによる蛋白質沈着に基づいた方法を使用してアモキ
シリンに関して測定した。内部標体を含むアセトニトリルを使用して、蛋白質沈
着によってアモキシリンをヒト血漿（５０μＬ）から抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ
で測量した。具体的には、ヒト血漿（５０μＬ）を１．５ｍＬエペンドルフ管に
ピペットで移し、続いて内部標体（[１３Ｃ６]−アモキシリン、２００μＬ）を
含むアセトニトリルを加えた。管を密封し、約１５分間攪拌混合し、振盪した。
サンプルを遠心分離した（約１１０００ｘｇ、１５分間）後に、上澄みを５ｍＭ
酢酸アンモニウム溶液２００μＬ含有のシラン処理した１．１ｍＬのテーパーを
付したオートサンプラーバイアルに移した。抽出物のアリコートをアッセイのた
めにＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系に注入した。ターボイオンスプレー界面を使用して
、質量分光計を陽イオン型で操作した。多反応モニター（ＭＲＭ）を使用して、
成分、アモキシリンおよび[１３Ｃ６]−アモキシリンを検出した。ＭＲＭ法は（
１）最初の四極子質量分析器における所望の薬剤または内部標体の特徴的イオン
の質量選択（２）器械の衝突細胞内で選択されたイオンの分画化（３）目的とす
る化合物に特有のフラグメントイオンの検出に関係している。測量は内部標体の
面積に関係する薬剤のクロマトグラフィー最大面積を比較することで行われた。
分析物／内部標体の最大面積比の直線反応が０．０５μｇ／ｍＬ（測量の下限；
ＬＬＱ）ないし１０μｇ／ｍＬ（測量の上限：ＵＬＱ）の範囲にあるように分析
物濃度に関して観察された。
【００９０】 サンプルをアセトニトリルによる蛋白質沈着に基づいた方法を使用してクラブ
ラン酸塩に関して測定した。内部標体を使用して液体／液体によってクラブラン
酸塩をヒト血漿から抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測量した。具体的には、ヒト血
漿（５０μＬ）を１．５ｍＬエペンドルフ管にピペットで移し、続いて０．２ｍ
Ｍ酢酸アンモニウム（２００μＬ）を加え、内部標体（６−アミノペニシラン酸
、４００μＬ）を含むアセトニトリルを加えた。管を密封し、約２０分間攪拌混
合して振盪した。サンプルを遠心分離した（約１４５００ｘｇ、１５分間）後に
、上澄みを新しいエペンドルフ管に移し、ジクロロメタンを加えた。さらに混合
および遠心分離した（約１４５００ｘｇ、１０分間）後に、上澄み（多くて１５
０μＬ）をテーパーを付した１．１ｍＬのオートサンプラーバイアルに移し、わ
ずかなジクロロメタンを蒸発させるために少なくとも２０分間開封して放置した
。抽出物のアリコートをアッセイのためにＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系に注入した。
ターボイオンスプレー界面を使用して、質量分光計を陽イオン型で操作した。多
反応モニター（ＭＲＭ）を使用して、成分、クラブラン酸塩および６−アミノペ
ニシラン酸を検出した。ＭＲＭ法は（１）最初の四極子質量分析器における所望
の薬剤または内部標体の特徴的イオンの質量選択（２）器械の衝突細胞内で選択
されたイオンの分画化（３）目的とする化合物に特有のフラグメントイオンの検
出に関係している。測量は内部標体の面積に関係する薬剤のクロマトグラフィー
最大面積を比較することで行われた。分析物／内部標体の最大面積比の直線反応
が０．０５μｇ／ｍＬ（測量の下限；ＬＬＱ）ないし１０μｇ／ｍＬ（測量の上
限：ＵＬＱ）の範囲にあるように分析物濃度に関して観察された。
【００９１】 ＱＣサンプルを別々に調製した検定標体に対する各バッチのサンプルで測定し
た。ＱＣサンプルの結果をアッセイの日々の成果を評価するのに使用した。 非分画的な薬物速度論的分析プログラムWinNonlin Professional Version1.5
を使用する非分画的な方法で各投与における各対象に関する血漿濃度時間のデー
タを分析した。計算全ては実際のサンプリング時間に基づいた。決定された薬物
速度論的パラメーターは最大観察血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿中濃度
到達時間（Ｔｍａｘ）を含んだ。見かけ終端速度定数（ｌｚ）は該データを視覚
検査しながら線状最小自乗回帰法を用いて濃度−時間曲線の対数−直線配置期よ
り由来するもので、ｌｚを計算するための適当数の点を決定した。見かけ終端半
減期（Ｔ１／２）はｌｎ（２）／ｌｚとして計算された。
【００９２】 時間ゼロから終わりまでの定量可能な血漿中濃度の血漿濃度時間曲線下面積［
ＡＵＣ（０−ｔ）］を各増加する台形に対しては直線台形法則および減少する台
形に対しては対数台形法則を使用して決定した[Chiou WL.、J.Pharmacokinet.Bi
opharm.、1978、6、539-547]。無限まで推定される血漿濃度時間曲線下面積［Ａ
ＵＣ（０−ｉｎｆ）］をＡＵＣ（０−ｔ）およびＣ（ｔ）／ｌｚ、ただしＣ（ｔ
）は最終的に測定可能な時間点での対数−直線回帰分析から推定される濃度であ
る、の合計として計算した。 最小阻害血漿濃度より上にある時間（Ｔ＞ＭＩＣ）をグラフ内挿法によって手
計算した、ただし最少阻害血漿濃度はアモキシリンでは４μｇ／ｍＬと定義され
た。 アモキシリンおよびクラブラン酸塩に関する平均濃度時間プロフィールを各公
称サンプリング時間で各処方に関して誘導した。投与後の値が計測不能である場
合には、ＬＬＱの１／２の値（０．０５０μｇ／ｍＬ）を選定し、平均値を決定
した。計算した平均値がＬＬＱ以下であるまたは５０％ＮＱ値よりも大きい場合
、そのサンプリング時間に対するＮＱ値を選定した。
【００９３】 各処方に関する自然対数に変換したＣｍａｘおよび無変換のＴ＞ＭＩＣを、処
方に対して単一項に適合し、共変数として対照処方からのデータに適合する共変
分析法（Analysis of Covariance）（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して分析した。各処
方の平均値についての９５％信頼区間をそのモデルの残りの可変数を使用して構
築した。Ｃｍａｘでは、対数法による信頼区間予測値を回帰変換し、幾何平均の
９５％信頼区間を得た。これらの結果をグラフに示した。 その分析の基礎を成す仮定を残りのプロットの検分することによって評価した
。変数の同次性はモデルからの予測値に対して研究された残りの部分をプロット
して評価され、一方平均値は標準的な予測プロットを使用して評価された。対照
処方で観察されたいかなる微細な値にも特に注意が払われた。
【００９４】 研究Ａ 最初の研究では、以下に示す、１７５０／１２５ｍｇの即時放出性剤形（処方
Ｖ）に対して１７５０／１２５ｍｇの３種の修飾放出性剤形（処方ＩないしＩＩ
Ｉ）および第４の１５００／１２５ｍｇの修飾放出性剤形（処方ＩＶ）を比較し
た。 （ａ）８７５／１２５ｍｇのアモキシリン三水和物／クラブラン酸塩および４％
キサンタンガムを含む１の修飾放出錠剤と８７５ｍｇのアモキシリン三水和物を
含む１の即時放出性錠剤を合わせて作った、１７５０／１２５ｍｇのアモキシリ
ン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方Ｉ）； （ｂ）８７５／１２５ｍｇの結晶性アモキシリンナトリウム／クラブラン酸塩お
よび４％キサンタンガムを含む１の修飾放出錠剤と８７５ｍｇのアモキシリン三
水和物を含む１の即時放出性錠剤を合わせて作った、１７５０／１２５ｍｇのア
モキシリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方ＩＩ）； （ｃ）８７５／１２５ｍｇの結晶性アモキシリンナトリウム／クラブラン酸塩、
クエン酸（１５６ｍｇ）および２％キサンタンガムを含む１の修飾放出錠剤と８
７５ｍｇのアモキシリン三水和物を含む１の即時放出性錠剤を合わせて作った、
１７５０／１２５ｍｇのアモキシリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方ＩＩ
Ｉ）； （ｄ）５００／１２５ｍｇの結晶性アモキシリンナトリウム／クラブラン酸塩を
含む１の修飾放出錠剤と５００ｍｇのアモキシリン三水和物（Amoxyl、SmithKli
ne Beecham）を含む２つの即時放出性錠剤を合わせて作った、１５００／１２５
ｍｇのアモキシリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方ＩＶ）； （ｅ）８７５／１２５ｍｇのアモキシリン三水和物／クラブラン酸塩（オイグメ
ンチン、SmithKline Beecham）および４％キサンタンガムを含む１の即時放出性
錠剤と８７５ｍｇのアモキシリン三水和物（Amoxyl、SmithKline Beecham）を含
む１の修飾放出錠剤を合わせて作った、１７５０／１２５ｍｇのアモキシリン／
クラブラン酸カリウムの剤形（処方Ｖ）。
【００９５】 結果 処方 ｎ Ｃｍａｘ１ Ｔ＞ＭＩＣ１，２ ＡＵＣ１，３ Ｉ ８ １２.７５（４.９６） ４.５（１.８） ４７.８３ ＩＩ ８ １８.５６（４.７２） ４.４（１.０） ５７.４６ ＩＩＩ ８ １３.０３（２.３４） ５.７３（２.５４） ５４.９３ ＩＶ ８ １７.３３（４.６６） ４.８（０.９） ５６.７１ Ｖ ４０ ２０.２１（６.０９） ４.２（０.９） ５６.３３ （）標準偏差 １ 相加平均値 ２ Ｔ＞ＭＩＣはアモキシリン濃度４μｇ／ｍｌより上にある時間（ｈ） ３ 曲線下面積（０ないし１２時間、μｇ．時間／ｍＬ）
【００９６】 研究Ｂ 次の研究では、以下のように、２０００／１２５ｍｇの即時放出性剤形（処方
ＶＩＩＩ）２０００／１２５ｍｇの二つの異なる修飾放出性剤形（処方ＶＩおよ
びＶＩＩ）を調査した。 （ａ）実施例１記載の２つの二層錠剤より作った、２０００／１２５ｍｇのアモ
キシリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方ＶＩ）； （ｂ）実施例２記載の２つの二層錠剤を作った、２０００／１２５ｍｇのアモキ
シリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方ＶＩＩ）； （ｃ）各々５００ｍｇアモキシリン（Amoxyl、SmithKline Beecham）を含む３つ
の錠剤と５００ｍｇアモキシリンおよび１２５ｍｇクラブラン酸カリウム（オイ
グメンチン、SmithKline Beecham）を含む１の錠剤を合わせて作った、２０００
／１２５ｍｇのアモキシリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方ＶＩＩＩ）。
【００９７】 結果 処方 ｎ Ｃｍａｘ１ Ｔ＞ＭＩＣ１，２ Ｔ＞ＭＩＣ１，３ ＡＵＣ１ ，４ ＶＩ ７ １７.４１ ６.０ ４.８ ７４.９ （１.９３） （１.３） （１.２） ＶＩＩ ８ １７.４６ ５.９ ４.０ ７１.５ （６.０２） （１.３） （１.３） ＶＩＩＩ １２ ２３.７５ ４.９ ３.５ ６９.２ （５.７３） （１.１） （１.０） （）標準偏差 １ 相加平均値 ２ Ｔ＞ＭＩＣはアモキシリン濃度４μｇ／ｍｌより上にある時間（ｈ） ３ Ｔ＞ＭＩＣはアモキシリン濃度８μｇ／ｍｌより上にある時間（ｈ） ４ 曲線下面積（０ないし１２時間、μｇ．時間／ｍＬ）
【００９８】 処方ＶＩおよびＶＩＩ（二層錠剤）に関するＡＵＣ値をＶＩＩＩ（即時放出性
錠剤）のＡＵＣ値と比較するとアモキシリン成分の吸収がその部分を遅延放出性
層で処方しても減少しないということがわかる。これは特別な未吸収のアモキシ
リンがなく、言いかえれば例えば、共生細菌の吸収および破壊によって、胃腸管
内でさらに低下する問題を引き起こす可能性があることを意味する。
【００９９】 処方ＶＩに関して、処方ＶＩＩに比べてアモキシリン血漿濃度における被験者
間の変動性が低いことも見出された。これの処方は、処方ＶＩが遅延放出性層に
キサンタンガム（２％）を含むことを除いて、同一である。 アモキシリン血漿濃度に関する薬物速度論的プロフィールが図４（図中Ａが処
方ＶＩ、Ｂが処方ＶＩＩ、Ｄが処方ＶＩＩＩ）に示されている。 クラブラン酸成分に関する薬物速度論的プロフィールは実質的には二層錠剤お
よび即時放出性錠剤で同一であり、その生物学的利用能は二層錠剤を即時放出性
相に配合することによって減少しないということが示された。
【０１００】 本発明は、吸収率およびその程度という観点から、処方ＶＩおよびＶＩＩの錠
剤に生物学的に均等である処方、例えば米国食品医薬局で定義され、いわゆる「
オレンジブック」（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Ev
aluations、US Dept of Health and Human Services、19編、1999）に記載され
ているようなものまでも包含する。
【０１０１】 参考データ 既存のオイグメンチン８７５／１２５ｍｇ錠剤は１１．６±２．８μｇ／ｍｌ
のＣｍａｘ値を有する（Physicians Desk Reference、Medical Economics Co、5
2編1998、2802）。ＭＩＣより上にある時間は２μｇ／ｍｌのＭＩＣで１２時間
の投与間隔の約４０％であり、４μｇ／ｍｌのＭＩＣで約３０％であった（Smit
hKline Beechamデータ）。
【図面の簡単な説明】
【図１】 種々の型の積層錠剤の断面を示す。
【図２】 実施例１および２で得られた錠剤の溶解プロフィールを示す。
【図３】 研究Ａに関するアモキシリンの平均血漿中濃度プロフィールを示
す。
【図４】 研究Ｂに関するアモキシリンの平均血漿中濃度プロフィールを示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 (31)優先権主張番号 ６０／１５９，８１３ (32)優先日 平成11年10月15日(1999．10．15) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジョン・エイ・ラウシュ アメリカ合衆国37620テネシー州キングズ ポート、バッキンガム・コート2009番 (72)発明者 ケビン・エイチ・ストーム アメリカ合衆国37620テネシー州ブリスト ル、ハントリー・ロード837番 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA40 BB01 CC33 DD28 DD29 DD41 DD43 EE30 EE31 EE32 EE38 FF21 FF31 4C086 AA01 AA02 CC04 CC07 MA02 MA03 MA04 MA05 MA09 MA35 MA52 NA05 NA12 ZB35 ZC75

Claims (61)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトにおける細菌感染症の治療用医薬であって、約１２時間
    の間隔での該医薬の投与により、１９００ないし２６００ｍｇのアモキシリンお
    よびアモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する重量比が２：１ないし２０：
    １となるような量のクラブラン酸カリウムが提供される、該医薬の製造における
    アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの使用。
  2. 【請求項２】 アモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する重量比が１４
    ：１ないし２０：１である請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 投与により、少なくとも４．４時間の間、４μｇ／ｍｌのア
    モキシリンの平均血漿中濃度が得られ、少なくとも１２μｇ／ｍｌのアモキシリ
    ンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が得られる、請求項１もしくは２記載の使
    用。
  4. 【請求項４】 投与により、少なくとも４．８時間の間、４μｇ／ｍｌのア
    モキシリンの平均血漿中濃度が得られ、少なくとも１６μｇ／ｍｌのアモキシリ
    ンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が得られる、請求項１ないし３のいずれか
    一つに記載の使用。
  5. 【請求項５】 投与により、少なくとも４．４時間の間、８μｇ／ｍｌのア
    モキシリンの平均血漿中濃度が得られる、請求項１ないし４のいずれか一つに記
    載の使用。
  6. 【請求項６】 医薬が即時放出性処方である、請求項１ないし５のいずれか
    一つに記載の使用。
  7. 【請求項７】 医薬が修飾放出性処方である請求項１ないし５のいずれか一
    つに記載の使用。
  8. 【請求項８】 医薬が、各々、２０００／１２５、２２５０／１２５もしく
    は２５００／１２５ｍｇのアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを提供する
    、請求項１ないし７のいずれか一つに記載の使用。
  9. 【請求項９】 ヒトにおける細菌感染症の治療用医薬であって、約１２時間
    の間隔での該医薬の投与により、１４００ないし１９００ｍｇのアモキシリンお
    よびアモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する重量比が２：１ないし１４：
    １となるような量のクラブラン酸カリウムが提供され、その投与方法により少な
    くとも４．４時間の間で４μｇ／ｍｌのアモキシリンの平均血漿中濃度が得られ
    、少なくとも１２μｇ／ｍｌのアモキシリンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
    が得られるような、医薬の製造におけるアモキシリンおよびクラブラン酸カリウ
    ムの使用。
  10. 【請求項１０】 アモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する比率が１２
    ：１ないし１４：１である、請求項９記載の使用。
  11. 【請求項１１】 医薬が、少なくとも４．８時間の間、４μｇ／ｍｌのアモ
    キシリンの平均血漿中濃度を提供し、少なくとも１６μｇ／ｍｌのアモキシリン
    の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する、請求項９もしくは１０に記載の
    使用。
  12. 【請求項１２】 医薬が修飾放出性処方である、請求項９ないし１１のいず
    れか一つに記載の使用。
  13. 【請求項１３】 医薬がアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを１５０
    ０／１２５または１７５０／１２５ｍｇで提供する、請求項９ないし１２のいず
    れか一つに記載の使用。
  14. 【請求項１４】 医薬が多数の錠剤として提供され、その中のいくつかは同
    じものであってもよく、その中のいくつかはアモキシリンのみでクラブラン酸カ
    リウムを全く含まなくてもよい、請求項１ないし１３のいずれか一つに記載の使
    用。
  15. 【請求項１５】 感染症が生物であるエス・ニュモニエ（薬剤耐性およびペ
    ニシリン耐性のエス・ニュモニエを含む）、エッチ・インフルエンザおよび／ま
    たはエム・カタラリスによって惹起される、請求項１ないし１４のいずれか一つ
    に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 ９５０ないし１３００または１９００ないし２６００ｍｇ
    のアモキシリンおよびアモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する重量比が１
    ４：１ないし２０：１となる量のクラブラン酸カリウムを含み、医薬上許容され
    る賦形剤または担体と合わせた、即時放出性医薬処方。
  17. 【請求項１７】 （ａ）約１６：１の公称比率にて、１０００ｍｇ±５％のアモキシリンおよび
    ６２．５ｍｇ±５％のクラブラン酸カリウムを含む錠剤； （ｂ）各々、約１６：１、１８：１または２０：１の公称比率にて、２０００
    、２２５０または２５００ｍｇ±５％のアモキシリンおよび１２５ｍｇ±５％の
    クラブラン酸カリウムを、またはそれに対応する半分の量を含む単一用量サッシ
    ェ；または （ｃ）各々、約１６：１、１８：１または２０：１の公称比率にて、２０００
    、２２５０または２５００ｍｇのアモキシリンおよび１２５ｍｇ±５％のクラブ
    ラン酸カリウムを、またはそれに対応する半分の量を含む、チュワブル基剤およ
    び発泡性錠剤であるならば、発泡性カップルと合わせてなる、発泡性および／ま
    たは分散性である分散またはチュワブル錠剤： である、請求項１６記載の即時放出性医薬処方。
  18. 【請求項１８】 ２：１ないし２０：１の比率でアモキシリンおよびクラブ
    ラン酸カリウムを含む修飾放出性医薬処方であって、クラブラン酸カリウム全体
    とアモキシリンの第一部分がクラブラン酸カリウムおよびアモキシリンの第一部
    分の即時放出を考慮した医薬上許容される賦形剤と一緒に処方されて即時放出性
    相を形成し、さらにアモキシリンの第二部分の遅延放出を考慮した医薬上許容さ
    れる賦形剤と一緒に処方されるアモキシリンの第二部分を含み、遅延放出性相を
    形成する、修飾放出性処方。
  19. 【請求項１９】 アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの比率が１４：
    １ないし１６：１である、請求項１８記載の医薬処方。
  20. 【請求項２０】 アモキシリンについて二層式プロフィールを有する、請求
    項１８もしくは１９記載の医薬処方。
  21. 【請求項２１】 同じ投与期間にわたるＡＵＣ値が、従来の（即時放出性）
    錠剤として投与された対応する投与量のアモキシリンのＡＵＣ値の少なくとも８
    ０％である、請求項１８ないし２０のいずれか一つに記載の医薬処方。
  22. 【請求項２２】 アモキシリンの即時放出性相および遅延放出性相の比率が
    ３：１ないし１：３である、請求項１８ないし２１のいずれか一つに記載の医薬
    処方。
  23. 【請求項２３】 ７００ないし１３００ｍｇまたは１４００ないし２６００
    ｍｇの範囲のアモキシリンおよび対応する量のクラブラン酸カリウムの単位投与
    量を含む、請求項１８ないし２２のいずれか一つに記載の医薬処方。
  24. 【請求項２４】 単位剤形が、各々、約１６：１、１４：１または１２：１
    の公称比率にて、１０００、８７５または７５０ｍｇ±５％のアモキシリンおよ
    び６２．５ｍｇ±５％のクラブラン酸カリウム；あるいは２０００、１７５０ま
    たは１５００ｍｇ±５％のアモキシリンおよび１２５ｍｇ±５％のクラブラン酸
    カリウムを含み、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、請求項１８な
    いし２３のいずれか一つに記載の医薬処方。
  25. 【請求項２５】 錠剤処方である請求項１８ないし２５のいずれか一つに記
    載の医薬処方。
  26. 【請求項２６】 約１６：１の公称比率にて１０００ｍｇ±５％のアモキシ
    リンおよび６２．５％±５％のクラブラン酸カリウムを含み、そのうち即時放出
    性相が約５６３ｍｇ±５％のアモキシリンおよび約６２．５ｍｇ±５％のクラブ
    ラン酸カリウムを含み、遅延放出性相が約４３８ｍｇ±５％のアモキシリンを含
    むことを特徴とする、請求項２５記載の医薬処方。
  27. 【請求項２７】 遅延放出性相のアモキシリンが本質的に結晶性アモキシリ
    ンナトリウムからなる、請求項１８ないし２６のいずれか一つに記載の医薬処方
    。
  28. 【請求項２８】 積層錠剤であり、そのうちの即時放出性および遅延放出性
    相が積層錠剤の別々の層として提供される、請求項１８ないし２７のいずれか一
    つに記載の医薬処方。
  29. 【請求項２９】 遅延放出性層がｐＨ感受性ポリマー；水または水性媒体と
    接触して高い膨張度を有する放出遅延化ポリマー；水または水性媒体と接触して
    ゲルを形成するポリマー物質；および水または水性媒体と接触して膨張およびゲ
    ル化特性の両方を有するポリマー物質、またはその混合物から選択される放出遅
    延化賦形剤を含む、請求項２８記載の積層錠剤。
  30. 【請求項３０】 放出遅延化ゲル化ポリマーがメチルセルロース、カルボキ
    シメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量
    ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、および非架橋性ポリビ
    ニルピロリドン、またはキサンタンガムから選択される、請求項２９記載の積層
    錠剤。
  31. 【請求項３１】 放出遅延化賦形剤がキサンタンガムである請求項２９また
    は３０記載の積層錠剤。
  32. 【請求項３２】 キサンタンガムがその層の１ないし２５重量％にて存在す
    る、請求項３１記載の積層錠剤。
  33. 【請求項３３】 遅延放出性相がアモキシリン７０ないし８０％、キサンタ
    ンガム１ないし２５％、充填剤／圧縮助剤１０ないし２０％、および一般的な量
    の滑沢剤を含む、請求項２８ないし３２のいずれか一つに記載の積層錠剤。
  34. 【請求項３４】 遅延放出性相がアモキシリンナトリウムを含み、遅延放出
    性相がモル比率１００：１ないし１：１０（アモキシリン塩対有機酸）で存在す
    る医薬上許容される有機酸である放出遅延化賦形剤を含む、請求項２８記載の積
    層錠剤。
  35. 【請求項３５】 医薬上許容される酸がモル比率約５０：１ないし１：２で
    存在するクエン酸である、請求項３４記載の積層錠剤。
  36. 【請求項３６】 さらに放出遅延化ゲル化ポリマーを含む請求項３４または
    ３５に記載の積層錠剤。
  37. 【請求項３７】 放出遅延化ゲル化ポリマーがキサンタンガムである請求項
    ３６記載の積層錠剤。
  38. 【請求項３８】 キサンタンガムが遅延放出性相の０．５ないし８重量％に
    て存在する、請求項３７記載の積層錠剤。
  39. 【請求項３９】 各々、約１６：１、１４：１または１２：１の公称比率に
    て、７００ないし１２５０ｍｇのアモキシリンおよびそれに比例する量のクラブ
    ラン酸カリウムを含み、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、請求項
    ３４ないし３８のいずれか一つに記載の積層医薬錠剤。
  40. 【請求項４０】 １０００ｍｇ±５％のアモキシリンおよび６２．５ｍｇ±
    ５％のクラブラン酸カリウムを含み、遅延放出性層では約４３８ｍｇ±５％の結
    晶性アモキシリンナトリウム、約７８ｍｇ±１０％のクエン酸を含み、約２重量
    ％のキサンタンガムを含んでいてもよい、請求項３９記載の積層錠剤。
  41. 【請求項４１】 即時放出性相がアモキシリンおよびクラブラン酸カリウム
    を含む即時放出性顆粒またはアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む即
    時放出性顆粒と、さらにアモキシリンを含む即時放出性顆粒から形成され、遅延
    放出性相がアモキシリンを含む遅延放出性顆粒から形成される、請求項１８記載
    の修飾放出医薬処方。
  42. 【請求項４２】 単一用量のサッシェ、カプセル、単一錠剤、分散性錠剤、
    または発泡性および／または分散可能であってもよいチュワブル錠剤である、請
    求項４１記載の修飾放出性医薬処方。
  43. 【請求項４３】 約１６：１の公称比率にて１０００ｍｇ±５％のアモキシ
    リンおよび６２．５ｍｇ±５％のクラブラン酸カリウムを含み、医薬上許容され
    る賦形剤または担体と合わせる請求項１８ないし４２のいずれか一つに記載の修
    飾放出性医薬処方。
  44. 【請求項４４】 アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを１：１ないし
    ３０：１の比率で含み、アモキシリンがアモキシリン三水和物およびアモキシリ
    ンナトリウムが３：１ないし１：３の比率の混合物として提供される医薬処方。
  45. 【請求項４５】 アモキシリン三水和物およびアモキシリンナトリウムの比
    率が３：２ないし２：３である請求項４４記載の医薬処方。
  46. 【請求項４６】 遅延放出性相で医薬上許容されるアモキシリンの可溶性塩
    を含み、さらにモル比率１００：１ないし１：１０（アモキシリン塩対有機酸）
    で存在する医薬上許容される有機酸である放出遅延化賦形剤を含む修飾放出性医
    薬処方。
  47. 【請求項４７】モル比率が５０：１ないし１：５である請求項４６記載の医
    薬処方。
  48. 【請求項４８】 有機酸がクエン酸である請求項４６または４７記載の医薬
    処方。
  49. 【請求項４９】 アモキシリンの可溶性塩がアモキシリンナトリウムである
    請求項４６ないし４８のいずれか一つに記載の医薬処方。
  50. 【請求項５０】 アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む即時放出
    性処方、アモキシリンを含む従来の（即時放出性）処方とからなっていてもよく
    、およびアモキシリン（クラブラン酸カリウム不含）を含む遅延放出性処方とを
    含むキット。
  51. 【請求項５１】 アモキシリンの処方からの遅延放出を引き起こす放出遅延
    化賦形剤で処方される（唯一の活性成分としての）アモキシリンを含む遅延放出
    性医薬処方であって、４００ないし５００ｍｇのアモキシリン三水和物または少
    なくとも７０％のアモキシリン三水和物および３０％までのアモキシリンナトリ
    ウムとヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む混合物を含む錠剤を除く、遅
    延放出性医薬処方。
  52. 【請求項５２】 １００ないし１２５０ｍｇのアモキシリンを含む請求項５
    １記載の医薬処方。
  53. 【請求項５３】 放出遅延化賦形剤がキサンタンガムである請求項５１また
    は５２記載の医薬処方。
  54. 【請求項５４】 キサンタンガムが医薬等級キサンタンガム、２００メッシ
    ュである請求項５３記載の医薬処方。
  55. 【請求項５５】 キサンタンガムが０．５ないし２５重量％で存在する請求
    工５３または５４記載の医薬処方。
  56. 【請求項５６】 アモキシリン、希釈剤／圧縮助剤および有機酸（アモキシ
    リンがその可溶性塩として存在する場合）または放出遅延化ポリマーまたはその
    混合物を含む医薬処方に使用される圧縮顆粒。
  57. 【請求項５７】 アモキシリンナトリウム、微結晶セルロースおよび有機酸
    または放出遅延化ポリマーまたはその混合物を含む医薬処方に使用される圧縮顆
    粒。
  58. 【請求項５８】 アモキシリンナトリウム、微結晶セルロースおよび有機酸
    または放出遅延化ポリマーまたはその混合物を一緒に混合し、その混合物を圧縮
    し、ついで粉砕する工程を含む、請求項５５記載の圧縮顆粒の製法。
  59. 【請求項５９】 請求項５５で定義される遅延放出性圧縮顆粒を含む、請求
    項４２記載の医薬処方。
  60. 【請求項６０】 実質的に、図４（式ＩＶまたはＶＩＩ）に記載のＡＵＣ、
    Ｃｍａｘ、およびｔｍａｘを有する請求項１８ないし５５のいずれか一つに記載
    の処方。
  61. 【請求項６１】 請求項５９に記載の処方と生物学的に均等な処方。
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