NL1014915C2 - Nieuwe behandelingsmethode. - Google Patents
Nieuwe behandelingsmethode. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1014915C2 NL1014915C2 NL1014915A NL1014915A NL1014915C2 NL 1014915 C2 NL1014915 C2 NL 1014915C2 NL 1014915 A NL1014915 A NL 1014915A NL 1014915 A NL1014915 A NL 1014915A NL 1014915 C2 NL1014915 C2 NL 1014915C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amoxycillin
- release
- tablet
- potassium clavulanate
- slow release
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 29
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 352
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 315
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 314
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 162
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 136
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims description 122
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 95
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 86
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 49
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 49
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 37
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 35
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 34
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 34
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 34
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 27
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 27
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 27
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 27
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 27
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 claims description 20
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 17
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 13
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 119
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 45
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 32
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 30
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 28
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 22
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 17
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 15
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 13
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 13
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 9
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920003095 Methocel™ K15M Polymers 0.000 description 2
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000826860 Trapezium Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000554155 Andes Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 101000893549 Homo sapiens Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000692878 Homo sapiens Regulator of MON1-CCZ1 complex Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920003102 Methocel™ E4M Polymers 0.000 description 1
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102100026436 Regulator of MON1-CCZ1 complex Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical group [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-M clavulanate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-M 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
Nieuwe behandelingsmethode 5 Deze uitvinding betreft een nieuwe behandelingsme thode met behulp van amoxycilline en kaliumclavulanaat en nieuwe formuleringen, in het bijzonder tabletformulerin-gen voor toepassing bij dergelijke methoden.
Amoxycilline en kaliumclavulanaat zijn respectieve-10 lijk een bekend β-lactamantibioticum en een bekende β-lactamaseremmer. Producten die amoxycilline en kaliumclavulanaat omvatten worden door SmithKline Beecham onder de handelsnaam "Augmentin'' op de markt gebracht. Dergelijke producten zijn bijzonder effectief voor het behandelen 15 van publiek opgedane infecties, in het bijzonder infectie van het bovenste ademhalingskanaal in volwassenen en otitis media in kinderen.
Diverse tabletformuleringen van amoxycilline en kaliumclavulanaat zijn goedgekeurd voor op de markt bren-20 gen, en omvatten diverse verschillende gewichten en verhoudingen van amoxycilline en kaliumclavulanaat, bijvoorbeeld conventionele sliktabletten die 250/125, 500/125, 500/52,5 en 875/125 mg amoxycilline/clavulaninezuur (in de vorm van kaliumclavulanaat) omvatten. Dergelijke ta-25 bletten omvatten amoxycilline en clavulaninezuur in de verhouding van respectievelijk 2:1, 4:1, 8:1 en 7:1. Het 875/125 mg tablet werd ontwikkeld om een tabletformule-ring te verschaffen die zou kunnen worden toegediend in een tweemaal per dag dosisregiem. Het wordt ook op de 30 markt gebracht voor driemaal per dag dosering, in Italië en Spanje. Het 500/62,5 mg tablet werd ook ontwikkeld om een tabletformulering te verschaffen die zou kunnen wor- 10 1 49 15 Λ 2 w den toegediend in een tweemaal per dag dosisregiem, waarbij twee dergelijke tabletten elke 12 uur worden genomen, bij voorkeur ten opzichte van een enkelvoudige 1000/125 mg tablet. Een 1000/125 mg enkelvoudige dosis is ook ver-5 krijgbaar, in Frankrijk, maar als een enkelvoudige dosis sachet in plaats van een tablet. In het algemeen verschaffen de goedgekeurde regiems een enkelvoudige dosis van 125 mg kaliumclavulanaat.
Bovendien beschrijft WO 97/09042 (SmithKline Bee-10 cham) tabletformuleringen die amoxycilline en clavulani-nezuur in een verhouding in het traject 12:1 tot 20:1, bij voorkeur 14:1, omvatten. Verder wordt gesuggereerd dat de voorkeursdosis van 1750/125 mg kan worden verschaft als twee tabletten, waarbij de eerste 875/125 mg 15 amoxycilline en clavulaninezuur en de tweede 875 mg amoxycilline omvat. De 14:1 verhouding wordt gemeld toepasbaar te zijn voor de empirische behandeling van bacte-riële infectie mogelijk veroorzaakt door geneesmiddelre-sistente S pneumoniae (DRSP). Deze octrooiaanvrage be-20 schrijft ook kindergeneeskundige formuleringen die amoxycilline en clavulaninezuur in een 14:1 verhouding omvatten, voor het toedienen van amoxycillinedoses van 90 mg/kg/dag. Gegevens suggereren dat een dergelijke dosis antibioticumconcentraties kan verschaffen voldoende om 25 DRSP uit te roeien met amoxycilline +/- clavulaninezuur MICs ύ. 4 μg/ml (Bottenfield c.s., Pediatr Infect Dis J, 1998, 17, 963-8).
WO 94/16696 (SmithKline Beecham) beschrijft in het algemeen dat clavulaninezuur onverwacht de werkzaamheid 30 van amoxycilline tegen micro-organismen met een resistent mechanisme dat niet door β-lactamase wordt overgebracht kan versterken.
10 14 9 15 3 Λ
Bestaande op de markt gebracht tabletformuleringen van amoxycilline en kaliumclavulanaat zijn conventioneel omdat deze onmiddellijke afgifte van de actieve ingrediënten verschaffen als de tablet de maag bereikt. Er is 5 ook enige interesse geweest in het ontwikkelen van formuleringen waarbij het afgifteprofiel is gemodificeerd, om een langere tussenpoos tussen doses mogelijk te maken, bijvoorbeeld elke 12 uur (tweemaal per dag, ql2h), in plaats van elke 8 uur (driemaal per dag, q8h).
10 Derhalve beschrijft bijvoorbeeld WO 95/20946 (Smith-
Kline Beecham) gelaagde tabletten die amoxycilline en eventueel kaliumclavulanaat omvatten, met een eerste laag welke een onmiddellijke afgifte laag is en een tweede laag welke een langzame afgifte laag is. De breedste ver-15 houding van amoxycilline tot clavulaninezuur is 30:1 tot 1:1, met een voorkeurs traject van 8:1 tot 1:1. Amoxycilline is geschikt in de vorm van amoxycillinetrihydraat. Voorbeelden verschaft van dergelijke tweelagige tabletten hebben amoxycillinetrihydraat in de onmiddellijke afgifte 20 laag en amoxycilline plus clavulaninezuur in de langzame afgifte laag. Meerlagige tabletten worden meer in het algemeen beschreven in WO 94/06416 (Jagotec AG) . Verdere tweelagige tabletten die clavulaninezuur en amoxycilline omvatten worden beschreven in WO 98/05305 (Quadrant Hol-25 dings Ltd). In dergelijke tabletten omvat een eerste laag amoxycilline en omvat een tweede laag clavulanaat en het excipiënt trehalose, om het clavulanaatbestanddeel te stabiliseren.
Bovendien beschrijft WO 95/28148 (SmithKline Bee-30 cham) amoxycilline/kaliumclavulanaat tabletformuleringen met een kern die amoxycilline en kaliumclavulanaat bevat bekleed met een afgiftevertragend middel en omgeven door 10149 15 η 4 een buitenste deklaag van amoxycilline en kaliumclavula-naat. Het afgifte vertragende middel is een enterische bekleding, zodat er een onmiddellijke afgifte van de in-houd van de buitenste kern is, gevolgd door een tweede 5 fase uit de kern welke is vertraagd totdat de kern de darm bereikt. Verder beschrijft WO 96/04908 (SmithKline Beecham) amoxycilline/kaliumclavulanaat tabletformulerin-gen welke amoxycilline en kaliumclavulanaat in een matrix omvatten, voor onmiddellijke afgifte, en granules in een 10 vertraagde afgiftevorm die amoxycilline en kaliumclavulanaat omvatten. Dergelijke granules zijn bekleed met een enterische bekleding, zodat afgifte wordt vertraagd totdat de granules de arm bereiken. WO 96/04908 (SmithKline Beecham) beschrijft amoxycilline/kaliumclavulanaat ver-15 traagde of onderhouden afgifte formuleringen gevormd uit granules welke een kern hebben die amoxycilline en kaliumclavulanaat omvatten, omgeven door een laag die amoxycilline omvat. WO 94/27557 (SmithKline Beecham) beschrijft geregelde afgifte formuleringen van amoxycilline 20 en clavulaninezuur bereid met behulp van een hydrofoob wasachtig materiaal dat vervolgens wordt onderworpen aan thermische infusie.
Geregelde afgifte formuleringen die amoxycilline omvatten zijn door verscheidene groepen beschreven. Aldus 25 beschrijven Arancibia c.s. ((Int J of Clin Pharm, Ther en Thox, 1987, 25, 97-100) de farmacokinetische eigenschap pen en biologische beschikbaarheid van een geregelde afgifte formulering die 500 mg amoxycilline omvat. Geen verdere details van de formulering worden verschaft. De 30 formulering werd echter ontworpen om 21 tot 35 % tijdens de eerste 60 minuten, 51 tot 66 % na 4 uur, 70 tot 80 % na 6 uur, 81 tot 90 % na 8 uur en meer dan 94 % na 12 uur tO 1 4 915 5 af te geven. Zij vonden echter weinig, indien enige, correlatie tussen de in vitro oplossingssnelheid en het far-macokinetische gedrag in het lichaam. Hilton c.s. (International Journal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79-88) be- 5 schreef een alternatieve geregelde afgifte tablet met een hydrofiele polymeermatrix en een gasafgiftesysteem, om drijfvermogen in de maag te verschaffen, om maagretentie-tijd te vergroten. Dit toonde geen voordeel ten opzichte van een conventionele capsuleformulering, waarbij biolo-10 gische beschikbaarheid wordt verminderd. Daarentegen beschreven Hilton c.s. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, 737-743) een 750 mg geregelde afgifte tablet die het enterische polymeer hydroxypropylcelluloseace-taatsuccinaat opneemt. Dit faalde echter enig voordeel te 15 tonen ten opzichte van een conventionele capsule. In het bijzonder werd de biologische beschikbaarheid verminderd tot 64,6 % vergeleken met dezelfde dosering verschaft in een capsule. Recenter hebben Hoffman c.s. (Journal of Controlled Release, 1998, 54, 29-37 en WO 98/22091) een 20 tablet beschreven omvattende 500 mg amoxycilline in een matrix die hydroxypropylmethylcellulose omvat, ontworpen om 50 % van de inhoud ervan af te geven in de eerste 3 uur en het geneesmiddelafgifteproces te voltooien gedurende 8 uur. Er werd gevonden dat de tijd boven MIC aan-25 zienlijk verlengd was, vergeleken met een capsuleformulering, maar niet genoeg voor een doseringstussenpoos van 12 uur. De discussie is in de context van een theoretische MIC van 0,2 μg/ml.
Een gedeelte van de uitdaging bij het verschaffen 30 van formuleringen van amoxycilline waarbij de geneesmid-delafgifte effectief wordt gemodificeerd (en een gemakkelijke uitleg voor het gebrek aan succes bij de reeds aan- 1014 9 15 6 gehaalde onderzoeken) is het relatief nauwe venster voor absorptie van het geneesmiddel in de dunne darm en de relatief korte halfwaardetijd van het geneesmiddel. Verder maakt de snelle eliminering van amoxycilline (uitschei-5 dingshalfwaardetijd is 1,3 uur) het moeilijk om serumni-veaus te handhaven omdat uitscheiding uit het lichaam zeer snel is.
In bestaande tabletformuleringen die amoxycilline en kaliumclavulanaat omvatten, is amoxycilline aanwezig in 10 de vorm van amoxycillinetrihydraat, omdat de toepassing van deze vorm tabletten met grotere opslagstabiliteit verschaft dan die waarbij amoxycilline aanwezig is als natriumamoxycilline (zie GB 2 005 538, Beecham Group
Ltd) . Natriumamoxycilline wordt echter toegepast als het 15 amoxycillinebestanddeel in bestaande formuleringen van amoxycilline en kaliumclavulanaat aangepast voor IV-toediening. De toegepaste vorm van natriumamoxycilline is een gesproeidroogde vorm. Bovendien beschrijft EP 0 131 147-A1 (Beecham Group plc) een verdere vorm van natrium-20 amoxycilline, zogenaamd "kristallijn natriumamoxycilli-ne". Een verdere werkwijze voor het bereiden van zouten van amoxycilline, waaronder natriumamoxycilline, wordt beschreven in WO 99/62910 (SmithKline Beecham). Natriumamoxycilline is relatief wateroplosbaar in vergelijking 25 met amoxycillinetrihydraat.
Formuleringen die clavulaninezuur en een farmaceutisch aanvaardbaar organisch zuur of een zoutachtig derivaat daarvan omvatten, bijvoorbeeld calciumcitraat, zijn in WO 96/07408 (SmithKline Beecham) beschreven. In derge-30 lijke formuleringen wordt gepostuleerd dat de aanwezigheid van het calciumcitraat zou helpen de maag- en darm- 10 1 49 15 7 intolerantie verbonden met orale dosering van clavula-naathoudende producten te onderdrukken.
Verder beschrijft US octrooischrift nr. 5 051 262 (Elan Corp) de opname van een organisch zuur in een gemo-5 dificeerde afgifte formulering, om een micro-omgeving te verschaffen waarbij de lokaal gemodificeerde pH helpt om het actieve ingrediënt tegen afbraak te beschermen.
Zorgwekkend is de toenemende resistentie van patho-gene organismen, zoals die gevonden in infecties van het 10 ademhalingskanaal, tegen anti-infectieve middelen zoals amoxycilline/kaliumclavulanaat, in het bijzonder genees-middelresistente S pneumoniae. Verhoogde resistentie tegen penicilline van S pneumoniae (ten gevolge van gemodificeerde penicilline bindende proteïnen) is ontwikkeld 15 rond de wereld en tast klinische uitkomsten aan (zie bijvoorbeeld Applebaum P C, Ped Inf Dis J, 1996, 15(10), 932-9). Deze penicilline-resistente S pneumoniae (PRSP) zijn ook "DRSP" genoemd omdat deze dikwijls verminderde gevoeligheid niet alleen voor penicilline maar ook voor 20 een ruimer traject aan antimicrobiologische categorieën vertonen, waaronder macroliden, azaliden, beta-lactamen, sulfonamiden en tetracyclinen. Amoxycilline (met of zonder clavulanaat), samen met sommige van de nieuwere chi-nolonen, is onder de meest actieve orale geneesmiddelen 25 tegen de in toenemende mate resistente isolaten van S pneumoniae gebleven, gebaseerd op zowel MIC-niveaus als farmacokinetische eigenschappen van deze verbindingen. Maten van resistentie (en MICs) zijn echter doorgegaan met toenemen. Penicillineresistentie in S. pneumoniae kan 30 worden bepaald volgens criteria ontwikkeld door de National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), als volgt: gevoelige stammen hebben MICs van □ 0,06 1014915 8 μς/ιτιΐ, gematigde bestendigheid is gedefinieerd als een MIC in het traject 0,12 tot 1,0 μg/ml terwijl penicilli-neresistentie is gedefinieerd als een MIC f3 2 μg/Iαl. Verder is gevonden dat zo'n 10 % pneumococci nu een amoxy-5 cilline MIC van 2 μg/ml hebben.
Er is dientengevolge een behoefte om nieuwe formuleringen van amoxycilline/clavulanaat te verschaffen die het bekende veiligheidsprofiel en brede spectrum combineren met verbeterde activiteit tegen DRSP, waaronder PRSP, 10 met hogere MICs in empirische behandeling van ademha-lingsweginfecties waar S pneumoniae, H influenzae en M catarrhalis waarschijnlijke pathogenen zijn.
Voor β-lactamen, waaronder amoxycilline, wordt ingezien dat de tijd boven minimale remmende'concentratie (T 15 > MIC) de farmacodynamische parameter is die het meest is gerelateerd aan werkzaamheid. Voor een verscheidenheid aan β-lactamen wordt een bacteriologische mate van behandeling van 85 tot 100 % bereikt als serumconcentraties de MIC overschrijden gedurende meer dan ongeveer 40 % van 20 het doseringsinterval (Craig en Andes, Ped Inf Dis J, 1996, 15, 255-259). Voor een doseringsinterval van 12 uur is dit ongeveer 4,8 uur.
Een verdere parameter die van belang kan zijn is de verhouding van de maximale plasmaconcentratie (Cmax) tot 25 de MIC-waarde, omdat deze gerelateerd kan zijn aan het vermogen om te selecteren voor resistentie. Een te lage verhouding kan de ontwikkeling van resistente stammen bevorderen. Bij voorkeur is de plasma Cmax-waarde goed boven de MIC-waarde, bijvoorbeeld ten minste tweemaal, met meer 30 voorkeur ten minste driemaal, met de meeste voorkeur ten minste viermaal, de MIC-waarde.
1014919 9
In een klinisch onderzoek met behulp van de bestaande Augmentin 875/125 mg tablet, werd gevonden dat, indien gedoseerd in intervals van 12 uur, de tijd boven MIC ongeveer 40 % was voor een MIC van 2 μg/ml maar slechts on-5 geveer 30 % voor een MIC van 4 pg/ml. De bestaande Augmentin 875/125 mg tablet heeft een Cmaj;-waarde van 11,6±2,8 μg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52e uitgave, 1998, 2802).
Gebaseerd op de voorgaande overwegingen is er een 10 voortgaande behoefte om nieuwe dosisregiems voor amoxy-cilline/clavulanaat te verschaffen die geoptimaliseerde farmacokinetische profielen voor aan amoxycilline geven en de biologische beschikbaarheid van clavulanaat niet tegenwerken, zodat therapie wordt gemaximaliseerd, in het 15 bijzonder tegen meer resistente bacteriën terwijl de (verdere) ontwikkeling van resistentie wordt geminimaliseerd. Er is nu gevonden dat dit kan worden bereikt met behulp van hogere doses amoxycilline dan eerder overwogen.
20 Dienovereenkomstig verschaft in een eerste aspect de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het behandelen van bacteriële infecties in mensen welke omvat het oraal toedienen daaraan van een therapeutisch effectieve hoeveelheid amoxycilline en kaliumclavulanaat zodanig dat de 25 hoeveelheid amoxycilline in het traject van 1900 tot 2600 mg, bij voorkeur 1950 tot 2550 mg is, en de hoeveelheid kaliumclavulanaat zodanig is dat de gewichtsverhouding van amoxycilline tot clavulanaat 2:1 tot 20:1, bij voorkeur 7:1 tot 20:1, met meer voorkeur 14:1 tot 20:1 is, 30 bij intervals van ongeveer 12 uur.
10 1 49 15 10
Bij voorkeur verschaft het dosisregiem een gemiddelde plasmaconcentratie van amoxycilline van 4 μ5/ιη1 gedurende ten minste 4,4 uur, bij voorkeur ten minste 4,6 uur, met meer voorkeur ten minste 4,8 uur, met de meeste 5 voorkeur gedurende ongeveer 6 uur of langer.
Met meer voorkeur verschaft het dosisregiem een gemiddelde plasmaconcentratie van amoxycilline van 8 μg/ml gedurende ten minste 4,4 uur, met meer voorkeur ten minste 4,6 uur, met de meeste voorkeur ten minste 4,8 uur.
10 Bij voorkeur verschaft het dosisregiem een gemiddel de maximale plasmaconcentratie (Cn, ax) van amoxycilline welke ten minste 8 μg/ml, bij voorkeur ten minste 12 μς/πιΐ, met nog meer voorkeur ten minste 14 μg/ml, met de meeste voorkeur ten minste 16 μg/ml is.
15 Bij voorkeur worden de gemiddelde plasmaconcentratie van amoxycilline en de gemiddelde maximale plasmaconcentratie van amoxycilline gemeten na orale toediening van een formulering die amoxycilline omvat bij het begin van een lichte maaltijd.
20 In een verder aspect verschaft de onderhavige uit vinding een werkwijze voor het behandelen van bacteriële infecties in mensen welke omvat het toedienen daaraan van een therapeutisch effectieve hoeveelheid amoxycilline en kaliumclavulanaat zodanig dat de hoeveelheid amoxycilline 25 in het traject is van 1400 tot 1900 mg, bij voorkeur 1500 tot 1900 mg, en de hoeveelheid kaliumclavulanaat zodanig is dat de gewichtsverhouding van amoxycilline tot clavu-lanaat 2:1 tot 14:1, bij voorkeur 7:1 tot 14:1, met meer voorkeur 12:1 tot 14:1 is, in intervallen van ongeveer 12 30 uur, zodanig dat het dosisregiem een gemiddelde plasmaconcentratie van amoxycilline verschaft van 4 μg/ml gedu- 10149 15 11 rende ten minste 4,4 uur, bij voorkeur ten minste 4,6 uur, met meer voorkeur ten minste 4,8 uur, met de meeste voorkeur gedurende ongeveer 6 uur of langer; met meer voorkeur een gemiddelde plasmaconcentratie van amoxycil-5 line van 8 μg/ml gedurende ten minste 4,4 uur, met meer voorkeur ten minste 4,6 uur, met de meeste voorkeur ten minste 4,8 uur, en een gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) van amoxycilline welke ten minste 8 μg/ml, bij voorkeur ten minste 12 μg/ml, met nog meer voorkeur 10 ten minste 14 μg/ml, met de meeste voorkeur ten minste 16 μg/ml is.
Bacteriële infecties ontvankelijk voor de onderhavige uitvinding omvatten infecties veroorzaakt door de organismen S pneumoniae (waaronder geneesmiddelresistente S 15 pneumoniae (DRSP), bijvoorbeeld penicillineresistente S pneumoniae (PRSP)), en/of de β-lactamase producerende ademhalingswegpathogenen, zeer met name H influenzae en M catarrhalis, zoals ademhalingsweginfecties, waaronder publiek verkregen pneumoniae (CAP), acute irritaties van 20 chronische bronchitis (AECB) en acute bacteriële sinusitis (ABS), waarbij de hogere breekpunten bereikbaar door het verbeterde farmacokinetische profiel bijzonder voordelig zullen zijn vergeleken met bestaande anti-bacteriële middelen. De meeste ademhalingsinfecties bij 25 buitenpatiënten worden veroorzaakt door of S pneumoniae en/of de β-lactamase producerende bacteriën en worden empirisch behandeld dus is er een voortgaande behoefte aan een behandelingsmethode, zoals de onderhavige uitvinding, die een spectrum van activiteit verschaft die al derge-30 lijke pathogenen dekt. De duur van de therapie zal in het algemeen tussen 7 en 14 dagen zijn, in het algemeen 7 da- (10149 15 12 gen voor indicaties zoals acute irritaties van chronische bronchitis maar 10 dagen voor acute bacteriële sinusitis. In het algemeen zijn de dosisregiems ontworpen voor volwassen patiënten in plaats van kindergeneeskundige pati-5 enten.
De term "amoxycilline" wordt in het algemeen toegepast om amoxycilline of een basisch zout daarvan aan te duiden, in het bijzonder amoxycillinetrihydraat en (gekristalliseerd) natriumamoxycilline, zonder onderscheid 10 en tenzij anderszins aangeduid.
Tenzij anderszins aangeduid betreffen gewichten van amoxycilline en (kalium)clavulanaat)) de equivalentge-wichten van de overeenkomstige vrije zuren. Bovendien zal worden begrepen dat in de praktijk gewichten van amoxy-15 cilline en clavunalaat die moeten worden opgenomen in een formulering verder zullen worden bij gesteld, volgens conventionele praktijk, om rekening te houden met de kracht van het amoxycilline en clavulanaat.
In een eerste uitvoeringsvorm kan een dosering van 20 amoxycilline van 1900 tot 2600 mg en een overeenkomstige hoeveelheid kaliumclavulanaat worden geleverd uit een onmiddellijke afgifte formulering. Dienovereenkomstig verschaft in een verder aspect de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het behandelen van bacteriële infecties in 25 mensen welke omvat het toedienen daaraan van een therapeutisch effectieve hoeveelheid amoxycilline en kalium-clavulanaat zodanig dat de hoeveelheid amoxycilline in het traject is van 1900 tot 2600, bijvoorbeeld 1950 tot 2550 mg, en de hoeveelheid kaliumclavulanaat zodanig is 30 dat de gewichtsverhouding van amoxycilline tot clavunalaat 2:1 tot 20:1, bij voorkeur 7:1 tot 20:1, met meer voorkeur 14:1 tot 20:1 is, in intervallen van ongeveer 12 10149 15 ' 13 uur, waarbij de dosis wordt afgeleverd uit een onmiddellijke formulering.
Zoals hierin gebruikt betreft de term "onmiddellijke afgifte" de afgifte van het grootste gedeelte van het ac-5 tieve materiaalgehalte binnen een relatief korte tijd, bijvoorbeeld binnen 1 uur, bij voorkeur binnen 30 minuten, na orale inname. Voorbeelden van dergelijke onmiddellijke afgifte formuleringen omvatten conventionele sliktabletten, dispergeerbare tabletten, kauwbare tablet-10 ten, enkelvoudige dosis sachets en capsules.
Representatieve doseringen omvatten respectievelijk 2000/125, 2250/125 en 2500/125 mg amoxycilline en kalium-clavulanaat. Een voorkeursdosering is 2000/125 mg amoxycilline en kaliumclavulanaat.
15 De dosering in een onmiddellijke afgifte formulering kan worden verschaft als een enkelvoudige tablet, bijvoorbeeld een dispergeerbare tablet, een kauwbare tablet welke ook bruisend en/of dispergeerbaar kan zijn, een enkelvoudige dosis capsule of een enkelvoudige dosis sa-20 chet, die bijvoorbeeld 2000, 2250 of 2500 mg amoxycilline en 125 mg kaliumclavulanaat omvat. Ook kan de dosering uit een aantal kleinere tabletten of capsules worden gevormd, bijvoorbeeld 2, 3 of 4, waarvan sommige hetzelfde kunnen zijn en waarvan sommige amoxycilline alleen en 25 geen kaliumclavulanaat kunnen omvatten. Zulke representatieve kleinere tabletten omvatten sliktabletten, dispergeerbare tabletten en kauwbare tabletten welke ook bruisend en/of dispergeerbaar kunnen zijn. Derhalve kan bijvoorbeeld een dosering van 2000 mg amoxycilline en 125 mg 30 kaliumclavulanaat worden verschaft door een combinatie van drie tabletten die elk 500 mg amoxycilline omvatten en één tablet die 500 amoxycilline en 125 mg kaliumclavu- 10149 15 ' 14 lanaat omvat. Ook kan een dergelijke dosering worden verschaft met behulp van twee tabletten die elk 1000/62,5 mg amoxycilline/kaliumclavulanaat omvatten. Bovendien kan een dosering van 2250 mg amoxycilline en 125 mg kalium-5 clavulanaat worden verschaft door een combinatie van vier tabletten omvattende 500 mg amoxycilline en één tablet omvattende 250 mg amoxycilline en 125 mg kaliumclavula-naat of twee tabletten omvattende 875 mg amoxycilline en één tablet 500 mg amoxycilline en 125 mg kaliumclavula-10 naat. Verder kan een dosering van 2500 mg amoxycilline en 125 mg kaliumclavulanaat worden verschaft door een combinatie van vier tabletten die 500 mg amoxycilline omvatten en één tablet die 500 mg amoxycilline en 125 mg kaliumclavulanaat omvat. Tabletten die 500 en 875 mg amoxycil-15 line en 250/125, 500/125 en 875/12 mg amoxycilli ne/kaliumclavulanaat omvatten zijn reeds commercieel verkrijgbaar.
Er zal worden begrepen dat onmiddellijke afgifte tabletten die 1000/62,5 mg omvatten nieuw zijn. Dienover-20 eenkomstig verschaft in een verder aspect de onderhavige uitvinding een onmiddellijke afgifte farmaceutische ta-bletformulering die 1000 mg ± 5 % amoxycilline en 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanaat omvat, in een nominale verhouding van ongeveer 16:1, in combinatie met farmaceutisch aan-25 vaardbare excipiënten of dragers. Onmiddellijke afgifte tabletten die 1000/62,5 mg omvatten kunnen gemakkelijk worden bereid door het aanpassen van eerder beschreven samenstellingen voor 875/125 en 1000/125 mg tabletten (zie bijvoorbeeld WO 95/28927 en WO 98/35672, SmithKline 30 Beecham).
Er zal ook worden begrepen dat onmiddellijke afgifte enkelvoudige dosering sachets die 2000/125 mg, 2250/125 10149 15 15 mg of 2500/125 mg, of de overeenkomstige halve hoeveelheden daarvan omvatten, nieuw zijn. Dienovereenkomstig verschaft in een verder aspect de onderhavige uitvinding een onmiddellijke afgifte farmaceutische formulering in de 5 vorm van een enkelvoudige dosis sachet omvattende 2000, 2250 of 2500 mg ± 5 % amoxycilline en 125 mg ± 5 % kali-umclavulanaat, in een nominale verhouding van respectievelijk ongeveer 16:1, 18:1 of 20:1, of de overeenkomstige halve hoeveelheden daarvan, in combinatie met farmaceu-10 tisch aanvaardbare excipiënten of dragers. Dergelijke sachets kunnen gemakkelijk worden bereid door aanpassen van eerder beschreven samenstellingen voor 875/125 en 1000/125 mg sachets (zie bijvoorbeeld WO 92/19277 en WO 98/35672, SmithKline Beecham).
15 Er zal verder worden begrepen dat onmiddellijke afgifte kauwbare tabletten die 2000, 2250 of 2500/125 mg omvatten nieuw zijn. Dienovereenkomstig verschaft in een verder aspect de onderhavige uitvinding een onmiddellijke afgifte farmaceutische formulering in de vorm van een 20 kauwbare, eventueel bruisende, tablet die 2000, 2250 of 2500 mg amoxycilline en 125 mg ± 5 % kaliumclavulanaat omvat, in een nominale verhouding van ongeveer 16:1, 18:1 of 20:1, respectievelijk, of de overeenkomstige halve hoeveelheden daarvan, in combinatie met een kauwbare ba-25 sis en, indien bruisend, een schuimkoppel, en andere farmaceutisch aanvaardbare excipiënten of dragers. Dergelijke kauwbare tabletten kunnen gemakkelijk worden bereid door aanpassen van eerder beschreven samenstellingen voor kauwbare tabletten die amoxycilline en kaliumclavulanaat 30 omvatten (zie bijvoorbeeld EP-A-0 396 335), Beecham Group en WO 98/35672, SmithKline Beecham).
1014 9 15 16
In een tweede uitvoeringsvorm kan een dosis amoxy-cilline van 1900 tot 2600 mg en een overeenkomstige hoeveelheid kaliumclavulanaat worden afgeleverd uit een gemodificeerde afgifte formulering. Dienovereenkomstig ver-5 schaft in een verder aspect de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het behandelen van bacteriële infecties in mensen welke omvat het toedienen daaraan van een therapeutisch effectieve hoeveelheid amoxycilline en kaliumclavulanaat zodanig dat de hoeveelheid amoxycilline in 10 het traject is van 1900 tot 2600 mg, bij voorkeur 1950 tot 2550 mg, en kaliumclavulanaat aanwezig is in een evenredige hoeveelheid zodanig dat de gewichtsverhouding van amoxycilline tot kaliumclavulanaat 2:1 tot 20:1, bij voorkeur 7:1 tot 20:1, met meer voorkeur 14:1 tot 20:1 15 is, in intervallen van ongeveer 12 uur, waarbij de dosis wordt geleverd uit een gemodificeerde afgifte formulering.
In een derde uitvoeringsvorm kan een dosis van amoxycilline van 1400 tot 1900 mg en een overeenkomstige 20 hoeveelheid clavulanaat worden geleverd uit de gemodificeerde afgifte formulering. Dienovereenkomstig verschaft in een verder aspect de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het behandelen van bacteriële infecties in mensen welke omvat het toedienen daaraan van een thera-25 peutisch effectieve hoeveelheid amoxycilline en kaliumclavulanaat zodanig dat de hoeveelheid amoxycilline in het traject is van 1400 tot 1900 mg, bij voorkeur 1500 tot 1900 mg, en kaliumclavulanaat aanwezig is in een evenredige hoeveelheid zodanig dat de gewichtsverhouding 30 van amoxycilline tot clavulanaat 2:1 tot 14:1, bij voorkeur 7:1 tot 14:1, met meer voorkeur 12:1 tot 14:1 is in lÏO 1 4 9 15
V
17 intervallen van ongeveer 12 uur, waarbij de dosis wordt geleverd uit een gemodificeerde afgifte formulering.
Zoals hierin gebruikt betreft de term "gemodificeerde afgifte" een afgifte van geneesmiddelsubstantie uit 5 een farmaceutische formulering welke in een geringere snelheid is dan uit een onmiddellijke afgifte formulering zoals een conventionele sliktablet of capsule en een onmiddellijke afgiftefase en een langzame afgifte fase kan omvatten. Gemodificeerde afgifte formuleringen zijn alge-10 meen bekend in de techniek, zie bijvoorbeeld Remington: The Science and Practice of Pharmacy, negentiende uitgave, 1995, Mack Publishing Co, Pennsylvania, USA.
Bij voorkeur worden de gemodificeerde afgifte formuleringen volgens de onderhavige uitvinding zodanig gefor-15 muleerd dat de afgifte van amoxycilline overwegend wordt bewerkstelligd door de maag en dunne darm, zodat absorptie door de specifieke amoxycilline absorptieplaats in de dunne darm wordt gemaximaliseerd. Bij voorkeur is het amoxycilline afgifteprofiel opgemaakt uit een bijdrage 20 uit een onmiddellijke afgiftebestanddeel welke vervolgens wordt aangevuld en uitgebreid door een doorgaande bijdrage uit een langzame afgifte bestanddeel. Bij voorkeur wordt kaliumclavulanaat in hoofdzaak onmiddellijk uit de formulering afgegeven, als de formulering de maag be-25 reikt, en wordt daaruit geabsorbeerd, waardoor het risico van afbraak door langdurige blootstelling aan de maag wordt geminimaliseerd. Dergelijke formuleringen worden bij voorkeur zodanig geformuleerd dat de afgifte van amoxycilline en kaliumclavulanaat overwegend optreedt 30 binnen 3 uur van inname van de formulering.
In het algemeen zal een dosis 125 mg kaliumclavulanaat verschaffen, de hoeveelheid goedgekeurd in bestaande Bö 1 4 9 15 18 regiems waar een geringere hoeveelheid amoxycilline wordt toegediend.
Representatieve gemodificeerde afgiftedoseringen omvatten respectievelijk 1500/125, 1750/125 en 2000/125 mg 5 amoxycilline en kaliumclavulanaat. Een voorkeursdosis is 2000/125 mg amoxycilline en kaliumclavulanaat.
De dosering in een gemodificeerde afgifte formulering kan gemakkelijk worden verschaft als een aantal sliktabletten of capsules, bijvoorbeeld twee, drie of 10 vier, waarvan sommige hetzelfde kunnen zijn en waarvan sommige alleen amoxycilline en geen kaliumclavulanaat kunnen omvatten. Derhalve kan bijvoorbeeld een dosis van 2000 mg amoxycilline en 125 mg kaliumclavulanaat worden verschaft door twee tabletten die elk 1000/62,5 amoxycil-15 line/kaliumclavulanaat omvatten, één tablet die 1000 mg amoxycilline en één tablet die 1000/125 mg amoxycilli-ne/kaliumclavulanaat omvat, twee tabletten die elk 500 mg amoxycilline omvatten en één tablet die 1000/125 mg amoxycilline/kaliumclavulanaat omvat of vier tabletten 20 die elk 500/32,25 mg amoxycilline/kaliumclavulanaat omvatten. Bovendien kan een dosering van 17 50 mg amoxycilline en 125 kaliumclavulanaat worden verschaft door twee tabletten die elk 875/62,5 mg amoxycilline/kaliumclavulanaat omvatten of één tablet die 875 mg amoxycilline omvat 25 en één tablet die 875/125 mg amoxycilline/kaliumclavulanaat omvat. Een voorkeurstablet omvat 1000/62,5 mg amoxycilline/kaliumclavulanaat .
De dosis in een gemodificeerde afgifte formulering kan ook worden verschaft als een enkelvoudige tablet. 30 Vanwege de hoeveelheden geneesmiddelsubstantie die worden toegepast, zou dit bij voorkeur anders zijn dan een slik-tablet, bijvoorbeeld een dispergeerbare tablet of een 10 149 15 19 kauwbare tablet welke ook bruisend en/of dispergeerbaar kan zijn of een dispergeerbare tablet. Een enkelvoudige eenheidsdosering kan ook geschikt worden verschaft als een enkelvoudige doseringssachet. Er zal worden begrepen 5 dat de dosering ook kan worden verschaft als een aantal kleinere niet-sliktabletten of sachets, bijvoorbeeld 2 x 1000/62, 5 mg of 4 x 500/32,25 mg amoxycilline/kalium-clavulanaat.
Bij voorkeur wordt, bij de gemodificeerde afgifte 10 formulering, alle kaliumclavulanaat verschaft in een onmiddellijke afgiftefase terwijl amoxycilline wordt verschaft in zowel een onmiddellijke afgifte- als een langzame afgifte fase.
Dienovereenkomstig verschaft in een verder aspect de 15 onderhavige uitvinding een gemodificeerde afgifte farmaceutische formulering die amoxycilline en kaliumclavulanaat omvatten in de verhouding van 2:1 tot 20:1, bij voorkeur 7:1 tot 20:1, met meer voorkeur 12:1 tot 20:1, met de meeste voorkeur 14:1 tot 16:1 waarbij alle kalium-20 clavulanaat en een eerste deel amoxycilline worden geformuleerd met farmaceutisch aanvaardbare excipiënten welke onmiddellijke afgifte van het kaliumclavulanaat en het eerste deel van amoxycilline mogelijk maken, om een onmiddellijke afgiftefase te vormen, en verder een tweede 25 deel amoxycilline omvat geformuleerd met farmaceutisch aanvaardbare excipiënten welke langzame afgifte van het tweede gedeelte amoxycilline mogelijk maakt, om een langzame afgifte fase te vormen.
Zoals hierin gebruikt, betreft de term * langzame af-30 gifte" de geleidelijke maar continue of onderhouden afgifte over een relatief langdurige periode van het actieve materiaalgehalte (in dit geval amoxycilline) na orale 1014915 20 inname en welke start als de formulering de maag bereikt en start te desintegreren/op te lossen. De afgifte zal voortgaan gedurende een tijdsperiode en kan voortgaan totdat en nadat de formulering de darm bereikt. Dit kan 5 worden gecontrasteerd met de term "vertraagde afgifte" waarbij afgifte van het actieve middel niet onmiddellijk start als de formulering de maag bereikt maar gedurende een tijdsperiode wordt vertraagd, bijvoorbeeld tot de formulering de darm bereikt als de toenemende pH wordt 10 toegepast om afgifte van de actieve vorm van de formulering teweeg te brengen.
Bij voorkeur heeft de gemodificeerde afgifte formulering een in vitro oplossingsprofiel waarbij 45 tot 65 %, bij voorkeur 45 tot 55 % van het amoxycillinegehalte 15 binnen 30 min wordt opgelost; verder waarbij 50 tot 75 %, bij voorkeur 55 tot 65 % van het amoxycillinegehalte binnen 60 min wordt opgelost; verder waarbij 55 tot 85 %, bij voorkeur 60 tot 70 % van het amoxycillinegehalte binnen 120 min wordt opgelost; verder waarbij 70 tot 95 %, 20 bij voorkeur 75 tot 85 % van het amoxycillinegehalte binnen 180 min wordt opgelost; en verder waarbij 70 tot 100 %, bij voorkeur 75 tot 100 % van het amoxycillinegehalte binnen 240 min wordt opgelost. In vergelijking lost een conventionele, onmiddellijke afgifte amoxycillinetablet 25 binnen 30 minuten in hoofdzaak volledig op. Het oplossingsprofiel kan worden gemeten in een standaard oplos-singsbepaling, bijvoorbeeld <711> Oplossingstest, Apparaat 2, verschaft in USP 23, 1995, bij 37,0 ± 0,5°C, met behulp van gedeïoniseerd water (900 ml) en een peddel-30 snelheid van 75 rpm.
Bij voorkeur heeft de gemodificeerde afgifte formulering een tweefaseprofiel in vivo betreffende amoxycil- .10 149 15 21 line, dat een aanvankelijke uitbarsting uit de onmiddellijke afgiftefase is om een aanvaardbare Cmax-waarde te verschaffen, aangevuld door een verdere bijdrage uit de langzame afgifte fase, om de T>MIC parameter tot een aan-5 vaardbare waarde uit te breiden.
Bij voorkeur verschaft de gemodificeerde formulering een ’“oppervlak onder de kromme" (AUC) waarde welke in hoofdzaak vergelijkbaar is met, bijvoorbeeld ten minste 80 %, bij voorkeur ten minste 90 %, met meer voorkeur on-10 geveer 100 %, van die van de overeenkomstige dosering van amoxycilline genomen als een conventionele (onmiddellijke afgifte formulering), gedurende dezelfde doseringsperio-de, waardoor de absorptie van het amoxycillinebestanddeel uit het langzame afgifte bestanddeel wordt gemaximali-15 seerd.
Het farmacokinetische profiel voor een dosering volgens de onderhavige uitvinding kan gemakkelijk worden bepaald uit een enkelvoudige dosis onderzoek van de biologische beschikbaarheid in menselijke vrijwilligers. Plas-20 maconcentraties van amoxycilline kunnen dan gemakkelijk worden bepaald in bloedmonsters genomen uit patiënten volgens werkwijzen algemeen bekend en gedocumenteerd in de techniek.
Representatieve gemodificeerde afgifte formuleringen 25 omvatten een tablet, waaronder sliktabletten, dispergeer-bare tabletten, kauwbare tabletten welke ook bruisend en/of dispergeerbaar kunnen zijn en een capsule, granules of een sachet, in het algemeen een sliktablet.
Representatieve gemodificeerde afgifte formuleringen 30 met een onmiddellijke en langzame afgiftefase verschaffen een eenheidsdosering in het traject van 700 tot 1300 mg, bij voorkeur 950 tot 1300 mg, amoxycilline, bijvoorbeeld 10 1 4 9 15 22 eenheidsdoseringen van 1000, 875 en 750/62,5 mg amoxycil-line/clavulanaat. Ook, en als de fysische grootte van de dosisvorm niet een probleem is, kan de eenheidsdosering de gehele dosis verschaffen, bijvoorbeeld een enkelvoudi-5 ge dosis sachet, kauwbare tablet of dispergeerbare tablet kan omvatten 1400 tot 2600 mg, bij voorkeur 1900 tot 2600 mg amoxycilline, bijvoorbeeld eenheidsdoseringen van 2000, 1750 en 1500/125 mg amoxycilline/clavulanaat. Er zal worden begrepen dat dergelijke 1000, 875 en 750/62,5 10 mg formuleringen nieuw zijn.
Dienovereenkomstig verschaft in een verder aspect de onderhavige uitvinding een farmaceutische formulering met een onmiddellijke afgiftefase en een langzame afgifte fase en omvattende: 15 (a) een eenheidsdosering in het traject 700 tot 1300 mg, bij voorkeur 950 tot 1300 mg, amoxycilline, en een overeenkomstige hoeveelheid kaliumclavulanaat, in een nominale verhouding van ongeveer 16:1, 14:1 of 12:1, bij voorbeeld eenheidsdoseringen van respectievelijk 1000, 20 875 of 750 mg ± 5 ?> amoxycilline en 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanaat of (b) een eenheidsdosering in het traject 1400 tot 2600 mg, bij voorkeur 1900 tot 2600 mg, amoxycilline, en een overeenkomstige hoeveelheid kaliumclavulanaat in een 25 nominale verhouding van ongeveer 16:1, 14:1 of 12:1, bijvoorbeeld eenheidsdoseringen van respectievelijk 2000, 1750 of 1500 mg ± 5 % amoxycilline en 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanaat, in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare excipi-30 enten of dragers.
Bij voorkeur is de verhouding van amoxycilline in de onmiddellijke en langzame afgifte fasen van 3:1 tot 1:3,
10 149JS
23 met meer voorkeur van 2:1 tot 2:3, met nog meer voorkeur 3:2 tot 1:1. Representatieve verhoudingen omvatten ongeveer 2:1, 9:7 of 1:1. Het is nuttig gevonden om een overmaat aan amoxycilline toe te passen in de onmiddellijke 5 afgiftefase, om een adequate C1MS-waarde te verzekeren.
Bij de gemodificeerde afgifte formuleringen volgens de onderhavige uitvinding kan het gedeelte aan amoxycilline dat onmiddellijk wordt afgegeven worden verschaft als amoxycillinetrihydraat of een basisch zout daarvan, 10 bijvoorbeeld kalium- of natriumamoxycilline, bij voorkeur (gekristalliseerd) natriumamoxycilline of een mengsel daarvan, bij voorkeur amoxycillinetrihydraat; terwijl het gedeelte aan amoxycilline dat langzaam wordt afgegeven wordt verschaft als amoxycillinetrihydraat of een basisch 15 zout daarvan, bijvoorbeeld kalium- of (gekristalliseerd) natriumamoxycilline of een mengsel daarvan, bij voorkeur (gekristalliseerd) natriumamoxycilline.
Bij voorkeur is de gemodificeerde afgifte formulering een tablet. In een gemodificeerde afgifte tablet die 20 de voorkeur heeft die 1000 mg amoxycilline en 62,5 mg ka-liumclavulanaat omvat, omvat de onmiddellijke afgiftefase ongeveer 563 mg ± 5 % amoxycillinetrihydraat en ongeveer 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanaat en de langzame afgifte fase ongeveer 538 mg ± 5 % amoxycilline, bij voorkeur als 25 (gekristalliseerd) natriumamoxycilline.
In een representatieve gemodificeerde afgifte tablet volgens de onderhavige uitvinding omvat de onmiddellijke afgiftefase ongeveer 438 amoxycilline, bij voorkeur amoxycillinetrihydraat en ongeveer 62,5 mg kaliumclavula-30 naat en de langzame afgifte fase ongeveer 438 mg amoxycilline, bij voorkeur (gekristalliseerd) natriumamoxycil- 101 49 15 24 line, hetgeen in totaal een 875/62,5 mg (14:1) tablet verschaft.
In een verder representatief tablet volgens de onderhavige uitvinding omvat de onmiddellijke afgiftefase 5 ongeveer 500 mg amoxycilline en ongeveer 62,5 mg kalium-clavulanaat en de langzame afgifte fase ongeveer 250 mg amoxycilline, bij voorkeur (gekristalliseerd) natrium-amoxycilline, hetgeen in totaal een 750/62,5 mg (12:1) tablet verschaft.
10 Er zal worden begrepen dat de toepassing van een mengsel van amoxycillinetrihydraat en natriumamoxycilline meer algemeen toepasbaar is ten opzichte van andere farmaceutische formuleringen die amoxycilline en kaliumcla-vulanaat omvatten.
15 Dienovereenkomstig verschaft in een verder aspect de onderhavige uitvinding een farmaceutische formulering omvattende amoxycilline en kaliumclavulanaat in een verhouding van 1:1 tot 30:1, bij voorkeur 2:1 tot 20:1, met meer voorkeur 12:1 tot 20:1, met nog meer voorkeur 14:1 20 tot 16:1, waarbij amoxycilline wordt verschaft als een mengsel van amoxycillinetrihydraat en natriumamoxycilline in een verhouding van 3:1 tot 1:3, met meer voorkeur van 2:1 tot 2:3, met nog meer voorkeur 3:2 tot 1:1. Bij voorkeur is natriumamoxycilline gekristalliseerd natrium-25 amoxycilline. Representatieve formuleringstypen omvatten tabletten, waaronder onmiddellijke afgifte- en gemodificeerde afgifte tabletten zoals hierin beschreven, alsmede andere vaste doseringsvormen zoals capsules, enkelvoudige dosering sachets en granules. Representatieve tabletten 30 omvatten die, omvattende 1000, 875, 500 en 250 mg amoxycilline en een overeenkomstig gewicht aan kaliumclavulanaat. Representatieve verhoudingen omvatten 4:1, 7:1, 10 1 49 15 25 8:1, 14:1 en 16:1 (amoxycilline:clavulanaat) . Bij voor keur bestaat, in gemodificeerde afgifte formuleringen volgens de onderhavige uitvinding, het amoxycilline in de onmiddellijke afgiftefase in hoofdzaak uit amoxycilline-5 trihydraat en bestaat het amoxycilline van de langzame afgifte fase in hoofdzaak uit natriumamoxycilline.
Voor een tabletformulering kunnen de onmiddellij keen langzame afgifte fasen worden in een aantal verschillende formats verschaft.
10 In een voorkeursaspect worden de onmiddellijke en langzame afgifte fasen verschaft als afzonderlijke lagen van een gelaagde tablet.
Dienovereenkomstig verschaft in een verder aspect de onderhavige uitvinding een gelaagde tabletformulering, 15 omvattende kaliumclavulanaat en amoxycilline in een onmiddellijke afgifte laag fase en amoxycilline in een langzame afgifte laag. De gelaagde tablet kan twee lagen hebben, of twee lagen plus één of meer barrièrelaag, alsmede een bekledingslaag. Zoals hierin gebruikt, betreft 20 de term ”'bilaag" een tablet bestaande uit een onmiddellijke afgifte en een langzame afgifte laag, eventueel met een bekledingslaag.
Een onmiddellijke afgifte laag kan bijvoorbeeld een laag zijn welke onmiddellijk of snel desintegreert en een 25 samenstelling heeft vergelijkbaar met die van bekende tabletten welke onmiddellijk of snel desintegreren. De laag kan bijvoorbeeld behalve het gehalte aan actief materiaal excipiënten omvatten, waaronder verdunningsmiddelen zoals microkristallijne cellulose; desintegratiemiddelen zoals 30 verknoopt polyvinylpyrrolidon (CLPVP), natriumzetmeelgly-collaat; samendrukhulpmiddelen zoals colloïdaal silicium-dioxide en microkristallijne cellulose; en smeermiddelen 1014915 26 zoals magnesiumstearaat. Een dergelijke onmiddellijke afgifte laag kan rond 60 tot 85 % (alle hierin gegeven percentages zijn op basis van gewichtspercentage tenzij anderszins vermeld) , bij voorkeur 70 tot 85 %, gehalte aan 5 actief materiaal, rond 10 tot 30 %, bij voorkeur 10 tot 20 % vulmiddelen/samendrukhulpmiddelen, en conventionele hoeveelheden desintegratiemiddelen en smeermiddelen, in het algemeen ongeveer 0,5 tot 3 %, enzovoorts omvatten.
Een alternatief type onmiddellijke afgifte laag kan 10 een zwelbare laag zijn met een samenstelling welke poly-mere materialen opneemt welke onmiddellijk en uitgebreid zwellen in contact met water of waterige media, om een waterdoordringbare maar relatief grote gezwollen massa te vormen. Gehalte aan actief materiaal kan onmiddellijk uit 15 deze massa worden geloogd.
Langzame afgifte lagen hebben een samenstelling welke amoxycilline omvat samen met een afgifte vertragend excipiënt dat langzame afgifte van amoxycilline mogelijk maakt. Geschikte afgifte vertragende excipiënten omvatten 20 pH-gevoelige polymeren, bijvoorbeeld polymeren gebaseerd op methacrylzuurcopolymeren zoals de Eudragit (handelsmerk) polymeer, bijvoorbeeld Eudragit L (handelsmerk) dat hetzij alleen hetzij met een weekmaker kan worden toegepast; afgifte vertragende polymeren welke een hoge mate 25 van zwelling hebben in contact met water of waterige media zoals de maaginhoud; polymere materialen welke een gel vormen na contact met water of waterige media; en polymere materialen welke zowel zwel- als geleringskenmer-ken hebben in contact met water of waterige media.
30 Afgifte vertragende polymeren welke een hoge mate van zwelling hebben omvatten, onder andere, verknoopte natriumcarboxymethylcellulose, verknoopte hydroxypropyl-
10 1 4 9 IS
27 cellulose, hoogmoleculair hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylamide, kaliummethacrylaatdivinylbenzeencopo-lymeer, polymethylmethacrylaat, verknoopt polyvinylpyrro-lidon, hoogmoleculaire polyvinylalcoholen enzovoorts.
5 Afgifte vertragende geleerbare polymeren omvatten methylcellulose, carboxymethylcellulose, laagmoleculair hydroxypropylmethylcellulose, laagmoleculaire polyvinylalcoholen, polyoxyethyleenglycolen, niet verknoopt po-lyvinylpyrrolidon, xanthaangom enzovoorts.
10 Afgifte vertragende polymeren die gelijktijdig zwel lende en gelerende eigenschappen bezitten omvatten hydroxypropylmethylcellulose met matige viscositeit en polyvinylalcoholen met matige viscositeit.
Een afgifte vertragend polymeer dat de voorkeur 15 heeft is xanthaangom, in het bijzonder een fijne zeef-fractie kwaliteit xanthaangom, bij voorkeur farmaceutische kwaliteit xanthaangom, 200 mesh, bijvoorbeeld het product Xantural 75 (ook bekend als Keltrol CR, handelsmerk, Monsanto, 800 N Lindbergh Boulevard, St Louis, MO 20 63167, USA) . Xanthaangom is een polysacharide dat na hy-dratatie een visceuze gellaag vormt rond de tablet waardoor het actieve middel moet diffunderen. Er is getoond dat hoe kleiner de deeltjesgrootte is, hoe langzamer de afgiftesnelheid is. Bovendien is de snelheid van afgifte 25 van geneesmiddelsubstantie afhankelijk van de toegepaste hoeveelheid xanthaangom en kan worden bijgesteld om het gewenste profiel te geven. Gecontroleerde afgifte formuleringen die 7,5 tot 25 % xanthaangom omvatten worden beschreven in EP 0 234 670-A (Boots Co plc). De voorkeurs-30 uitvoeringsvorm is een tablet die ibuprofen als de geneesmiddelsubstantie en 15-20 % xanthaangom omvat, welke eenmaal per dag wordt genomen.
101 4 919 28
Voorbeelden van andere polymeren welke kunnen worden toegepast omvatten Methocel K4M (handelsmerk), Methocel E5 (handelsmerk), Methocel E50 (handelsmerk), Methocel E4M (handelsmerk), Methocel K15M (handelsmerk) en Metho-5 cel KIOOM (handelsmerk). Een voorbeeld van een geschikt polymeermengsel is een mengsel van Methocel E5 en K4M, bijvoorbeeld 1:1, w:w.
Andere bekende afgifte vertragende polymeren welke kunnen worden opgenomen omvatten hydrocolloïden zoals na-10 tuurlijke of synthetische gommen, cellulosederivaten anders dan de hierboven vermelde, op koolhydraat gebaseerde substanties zoals acacia, gom tragacanth, johannesbrood-gom, guargom, agar, pectine, carageenan, oplosbare en onoplosbare alginaten, carboxypolymethyleen, caseïne, zeïne 15 en dergelijke, en proteïneachtige substanties zoals gelatine .
Een dergelijke langzame afgifte laag kan polymeren bevatten welke onmiddellijk zwellen in contact met water of waterige media zodat deze een relatief grote gezwollen 20 massa vormen welke niet onmiddellijk wordt ontladen uit de maag in de darm.
De langzame afgifte laag kan ook verdunningsmiddelen omvatten zoals lactose; samendrukhulpmiddelen zoals mi-crokristallijne cellulose; en smeermiddelen zoals magne-25 siumstearaat. De langzame afgifte laag kan verder desin-tegreermiddelen omvatten, zoals verknoopt polyvinylpyrro-lidon (CLPVP) en natriumzetmeelglycollaat, bindmiddelen zoals povidon (polyvinylpyrrolidon); droogmiddelen zoals siliciumdioxide; en oplosbare excipiënten zoals mannitol 30 of andere oplosbare suikers. In het algemeen omvat de langzame afgifte laag ongeveer 60 tot 80 gew.% amoxycil- 014915 29 line; 10 tot 20 gew.% verdunningsmiddel/samendrukhulp-middel en 1 tot 2,5 gew.% smeermiddel.
Als xanthaangom wordt toegepast als afgifte vertragend polymeer, bevat de laag 60 tot 80 % amoxycilline, 1 5 tot 25 %, bij voorkeur 2 tot 15 %, met meer voorkeur 4 tot 15 % xanthaangom, 10 tot 30 %, bij voorkeur 10 tot 20 % vulmiddelen/samendrukhulpmiddelen, en conventionele hoeveelheden smeermiddelen, waarbij alle % op gewichtsba-sis van de laag zijn. In een voorkeursuitvoeringsvorm om-10 vat de langzame afgifte laag 70 tot 80 % amoxycilline, 4 tot 10 % xanthaangom, 10 tot 20 S microkristallijne cellulose, en 1 tot 2,5 % magnesiumstearaat, waarbij alle % op gewichtsbasis van de laag zijn.
Als afgifte vertragende polymeren anders dan xant-15 haangom worden toegepast, kan de langzame afgifte laag rond 30 tot 70 %, bij voorkeur 40 tot 60 %, amoxycilline, 15 tot 45 % afgifte vertragend polymeer, 0 tot 30 % vul-middelen/samendrukhulpmiddelen, conventionele hoeveelheden smeermiddelen, en 5 tot 20 % oplosbare excipiënten 20 bevatten, waarbij alle % op gewichtsbasis van de laag zi jn.
Er is ook verrassenderwijs gevonden dat als het amoxycilline in de langzame afgifte laag in de vorm is van een oplosbaar zout daarvan, zoals natriumamoxycilli-25 ne, de afgifte daarvan dan kan worden vertraagd door de opname van een organisch zuur.
Dienovereenkomstig verschaft in een verder aspect de onderhavige uitvinding de toepassing van een farmaceutisch aanvaardbaar organisch zuur als een afgifte vertra-30 gend excipient in een formulering omvattende een farmaceutisch aanvaardbaar oplosbaar zout van amoxycilline, 19149 18 30 bijvoorbeeld natrium- of kaliumamoxycilline, bij voorkeur natriumamoxycilline.
Er zal worden begrepen dat de toepassing van een organisch zuur als een afgifte vertragend excipiënt meer 5 algemeen toepasbaar is verder dan de hiervoor beschreven bepaalde formuleringen.
Dienovereenkomstig verschaft de onderhavige uitvinding een farmaceutische formulering omvattende een farmaceutisch aanvaardbaar oplosbaar zout van amoxycilline, 10 bijvoorbeeld natriumamoxycilline, in een langzame afgifte fase welke verder een afgifte vertragend excipiënt omvat, dat een farmaceutisch aanvaardbaar organisch zuur is, aanwezig in een molverhouding van 100:1 tot 1:10, bij voorkeur 50:1 tot 1:5, met meer voorkeur 20:1 tot 1:2 15 (amoxycilline tot organisch zuur).
Er wordt aangenomen dat innig contact tussen het organische zuur en het zout van amoxycilline in de farmaceutische formulering, bijvoorbeeld als gevolg van gecom-pacteerde granulevorming of directe samendrukking in een 20 tablet, enige vorm van wisselwerking veroorzaakt welke de afgifte van het amoxycillinebestanddeel uit de formulering modificeert.
Oplosbare farmaceutisch aanvaardbare zouten van amoxycilline omvatten alkalimetaalzoutèn zoals natrium en 25 kalium; aardalkalimetaalzouten zoals magnesium en calcium, en zure zouten zoals amoxycillinehydrochloride. Bij voorkeur is het zout natriumamoxycilline, met meer voorkeur kristallijn natriumamoxycilline.
Zoals hierin gebruikt, betreft de term '‘farmaceu-30 tisch aanvaardbaar organisch zuur" organische zuren welke zonder farmacologisch effect op zichzelf zijn, aanvaardbare organoleptische eigenschappen hebben, aanvaardbare 10 1 4915 31 dichtheid hebben, geen extreme pH hebben en bij voorkeur vast zijn. Voorbeelden daarvan omvatten monocarbonzuren en polycarbonzuren met 2 tot 25, bij voorkeur 2 tot 10, koolstofatomen; monocyclische en polycyclische arylzuren 5 zoals benzoëzuur; alsmede monowaterstof-, diwaterstof-etc. metaalzouten van meerwaardige zuren. Een enkelvoudig farmaceutisch aanvaardbaar organisch zuur kan worden toegepast, of twee of meer van dergelijke kunnen worden toegepast in combinatie. Bij voorkeur is het organische zuur 10 een Co-ioalkyl- of -alkenylcarbonzuur met 1, 2 of 3 car- bonzuurgroepen, en eventueel met een of meer hydroxysub-stituenten op een additionele CO-groep in de koolstofketen, bijvoorbeeld malonzuur, barnsteenzuur, fumaarzuur, maleïnezuur, adipinezuur, melkzuur, levulinezuur, sorbi-15 nezuur of een vruchtenzuur zoals wijnsteenzuur, maline-zuur, ascorbinezuur of citroenzuur, of een zuur zout daarvan, met meer voorkeur citroenzuur, in het bijzonder watervrij citroenzuur.
Het organische zuur kan alleen of in combinatie met 20 een afgifte vertragend polymeer zoals hiervoor beschreven worden toegepast. Een voorkeurscombinatie omvat citroenzuur en een afgifte vertragend geleerbaar polymeer, in het bijzonder xanthaangom. In aanwezigheid van het organische zuur, bijvoorbeeld citroenzuur, kan xanthaangom 25 worden toegepast in een lager niveau dan indien opgenomen op zichzelf, bijvoorbeeld 0,5 tot 8 %, bij voorkeur 1 tot 5 %, in het algemeen ongeveer 2 %, op gewichtsbasis van de langzame afgifte laag.
Als een organisch zuur wordt toegepast als een af-30 gifte vertragend excipiënt, bevat de langzame afgifte laag 60 tot 80 % van een oplosbaar zout van amoxycilline, 10 tot 30 %, bij voorkeur 10 tot 20 % vulmidde- 19 1 49 15 32 len/samendrukhulpmiddelen, en conventionele hoeveelheden smeermiddelen, waarbij alle % op gewichtsbasis van de laag zijn. In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de langzame afgifte laag 60 tot 70 % van een oplosbaar zout van 5 amoxycilline, 10 tot 20 % microkristallijne cellulose, en 1 tot 2,5 % magnesiumstearaat, waarbij alle % op ge wichtsbasis van de laag zijn.
In een representatief voorbeeld omvat een gelaagde tablet in de langzame afgifte laag gekristalliseerd na-10 triumamoxycilline en citroenzuur, in een molverhouding van ongeveer 50:1 tot 1:2, bij voorkeur 20:1 tot 1:2, met meer voorkeur 2:1 tot 1:1,2, met nog meer voorkeur ongeveer 1,1. In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de langzame afgifte laag ongeveer 438 mg ± 5 % gekristalliseerd ' 15 natriumamoxycilline, ongeveer 78 mg ± 10 % citroenzuur en ongeveer 2 gew.% xanthaangom.
In een gelaagde tablet die de voorkeur heeft, die 1000 mg amoxycilline en 62,5 mg kaliumclavulanaat omvat, omvat de onmiddellijke afgifte laag ongeveer 563 mg ± 5 % 20 amoxycilline, bij voorkeur amoxycillinetrihydraat, en ongeveer 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanaat en de langzame afgifte laag ongeveer 438 mg ± 5 % amoxycilline, bij voorkeur gekristalliseerd natriumamoxycilline, ongeveer 78 mg ± 10 % citroenzuur en ongeveer 2 gew.% xanthaangom.
25 De tabletformulering volgens de uitvinding kunnen een of meer barrièrelagen omvatten, welke kunnen zijn gelokaliseerd tussen de respectievelijke eerste en tweede lagen, en/of op een of meer van de buitenoppervlakken van de eerste en tweede lagen, bijvoorbeeld de eindvlakken 30 van de lagen van een in hoofdzaak cilindrische tablet. Dergelijke barrièrelagen kunnen bijvoorbeeld bestaan uit polymeren welke hetzij in hoofdzaak hetzij volledig on- 1014915 33 doordringbaar zijn voor water of waterige media, of langzaam erodeerbaar zijn in water of waterige media of biologische vloeistoffen en/of welke zwellen in contact met water of waterige media. Geschikt dient de barrièrelaag 5 zodanig te zijn dat deze deze kenmerken behoudt ten minste tot volledige of in hoofdzaak volledige overgang van het gehalte aan actief materiaal naar het omgevende medium.
Geschikte polymeren voor de barrièrelaag omvatten 10 acrylaten, methacrylaten, copolymeren van acrylzuur, cel-lulosen en derivaten daarvan zoals ethylcellulosen, cel-luloseacetaatpropionaat, polyethenen en polyvinylalcoho-len enzovoorts. Barrièrelagen die polymeren omvatten welke zwellen in contact met water of waterige media kunnen 15 in zodanige mate zwellen dat de gezwollen laag een relatief grote gezwollen massa vormt, waarvan de afmeting ervan de onmiddellijke ontlading uit de maag in de darm vertraagt. De barrièrelaag kan zelf gehalte aan actief materiaal bevatten, bijvoorbeeld kan de barrièrelaag een 20 langzame of vertraagde afgifte laag zijn. Barrièrelagen kunnen in het algemeen een afzonderlijke dikte van 2 mm tot 10 micron hebben.
Geschikte polymeren voor barrièrelagen welke relatief ondoordringbaar zijn voor water omvatten de Methocel 25 (handelsmerk) reeks polymeer hierboven genoemd, bijvoorbeeld Methocel K100M, Methocel K15M, Methocel E5 en Methocel E50, enkelvoudig of gecombineerd toegepast, of eventueel gecombineerd met een Ethocel (handelsmerk) polymeer. Dergelijke polymeren kunnen geschikt worden toe-30 gepast in combinatie met een weekmaker zoals gehydroge-neerde ricinusolie. De barrièrelaag kan ook conventionele bindmiddelen, vulmiddelen, smeermiddelen en samendrukzu- 10 1 4 9 f9 34 ren enzovoorts omvatten zoals Polyvidon K30 (handelsmerk) , magnesiumstearaat, en siliciumdioxide, b.v. Syloid 244 (handelsmerk).
De tabletformulering volgens de uitvinding kan ge-5 heel of gedeeltelijk zijn bedekt door een bekledingslaag, welke een beschermende laag kan zijn om ingang van vocht of schade aan de tablet te voorkomen. De bekledingslaag kan zelf gehalte aan actief materiaal bevatten, en kan bijvoorbeeld een onmiddellijke afgifte laag zijn, welke 10 onmiddellijk desintegreert in contact met water of waterige media om het gehalte aan actief materiaal af te geven, bijvoorbeeld amoxycilline en kaliumclavulanaat. Be-kledingsmaterialen die de voorkeur hebben omvatten hy-droxypropylmethylcellulose en polyethyleenglycol, met ti-15 taandioxide als een ondoorzichtig makend middel, bijvoorbeeld zoals beschreven in WO 95/28927 (SmithKline Bee-cham).
Evenals gehalte aan actief materiaal enzovoorts kan de tablet volgens de uitvinding ook een pH-modificerend 20 middel, zoals een pH-buffer, omvatten, welke aanwezig kan zijn in hetzij de onmiddellijke hetzij langzame afgifte lagen, hetzij in een bekleding rond de gehele of een gedeelte van de tablet. Een geschikte buffer is calciumwa-terstoffosfaat.
25 In een tablet zonder een barrièrelaag omvat de on middellijke afgifte laag 50 tot 60 % en omvat de langzame afgifte laag 40 tot 50 % van het totale tabletgewicht. Als een barrièrelaag aanwezig is, omvat de onmiddellijke afgifte laag in het algemeen 40 tot 50 %, omvat de lang-30 zame afgifte laag 35 tot 45 %, en omvat de barrièrelaag 5 tot 20 % van het totale tabletgewicht.
10 1 4 8 f5 35
Er is gevonden dat een bevredigend farmacokinetisch profiel kan worden verkregen uit een tweelagige tablet volgens de onderhavige uitvinding zonder de noodzaak om een barrièrelaag te omvatten. Dienovereenkomstig heeft 5 een bilaagtablet de voorkeur. Dit vermindert ook de ingewikkeldheid van de vervaardigingswerkwijze.
Er zal worden begrepen dat 1000, 875 en 750/62,5 mg gelaagde tabletten met een onmiddellijke afgifte laag en een langzame afgifte laag nieuw zijn. Dienovereenkomstig 10 verschaft in een verder aspect de onderhavige uitvinding een farmaceutische gelaagde tabletformulering omvattende een onmiddellijke afgifte laag en een langzame afgifte laag en omvattende 700 tot 1250 mg amoxycilline en een evenredige hoeveelheid kaliumclavulanaat, bij voorkeur 15 1000, 875 of 750 mg ± 5 % amoxycilline en 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanaat, in een nominale verhouding van respectievelijk ongeveer 16:1, 14:1 of 12:1, in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare excipiënten of dragers. Bij voorkeur is de gelaagde tablet een bilaagtablet.
20 Geschikt kunnen de tabletformuleringen volgens de uitvinding worden gevormd met behulp van bekende samen-drukkingstabletteringstechnieken, bijvoorbeeld met behulp van een bekende multilaag-tabletteerpers. Bij voorkeur wordt in een eerste stap prop- of rollercompactie toege-25 past om granulaten te vormen. Smeermiddelen en samendruk-hulpmiddelen, indien toegepast worden vervolgens toegevoegd, om een samendrukmengsel voor daaropvolgende com-pactie te vormen.
Bilaagtabletten volgens de onderhavige uitvinding 30 die de voorkeur hebben kunnen worden gemaakt met behulp van een werkwijze welke als een vroege fase de vorming van langzame afgifte gecompacteerde granules omvat, om- 10 149 is 36 vattende de stappen van het malen van natriumamoxycilli-ne, een gedeelte van het verdunningsmiddel/samendruk-hulpmiddel zoals microkristallijne cellulose (in het algemeen ongeveer 30 %), een gedeelte van het smeermiddel 5 (in het algemeen ongeveer 70 %) en een farmaceutisch aanvaardbaar organisch zuur zoals een vruchtenzuur, bijvoorbeeld citroenzuur, en vervolgens mengen met een afgifte vertragend polymeer zoals xanthaangom, indien aanwezig, en een 'samendrukhulpmiddel zoals colloïdaal siliciumdi-10 oxide, het compacteren van het mengsel, bijvoorbeeld in een rollercompactor of door proppen, en vervolgens malen, om langzame afgifte granules te vormen. Bij voorkeur hebben dergelijke granules een afmeting in het traject van 100 tot 1000 micron. De opname van xanthaangom blijkt ook 15 een onverwacht voordeel voor de verwerkbaarheid te hebben .
Dergelijke langzame afgifte gecompacteerde granules kunnen vervolgens worden gemengd met andere excipiënten zoals het overblijvende magnesiumstearaat en microkris-20 tallijne cellulose, om een langzame afgifte samendruk-mengsel te vormen.
Bovendien worden amoxycillinetrihydraat, kaliumcla-vulanaat (bij voorkeur als een 1:1 mengsel met microkris-tallijne cellulose, microkristallijne cellulose (een ge-25 deelte van het gebruikte totaal), gemalen en gemengd met een smeermiddel zoals magnesiumstearaat (bij voorkeur ongeveer 50 % van totaal), en vervolgens gecompacteerd, bijvoorbeeld in een rollercompactor of door proppen, en gemalen om onmiddellijke afgifte gecompacteerde granules 30 te vormen. Deze onmiddellijke afgifte gecompacteerde granules kunnen vervolgens worden gemengd met andere excipi-enten zoals het overblijvende magnesiumstearaat en micro- 101 49 15 37 kristallijne cellulose (ongeveer 13 %), een samendruk- hulpmiddel zoals colloïdale silica, en een desintegratie-middel zoals natriumzetmeelglycollaat, om een onmiddellijke afgifte samendrukmengsel te vormen.
5 De onmiddellijke afgifte- en langzame afgifte samèn- drukmengsels kunnen vervolgens worden samengedrukt als afzonderlijke lagen op een bilaagtabletpers, om bilaagta-bletten te vormen.
Dergelijke langzame afgifte granules zijn nieuw. 10 Dienovereenkomstig verschaft de uitvinding in een verder aspect gecompacteerde granules, omvattende een oplosbaar zout van amoxycilline, bijvoorbeeld natriumamoxycilline, een verdunningsmiddel/samendrukhulpmiddel, en een organisch zuur of een afgifte vertragend polymeer of een 15 mengsel daarvan, zoals hiervoor gedefinieerd. In een nog verder aspect verschaft de onderhavige uitvinding ook ge-compacteerde granules omvatten amoxycillinetrihydraat, een verdunningsmiddel/samendrukhulpmiddel, en een afgifte vertragend polymeer, zoals hiervoor gedefinieerd.
20 Ook kan een droge verdichtingswerkwijze worden toe gepast, b.v. briketteren. In het algemeen worden het gehalte aan actief materiaal, pH-modificatoren, buffers, vulmiddelen en/of verdunningsmiddel, afgifte vertragende middelen, desintegratiemiddelen en bindmiddelen, indien 25 toegepast gemengd, vervolgens worden smeermiddelen en sa-mendrukhulpmiddelen toegevoegd. Het volledige mengsel kan vervolgens worden samengedrukt onder hoge druk in de ta-bletpers. Een natte granuleringswerkwijze kan ook worden toegepast, bijvoorbeeld met isopropanol als het oplosmid-30 delen en Polyvidon K-39 (handelsmerk) als het natte granule e rhulpmi dde1.
1014915 38
Een barrièrelaag, indien aanwezig, kan in het algemeen worden gemaakt met behulp van een natte granule-ringstechniek, of met behulp van droge granuleringstech-nieken zoals rollercompactie. In het algemeen wordt het 5 barrièremateriaal, b.v. Methocel (handelsmerk) gesuspendeerd in een oplosmiddel zoals ethanol dat een granule-ringshulpmiddel bevat zoals Ethocel of Polyvidon K-30 (handelsmerk), gevolgd door mengen, zeven en granulering. In het algemeen kan een eerste laag worden gevormd, ver-10 volgens een barrièrelaag daarop afgezet, b.v. door samen-drukking, sproeien of onderdommpelingstechnieken, vervolgens kan de tweede laag worden gevormd zodanig dat de barrièrelaag wordt geklemd tussen de eerste en tweede lagen. Bovendien, of alternatief, kunnen de eerste en twee-15 de lagen worden gevormd en kan vervolgens een barrièrelaag worden gevormd, bijvoorbeeld met behulp van samen-drukking, sproeien of onderdompeling, op een of meer van de eindvlakken van de tablet.
Een werkwijze voor de bereiding van gekristalliseerd 20 natriumamoxycilline wordt beschreven in EP-A-0 131 147 (Beecham Group plc).
Er is bekend dat kaliumclavulanaat uitermate water-gevoelig is. Derhalve dienen tabletformuleringen welke kaliumclavulanaat bevatten te worden gemaakt in droge om-25 standigheden, bij voorkeur bij 30 % relatieve vochtigheid of minder, en dienen de ingrediënten van de formulering vooraf te worden gedroogd waar geschikt. Tabletformule-ringen volgens de uitvinding dienen te worden opgeslagen in houders welke zijn afgesloten tegen de binnenkomst van 30 atmosferisch vocht.
Tabletkernen kunnen vervolgens worden bekleed met een bekledingslaag welke kan worden aangebracht uit een 1014 9 15 39 waterig of een organisch oplosmiddelsysteem, bij voorkeur een waterig oplosmiddelsysteem, om met film beklede tabletten te verschaffen.
De uitvinding verschaft ook een werkwijze voor de 5 vervaardiging van een tabletformulering zoals hierboven beschreven welke de stappen omvat van het vormen van genoemde eerste en tweede lagen, en alle barrièrelagen en bekledingslaag(lagen) die aanwezig kunnen zijn.
Behalve de hiervoor beschreven gelaagde tabletbena-10 dering kunnen andere typen tablet worden toegepast om een onmiddellijke afgiftefase en een langzame afgifte fase te verschaffen, met behulp van de hiervoor beschreven exci-piënten maar onder het verschaffen van de fasen in verschillende formats. Aldus kan de langzame afgifte fase de 15 kern van een tablet vormen, welke vervolgens wordt omgeven door een buitenbekleding die de onmiddellijke afgiftefase vormt, eventueel met een tussenliggende bekledingslaag rond de kern en/of een uiteindelijke bekledingslaag rond de buitenste bekleding (zie WO 95/28148, 20 SmithKline Beecham) . De langzame afgifte fase kan ook worden verschaft als granules welke zijn gedispergeerd in een matrix van amoxycilline en kaliumclavulanaat, waarbij de matrix de onmiddellijke afgiftefase vorm (zie WO 96/04908 SmithKline Beecham).
25 In een verdere variant kan een monoliet-gemodifi- ceerd afgifte tablet worden bereid uit langzame afgifte gecompacteerde granules die amoxycilline, een verdun-ningsmiddel/samendrukhulpmiddel zoals microkristallijne cellulose, en een farmaceutisch aanvaardbaar organisch 30 zuur zoals een vruchtenzuur, bijvoorbeeld citroenzuur (als amoxycilline aanwezig is als een oplosbaar zout daarvan), of een afgifte vertragend polymeer zoals xant- 10 Π9 15 40 haangom of een mengsel daarvan, bij voorkeur een afgifte vertragend polymeer (zoals hiervoor beschreven) omvatten; en onmiddellijke afgifte gecompacteerde granules die amoxycilline en kaliumclavulanaat (zoals hiervoor be-5 schreven) omvatten of onmiddellijke afgifte gecompacteerde granules die amoxycilline en kaliumclavulanaat, bijvoorbeeld in een 2:1 verhouding, omvatten, en verder onmiddellijke afgifte gecompacteerde granules die amoxycilline omvatten (zoals beschreven in WO 98/35672, SmithKli-10 ne Beecham Laboratoires Pharmaceutiques), waarbij de granules worden gecombineerd met extragranulaire excipiënten om tabletten te vormen. Dergelijke granules kunnen ook worden verwerkt tot andere farmaceutische formuleringen, bijvoorbeeld enkelvoudige dosis sachets, capsules of 15 kauwbare tabletten die een eenheidsdosering omvatten zoals hiervoor beschreven.
Kauwbare tabletten volgens de onderhavige uitvinding omvatten in het algemeen een kauwbare basis gevormd uit, bijvoorbeeld, mannitol, sorbitol, dextrose, fructose of 20 lactose alien of in combinatie. Een kauwbare tablet kan ook verdere excipiënten omvatten, bijvoorbeeld desinte-gratiemiddelen, smeermiddelen, zoetmiddelen, kleur- en smaakmiddelen. Dergelijke verdere excipiënten zullen samen bij voorkeur bij voorkeur 3 tot 10 %, met meer voor-25 keur 4 tot 8 %, met nog meer voorkeur 4 tot 7 gew.% van de tablet omvatten. Desintegratiemiddelen kunnen aanwezig zijn in 1 tot 4 %, bij voorkeur 1 tot 3 %, met meer voorkeur 1 tot 2 gew.% van de tablet. Representatieve desintegratiemiddelen omvatten crospovidon, natriumzetmeelgly-30 collaat, zetmelen zoals maïszetmeel en rijstzetmeel, cro-scarmellosenatrium en celluloseproducten zoals microkris-tallijne cellulose, microfijne cellulose, laag gesubsti- 101 4 9 15 41 tueerde hydroxypropylcellulose, hetzij enkelvoudig of in mengsel toegepast. Bij voorkeur is het desintegratiemid-del crospovidon. Smeermiddelen kunnen aanwezig zijn in 0,25 tot 2,0 %, bij voorkeur van 0,5 tot 1,2 gew.% van de 5 tablet. Voorkeurssmeermiddelen omvatten magnesiumstea-raat. Bij voorkeur is het zoetmiddel een kunstmatig zoet-middel zoals natriumsacharine of aspartaam, bij voorkeur aspartaam, dat aanwezig kan zijn in 0,5 tot 1,5 gew.% van de tablet. Bij voorkeur is een tablet volgens de onderha-10 vige uitvinding in hoofdzaak vrij van suiker (sucrose). Smaakmiddelen die de voorkeur hebben omvatten vruchtens-maken welke natuurlijk of synthetisch kunnen zijn, bijvoorbeeld pepermunt, kers en banaan, of een mengsel daarvan .
15 Enkelvoudige dosis sachets volgens de onderhavige uitvinding omvatten, behalve de geneesmiddelsubstantie, excipiënten in het algemeen omvat in een sachetformule-ring, zoals een zoetstof, bijvoorbeeld aspartaam, smaakstoffen, bijvoorbeeld vruchtensmaken, eventueel een sus-20 pendeermiddel zoals xanthaangom, alsmede silicagel, om te werken als een droogmiddel.
Capsules volgens de onderhavige uitvinding omvatten, behalve de geneesmiddelsubstantie, excipiënten in het algemeen opgenomen in een capsule, bijvoorbeeld zetmeel, 25 lactose, microkristallijne cellulose, magnesiumstearaat. Er zal worden begrepen dat ten gevolge van de hygroscopi-sche aard van clavulanaat de toepassing van materialen zoals gelatine voor het vormen van de capsule dienen te worden vermeden. Bij voorkeur worden capsules bereid uit 30 materialen zoals HPMC of een gelatine/PEG-combinatie.
In een verdere uitvoeringsvorm kan de langzame afgifte fase worden verschaft als een afzonderlijk bestand- iS i 4 915 42 deel, bijvoorbeeld als een afzonderlijke tablet, zodat de eenheidsdosering wordt verschaft als een combinatie van een conventioneel bestanddeel waarin amoxycilline en ka-liumclavulanaat onmiddellijk worden afgegeven, eventueel 5 met een conventionele amoxycillineformulering zoals een tablet, en een verdere formulering, bijvoorbeeld een tablet, die amoxycilline (en geen kaliumclavulanaat) omvat waaruit amoxycilline langzaam wordt afgegeven. Het gewicht van kaliumclavulanaat en de gecombineerde gewichten 10 van amoxycilline in de conventionele en langzame afgifte formuleringen zullen de totale eenheidsdosering verschaffen. Derhalve kan bijvoorbeeld een dosering van 2000/125 mg worden verschaft door een combinatie van een bestaande 500/125 mg amoxycilline/kaliumclavulanaat tablet en een 15 500 mg amoxycillinetablet in combinatie met een langzame afgifte tablet die 1000 mg amoxycilline omvat. Verder kan een dosering van 1750/125 mg worden verschaft door een bestaande 875/125 mg tablet (zoals beschreven in WO 95/28927, SmithKline Beecham) in combinatie met een lang-20 zame afgifte tablet die 875 mg amoxycilline omvat. Bovendien kan een dosering van 1500/125 mg worden verschaft door een bestaand 500/125 mg tablet en een bestaande 500 mg tablet van amoxycilline in combinatie met een langzame afgifte tablet die 500 amoxycilline omvat. Dienovereen-25 komstig verschaft in een verder aspect de onderhavige uitvinding een kit omvattende een conventionele (onmiddellijke afgifte tablet) omvatten amoxycilline en kaliumclavulanaat, eventueel met een conventionele (onmiddellijke afgifte tablet) die amoxycilline omvat, en een 30 langzame afgifte tablet die amoxycilline (en geen kaliumclavulanaat) omvat.
L10 14 9 15 43
In een verder aspect verschaft de onderhavige uitvinding een farmaceutische formulering, bij voorkeur een tablet, die amoxycilline (als het enige actieve ingredient) omvat geformuleerd met een afgifte vertragend exci-5 piënt dat een langzame afgifte van het amoxycilline Uit de formulering veroorzaakt, en uitsluitende; tabletten welke 750 mg of minder amoxycilline omvatten waarbij het amoxycilline in hoofdzaak aanwezig is als amoxycillinetrihydraat; of 10 tabletten welke 400 tot 500 mg amoxycilline omvatten waarbij amoxycilline aanwezig is als een mengsel omvatten ten minste 70 % amoxycillinetrihydraat en tot 30 % natri-umamoxycilline in combinatie met hydroxypropylmethylcel-lulose als een afgifte vertragend excipiënt.
15 Dergelijke formuleringen kunnen 100 tot 1250 mg amoxycilline omvatten dat amoxycillinetrihydraat of (gekristalliseerd) natriumamoxycilline of een mengsel daarvan kan zijn, bijvoorbeeld 500, 875 of 1000 mg amoxycilline. Geschikte excipiënten voor langzame afgifte zijn de 20 hiervoor beschreven voor langzame afgifte lagen. De formulering kan 1 tot 25 %, bij voorkeur 2 tot 15 %, met meer voorkeur 4 tot 10 ?, xanthaangom, of 10 tot 25, bij voorkeur 15 tot 20 % van een hydroxypropylmethylcellulo-se, bijvoorbeeld Methocel Kl'OOLV of Methocel K4M, omvat-25 ten. Ook kunnen zulke formuleringen citroenzuur omvatten, eventueel met xanthaangom, zoals hiervoor beschreven.
Bij voorkeur worden de eenheidsdoseringsvormen volgens de onderhavige uitvinding verpakt in houders die de binnenkomst van atmosferisch vocht remmen, bijvoorbeeld 30 blaarpakken, stevig gesloten flessen of gedroogde buidel-pakken enzovoorts welke conventioneel zijn in de techniek. Bij voorkeur omvatten flessen ook een drogend mate- to 1 49 15 44 riaal, om het clavunalaat te conserveren. Voorkeursflessen omvatten HDPE-flessen. Voorkeursblaarpakken omvatten koud gevormde blaarpakken waarbij elke blaar één tablet kan bevatten, of twee tabletten, waar de eenheidsdosering 5 twee tabletten is, bijvoorbeeld 2 x 1000/62,5 mg tabletten, om volgzaamheid van de patiënt te verbeteren.
De uitvinding zal nu worden beschreven bij wijze van voorbeeld alleen onder verwijzing naar de bijgevoegde tekeningen, waarbij: 10 Fig. 1 de structuur toont van diverse typen gelaagde tabletten volgens de onderhavige uitvinding, in het bijzonder de structuur van in hoofdzaak cilindrische samengedrukte tabletten wordt getoond in lengtedoorsnede. In Fig. IA omvat de tablet een eerste laag (1) en een tweede 15 laag (2), zonder enige barrièrelaag of bekledingslaag. In Fig. 1B omvat de tablet een eerste laag (1), een tweede laag (2) en een barrièrelaag (3) geklemd tussen de eerste en tweede lagen (1) en (2) . In Fig. 1C omvat de tablet een eerste laag (1), een tweede laag (2), en een barriè-20 relaag (3) geplaatst aan het eindvlak van de tweede laag (2). In Fig. 1D omvat de tablet een eerste laag (1), een tweede laag (2) , een barrièrelaag (3) geklemd tussen de eerste en tweede lagen (1) en (2), en een bekledingslaag (4) die de tablet gedeeltelijk bedekt. De stippellijn 25 toont de mogelijkheid van de bekledingslaag (4A) die de gehele tablet bedekt. In Fig. IE omvat de tablet een eerste laag (1) een tweede laag (2), en een derde laag (3) tussenliggend tussen de eerste en tweede lagen (1) en (2). Alle drie deze lagen (1), (2) en (3) omvatten gehal- 30 te aan actief materiaal.
Alle publicaties en referenties, waaronder maar niet beperkt tot octrooischriften en octrooiaanvragen, aange- 1014815 45 haald in deze specificatie worden hierin opgenomen door verwijzing in hun geheel alsof elke afzonderlijke publicatie of referentie specifiek en afzonderlijk zou zijn aangewezen om te worden opgenomen door verwijzing hierin 5 als zijnde volledig beschreven. Elke octrooiaanvrage ten opzichte waarvan deze aanvrage prioriteitsrechten vraagt wordt ook opgenomen door verwijzing hierin in zijn geheel op de hierboven beschreven wijze voor publicaties en referenties .
10
Voorbeeld 1 - 1000/62/5 mg gemodificeerde afgifte tablet Ingrediënt mg/tablet % w/w
Onmiddellijke afgifte laag
Amoxycillinetrihydraat 654,1* 40,88
Kaliumclavulanaat 72,2# 4,76
Microkristallijne cellulose 136,4 8,52
Natriumzetmeelglycollaat 18,0 1,12
Colloïdaal siliciumdioxide 6,3 0,39
Magnesiumstearaat 9,0 0,56
Totaal (onmiddellijke afgifte laag) 900,0 56,23
Langzame afgifte laag
Gekristalliseerd natriumamoxycilline 480,8** 30,05
Microkristallijne cellulose 113,2 7,08
Xanthaangom 14,0 0,87
Watervrij citroenzuur 78,0 4,87
Colloïdale siliciumdioxide 1,50 0,08
Magnesiumstearaat 14,0 0,87
Totaal (langzame afgifte laag) 700,0 43,74
tO14 9 tS
46
Ingrediënt mg/tablet % w/w
Filmbekleding
Opadry YS-l-7700-samenstelling: Hydroxypropylmethylcellulose 2910 6cp 11,6
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 15cp 3,9
Titaandioxide 15,1
Polyethyleenglycol 3350 2,3
Polyethyleenglycol 8000 2,3
Totaal gewicht van beklede tablet 1635,2 * Equivalent met 562,5 mg amoxycilline gebaseerd op een bepaling van 86,0 % # Equivalent met 62,5 mg clavulaninezuur gebaseerd op een bepaling van 82,0 % 5 ** Equivalent met 437,5 mg amoxycilline gebaseerd op een bepaling van 91,0 %.
Voorbeeld 2 - 1000/62,5 mg gemodificeerde afgifte tablet.
10 De onmiddellijke afgifte laag en filmbekleding zijn zoals voor de tablet van Voorbeeld 1
Ingrediënt mg/tablet % w/w
Langzame afgifte laag
Gekristalliseerd natriumamoxycilline 480,8** 30,05
Microkristallijne cellulose 127,2 7,95
Watervrij citroenzuur 78,0 4,87
Colloïdaal siliciumdioxide 1/5 0,09
Magnesiumstearaat 14,0 0,87
Totaal (langzame afgifte laag) 700,0 43,74
Totaal gewicht van beklede tablet 1635,2 ** Equivalent met 437,5 mg amoxycilline gebaseerd op een bepaling van 91,0 % 15 tOf 49 f5 47
Bereiding van gemodificeerde afgifte tabletten
Gemodificeerde afgifte tabletten werden bereid uit onmiddellijke en langzame afgifte mengsels, in een la-dingsgewijze werkwijze op een schaal van respectievelijk 5 900 en 700 kg. Voor het onmiddellijke afgiftemengsels werden houders geladen met gedroogde microkristallijne cellulose (1), amoxycillinetrihydraat (2) en (5) (in 1:1 verhouding), een kaliumclavulanaat/gedroogd microkristal-lijn cellulosemengsel (1:1) en magnesiumstearaat (onge-10 veer 50 % van totaal) (4). De gehaltes van houders (1) en (2) werden door een zeef gevoerd, gemalen in een "Fitz-mill" werkend bij 1500 rpm en gemengd met de inhoud van houder (3) . De inhoud van houder (4) werd vervolgens gezeefd en gemalen en gemengd met het oorspronkelijke meng-15 sel en vervolgens gemengd met de inhoud van houder (5) die door een voorafgaande zeef- en maalstap was gegaan. Dit mengsel werd vervolgens onderworpen aan rollercompac-tie met behulp van een Chilsonator werkend bij een druk van 1000 psi ± 200 psi en het product gemalen en gezeefd 20 door een trilzeef met 14 en 80 mesh, om onmiddellijke afgifte granules te verschaffen. De overblijvende excipiën-ten (colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, gedroogde microkristallijne cellulose en gedroogd natrium-zetmeelglycollaat) werden vervolgens gezeefd en gemalen 25 en gecombineerd met een gedeelte van de onmiddellijke afgifte granules in een menger, gemengd en vervolgens gecombineerd met de overblijvende granules en gemengd, om het IR-mengsel te vormen.
Voor het langzame afgifte mengsel werden houders ge-30 laden met gedroogde microkristallijne cellulose (ongeveer 70 %) en watervrij citroenzuur (1), natriumamoxycilline (2) en (4) (in een 1:1 verhouding), en magnesiumstearaat [1014915 48 (ongeveer 70 $), colloïdaal siliciumdioxide en xanthaan-gom (3). De inhoud van houders (1) en (2) werd gezeefd en gemalen in een Fitzmill, en vervolgens gemengd met de inhoud van houder (3), gemengd en vervolgens de inhoud van 5 houder (4) welke was gemalen en gezeefd in een voorafgaande stap. Dit mengsel werd onderworpen aan rollercom-pactie op een chilsonator, werkend bij een druk van 600 psi ± 100 psi, gemalen en gezeefd, om langzame afgifte granules te verschaffen. De overblijvende excipiënten 10 (magnesiumstearaat, gedroogde microkristallijne cellulose) werden gezeefd en gecombineerd met een gedeelte van de langzame afgifte granules gemengd en vervolgens de overblijvende langzame afgifte granules toegevoegd en gemengd, om het SR-mengsel te verschaffen.
15 De IR- en SR-mengsels werden vervolgens samengedrukt als afzonderlijke lagen in een bilaagtabletpers uitgerust met stempels die 0,0406 inch bij 0,8730 inch meten en met een gemodificeerde capsulevorm. Voor de eerste (onmiddellijke afgifte) laag was er geen voorcompressie, en de 20 hoofdcompressie was minder dan 10 kN. Voor de tweede laag was er een voorcompressie van minder dan 20 kN, en een hoofdcompressie van minder dan 60 kN. De aldus geproduceerd tabletten hadden een totaalgewicht van 1600 mg ± 48 mg, een hardheid in het traject 8 tot 18 SCU en een bros-25 heid van minder dan 0,5 %. Tenslotte werden de tabletker-nen bekleed met een waterige filmbekleding in een 60 inch bekledingspan, werkend op een 300 kg sub-lading. De pan was uitgerust met 4 sproeipistolen en geroteerd met 3 tot 5 rpm. De inlaatlucht werd gedroogd met de temperatuur in 30 het traject van 56 tot 60°C terwijl de uitlaatluchtvoch-tigheid in het traject van 4 tot 12 % en de temperatuur 901 4 9 15 49 in het traject van 43 tot 50°C. De sproeisnelheid was 80 tot 120 ml/min/sproeipistool.
Voorbeeld 3 - Langzame afgifte tablet (875 mg) (a) Natriumamoxycillinetablet mg/tablet %
Gekristalliseerd natriumamoxycilline 961,54 73,96 91 %*
Gedroogde microkristallijne cellulose 273,46 21,04
Magnesiumstearaat 13,0 1,00
Xanthaangom 200 mesh** 52,0 4,00
Totaal 1300 1,00 (b) Natriumamoxycillinetablet met citroenzuur mg/tablet %
Gekristalliseerd natriumamoxycilline 961,54 66,31 91 %*
Gedroogde microkristallijne cellulose 288,96 19,92
Magnesiumstearaat 14,50 1,00
Citroenzuur 156 10,75
Xanthaangom 200 mesh** 29,0 2,00
Totaal 1450 100 (a) Amoxycillinetrihydraatablet mg/tablet %
Amoxycillinetrihydraat 86 % 1017,4 78,26
Gedroogde microkristallijne cellulose 217,6 16,74
Magnesiumstearaat 13,0 1,00
Xanthaangom, 200 mesh** 52,0 4,00
Totaal 1300 1,00 5 * bij gesteld voor de kracht van het amoxycillinebe-standdeel en overeenkomend met 875 mg amoxycilline, ** Xantural 75 10 14915 50
Voorbeeld 4 - 875/62,5 mg gemodificeerde afgifte tablet Langzame afgifte laag 5 Deze kan worden gevormd met behulp van de halve hierboven gegeven hoeveelheden, voor een langzame afgifte laag die ongeveer 438 mg amoxycilline omvat.
Onmiddellijke afgifte laag - 1
Amoxycillinetrihydraat 507 mg (equiv. met amoxycilline vrij zuur (438)
Kaliumclavulanaat 71,8 (equivalent met clavulaninezuur) (62,5)
Microkristallijne cellulose (Avicel PH102) 125
Natriumzetmeelglycollaat (Explotab) 26
Magnesiumstearaat 6,5 10 De onmiddellijke afgifte laag omvat nominaal 438/62,5 mg amoxycilline/clavulanaat.
Onmiddellijke afgifte laag - 2
Amoxycillinetrihydraat 507 mg (equiv met amoxycilline vrij zuur (438)
Kaliumclavulanaat 71,8 (equivalent met clavulaninezuur) (62,5)
Microkristallijne cellulose (Avicel PH102) 135
Natriumzetmeelglycollaat (Explotab) 34
Talk 67
Magnesiumstearaat 25
Silica (Syloid) 17 1014915 51
De onmiddellijke afgifte laag omvat nominaal 438/62,5 mg amoxycilline/clavulanaat.
Barrièrelagen 5 Barrièrelagen en werkwijzen voor de bereiding ervan worden beschreven in WO 95/20946 (SmithKline Beecham).
Bereiding van tabletten 10 De actieve ingrediënten, vulmiddelen en verdunnings- middelen (microkristallijne cellulose), afgifteregelende middelen (indien aanwezig), desintegratiemiddelen (crospovidon, natriumzetmeelglycollaat) enzovoorts worden gemengd. Smeermiddelen (talk, Mg-stearaat) en colloïdaal 15 siliciumdioxide (Syloid 244) worden toegevoegd, en mengen wordt gedurende nog een minuut voortgezet. Het volledige mengsel wordt gepropt op een tabletpers of roller-gecompacteerd (briketteerstap), gevolgd door afmetings-vermindering (Apex, Fitzmill, Frewitt) en doorgang door 20 een vibrerende zeef of deeltjesgrootteclassificator (Kason, Sweco). Als de vloei-eigenschappen onbevredigend zijn, wordt de briketteerstap herhaald. Afzonderlijk samengedrukte mengsels worden bereid voor de onmiddellijkeen langzame afgifte lagen, en barrièrelaag, indien aanwe-25 zig.
In sommige gevallen, waar de bulkdichtheid tamelijk laag is, kan een verdichtingsstap (voor tabletteren en zeven zoals in de briketteerwerkwijze) worden vereist om het nominale gewicht van een bepaalde laag te bereiken.
30 De mengsels worden vervolgens samengedrukt als af zonderlijke lagen op een tabletpers om bilaagtabletten te vormen. Tabletten kunnen vervolgens worden bekleed met 1014915 52 een witte ondoorschijnende bekleding, bijvoorbeeld het product Opadry, Opaspray (Colorcon).
Voorbeeld 5 - Oplostestmethoden 5
De afgifte van amoxycilline en clavulanaat uit tabletten in statische media werd gemeten met behulp van de <711> oplossingstest, apparaat 2, verschaft in USP 23, 1995.
10
Testspecificaties:
Temperatuur: 37,0 ± 0,5°C
Medium: Gedeioniseerd water, 900 ml
Peddelsnelheid: 75 rpm 15
Methode
Monsters medium werden verwijderd voor bepaling na 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 en 20 480 min, waarbij elk monster gelijktijdig wordt vervangen door een gelijk volume medium om constant volume te handhaven. De hoeveelheid geneesmiddelsubstantie werd bepaald met behulp van UV-spectrometrie bij 272 nm. Het resulterende oplossingsprofiel voor de tabletten van Voorbeeld 1 25 en 2 worden getoond als Fig. 2.
In vivo farmacokinetische evaluatie van formuleringen
De biologische beschikbaarheid van doses volgens de 30 onderhavige uitvinding werden geëvalueerd in twee menselijke vrijwilligeronderzoeken, onderzoek A en onderzoek B. Deze waren open, gerandomiseerde, crossover-onder- tO 1 49 f5 53 zoeken in gezonde vrijwilligers. Elke dosis werd toegediend met behulp van ongeveer 200 ml water, aan het begin van een licht ontbijt en na een vasten gedurende de nacht. Bloedmonsters werden opgevangen in buizen die EDTA 5 bevatten op nominale tijden van voordosis en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 en 12 uur na start van doseren, voor bepaling van plasmaniveaus van amoxycilline en cla-vulanaat. Monsters werden afgekoeld in een ijsbad wachtend op verdere verwerking. Plasma werd afgescheiden door 10 gekoelde centrifugering bij 4°C en overgebracht naar geschikt gelabelde polypropeen monsterhouders en opgeslagen bevroren bij ongeveer -70°C tot bepaald.
Monsters werden bepaald op amoxycilline met behulp van een methode gebaseerd op proteïneprecipitatie met 15 acetonitril. Amoxycilline werd geëxtraheerd uit menselijk plasma (50 μΐ) met behulp van proteïneprecipitatie, met behulp van acetonitril dat de interne standaard bevatte en gekwantificeerd met behulp van LC/MS/MS. Specifiek werd menselijk plasma (50 μΐ) gepipetteerd in een 1,5 ml 20 Eppendorf-buis gevolgd door de toevoeging van acetonitril die de interne standaard ([uC<s] -amoxycilline, 200 μΐ) bevatte. De buis werd gesloten, vortex-gemengd en geschud gedurende ongeveer 15 minuten. Na centrifugeren van het monster (ongeveer 11.000 x g, gedurende 15 minuten), werd 25 de bovenstaande vloeistof overgebracht naar een gesilani-seerde 1,1 ml taps toelopende autosamplerbuis die 200 μΐ 5 mM ammoniumacetaatoplossing bevatte. Een hoeveelheid extract werd geïnjecteerd op het HPLC/MS/MS-systeem voor analyse. De massaspectrometer werd bedreven in positieve 30 ionwijze, met behulp van een turbo ionspray-interface. Meervoudig reactie-volgen (MRM) werd toegepast om de be- 1014 9 15 54 standdelen, amoxycilline en [13C6]-amoxycilline te detecteren. De NRM-procedure hield in (1) massaselectie van een kenmerkend ion van het vereiste geneesmiddel of de interne standaard in de eerste quadrupool-massa-analysa-5 tor (2) fragmentatie van het gekozen ion in de botsings-cel van het instrument (3) detectie van een fragmention dat kenmerkend is voor de verbinding van belang. Kwantificering wordt uitgevoerd door vergelijking van de chro-matografische piekoppervlakken van het geneesmiddel ten 10 opzichte van het oppervlak van de inwendige standaard. Lineaire responsen in de analiet/inwendige standaardpiek-oppervlakverhoudingen werden waargenomen voor analietcon-centraties variërend van 0,05 μg/ml (ondergrens van kwantificering; LLQ) tot 10 μς/ηιΐ (bovengrens van kwantifice-15 ring: ULQ).
Monsters werden bepaald op clavulanaat met behulp van een methode gebaseerd op proteïneprecipitatie met acetonitril. Clavulanaat werd uit menselijk plasma geëxtraheerd met behulp van vloeistof/vloeistof met behulp 20 van een inwendige standaard en gekwantificeerd met behulp van LC/MS/MS. Specifiek werd menselijk plasma (50 μΐ) ge-pipetteerd in een 1,5 ml Eppendorf-buis gevolgd door 0,2 mM ammoniumacetaat (200 μΐ) voor toevoegen van acetonitril dat de inwendige standaard (6-aminopenicillaanzuur, 25 400 μΐ) bevatte. De buis werd gesloten, vortex-gemengd en gedurende ongeveer 20 minuten geschud. Na centrifugeren van het monster (ongeveer 14.500 x g gedurende 15 minuten) , werd de bovenstaande vloeistof naar een schone Eppendorf-buis overgebracht en werd dichloormethaan toege-30 voegd. Na verder mengen en centrifugeren (ongeveer 14.500 x g gedurende 10 minuten) werd bovenstaande vloeistof 1014 9 is * 55 (niet meer dan 150 μΐ) overgebracht naar een taps toelopende 1,1 ml autosampler-fles en niet afgesloten gelaten gedurende ten minste 20 minuten om alle sporen dichloor-methaan te laten verdampen. Een hoeveelheid extract werd 5 geïnjecteerd op het HPLC/MS/MS-systeem voor analyse. De massaspectrometer werd bedreven in positieve ionwijze, met behulp van een turbo ionspray-interface. Meervoudige reactie-volgen (MEM) werd toegepast om de bestanddelen, clavulanaat en 6-aminopenicillaanzuur, te detecteren. De 10 MRM-procedure houdt in (1) massaselectie van een karakteristiek ion van het vereiste geneesmiddel of inwendige standaard in de eerste quadrupool-massa-analysator (2) fragmentatie van het gekozen ion in de botsingscel van het instrument (3) detectie van een fragmention dat ka-15 rakteristiek is voor de verbinding van belang. Kwantificering wordt uitgevoerd door vergelijking van de chroma-tografische piekoppervlakken van het geneesmiddel ten opzichte van het oppervlak van de inwendige standaard. Lineaire responses in de analiet/inwendige standaardpiekop-20 pervlakverhoudingen werden waargenomen voor analietcon-centraties variërend van 0,05 μg/ml (ondergrens van kwantificering; LLQ) tot 10 μg/ml (bovengrens van kwantificering: ULQ) .
QC-monsters werden bepaald met elke lading monsters 25 tegen afzonderlijk bereide kalibratiestandaarden. De resultaten van de QC-monsters werden toegepast om de prestatie van dag tot dag van de bepaling vast te stellen.
Plasmaconcentratie-tijdsgegevens voor elke proefpersoon in elk regiem werden geanalyseerd met behulp van 30 niet-compartementale methoden met behulp van de niet-compartementale farmacokinetische analyseprogramma Win-Nonlin Professional Version 1,5. Alle berekeningen werden 10 1 49 15 56 gebaseerd op feitelijke bemonsteringstijden. Bepaalde farmacokinetische parameters omvatten maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Cmi:,) en tijd om maximale plasma-concentratie te bereiken (Tmax) . De schijnbare eindelimi-5 neringssnelheidsconstante (lz) werd afgeleid van de log-lineaire plaatsingsfase van de concentratie-tijdkromme met behulp van lineaire kleinste kwadraten regressie met visuele inspectie van gegevens om het geschikte aantal punten te bepalen om lz te berekenen. De schijnbare ter-10 minale eliminatiehalfwaardetijd (Tl/2) werd berekend als ln(2)/lz.
Oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdkromme vanaf tijd nul tot de laatste kwantificeerbare plasmaconcentratie [AUC(O-t)] werd bepaald met behulp van de line-15 aire trapeziumregel voor elk oplopend trapezium en de logtrapeziumregel voor elke aflopend trapezium [Chiou WL., J. Pharmacokinet. Biopharm., 1978, 6, 539-547], Het oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdkromme geëxtrapoleerd naar oneindig [AUC(O-inf)] werd berekend als de 20 som van AUC(O-t) en C(t)/lz, waarbij C(t) de voorspelde concentratie uit de log-lineaire regressieanalyse bij het laatst meetbare tijdspunt was.
De tijd boven de minimale remmende plasmaconcentratie (T>MIC) werd handmatig berekend door grafische inter-25 polatie, waarbij de minimale remmende plasmaconcentratie werd gedefinieerd als 4 μg/ml voor amoxycilline.
De gemiddelde concentratie-tijdprofielen voor amoxycilline en voor clavulanaat werden afgeleid op elke nominale monsternemingstijd voor elke formulering. In geval-30 len waar een nadosiswaarde niet kwantificeerbaar was, werd een waarde van 1/2 van de LLQ (0,050 μg/ml) toegewezen om de gemiddelde waarde te bepalen. Waar de berekende '9014 9 15 57 gemiddelde waarde kleiner was dan de LLQ of was gebaseerd op meer dan 50 % NQ-waarden, werd een waarde van NQ toegewezen voor dat monsternemingstijdstip.
Loge-getransformeerde C„,a;i en ongetransformeerde 5 T>MIC voor elk van de formuleringen werden geanalyseerd met behulp van Analysis of Covariance (ANCOVA) passen van een enkelvoudige term voor formulering en het passen van gegevens uit de referentieformulering als een covariaat. De 95 % betrouwbaarheidsintervallen voor de gemiddelden 10 van elke formulering werden geconstrueerd met behulp van de restvariantie uit het model. Voor Cmax werden de be-trouwbaarheidsintervalschattingen op de logschaal vervolgens teruggetransformeerd om de 95 % betrouwbaarheidsintervallen van het meetkundig gemiddelde te verkrijgen. De 15 resultaten werden grafisch afgebeeld.
Veronderstellingen die aan de analyses ten grondslag lagen werden vastgesteld door inspectie van restgrafie-ken. Homogeniteit van variantie werd vastgesteld door de gestudentiseerde resten uit te zetten tegen de voorspelde 20 waarden uit het model, terwijl normaliteit werd vastgesteld met behulp van normale waarschijnlijkheidsgrafie-ken. Bijzondere aandacht werd besteed aan alle afwijkende waarden waargenomen met de referentieformulering.
25 Onderzoek A
Het eerste onderzoek vergeleek drie gemodificeerde afgiftedoseringen van 1750/125 mg (formuleringen I tot III) en een vierde gemodificeerde afgiftedosering van 30 1500/125 mg (formulering IV) ten opzichte van een onmiddellijke afgiftedosering van 1750/125 mg (formulering V), als volgt: 10 1 4 915 58 (a) Een dosering van 1750/125 mg amoxycilli- ne/kaliumclavulanaat, opgemaakt uit een combinatie van één gemodificeerde afgifte tablet omvattende 875/125 mg amoxycillinetrihydraat/clavulanaat en 4 % xanthaangom en 5 één onmiddellijke afgifte tablet omvattende 875 mg amoxy-cillinetrihydraat (formulering I); (b) een dosering van 1750/125 mg amoxycilli- ne/kaliumclavulanaat, opgemaakt uit een combinatie van één gemodificeerde afgifte tablet omvattende 875/125 mg 10 gekristalliseerd natriumamoxycilline/clavulanaat en 4 % xanthaangom en één onmiddellijke afgifte tablet omvattende 875 mg amoxycillinetrihydraat (formulering III); (c) een dosering van 1750/125 mg amoxycilli- ne/kaliumclavulanaat, opgemaakt uit een combinatie van 15 één gemodificeerde afgifte tablet omvattende 875/125 mg gekristalliseerd natriumamoxycilline/clavulanaat, citroenzuur (156 mg) en 2 ft xanthaangom en één onmiddellijke afgifte tablet omvatten 875 mg amoxycillinetrihydraat (formulering III); 20 (d) een dosering van 1500/125 mg amoxycilli- ne/kaliumclavulanaat (opgemaakt uit een gemodificeerde afgifte tablet omvattende 500/125 mg gekristalliseerd na-triumamoxycilline/kaliumclavulanaat en twee onmiddellijke afgifte tabletten omvattende 500 mg amoxycillinetrihy- 25 draat (Amoxyl, SmithKline Beecham) (formulering IV); en (e) een dosering van 1750/125 mg amoxycilli- ne/kaliumclavulanaat, opgemaakt uit een combinatie van één onmiddellijke afgifte tablet omvattende 875/125 mg amoxycillinetrihydraat/clavulanaat (Augmentin, SmithKline 30 Beecham) en één onmiddellijke afgifte tablet omvattende 875 mg amoxycillinetrihydraat (Amoxyl, SmithKline Beecham) (formulering V).
10 1 49 15 59
Resultaten
Formulering n Cmax1 T>MIC1,i} AUC1,J
ï 8 12,75 (4,96) 4,5 (1,8) 47,83 ïï 8 18,56 (4,72) 4,4 (1,0) 57,46 _ __ _ _______ ______ 54^g3 ÏV 8 17, 33 (4, 66) 4, 8 (0, 9) 56, 71 V 40 20,21 (6, 09) 4,2 (0,9) 56,33 () standaardafwijking 5 1 rekenkundig gemiddelde waarde T>MIC is de tijd (uur) boven een amoxycillineconcen-tratie van 4 μg/:ml j Oppervlak onder de kromme (0 tot 12 uur, μg.uur/ml) 10 Het farmacokinetische profiel wordt getoond in Figuur 3.
Onderzoek B
Het tweede onderzoek onderzocht twee verschillende 15 gemodificeerde afgiftedoseringen van 2000/125 mg (formuleringen VI en VII) ten opzichte van een onmiddellijke afgiftedosering van 2000/125 mg (formulering VIII), als volgt: (a) een dosering van 2000/125 mg amoxycilli- 20 ne/kaliumclavulanaat, opgemaakt uit twee bilaagtabletten volgens Voorbeeld 1 (formulering VI); (b) een dosering van 2000/125 mg amoxycilli- ne/kaliumclavulanaat, opgemaakt uit twee bilaagtabletten volgens Voorbeeld 2 (formulering VII); 25 (c) een dosering van 2000/125 mg amoxycilli- ne/kaliumclavulanaat, opgemaakt uit een combinatie van drie tabletten welke elk 500 mg amoxycilline (Amoxyl, (101 49 15 60
SmithKline Beecham) omvatten en één tablet die 500 mg amoxycilline en 125 mg kaliumclavulanaat (Augmentin, SmithKline Beecham) omvat (formulering VIII).
5 Resultaten
Formulering N C^1 TXflC1'2 T^MÏC173 AUC1'4 VÏ 7 17,41 (1, 93) 6, 0 (1, 3) 4,8 (1,2) 74, 9 VÏÏ 8 17,46 (6, 02) 5, 9 (1,3) 4,0 (1, 3) 71,5 VIII 12 23,75 (5, 73) 4,9 (1, 1) 3, 5 (1, 0) 69,2 () standaardafwijking 1 rekenkundig gemiddelde waarde T>MIC is de tijd (uur) boven een amoxycillineconcen- 10 tratie van 4 μg/ml " T>MIC is de tijd (uur) boven een amoxycillineconcen- tratie van 8 μg/ml 4 Oppervlak onder de kromme (0 tot 12 uur, μg.uur/ml).
15 Vergelijking van de AUC-waarden voor formuleringen VI en VII (bilaagtabletten) ten opzichte van VIII (onmiddellijke afgifte tabletten) toont dat de absorptie van het amoxycillinebestanddeel niet is verslechterd door een gedeelte ervan te formuleren in een langzame afgifte 20 laag. Dit betekent dat er geen extra, ongeabsorbeerd amoxycilline is dat anderszins problemen kan veroorzaken verder in het maagdarmkanaal, bijvoorbeeld ten gevolge van een gebrek aan absorptie en vernietiging van symbiotische bacteriën.
25 Er werd ook gevonden dat voor formulering VI er min der variabiliteit tussen proefpersonen was in de amoxy-cillineplasmaconcentraties dan voor formulering VII. Deze formuleringen waren hetzelfde, behalve dat formulering VI ook xanthaangom (2 %) in de langzame afgifte laag omvat-30 te.
1 4 9 15 61
Het farmacokinetische profiel voor amoxycillineplas-maconcentratie wordt getoond in Figuur 4 (waarbij A formulering VI is, B formulering VII is, D formulering VIII is) .
5 Het farmacokinetische profiel voor het clavulanaat- bestanddeel was in hoofdzaak hetzelfde voor de bilaagta-bletten en de onmiddellijke afgifte tabletten, en toont dat de biologische beschikbaarheid daarvan niet werd verslechterd door opname in de onmiddellijke afgifte laag 10 van een bilaagtablet.
De onderhavige uitvinding strekt zich ook uit tot formuleringen welke biologisch equivalent zijn met de tabletten van formuleringen VI en VII, in termen van zowel snelheid als mate van absorptie, bijvoorbeeld zoals gede-15 finieerd door de US Food and Drug Administration en besproken in het zogenaamde "Orange Book" (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 19^ uitgave, 1999).
20 Referentiegegevens
De bestaande Augmentin 875/125 mg tablet heeft een Cma;<~waarde van 11,6±2,8 μg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52<: uitgave, 1998, 2802) . De tijd 25 boven MIC was ongeveer 40 % van het doseringsinterval van 12 uur voor een MIC van 2 μg/ml en ongeveer 30 % voor een MIC van 4 μg/ml (SmithKline Beecham-gegevens).
JSf 49 i5
Claims (18)
1. Farmaceutische formulering voor gemodificeerde afgifte welke een tablet is, die een onmiddellijke afgifte fase en een langzame afgifte fase omvat en welke verder 1000 mg ± 5 % amoxycilline en 62,5 mg ± 5 % kalium-clavulanaat omvat, in een nominale verhouding van ongeveer 16:1 waarbij 5 de onmiddellijke afgifte fase ongeveer 563 mg ± 5 % amoxycilline en ongeveer 62,5 mg ±5 % kaliumclavulanaat omvat en de langzame afgifte fase ongeveer 438 mg ±5% amoxycilline omvat.
2. Farmaceutische formulering conclusie 1, waarbij het amoxycilline van de langzame afgifte fase in hoofdzaak bestaat uit gekristalliseerd natrium- 10 amoxycilline.
3. Farmaceutische formulering volgens conclusie 1 of 2, welke een gelaagde tablet is en waarin de onmiddellijke- en langzame afgifte fasen zijn verschaft als afzonderlijke lagen van de gelaagde tablet.
4. Gelaagde tablet volgens conclusie 3, waarbij de langzame afgifte laag een 15 afgifte vertragend recipiënt omvat dat wordt gekozen uit een pH-gevoelige polymeren; een afgifte vertragend polymeer dat een hoge mate van zwelling heeft in contact met water of waterige media; een polymeermateriaal dat een gel vormt bij contact met water of waterige media; en een polymeermateriaal dat zowel zwellende als gelerende 20 kenmerken heeft in contact met water of waterige media, of een mengsel daarvan.
5. Gelaagde tablet volgens conclusie 4, waarbij het afgifte vertragende geleerbare polymeer wordt gekozen uit methylcellulose, carboxymethyl-cellulose, laagmolëculair hydroxypropylmethylcellulose, laagmoleculaire 25 polyvinylalcohólen, polyoxyethyleenglycolen cn niet-verknoopt polyvinyl-pyrrolidon, of xanthaangom. 1014915* ar
6. Gelaagde tablet volgens een der conclusies 3 tot 5, waarbij de langzame afgifte laag 70 tot 80 % amoxycilline, 1 tot 25 % xanthaangom, 10 tot 20 % vulmiddelen/samendrukhulpmiddelen, en conventionele hoeveelheden smeermiddelen omvat.
7. Gelaagde tablet volgens conclusie 3, waarbij de langzame afgifte fase natriumamoxycilline omvat en waarbij de langzame afgifte lag een afgifte vertragend recipiënt omvat welke een farmaceutisch aanvaardbaar organisch zuur is, aanwezig in een molverhouding van 100:1 tot 1:10 (amoxycillinezout tot organisch zuur).
8. Gelaagde tablet volgens conclusie 7, waarbij het farmaceutisch aanvaardbare zuur citroenzuur is, aanwezig in een molverhouding van ongeveer 50:1 tot 1:2.
9. Gelaagde tablet volgens conclusie 7 of 8, welke verder een afgifte vertragend geleerbaar polymeer omvat dat xanthaangom is.
10. Gelaagde tablet volgens een der conclusies 7 tot 9, welke 1000 mg ±5% amoxycilline en 62,5 mg ±5% kaliumclavulanaat omvat en welke in de langzame afgifte laag ongeveer 438 mg ± 5 % gekristalliseerd natriumamoxycilline, ongeveer 78 mg ± 10 % citroenzuur en eventueel ongeveer 2 gew.% xanthaangom omvat.
11. Gemodificeerde afgifte farmaceutische formulering welke een onmiddellijke afgifte fase en een langzame afgifte fase omvat en welke verder 1000 mg ± 5 % amoxycilline en 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanaat omvat, in een nominale verhouding van ongeveer 16:1 waarbij de onmiddellijke afgifte fase ongeveer 563 mg± 5 % amoxycilline en ongeveer 62,5 mg 25 kaliumclavulanaat omvat en de langzame afgifte fase ongeveer 438 mg ± 5 % amoxycilline omvat en waarbij de onmiddellijke afgifte fase wordt gevormd uit onmiddellijke afgifte granules, omvattende amoxycilline en kaliumclavula-naat of onmiddellijke afgifte granules omvattende amoxycilline en kalium-clavulanaat en verder onmiddellijke afgifte 1014915^ m granules omvattende amoxycilline en de langzame afgifte fase wordt gevormd uit langzame afgifte granules omvattende amoxycilline.
12. Farmaceutische formulering volgens conclusie 11, welke is: (a) een enkelvoudige dosis sachet omvattende 2000, 2250 of 2500 mg ±5% 5 amoxycilline en 125 mg ± 5 % kaliumclavulanaat, in een nominale verhouding van ongeveer 16:1, 18:1 of 20:1, respectievelijk, of de overeenkomstige halve hoeveelheden ervan; of (b) een dispergeerbare tablet of een kauwbare tablet, welke bruisend en/of kauwbaar kan zijn, omvattende 2000, 2250 of 2500 mg amoxycilline en 10 125 mg ± 5 % kaliumclavulanaat, in een nominale verhouding van ongeveer 16:1, 18:1 of 20:1, respectievelijk, of de overeenkomstige halve hoeveelheden daarvan, in combinatie met een kauwbare basis en, indien bruisend, een schuimkoppel; en farmaceutisch aanvaardbare recipiënten of dragers.
13. Gemodificeerde afgifte farmaceutische formulering volgens een der conclusies 1 tot 12, omvattende een farmaceutisch aanvaardbaar oplosbaar zout van amoxycilline in een langzame afgifte fase en welke verder een afgifte vertragend recipiënt omvat dat een farmaceutisch aanvaardbaar organisch zuur is, aanwezig in een molverhouding van 100:1 tot 1:10 20 (amoxycillinezout tot organisch zuur).
14. Farmaceutische formulering volgens conclusie 13, waarbij het organische zuur een vruchtenzuur is.
15. Toepassing van amoxycilline en kaliumclavulanaat als gedefinieerd in een der conclusies 1-14 bij de vervaardiging van een geneesmiddel voor het 25 behandelen van bacteriële infecties in mensen.
16. Farmaceutische formulering, omvattende amoxycilline en kaliumclavulanaat in een verhouding van 1:12 tot 1:20, waarbij amoxycilline wordt verschaft als een mengsel van ± 5 % amoxycillinetrihydraat en natrium-amoxycilline in een verhouding van 3:1 tot 1:3. 1014915^
17. Langzame afgifte farmaceutische formulering, omvattende amoxycilline (als het enige actieve ingrediënt) geformuleerd met een afgifte vertragende recipiënt welke een langzame afgifte van het amoxycilline uit de formulering veroorzaakt, waarbij de afgifte vertragende recipiënt 5 xanthaangom is.
18. Gecompacteerde granules voor toepassing in een farmaceutische formulering volgens conclusie 1, 11 of 17, welke granules natrium-amoxycilline, microkristallijne cellulose en een organisch zuur of een afgifte vertragend polymeer of een mengsel daarvan omvatten. 1014915¾
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12907499P | 1999-04-13 | 1999-04-13 | |
| US12907499 | 1999-04-13 | ||
| US15072799P | 1999-08-25 | 1999-08-25 | |
| US15072799 | 1999-08-25 | ||
| US15981399P | 1999-10-15 | 1999-10-15 | |
| US15981399 | 1999-10-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1014915A1 NL1014915A1 (nl) | 2000-10-16 |
| NL1014915C2 true NL1014915C2 (nl) | 2001-02-12 |
Family
ID=27383840
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1014915A NL1014915C2 (nl) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Nieuwe behandelingsmethode. |
| NL1014914A NL1014914C1 (nl) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Nieuwe behandelingsmethode. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1014914A NL1014914C1 (nl) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Nieuwe behandelingsmethode. |
Country Status (45)
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9407386D0 (en) | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| WO1997009042A1 (en) | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical formulation |
| SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
| US7250176B1 (en) | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| EP1330236A2 (en) * | 2000-10-12 | 2003-07-30 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US20030035839A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-02-20 | Peirce Management, Llc | Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration |
| CA2452871C (en) | 2001-07-06 | 2011-10-04 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| GB0117618D0 (en) * | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Phoqus Ltd | Pharmaceutical dosage form |
| US6863901B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-03-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration |
| US6827946B2 (en) | 2001-12-05 | 2004-12-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines |
| CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| JP2005528383A (ja) * | 2002-04-10 | 2005-09-22 | ミラー，フレッド，エイチ． | 多重相・複数コンパートメントカプセルシステム |
| US20050042289A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. | Tablets and methods for modified release of hydrophylic and other active agents |
| US8062672B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1541129A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-15 | Cimex AG | Pharmaceutical effervescent formulation comprising amoxycillin and clavulanic acid |
| US20070196396A1 (en) * | 2004-02-11 | 2007-08-23 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
| WO2005099672A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate |
| EP1880716A1 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-23 | Sandoz AG | Kit of parts comprising an acid labile and an acid resistant pharmaceutically active ingredient |
| EP2079453A1 (en) * | 2006-10-10 | 2009-07-22 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations |
| TR200909787A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Üçüncü kuşak bir sefalosporin ve klavulanik asit içeren farmasötik formülasyonlar. |
| TR201000687A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar |
| TR201000686A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@ |
| TR201000688A2 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Aktif madde olarak sefaklor ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar. |
| CA2981759C (en) | 2015-04-07 | 2021-10-12 | Church & Dwight Co., Inc. | Multicomponent gummy compositions with soft core |
| CN109394718B (zh) * | 2018-11-15 | 2021-04-27 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种阿莫西林分散片及其制备方法 |
| CN110051637A (zh) * | 2019-05-21 | 2019-07-26 | 葵花药业集团北京药物研究院有限公司 | 阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282202A (en) * | 1978-10-27 | 1981-08-04 | Beecham Group Limited | Intramammary compositions |
| WO1991015197A1 (en) * | 1990-04-07 | 1991-10-17 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| WO1992019227A2 (en) * | 1991-05-08 | 1992-11-12 | Laboratorios Beecham Sa | Pharmaceutical formulations |
| WO1995020946A1 (en) * | 1994-02-04 | 1995-08-10 | Smithkline Beecham Plc | Bilayered amoxycillin tablets |
| WO1995028148A1 (en) * | 1994-04-14 | 1995-10-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| WO1995033487A1 (en) * | 1994-06-06 | 1995-12-14 | Smithkline Beecham Farmaceutici S.P.A. | Injectable formulations containing a desiccant |
| WO1997009042A1 (en) * | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical formulation |
| WO1998035672A1 (en) * | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Pharmaceutical formulations comprising amoxocyllin and clavulanate |
| WO1998042311A1 (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Gastrointestinal mucosa-adherent pharmaceutical composition |
| WO2000012088A1 (en) * | 1998-08-28 | 2000-03-09 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation of sodium amoxycillin and potassium clavulanate |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0008905B1 (en) * | 1978-09-06 | 1983-02-16 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives |
| FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
| IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| EP0680322B1 (en) * | 1993-01-22 | 2000-07-05 | Smithkline Beecham Plc | Use of clavulanate and an antibacterial compound for the treatment of infections |
| GB9311030D0 (en) * | 1993-05-28 | 1993-07-14 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| IL109770A0 (en) * | 1993-05-29 | 1994-11-28 | Smithkline Beecham Corp | Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| GB9416600D0 (en) * | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9416599D0 (en) * | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9616536D0 (en) * | 1996-08-06 | 1996-09-25 | Quadrant Holdings Cambridge | Co-amoxiclav dosage form |
| SK121099A3 (en) * | 1997-03-11 | 2000-06-12 | Almag Al | Process and apparatus for coating metals |
| SE9700885D0 (sv) * | 1997-03-12 | 1997-03-12 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| JP3746901B2 (ja) * | 1997-10-15 | 2006-02-22 | ユニ・チャーム株式会社 | 開閉自在容器 |
| GB9815532D0 (en) * | 1998-07-17 | 1998-09-16 | Lek Pharmaceutical & Cvhemical | Pharmaceutical suspension formulation |
| US6225304B1 (en) * | 1999-02-17 | 2001-05-01 | Pharmaceutical Solutions, Inc. | Soluble forms of amoxicillin and treatment of animals |
-
2000
- 2000-04-11 MX MXPA01010377A patent/MXPA01010377A/es active IP Right Grant
- 2000-04-11 DK DK200000602A patent/DK200000602A/da not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 DK DK200000133U patent/DK200000133U3/da not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 PT PT102450A patent/PT102450B/pt active IP Right Grant
- 2000-04-11 FI FI20000863A patent/FI20000863A/fi unknown
- 2000-04-11 NL NL1014915A patent/NL1014915C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 AR ARP000101657A patent/AR031068A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 EP EP00303033A patent/EP1044680B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 CZ CZ20001311A patent/CZ298801B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CO CO00026419A patent/CO5170471A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 SI SI200030183T patent/SI1044680T1/xx unknown
- 2000-04-11 OA OA1200100257A patent/OA11926A/en unknown
- 2000-04-11 EP EP02078928A patent/EP1269997A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 TR TR2001/02963T patent/TR200102963T2/xx unknown
- 2000-04-11 IE IE20000271A patent/IE20000271A1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 PE PE2000000332A patent/PE20010053A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 BG BG104329A patent/BG65006B1/bg unknown
- 2000-04-11 DE DE10017883A patent/DE10017883A1/de not_active Withdrawn
- 2000-04-11 FR FR0004631A patent/FR2792198A1/fr active Pending
- 2000-04-11 PT PT00303033T patent/PT1044680E/pt unknown
- 2000-04-11 AT AT0027900U patent/AT4327U1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 KR KR1020017012988A patent/KR100634937B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 NZ NZ514575A patent/NZ514575A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 SE SE0001330A patent/SE0001330L/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 JP JP2000610449A patent/JP4880125B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 SK SK534-2000A patent/SK285140B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 BE BE2000/0255A patent/BE1013309A5/fr not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 BR BRPI0009719A patent/BRPI0009719B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 IT IT2000MI000788A patent/ITMI20000788A1/it unknown
- 2000-04-11 TW TW089106937A patent/TWI235067B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 GB GB0008923A patent/GB2351661B/en not_active Revoked
- 2000-04-11 AP APAP/P/2001/002284A patent/AP1806A/en active
- 2000-04-11 NO NO20001870A patent/NO329694B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CA CA002366304A patent/CA2366304C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 FI FI20000164U patent/FI4823U1/fi active
- 2000-04-11 DK DK00303033T patent/DK1044680T3/da active
- 2000-04-11 EA EA200101075A patent/EA004310B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP02078926A patent/EP1269996A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 NL NL1014914A patent/NL1014914C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP02078927A patent/EP1270005A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 MY MYPI20001509A patent/MY119953A/en unknown
- 2000-04-11 ES ES00303033T patent/ES2202004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 HU HU0001471A patent/HU229097B1/hu unknown
- 2000-04-11 AT AT00303033T patent/ATE242629T1/de active
- 2000-04-11 GR GR20000100122A patent/GR1003560B/el unknown
- 2000-04-11 PL PL339591A patent/PL197448B1/pl unknown
- 2000-04-11 BE BE00/0256A patent/BE1012733A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 DE DE20006626U patent/DE20006626U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 IL IL14558000A patent/IL145580A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-11 AU AU57020/00A patent/AU767177B2/en not_active Expired
- 2000-04-11 DZ DZ003150A patent/DZ3150A1/xx active
- 2000-04-11 SI SI200000097A patent/SI20304A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CN CNB008086737A patent/CN100382782C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 RO ROA200000399A patent/RO120817B1/ro unknown
- 2000-04-11 DE DE60003255T patent/DE60003255T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 ES ES200000935A patent/ES2190692B1/es not_active Withdrawn - After Issue
- 2000-04-11 WO PCT/IB2000/000992 patent/WO2000061116A2/en active Application Filing
-
2001
- 2001-03-21 HK HK01102048A patent/HK1032741A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-24 IL IL145580A patent/IL145580A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 MA MA26356A patent/MA25352A1/fr unknown
-
2011
- 2011-07-22 JP JP2011161132A patent/JP2011256180A/ja active Pending
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282202A (en) * | 1978-10-27 | 1981-08-04 | Beecham Group Limited | Intramammary compositions |
| WO1991015197A1 (en) * | 1990-04-07 | 1991-10-17 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| WO1992019227A2 (en) * | 1991-05-08 | 1992-11-12 | Laboratorios Beecham Sa | Pharmaceutical formulations |
| WO1995020946A1 (en) * | 1994-02-04 | 1995-08-10 | Smithkline Beecham Plc | Bilayered amoxycillin tablets |
| WO1995028148A1 (en) * | 1994-04-14 | 1995-10-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| WO1995033487A1 (en) * | 1994-06-06 | 1995-12-14 | Smithkline Beecham Farmaceutici S.P.A. | Injectable formulations containing a desiccant |
| WO1997009042A1 (en) * | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical formulation |
| WO1998035672A1 (en) * | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Pharmaceutical formulations comprising amoxocyllin and clavulanate |
| WO1998042311A1 (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Gastrointestinal mucosa-adherent pharmaceutical composition |
| WO2000012088A1 (en) * | 1998-08-28 | 2000-03-09 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation of sodium amoxycillin and potassium clavulanate |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL1014915C2 (nl) | Nieuwe behandelingsmethode. | |
| US6294199B1 (en) | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin | |
| US20070104784A1 (en) | Compositions and methods of treatment comprising amoxicillin and potassium clavulante with xanthan | |
| US6746692B2 (en) | Modified release pharmaceutical formulation comprising amoxycillin | |
| ZA200108321B (en) | Novel method of treatment. | |
| GB2365337A (en) | Amoxycillin and potassium clavulanate high dosage regimen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AD1A | A request for search or an international type search has been filed | ||
| RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 20001206 |
|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| MK | Patent expired because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20200410 |