RO120817B1 - Compoziţie farmaceutică cu eliberare modificată şi utilizarea acesteia - Google Patents
Compoziţie farmaceutică cu eliberare modificată şi utilizarea acesteia Download PDFInfo
- Publication number
- RO120817B1 RO120817B1 ROA200000399A RO200000399A RO120817B1 RO 120817 B1 RO120817 B1 RO 120817B1 RO A200000399 A ROA200000399 A RO A200000399A RO 200000399 A RO200000399 A RO 200000399A RO 120817 B1 RO120817 B1 RO 120817B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- amoxicillin
- release
- pharmaceutical composition
- tablet
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 44
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims abstract description 316
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims abstract description 280
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 278
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims abstract description 120
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims abstract description 7
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 152
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 89
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 37
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 36
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 36
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 36
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 35
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 34
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 29
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 29
- 229960002793 amoxicillin sodium Drugs 0.000 claims description 24
- ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1F ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 21
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 19
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 low molecular weight Polymers 0.000 claims description 17
- BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M amoxicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M 0.000 claims description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 11
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 6
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 claims description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 abstract description 40
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 188
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 148
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 32
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 31
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 25
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 25
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 25
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 25
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 13
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 13
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 13
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 12
- 229940038195 amoxicillin / clavulanate Drugs 0.000 description 11
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 10
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 10
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 8
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 7
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 7
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N 0.000 description 5
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 101100257624 Arabidopsis thaliana SPS4 gene Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 2
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 0 C[C@@](***CCC*)*N Chemical compound C[C@@](***CCC*)*N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003102 Methocel™ E4M Polymers 0.000 description 1
- 229920003093 Methocel™ K100 LV Polymers 0.000 description 1
- 229920003095 Methocel™ K15M Polymers 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101000663606 Sus scrofa Cornifin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 235000021015 bananas Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- DQEPMTIXHXSFOR-UHFFFAOYSA-N benzo[a]pyrene diol epoxide I Chemical compound C1=C2C(C3OC3C(C3O)O)=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 DQEPMTIXHXSFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical group [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-M clavulanate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-M 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004078 waterproofing Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică cu eliberare modificată şi la utilizarea acesteia. Compoziţia farmaceutică cu eliberare modificată, care cuprinde amoxicilină şi clavulanat de sodiu în raport 14:1...20:1, conţine toată cantitatea de clavulanat de potasiu şi o primă cantitate de amoxicilină, împreună cu excipienţi acceptabili farmaceutic, care permit eliberarea imediată a clavulanatului de potasiu, pentru a forma o fază cu eliberare imediată, şi mai cuprinde o a doua parte de amoxicilină, formulată împreună cu excipienţi acceptabili farmaceutic, care permit eliberarea lentă a părţii a doua de amoxicilină, formându-se o fază cueliberare lentă şi în care raportul de amoxicilină, în fazele cu eliberare imediată şi lentă, este de 3:1...1:3. Compoziţia farmaceutică, conform invenţiei, se utilizează pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea infecţiilor bacteriene la om, determinate de organismele S. pneumoniae, inclusiv S. pneumoniae rezistent la medicamente şi la penicilină, H. influenzae şi/sau M. catarrhalis.
Description
Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică cu eliberare modificată și la utilizarea acesteia.
Amoxicilina și clavulanatul de potasiu reprezintă un antibiotic β-lactamic cunoscut și, respectiv, un inhibitor cunoscut de β-lactamază. Produșii care cuprind amoxicilină și clavulanat de potasiu sunt comercializați cu denumirea de marcă Augmentin de la SmithKline Beecham. Astfel de produși sunt deosebit de eficienți pentru tratamentul infecțiilor dobândite în cadrul comunității, în special, infecții ale tractului respirator superior la adulți și otita medie la copii.
Sunt aprobate pentru comercializare diferite compoziții de tablete cu amoxicilină și clavulanatde potasiu, care conțin diferite cantități și fracții de amoxicilină și clavulanatde potasiu, de exemplu, tablete convenționale pentru administrare orală care conțin 250/125, 500/125, 500/62,5, și 875/125 mg amoxicilină/acid clavulanic (sub formă de clavulanat de potasiu). Astfel de tablete conțin amoxicilină și acid clavulanic în raport 2:1, 1:1, 8:1 și, respectiv, 7:1. Tableta de 875/125 mg a fost produsă pentru a furniza o compoziție de tabletă care să poată fi administrată într-o schemă de dozare cu două administrări pe zi. Este comercializată, de asemenea pentru administrare de trei ori pe zi, în Italia și în Spania. Tableta de 500/62,5 mg a fost de asemenea produsă pentru a asigura o compoziție de tabletă care ar putea fi administrată de două ori pe zi. Două astfel de tablete se administrează la fiecare 12 h. Se administrează de preferat o singură tabletă 1000/125 mg. O singură doză de 1000/125 mg se comercializează în Franța, dar nu sub formă de tabletă, ci sub formă de cașete cu dozaj unic. în mod caracteristic, regimurile acceptate asigură o singură doză de 125 mg de clavulanat de potasiu.
în plus, WO 97/09042 (SmithKline Beecham) descrie compoziții de tablete care conțin amoxicilină și acid clavulanic într-un raport ce variază de la 12:1 până la 20:1, de preferat 14:1. Mai mult, este sugerat faptul că dozarea preferată de 1750/125 mg poate fi asigurată de două tablete, prima conținând 875/125 mg amoxicilină și acid clavulanic, iar a doua, 875 mg amoxicilină. Raportul de 14:1 se afirmă că este util pentru tratamentul empiric al infecției bacteriene posibil determinată de S. pneumoniae rezistent la medicamente (SPRM). Această cerere de brevet descrie de asemenea compoziții pentru uz pediatric care conțin amoxicilină și clavulanat în raport de 14:1, pentru a administra o doză de amoxicilină de 90 mg/kg/zi. Datele sugerează că o astfel de dozare poate asigura concentrații de antibiotic suficiente pentru a eradica SPRM cu amoxicilină ± acid clavulanic MIC <, 4 pg/ml (Bottenfield et al., Pediatr. Infect. Dis.j, 1998,17, 963-8). WO 94/16696 (SmithKline Beecham) arată, în general, că acidul clavulanic poate să potențeze în mod surprinzător eficiența amoxicilinei împotriva microorganismelor care au un mecanism de rezistență care nu este mediat prin β-lactamază.
Compozițiile de tabletă comercializate existente sunt convenționale prin aceea că asigură o eliberare imediată a ingredientelor active, odată ce tableta a ajuns în stomac. Există de asemenea un interes în ceea ce privește producerea unor compoziții la care profilul de eliberare este modificat, pentru a permite administrarea dozelor la intervale de timp mai lungi, de exemplu, la fiecare 12 h (de două ori pe zi, la 12 h), față de administrarea din 8 în 8 h (de trei ori pe zi, la 8 h).
Astfel, de exemplu, WO 95/20916 (SmithKline Beecham) descrie tablete cu structura în straturi care conțin amoxicilină și, opțional, clavulanat de potasiu, având un prim strat care este un strat cu eliberare imediată, și un al doilea strat care se eliberează lent. Cel mai larg domeniu al raporturilor amoxicilină acid clavulanic variază de la 30:1 la 1:1, de preferat cu limite cuprinse între 8:1 și 1:1. Amoxicilina este de preferat sub formă de amoxicilină trihidrat. Exemplele prezentate de astfel de tablete bistratificate conțin amoxicilină trihidrat în stratul
RO 120817 Β1 cu eliberare imediată și amoxicilină plus clavulanat în stratul cu eliberare lentă. Tabletele1 multistratificate sunt descrise generic în WO 94/06416 (Jagotec AG). Alte tablete bistratificate care conțin acid clavulanic și amoxicilină sunt descrise în WO 98/053053 (Quadrant Holdings Ltd). în aceste tablete, un prim strat conține amoxicilină, iar al doilea strat conține clavulanat și excipientul trehalosă, pentru a stabiliza componentul clavulanat.5 în plus, WO 95/28148 (SmithKline Beecham) descrie compoziții de tablete cu amoxicilină/clavulanat de potasiu, având un miez care conține amoxicilină și clavulanat de7 potasiu acoperit cu un agent care întârzie eliberarea și care este înconjurat de un strat acoperitor extern de amoxicilină și clavulanat de potasiu. Agentul care întârzie eliberarea este9 un înveliș enteric, astfel încât să existe o eliberare imediată a conținutului din miezul extern, urmată de o a doua fază de eliberare a miezului care este întârziată până când miezul 11 ajunge în intestin. Mai mult, WO 96/04908 (SmithKline Beecham) descrie compoziții sub formă de tablete cu amoxicilină/clavulanat de potasiu, care cuprind amoxicilină și clavulanat 13 de potasiu într-o matrice, pentru eliberare imediată, și granule sub o formă cu eliberare întârziată care conțin amoxicilină și clavulanat de potasiu. Astfel de granule sunt acoperite cu un 15 înveliș enteric, astfel încât eliberarea este întârziată până când granulele ajung în intestin.
WO 96/04908 (SmithKline Beecham) descrie compoziții cu eliberare prelungită sau întârziată 17 de amoxicilină/clavulanat de potasiu, alcătuite din granule care au un miez care include amoxicilină și clavulanat de potasiu, înconjurat de un strat care conține amoxicilină. 19 WO 94/27557 (SmithKline Beecham) descrie compoziții cu eliberare controlată a amoxicilinei și a acidului clavulanic, preparate utilizând un material ceros hidrofob, care este apoi supus 21 infuziei termice.
Compozițiile cu eliberare controlată care conțin amoxicilină au fost descrise de câteva 23 grupuri. Astfel, Arancibia și colab. (Int. J. of Clin. Pharm., Ther. and Tox., 1987, 25, 97-100) descriu proprietățile farmacocinetice și biodisponibilitatea unei compoziții cu eliberare 25 controlată care conține 500 mg de amoxicilină. Nu sunt furnizate alte detalii în ceea ce privește compoziția. în orice caz, compoziția este realizată astfel încât să elibereze 21 până la 27 35% în primele 60 min, 51 până la 66% la 4 h, 70 până la 80% la 6 h, 81 până la 90% la 8 h și mai mult de 94% la 12 h. în orice caz, autorii au găsit, dacă aceasta a existat, o slabă co- 29 relație între durata de dizolvare in vitro și caracteristica farmacocinetică la nivelul organismului. 31
Hilton și colab. (Internațional Journal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79-88) descriu o altă variantă de tabletă cu eliberare controlată, având o matrice polimerică hidrofilă și un 33 sistem de eliberare cu gaz, pentru a asigura o flotabilitate intragastrică, pentru a prelungi timpul de retenție intragastrică. Aceasta nu a prezentat nici un avantaj fața de o compoziție 35 de capsulă convențională, biodisponibilitatea fiind diminuată, în schimb,. Hilton și colab.
(Journal of Pharmaceutical Science, 1993, 82, 737-743) au descris o tabletă de 750 mg cu 37 eliberare controlată, care avea încorporat polimerul enteric succinat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză. Acesta, oricum, nu a demonstrat nici un avantaj față de o capsulă con- 39 vențională. în particular, biodisponibilitatea a fost redusă la 64,4%, comparativ cu aceeași doză asigurată de o capsulă. Mai recent, Hoffman și colab. (Journal of Controlled Release, 41 1998, 54, 29-37 și WO 98/22091) au descris o tabletă care conține 500 mg de amoxicilină într-o matrice care conține hidroxipropilmetilceluloză, destinată să elibereze 50% din conți- 43 nutul său în primele trei ore și să încheie procesul de eliberare a substanței în interval de 8 h.
Timpul în care se ating concentrații peste MIC s-a determinat a fi semnificativ prelungit, com- 45 parativ cu compoziția de capsulă, dar nu suficient pentru un interval de dozare de 12 h. Discuția se încadrează în contextul unei MIC (concentrație minimă inhibitorie) egal cu 0,2 pg/ml. 47
RO 120817 Β1
O parte a dificultății cu privire la realizarea unor compoziții de amoxicilină, în care eliberarea medicamentului să fie modificată eficient (și o explicație exactă a lipsei de succes a studiilor la care s-a făcut deja referire) o reprezintă intervalul relativ îngust pentru absorbția medicamentului în intestinul subțire și timpul de înjumătățire relativ scurt al medicamentului. Mai mult, eliminarea rapidă a amoxicilinei (timpul de înjumătățire prin excreție este de 1,3 h) face ca menținerea nivelurilor serice să fie dificilă, deoarece eliminarea din organism este foarte rapidă.
în compozițiile de tablete existente care conțin amoxicilină și clavulanat de potasiu, amoxicilina este prezentă sub formă de trihidrat de amoxicilină, deoarece utilizarea acestei compoziții furnizează tablete cu stabilitate mai mare în caz de depozitare, comparativ cu compozițiile în care amoxicilina este sub formă de amoxicilină sodică (a se vedea GB 2005 538, Beecham Group Ltd). Amoxicilina sodică este, în orice caz, utilizată ca și componentă de amoxicilină în compozițiile existente cu amoxicilină și clavulanat de potasiu, adaptate pentru administrare IV. Forma utilizată de amoxicilină sodică este o formă de spray uscat. în plus, EP 0131147-A1 (Beecham Group pc) descrie o formă ulterioară de amoxicilină sodică, așa numita amoxicilină sodică cristalină. în WO 99/62910 (SmithKline Beecham) este descris un alt procedeu pentru prepararea sărurilor de amoxicilină, inclusiv amoxicilina sodică. Amoxicilina sodică este relativ solubilă în apă, în comparație cu trihidratul de amoxicilină.
în WO 96/07408 (SmithKline Beecham) au fost descrise compoziții care conțin acid clavulanic și un acid organic acceptabil farmaceutic sau un derivat asemănător cu o sare al acestuia, de exemplu, citrat de calciu. în astfel de compoziții, se consideră că prezența cifratului de calciu ar ajuta la suprimarea intoleranței gastrointestinale asociate cu dozarea pentru administrare orală a produșilor care conțin clavulanat.
în US 5051262 (Elan Corp) se descrie încorporarea unui acid organic într-o compoziție cu eliberare modificată, pentru asigurarea unui micromediu, în care pH-ul local modificat ajută la protejarea ingredientului activ împotriva degradării.
De interes este creșterea rezistenței organismelor patogene, cum arfi cele detectate în infecțiile tractului respirator, la agenții antiinfecțioși precum amoxicilină/clavulanat de potasiu, îndeosebi S. pneumoniae rezistent la antibiotic.
Rezistența crescută la penicilină a S. pneumoniae (datorită proteinelor modificate care leagă penicilina) s-a dezvoltat în întreaga lume și afectează rezultatele clinice (a se vedea, de exemplu, Applebaum P.C., Ped. Inf. Dis. J., 1996, 15(10), 932-9). Acest S. pneumoniae rezistent la medicamente (SPRM) a fost de asemenea denumit SPSC, deoarece prezintă adesea susceptibilitate scăzută nu doar la penicilină, dar și la o gamă mai largă de clase antimicrobiene, inclusiv macrolide, azalide, β-lactame, sulfonamide și tetracicline. Amoxicilina (cu sau fără clavulanat), împreună cu unele dintre quinolonele mai noi, s-a menținut ca unul dintre cele mai active medicamente cu administrare orală împotriva tulpinilor izolate de S. pneumoniae, cu rezistența crescândă, atât pe baza nivelurilor MEC, cât și a proprietăților farmacocinetice ale acestor compuși. Durata rezistenței (și MICs) a continuat oricum să crească. Rezistența la penicilină în cazul S. pneumoniae poate fi evaluată în concordanță cu criteriile dezvoltate de Național Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), după cum urmează: tulpinile susceptibile au MICs < 0,06 pg/ml, rezistența intermediară este definită ca MIC ·- 2 pg/ml. în plus, s-a arătat că 10% dintre pneumococci au de fapt o MIC de 2 pg/ml.
Există în consecință necesitatea de a furniza noi compoziții de amoxicilină/clavulanat care combină curba de siguranță cunoscută și spectrul larg, cu o activitate îmbunătățită împotriva SPRM, inclusiv SPSC, cu MICs mai mari, în tratamentul empiric al infecțiilor respiratorii în care agenții patogeni sunt cu probabilitate S. pneumonie, H. influenzae și M. catarrhalis.
RO 120817 Β1
Pentru β-lactami, inclusiv amoxicilina, se știe că timpul care depășește concentrația1 inhibitorie minimă (T>MIC) este parametrul farmacologic cel mai strâns legat de eficiență.
Pentru anumite β-lactamice, o durată de vindecare bacteriologică de 85 până la 100% este3 atinsă când concentrațiile serice depășesc MIC cu mai mult de aproximativ 40% dintr-un interval de administrare a dozei (Cialg și Anders, Ped. Inf. Dis. J., 1996,15,255-259). Pentru5 un interval de dozare de 12 h, acesta este de aproximativ 4,8 h.
Un alt parametru care poate avea importanță este raportul dintre concentrația plas- 7 matică maximă (Cmax) și valoarea MIC, atât timp cât acesta poate fi legat de potențialul de selectare în funcție de rezistență. Un raport prea scăzut poate favoriza dezvoltarea tulpinilor 9 rezistente. De preferat, valoarea Cmax plasmatică este convenabilă dacă depășește valoarea MIC, de exemplu, de cel puțin două ori, de preferat de cel puțin trei ori, dar și mai 11 bine de cel puțin patru ori valoarea MIC.
într-un studiu clinic, utilizând tablete de Augmentin 875/125 mg, s-a arătat că atunci 13 când este dozată la intervale de 12 h, timpul ce depășește MIC a fost de aproximativ 40% pentru MIC de 2 pg/ml, dar numai de 30% pentru MIC de 4 pg/ml. Tableta deja existentă de 15 Augmentin 875/125 mg are o valoare Cm, de 11,6t2,8 pg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, ediția 52., 1998, 2802). 17
Pe baza precizărilor amintite mai sus, sunt necesare regimuri de dozare pentru amoxicilină/clavulanat, cu compoziții farmacologice optimizate ale amoxicilinei, fără a corn- 19 promite biodisponibilitatea clavulanatului, astfel încât terapia să aibă efect maxim, în special împotriva bacteriilor mai rezistente, în timp ce evoluția ulterioară a rezistenței este redusă 21 la minimum. S-a demonstrat până acum că acest lucru poate fi realizat utilizând doze mai ridicate de amoxicilină în comparație cu cele amintite anterior. 23
Problema pe care o rezolvă invenția este stabilitatea mare a compoziției datorită găsirii unei asocieri optime a componentelor care sunt dispuse în mod specific. 25
Invenția se referă la o compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, care conține amoxicilină și clavulanat de potasiu în raport de 14:1...20:1 și în care toată cantitatea de 27 clavulanat de potasiu și o primă cantitate de amoxicilină se formulează împreună cu excipienți acceptabili farmaceutic care permit eliberarea imediată a clavulanatului de potasiu 29 pentru a forma o fază cu eliberare imediată și mai cuprinde o a doua parte de amoxicilină formulată cu excipienți acceptabili farmaceutic care permit eliberarea lentă a părții a doua 31 de amoxicilină, formându-se o fază cu eliberare lentă și în care raportul de amoxicilină în fazele cu eliberare imediată și lentă este de 3:1 ...1:3. 33
Compoziția farmaceutică, conform invenției, este sub formă de tabletă. Ea se utilizează pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea infecțiilor bacteriene la om, și 35 anume cele determinate de S. pneumoniae, inclusiv S. pneumoniae rezistent la medicamente și la penicilină, H. influenzae și/sau M. catarrhalis. 37
Avantajul invenției este că datorită componentelor și modului de dispunere a acestora, crește biodisponibilitatea compoziției. 39
Se prezintă, în continuare, instalația în detaliu.
Astfel, ca un prim aspect, invenția prezintă modul de tratare a infecțiilor bacteriene 41 la om, care cuprinde administrarea orală a unei cantități eficiente terapeutic de amoxicilină și clavulanat de potasiu, astfel încât cantitatea de amoxicilină se situează în limite de la 1900 43 până la 2600 mg, de preferat 1950 până la 2550 mg, iar cantitatea de clavulanat de potasiu este astfel încât raportul cantitativ dintre amoxicitină și clavulanat variază de la 2:1 la 20:1,45 de preferat de la 7:1 la 20:1, și mai bine de la 14:1 la 20:1, la intervale de aproximativ 12 h.
Este de preferat ca modul de dozare să asigure o concentrație plasmatică medie a47 amoxicilinei de 4 pg/ml, timp de cel puțin 4,4 h, de preferat de cel puțin 4,6 h, dar mai bine de cel puțin 4,8 h sau chiar de aproximativ 6 h sau mai mult.49
RO 120817 Β1
Chiar mai indicat, modul de dozare trebuie să asigure o concentrație plasmatică medie maximală (Cmax) a amoxicilinei de cel puțin 8 pg/ml, de preferat de cel puțin 12 pg/ml, dar mai bine de cel puțin 14 pg/ml, de preferat de cel puțin 16 pg/ml.
De preferință, concentrația plasmatică medie de amoxicilină și concentrația plasmatică medie maximală a amoxicilinei se determină după administrarea orală, la începutul unei mese ușoare, a unei compoziții care conține amoxicilină.
în continuare, prezenta invenție prezintă modul de tratare a infecțiilor bacteriene la om, care cuprinde administrarea la persoana respectivă a unei cantități eficiente terapeutic de amoxicilină și clavulanat de potasiu, astfel încât cantitatea de amoxicilină variază de la 1400 la 1900 mg, de preferat de la 1500 la 1900 mg, iar cantitatea de clavulanat de potasiu este astfel încât raportul de greutate dintre amoxicilină și clavulanat variază de la 12:1 la 14:1, de preferat 7:1 la 14:1, dar mai bine de la 12:1 la 14:1, la intervale de aproximativ 12 h, astfel încât modul de dozare asigură o concentrație plasmatică medie a amoxicilinei de 4 pg/ml pentru cel puțin 4,4 h, de preferat cel puțin 4,6 h, de preferință cel puțin 4,8 h, dar mai bine de aproximativ 6 h sau mai mult; de preferat o concentrație plasmatică medie a amoxicilinei de 8 pg/ml, timp de cel puțin 4,4 h sau de cel puțin 4,6 h sau de cel puțin 4,8 h, și o concentrație plasmatică medie maximală (Cmax) a amoxicilinei care este de cel puțin 14 pg/ml, de preferat de cel puțin 16 pg/ml.
Infecțiile bacteriene care pot fi influențate de compoziția conform invenției includ infecțiile determinate de organisme ca S. pneumoniae (inclusiv S. pneumonie rezistent la medicamente (SPRM), de exemplu, S. pneumoniae rezistent la penicilină (SPRP)), și/sau agenți patogeni ai tractului respirator care sintetizează β-lactamază, de menționat H. influenzae și M. catarralis, cum arfi infecțiile tractului respirator, inclusiv pneumonia dobândită în comunitate (PDC), exacerbările acute ale bronșitei cronice (EABC) și sinuzită bacteriană acută (SBA) la care nivelurile bactericide cele mai ridicate atinse prin profilul farmacocinetic îmbunătățit vor fi avantajoase, comparativ cu agenții antibacterieni existenți. Majoritatea infecțiilor respiratorii la pacienții tratați ambulator sunt determinate fie de S. pneumoniae și/sau de bacterii care produc β-lactamaza, și care sunt tratate empiric, deci există o permanentă necesitate a unei metode de tratament.
Compoziția conform invenției oferă un spectru de activitate care acoperă toți acești agenți patogeni. Durata terapiei se situează în general între 7 și 14 zile, mai ales 7 zile în cazul anumitor indicații precum exacerbările acute ale bronșitei cronice, și 10 zile pentru sinuzită bacteriană acută. în mod caracteristic, modul de dozare este conceput pentru pacienții adulți, mai frecvent decât pentru copii.
Termenul amoxicilină este utilizat în mod generic pentru a se face referire la amoxicilină sau la o sare a acesteia, în special amoxicilină trihidrat și amoxicilină sodică (cristalizată), fără deosebire, în cazul în care nu există alte specificări.
Dacă nu există alte specificări, cantitățile de amoxicilină și clavulanat (de potasiu) se referă la greutățile echivalente ale acizilor liberi corespunzători. în plus, se va ține cont că, în practică, cantitățile de amoxicilină și de clavulanat care sunt încorporate într-o compoziție trebuie să fie în continuare ajustate, în concordanță cu practica convențională, pentru a ține cont de potența amoxicilinei și a clavulanatului.
într-o primă reprezentare, o doză de amoxicilină de la 1900 la 2600 mg și o cantitate corespunzătoare de clavulanat de potasiu pot fi furnizate de o compoziție cu eliberare imediată. Prezenta invenție oferă modul de tratare a infecțiilor bacteriene la oameni, care cuprinde administrarea unei cantități eficiente terapeutic de amoxicilină și clavulanat de potasiu, astfel încât cantitatea de amoxicilină variază în limite de la 1900 până la 2600, de preferat 1950 până la 2550 mg, iar cantitatea de clavulanat de potasiu este astfel încât raportul de
RO 120817 Β1 greutate dintre amoxicilină și clavulanat este de aproximativ 2:1 până la 20:1, de preferat 7:11 până la 20:1, mai bine de la 14:1 până la 20:1, la intervale de aproximativ 12 h, situație în care doza este asigurată de o compoziție cu eliberare imediată.3
Așa cum se utilizează în context, termenul eliberare imediată se referă la eliberarea unei majorități din conținutul de substanță activă, într-o perioadă relativ scurtă de timp, de5 exemplu, în decurs de o oră, de preferat în 30 min, după înghițire. Exemple de astfel de compoziții cu eliberare imediată sunt tabletele convenționale pentru înghițit, tablete divizabile, 7 tablete masticabile, cașete și capsule.
Dozările reprezentative includ 2000/125, 2250/125 și 2500/125 mg de amoxicilină 9 și, respectiv, clavulanat de potasiu. O compoziție preferabilă este aceea de 2000/125 mg de amoxicilină și clavulanat de potasiu. 11
O dozare într-o compoziție cu eliberare imediată poate fi asigurată de o tabletă unică, de exemplu, tabletă divizabilă, tabletă masticabilă, dar care poate fi și capsulă cu doză unică, 13 efervescentă și/sau divizabilă, sau o cașetă cu doză unică, care conțin, de exemplu, 2000, 2250 sau 2500 mg amoxicilină și 125 mg clavulanat de potasiu. Alternativ, dozarea poate 15 fi realizată dintr-un număr de tablete mai mici sau capsule, de exemplu, 2, 3 sau 4, dintre care unele pot fi la fel, iar altele pot conține doar amoxicilină, fără clavulanat. Astfel de ta- 17 biete mici reprezentative includ tablete care se înghit, tablete divizabile și tablete masticabile, care pot fi, de asemenea, efervescente și/sau divizabile. Astfel, de exemplu, o doză de 19
2000 mg amoxicilină și 125 mg clavulanat de potasiu poate fi furnizată de combinarea a trei tablete care conțin fiecare 500 mg amoxicilină și o tabletă care conține 500 mg amoxicilină 21 și 125 mg clavulanat de potasiu. în mod alternativ, o astfel de doză poate fi furnizată de două tablete care conțin fiecare 1000/62,5 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu. în plus, o doză 23 de 2250 mg amoxicilină și 125 mg clavulanat de potasiu poate fi asigurată de o combinație de patru tablete care conțin 500 mg de amoxicilină și o tabletă care conține 250 mg 25 amoxicilină și 125 mg clavulanat de potasiu, sau două tablete care conțin 875 mg amoxicilină și o tabletă care conține 500 mg amoxicilină și 125 mg clavulanat de potasiu. în continuare, 27 o doză de 2500 mg de amoxicilină și 125 mg de clavulanat de potasiu poate fi asigurată de o combinație din patru tablete care conțin 500 mg amoxicilină și o tabletă conținând 500 mg 29 amoxicilină și 125 mg clavulanat de potasiu. Tabletele care conțin 500 și 875 mg amoxicilină și 250/125, 500/125 și 875/125 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu sunt deja disponibile 31 comercial.
Se apreciază că tabletele cu eliberare imediată care conțin 1000/62,5 mg sunt noi. 33 Astfel, în continuare, prezenta invenție furnizează o compoziție pentru o tabletă farmaceutică cu eliberare imediată care conține 1000 mg ± 5% amoxicilină și 62,5 mg ± 5% clavulanat de 35 potasiu într-un raport nominal de aproximativ 16:1, în combinație cu excipienți sau purtători acceptabili farmaceutic. Tabletele cu eliberare imediată care conțin 1000/62,5 mg pot fi cu 37 ușurință preparate prin adaptarea compoziției descrise anterior pentru tabletele de 875/125 și 1000/125 mg (a se vedea, de exemplu, WO 98/35672, SmithKIein Beecham). 39
Se consideră de asemenea că, cașetele cu doză unică cu eliberare imediată care conțin 2000/125 g, 2250/125 sau 2500/125 mg, sau cantitățile pe jumătate ale acestora sunt 41 noi. în conformitate, într-un alt aspect, prezenta invenție asigură o compoziție farmaceutică cu eliberare imediată sub forma unei cașete cu doză unică ce conține 2000, 2250 sau 2500 43 mg ± 5% amoxicilină și 125 mg ± 5% clavulanat de potasiu, în raport nominal de aproximativ 16:1,18:1 sau respectiv 20:1, sau cantitățile înjumătățite corespunzătoare acestora, în 45 combinație cu purtători sau excipienți acceptabili farmaceutic. Astfel de cașete pot fi cu ușurință preparate prin adaptarea compozițiilor descrise anterior pentru cașetele de 875/125 47 și 1000/125 mg (a se vedea, de exemplu, WO 92/19277 și 98/35672, SmithKIein Beecham).
RO 120817 Β1
Se apreciază că tabletele masticabile cu eliberare imediată care conțin 2000, 2250 sau 2500/125 mg sunt noi. Astfel, prezenta invenție asigură o compoziție farmaceutică cu eliberare imediată sub formă de tabletă masticabilă, opțional efervescentă, care conține 2000,2250 sau 2500 mg amoxicilină și 125 mg ± 5% clavulanat de potasiu, în raport nominal de aproximativ 16:1, 18:1 sau respectiv 20:1, sau cantitățile înjumătățite ale acestora, în combinație cu o bază masticabilă și dacă este efervescentă, un adaos efervescent și alți purtători sau excipienți acceptabili farmaceutic. Astfel de tablete masticabile pot fi cu ușurință preparate prin adaptarea compozițiilor descrise anterior pentru tablete masticabile care conțin amoxicilină și clavulanat de potasiu (a se vedea, de exemplu, EP-A-0396335, Beecham Group și WO 98/35672, SmithKIein Beecham).
într-un alt aspect, o doză de amoxicilină ce variază de la 1900 la 2600 mg și o cantitate corespunzătoare de clavulanat de potasiu pot fi furnizate de o compoziție cu eliberare modificată. Prezenta invenție prezintă modul de tratare a infecțiilor bacteriene la oameni, care presupune administrarea la aceștia a unei cantități eficiente terapeutic de amoxicilină și clavulanat de potasiu, astfel încât cantitatea de amoxicilină se situează în domeniul 1900 la 2600 mg, de preferat 1950 la 2550 mg, iar clavulanatul de potasiu se găsește în cantitate pro rata, astfel încât raportul cantitativ dintre amoxicilină și clavulanatul de potasiu este de la 2:1 până la 20:1, preferabil 7:1 până la 20:1, mai de preferat 14:1 până la 20:1, la intervale de aproximativ 12 h, în care doza este furnizată din compoziții cu eliberare modificată.
într-un alt aspect, o dozare a amoxicilinei de la 1400 la 1900 și o cantitate corespunzătoare de clavulanat pot fi asigurate de o compoziție cu eliberare modificată. Prezenta invenție prezintă modul de tratare a infecțiilor bacteriene la om, care cuprinde administrarea la un pacient a unei cantități eficiente terapeutic de amoxicilină și clavulanat de potasiu, astfel încât cantitatea de amoxicilină se situează în domeniul 1400 la 1900 mg, preferabil 1500 la 1900 mg, iar clavulanatul de potasiu este prezent în cantitate pro rata, astfel încât raportul cantitativ dintre amoxicilină și clavulanat este de la 2:1 la 14:1, preferabil de la 7:1 pânâ la 14:1, mai de preferat de la 12:1 pânâ la 14:1, la intervale de aproximativ 12 h, în care doza este furnizată de o compoziție cu eliberare modificată.
Așa cum se utilizează în context, termenul eliberare modificată se referă la o eliberare a substanței medicamentoase dintr-o compoziție farmaceutică, care se realizează la o eliberare mai lentă decât dintr-o compoziție cu eliberare imediată, cum este cazul tabletelor sau capsulelor convenționale pentru înghițire, și pot include o fază de eliberare imediată și o fază de eliberare lentă. Compozițiile cu eliberare modificată sunt binecunoscute în domeniu, a se vedea, de exemplu, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ediția a 19-a, 1995, Marck Publishing Co, Pensylvania, USA.
Preferabil, compozițiile cu eliberare modificată ale prezentei invenții sunt formulate astfel încât eliberarea amoxicilinei se realizează predominant la nivelul stomacului și în intestinul subțire, astfel încât absorbția prin zonele specifice de absorbție a amoxicilinei în intestinul subțire este maximalizată. De preferat, curba de eliberare a amoxicilinei este alcătuită prin contribuția unei componente cu eliberare imediată, care este apoi completată și extinsă de aportul continuu al unei componente cu eliberare lentă. Preferabil, clavulanatul de potasiu este eliberat în mare parte imediat din compoziție, când aceasta ajunge în stomac și este absorbită de la acest nivel. în acest fel se reduce la minimum riscul degradării determinat de expunerea prelungită la sucul gastric. Asemenea compoziții trebuie să fie astfel încât eliberarea amoxicilinei și a clavulanatului de potasiu se realizează predominant în interval de trei ore de la înghițirea compoziției.
în mod caracteristic, o compoziție va furniza 125 mg de clavulanat de potasiu, cantitatea aprobată în regimurile actuale, în care se administrează o cantitate mai scăzută de amoxicilină.
RO 120817 Β1
Formele de dozare cu eliberare modificată reprezentative includ 1500/125,1750/125 1 și 2000/125 mg de amoxicilină și, respectiv, clavulanat de potasiu. O formă de dozare preferată este de 2000/125 mg amoxicilină și clavulanat de potasiu. 3
Dozajul într-o compoziție cu eliberare modificată poate fi asigurat în mod convenabil de numărul de tablete sau capsule administrate oral, de exemplu, două, trei sau patru, unele 5 dintre ele pot fi la fel, iar altele pot conține doar amoxicilină, fără clavulanat de potasiu. Astfel, de exemplu, o doză de 2000 mg de amoxicilină și 125 mg clavulanat de potasiu poate fi fur- 7 nizată de două tablete care conțin fiecare 1000/62,5 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu, o tabletă conținând 1000 mg de amoxicilină și o tabletă conținând 1000/125 mg amoxi- 9 cilină/clavulanat de potasiu, două tablete care conțin fiecare 500 mg amoxicilină și o tabletă care conține 1000/125 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu, sau patru tablete care conțin 11 fiecare 500/32,25 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu. în plus, un dozaj de 1750 mg amoxicilină și 125 mg de clavulanat de potasiu poate fi asigurat din două tablete care conțin fiecare 13
875/62,5 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu sau o tabletă care conține 875 mg de amoxicilină și o tabletă care conține 875/125 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu. O tabletă 15 preferată conține 1000/62,5 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu.
Dozajul într-o compoziție cu eliberare modificată poate fi furnizat de asemenea de 17 o singură tabletă. Din cauza cantităților de substanță medicamentoasă care sunt utilizate, aceasta ar trebui să fie diferită de o tabletă care se înghite, de exemplu, o tabletă divizabilă 19 sau o tabletă masticabilă care poate fi de asemenea efervescentă și/sau divizabilă, sau o tabletă divizabilă. O singură unitate de dozaj poate fi în mod convenabil asigurată sub forma 21 unei cașete cu dozaj unic. Se apreciază că dozajul poate fi de asemenea asigurat de un număr de tablete care nu se înghit, mai mici, sau cașete, de exemplu, 2x1000/62,5 mg sau 23 4 x 500/32,25 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu.
Preferabil, în compozițiile cu eliberare modificată, tot clavulanatul de potasiu este 25 furnizat într-o fază cu eliberare imediată, în timp ce amoxicilină este furnizată atât în fază cu eliberare imediată, cât și într-o fază cu eliberare lentă. 27
Astfel, în continuare, prezenta invenție oferă o compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, care conține amoxicilină și clavulanatul de potasiu în raport ce variază de la 2:1 29 la 20:1, preferabil de la 7:1 la 20:1, mai de preferat de la 12:1 la 20:1, mai specific de la 14:1 la 16:1, în care toată cantitatea de clavulanat de potasiu și o primă parte din amoxicilină sunt 31 asociate cu excipienți acceptabili farmaceutic care permit eliberarea imediată a clavulanatului de potasiu și a primei părți din cantitatea de amoxicilină, pentru a forma o fază cu eliberare 33 imediată, și care conține de asemenea o a doua parte din cantitatea de amoxicilină, asociată cu excipienți acceptabili farmaceutic care permit eliberarea lentă a părții a doua din cantitatea 35 de amoxicilină, pentru a forma o fază cu eliberare lentă.
Așa cum se utilizează în context, termenul eliberare lentă” se referă la eliberarea 37 gradată, dar continuă sau susținută, pe o perioadă de timp relativ extinsă, a conținutului de substanță activă (în acest caz, amoxicilină), după înghițire, și care începe când compoziția 39 ajunge în stomac și începe să se dezintegreze/dizolve. Eliberarea va continua într-un anumit interval de timp și poate continua până când, și după ce compoziția ajunge la nivelul intesti- 41 nului. Aceasta poate fi în opoziție cu termenul “eliberare întârziată, situație în care eliberarea principiului activ nu începe imediat ce compoziția ajunge în stomac, ci este întârziată o 43 perioadă de timp, de exemplu, până când aceasta ajunge la nivelul intestinului, când pH-ul tot mai ridicat este folosit pentru a declanșa eliberarea substanței active din compoziție. 45
Preferabil, compoziția cu eliberare modificată prezintă un mod de dizolvare in vitro, în care 45 până la 65%, de preferat 45 până la 55% din conținutul de amoxicilină este 47 dizolvat în 30 min; în continuare, 50 până la 75%, de preferat 55 până la 65% din conținutul
RO 120817 Β1 de amoxicilină este dizolvat în 60 min; apoi 55 până la 85%, preferabil 60 până la 70% din conținutul în amoxicilină este dizolvat în 120 min; în care, în continuare, 70 până la 95%, de preferat 75 până la 85% din conținutul în amoxicilină este dizolvat în 180 min; și în care apoi, 70 până la 100%, de preferat 75 până la 100% din conținutul in amoxicilină este dizolvat în timp de 240 min. Comparativ, o tabletă de amoxicilină convențională cu eliberare imediată se dizolvă complet în interval de 30 min. Modul de dizolvare poate fi determinat printr-o analiză standard a dizolvării, de exemplu, <711>Dissolution Test, Apparatus 2, disponibil în la 37,0 ± 0,5’C, folosind apă deionizată (900 ml) și o viteză a paletei de 75 rpm.
Preferabil, compoziția cu eliberare modificată are un mod de dizolvare bifazic/n vivo, în ceea ce privește amoxicilină, cu un vârf inițial al fazei de eliberare imediată, pentru a asigura o valoare Cmax acceptabilă, suplimentat de contribuția ulterioară a fazei de eliberare lentă, pentru a lărgi parametrul T>MIC la o valoare acceptabilă.
Preferabil, compoziția modificată asigură o valoare tip arie sub curbă (ASC), care este în esență asemănătoare cu, de exemplu, cel puțin 80%, preferabil cel puțin 90%, mai de preferat 100%, din dozajul corespunzător al amoxicilinei, luată ca o compoziție convențională (cu eliberare imediată), în aceeași perioadă de dozare, în acest fel realizând o absorbție maximală a componentei amoxicilină din componenta cu eliberare lentă.
Farmacocinetica unui dozaj din prezenta invenție poate fi determinată cu ușurință dintr-un singur studiu al biodisponibilității dozajului la persoane voluntare. Concentrațiile plasmatice ale amoxicilinei pot fi apoi determinate rapid în probele sanguine recoltate de la pacienți, în conformitate cu procedeele bine cunoscute și documentate în domeniu.
Compozițiile cu eliberare modificată reprezentative includ tablete, inclusiv tablete care se înghit, tablete divizabile, tablete masticabile, care pot fi și efervescente și/sau divizabile, și capsule, granule sau cașete, dar în mod caracteristic o tabletă care se înghite.
Compozițiile cu eliberare modificată reprezentative, având o fază de eliberare imediată și una lentă, asigură o unitate de dozare ce variază de la 700 la 1300 mg, preferabil de la 950 la 1300 mg amoxicilină, de exemplu, o unitate de dozare de 1000,875 și 750/62,5 mg amoxicilină/clavulanat. în mod alternativ, și atunci când dimensiunea fizică a formei de dozare nu reprezintă o problemă, unitatea de dozaj poate asigura întregul dozaj, de exemplu, o cașetă cu dozaj unic, o tabletă masticabilă sau o tabletă divizabilă pot conține 1400 până la 2600 mg, de preferat, 1900 până la 2600 mg amoxicilină, de exemplu, o unitate de dozare de 2000, 1750 și 1500/125 mg amoxicilină clavulanat. Se consideră că astfel de compoziții de 1000, 875 și 750/62,5 mg sunt noi.
Astfel, în continuare, prezenta invenție oferă o compoziție farmaceutică care are o fază de eliberare imediată și o fază de eliberare lentă care conține: o unitate de dozaj în limite ce variază de la 700 la 1300 mg, preferabil, de la 950 la 1300 mg amoxicilină și o cantitate corespunzătoare de clavulanat de potasiu, în raport nominal de aproximativ 16:1,14:1 sau 12:1, de exemplu:
(a) o unitate de dozaj de 1000, 875 sau 750 mg ± 5% amoxicilină și 62,5 mg ± 5% clavulanat de potasiu, respectiv, sau (b) o unitate de dozaj în limite ce variază de la 1400 la 2600 mg, preferabil, de la 1900 la 2600 mg amoxicilină și o cantitate corespunzătoare de clavulanat de potasiu, în raport nominal de aproximativ 16:1,14:1 sau 12:1, de exemplu, o unitate de dozare de 2000, 1750 sau 1500 mg ± 5% amoxicilină și, respectiv, 62,5 mg ± 5% clavulanat de potasiu, în combinație cu purtători sau excipienți acceptabili farmaceutic.
Este de preferat ca proporția de amoxicilină din faza cu eliberare imediată și din faza cu eliberare lentă să fie de la 3:1 până la 1:3, de preferat de la 2:1 până la 2:3, dar mai bine de la 3:2 până la 1:1. Fracțiile reprezentative includ valori de aproximativ 2:1,9:7 sau 1:1. S-a arătat că este util să se folosească un exces de amoxicilină în faza cu eliberare imediată, pentru a asigura o valoare adecvată pentru Cmax.
RO 120817 Β1 în compozițiile cu eliberare modificată din prezenta invenție, fracțiunea de amoxicilină 1 care este eliberată imediat poate fi furnizată sub formă de trihidrat de amoxicilină sau o sare alcalină a acesteia, de exemplu, amoxicilină sodică sau potasică, preferabil amoxicilină so- 3 dică (cristalizată) sau un amestec al acestora, de preferat trihidrat de amoxicilină; în timp ce fracțiunea de amoxicilină care este eliberată lent este furnizată sub formă de amoxicilină sau 5 o sare alcalină a acesteia, de exemplu, amoxicilină sodică (cristalizată) sau potasică, sau un amestec al acestora, de preferat amoxicilină sodică (cristalizată). 7
Preferabil, compoziția cu eliberare modificată este o tabletă. într-o tabletă cu eliberare modificată, de preferat care conține 1000 mg amoxicilină și 62,5 mg clavulanat de potasiu, 9 faza cu eliberare imediată conține aproximativ 563 mg ± 5% trihidrat de amoxicilină și aproximativ 62,5 mg ± 5% clavulanat de potasiu, iar faza cu eliberare lentă, aproximativ 438 mg 11 ± 5% amoxicilină, de preferat sub formă de amoxicilină sodică (cristalizată).
într-o tabletă cu eliberare modificată, reprezentativă, din prezenta invenție, faza cu 13 eliberare imediată conține aproximativ 438 mg de amoxicilină, de preferat trihidrat de amoxicilină trihidrat și aproximativ 62,5 mg de clavulanat de potasiu, iar faza cu eliberare lentă 15 conține aproximativ 438 mg de amoxicilină, de preferat amoxicilină sodică (cristalizată), rezultând în total o tabletă de 875/62,5 mg (14:1). 17 într-o altă tabletă reprezentativă din prezenta invenție, faza cu eliberare imediată conține aproximativ 500 mg de amoxicilină și aproximativ 62,5 mg de clavulanat de potasiu, 19 iar faza cu eliberare lentă conține aproximativ 250 mg de amoxicilină, de preferat amoxicilină sodică (cristalizată), rezultând în total o tabletă de 750/62,5 mg (12:1). 21
Se apreciază că utilizarea unui amestec de trihidrat de amoxicilină și amoxicilină sodică are aplicabilitate mai largă la alte compoziții farmaceutice care conțin amoxicilină și 23 clavulanat de potasiu.
Astfel, în continuare, prezenta invenție asigură o compoziție farmaceutică care con- 25 ține amoxicilină și clavulanat de potasiu într-un raport ce variază de la 1:1 până la 30:1, în ordinea preferențială, de la 2:1 la 20:1, de la 12:1 la 20:1, de la 14:1 la 16:1, în care amoxi- 27 cilina este furnizată ca amestec de trihidrat de amoxicilină și amoxicilină sodică, într-un raport ce variază de la 3:1 la 1:3, preferabil de la 2:1 la 2:3, dar mai bine de la 3:2 la 1:1. Pre- 29 ferabil, amoxicilină sodică este amoxicilină sodică cristalizată. Tipurile de compoziții reprezentative includ tabletele, inclusiv tabletele cu eliberare imediată și cu eliberare modificată, 31 așa cum s-a descris mai sus, precum și alte forme solide de dozaj, cum ar fi capsulele, cașetele cu dozaj unic și granulele. Tabletele reprezentative includ pe acelea care conțin 1000, 33
875, 500 sau 250 mg amoxicilină și o cantitate corespunzătoare de clavulanat de potasiu.
Fracțiile reprezentative conțin: 4:1, 7:1,8:1, 14:1 și 16:1 amoxicilină: clavulanat. Preferabil, 35 în compozițiile cu eliberare modificată ale prezentei invenții, amoxicilină din faza cu eliberare imediată constă în principal din trihidrat de amoxicilină, iar amoxicilină din faza cu eliberare 37 lentă constă în principal din amoxicilină sodică.
Pentru tabletă, fazele cu eliberare imediată și lentă pot fi asigurate în mai multe forme 39 diferite.
într-un aspect preferat, fazele cu eliberare imediată și lentă sunt asigurate ca straturi 41 separate ale unei tablete care este stratificată.
Astfel, în continuare, prezenta invenție asigură o compoziție de tabletă alcătuită din 43 straturi, care conține clavulanat de potasiu și amoxicilină într-o fază de strat cu eliberare imediată și amoxicilină într-un strat cu eliberare lentă. Tableta stratificată poate avea două stra- 45 turi sau două straturi plus unul sau mai multe straturi de baraj, precum și un strat de acoperire. Așa cum se utilizează în context, termenul de tabletă bistrat se referă la o tabletă 47 alcătuită dintr-un strat cu eliberare imediată și un strat cu eliberare lentă, având, opțional, un strat de acoperire. 49
RO 120817 Β1
Un strat cu eliberare imediată poate fi, de exemplu, un strat care se dezintegrează imediat sau rapid și are o compoziție asemănătoare cu cea a tabletelor cunoscute, care se dezintegrează imediat sau rapid. De exemplu, stratul poate conține, în plus față de conținutul de substanță activă, excipienți, inclusiv diluanți precum celuloza microcristalină; agenți de dezintegrare, precum polivinilpirolidona cu legături încrucișate, amidon glicolat de sodiu; adjuvanți de comprimare, cum ar fi dioxidul de siliciu coloidal și celuloza microcristalină; și lubrifianți precum stearatul de magneziu. Un astfel de strat cu eliberare imediată poate conține aproximativ 60 până la 85% (toate procentajele date aici sunt pe bază de procente de greutate, dacă nu se precizează altceva), preferabil 70 până la 85%, din conținutul de substanță activă, aproximativ 10 până la 30%, preferabil 10 până la 20% din agenții de umplutură/adjuvanți de comprimare, și cantități convenționale de agenți de dezintegrare și lubrifianți, în mod caracteristic, aproximativ 0,5 până la 3%.
Un tip alternativ de strat cu eliberare imediată poate fi un strat expandabil, având o compoziție care încorporează materiale polimerice care se îmbibă imediat și considerabil în contact cu apa sau cu un mediu apos, pentru a forma o masă expandată permeabilă pentru apă, dar relativ voluminoasă. Conținutul de substanță activă poate fi imediat extras din această masă.
Straturile cu eliberare lentă au o compoziție care include amoxicilină, împreună cu un excipient care întârzie eliberarea și care permite eliberarea lentă a amoxicilinei. Excipienții adecvați pentru întârzierea eliberării includ polimeri sensibili la pH, de exemplu, polimeri pe bază de acid metacrilic, copolimeri precum polimerii Eudragit, de exemplu, Eudragit L, care pot fi folosiți fie singuri, fie cu un plastifiant; polimeri pentru întârzierea eliberării care au un grad înalt de expandare în contact cu apa sau cu un mediu apos precum conținutul gastric; materiale polimerice care formează un gel în contact cu apa sau cu un mediu apos; și materiale polimerice care au atât caracteristici de expandare, cât și de gelificare în contact cu apa sau cu un mediu apos.
Polimerii care întârzie eliberarea, care au un grad înalt de expandare, includ, printre altele, carboximetilceluloza sodică cu legături încrucișate, hidroxipropilceluloza cu legături încrucișate, hidroxipropilmetilceluloza cu greutate moleculară mare, carboximetilamida, copolimer de metacrilat de vinilbenzen potasic, polimetilmetacrilat, polivinilpirolidonă cu legături încrucișate, polivinilalcooli cu greutate moleculară ridicată.
Polimerii gelifiabili care întârzie eliberarea includ metilceluloza, carboximetilceluloxa, hidroxipropilmetilceluloza cu greutate moleculară scăzută, polivinilalcooli cu greutate moleculară scăzută, polioxietilenglicoli, polivinilpirolidonă fără legături încrucișate, gumă de xantan etc.
Polimerii care întârzie eliberarea și care dețin simultan proprietăți de expandare și de gelificare includ hidroxipropilmetilceluloză cu viscozitate medie și polivinilalcooli cu viscozitate medie.
Un polimer preferabil pentru întârzierea eliberării este guma de xantan, în special, un grad fin de angrenare a gumei de xantan, de preferat guma de xantan de grad farmaceutic, angrenare 200, de exemplu, produsul Xantural 75 (cunoscut ca Keltrol CR™, Monsanto, 800 N Lindberg Blvd, St Louis, MO 63167, USA). Guma de xantan este un polizaharid care prin hidratare formează un strat de gel vâscos în jurul tabletei, prin care substanța activă trebuie să difuzeze. S-a demonstrat că, cu cât particulele sunt mai mici, cu atât timpul de eliberare este mai lent. în plus, timpul de eliberare a substanței medicamentoase depinde de cantitatea de gumă de xantan utilizată și poate fi modificat pentru a obține profilul dorit. Compozițiile cu eliberare controlată care conțin de la 7,5 la 25% gumă de xantan, sunt descrise în EP 0234670-A (Boots Co pic). Alcătuirea preferată este o tabletă care conține ibuprofen ca substanță medicamentoasă și 15-20% gumă de xantan, care se administrează o dată pe zi.
RO 120817 Β1
Exemple de alți polimeri, care pot fi utilizați, includ Methocel K4M (Trade Mark), 1
Methocel E5 (Trade Mark), Methocel E50 (Trade Mark), Methocel E4M (Trade Mark), Methocel K15M (Trade Mark) și Methocel K100M (Trade Mark). Un exemplu de amestec 3 polimeric adecvat este un amestec de Methocel E5 și K4M, de exemplu 1:1, greutate: greutate - g:g. 5
Alți polimeri cunoscuți care întârzie eliberarea și care pot fi încorporați includ hidrocoloizi precum gumele naturale sau sintetice, derivați de celuloză, alții decât cei menționați 7 mai sus, substanțe pe bază de carbohidrați, cum ar fi accacia, guma tragacantă, guma de roșcovă, gumă guar, agar, pectină, carageenin, alginați solubili și insolubili, carboxipropil- 9 metilen, cazeină, zeină, și altele, și substanțe proteice, cum ar fi gelatina.
Un astfel de strat cu eliberare lentă poate să conțină polimeri care se umflă imediat 11 în contact cu apa sau cu un mediu apos, astfel încât formează o masă expandată, relativ voluminoasă, care nu este eliminată imediat din stomac în intestin. 13
Stratul cu eliberare lentă poate se includă de asemenea diluanți precum lactoza; adjuvanți de comprimare, cum ar fi celuloza microcristalină, și lubrifianți precum stearatul de 15 magneziu. Stratul cu eliberare lentă poate să mai conțină și agenți de dezintegrare, cum ar fi polivinilpirolidonă cu legături încrucișate (CLPVP) și amidon glicolat de sodiu; agenți de 17 legătură precum povidona (polivinilpirolidonă); desicanți precum dioxidul de siliciu, și excipienți solubili cum ar fi amidonul sau alte zaharuri solubile. în mod specific, stratul cu elibe- 19 rare lentă conține de la aproximativ 60 până la 80% din greutate amoxicilină; de la 10 la 15% din greutate diluant/adjuvant pentru comprimare și de la 1 la 2,5% din greutate lubrifiant. 21
Dacă se utilizează guma de xantan ca polimer pentru întârzierea eliberării, stratul conține de la aproximativ 60 până la 80% amoxicilină, de la 1 la 25%, de preferat de la 2 la 23
15%, mai de preferat de la 4 la 15% gumă de xantan, de la 10 la 30%, preferabil de la 10 la 20% agenți de umplutură/adjuvanți pentru comprimare, toate procentele fiind exprimate din 25 greutatea stratului. într-o alcătuire de preferat, stratul cu eliberare lentă conține de la 70 la 80% amoxicilină, de la 4 la 10% gumă de xantan, de la 10 la 20% celuloză microcristalină, 27 și de la 1 la 2,5% stearat de magneziu, toate procentele fiind exprimate față de greutatea stratului. 29
Când se utilizează polimeri diferiți de guma de xantan, stratul cu eliberare lentă poate să conțină aproximativ 30 până la 70%, preferabil de la 40 la 60% amoxicilină, de la 15 la 31 45% polimer care întârzie eliberarea, de la 0 la 30% agenți de umplutură/adjuvanți pentru comprimare, cantități convenționale de lubrifianți și de la 5 la 20% excipienți solubili, toate 33 procentele fiind exprimate față de greutatea stratului.
S-a demonstrat de asemenea, în mod surprinzător, că atunci când amoxicilină din 35 stratul cu eliberare lentă este sub formă de sare solubilă a acesteia precum amoxicilină sodică, atunci eliberarea acesteia poate fi întârziată de adăugarea unui acid organic. 37
Astfel, într-un alt aspect, prezenta invenție asigură utilizarea unui acid organic acceptabil farmaceutic ca excipient pentru întârzierea eliberării într-o compoziție care conține o 39 sare solubilă, acceptabilă farmaceutic, a amoxicilinei, de exemplu, amoxicilină potasică sau sodică, de preferat amoxicilină sodică. 41
Se consideră că utilizarea unui acid organic ca excipient pentru întârzierea eliberării este în general mai acceptabilă, în afară de compozițiile descrise mai sus. 43 în concordanță, prezenta invenție furnizează în continuare o compoziție farmaceutică care conține o sare solubilă de amoxicilină, acceptabilă farmaceutic, de exemplu, amoxicilină 45 sodică, într-o fază cu eliberare lentă, care conține și un excipient pentru întârzierea eliberării care este un acid organic, acceptabil farmaceutic, prezent în raport molar ce variază de la 47 100:1 până la 1:10, preferabil de la 50:1 la 1:5, de preferat de la 20:1 la 1:2 (amoxicilină față de acidul organic). 49
RO 120817 Β1
Se consideră că un contact intim între acidul organic și sarea de amoxicilină din compoziția farmaceutică, de exemplu, ca o consecință a formării granulelor compactate sau a comprimării directe sub formă de tabletă, determină unele forme de interacțiune care modifică eliberarea amoxicilinei din compoziție.
Sărurile de amoxicilină solubile, acceptabile farmaceutic, includ săruri de metale alcaline, cum ar fi sodiul și potasiul, săruri de metale alcalino-pământoase, cum ar fi magneziul și calciul, și săruri acide precum clorhidratul de amoxicilină. Preferabil, sarea este amoxicilină sodică, mai de preferat amoxicilină sodică cristalină.
Așa cum se utilizează în context, termenul acid organic acceptabil farmaceutic se referă la acizi organici, care nu au efect farmacologic în sine, au proprietăți organoleptice acceptabile, au densitate acceptabilă, nu au un pH extrem și, de preferat, sunt substanțe solide. Exemple ale acestora sunt acizii monocarboxilici și policarboxilici, având de la 2 la 25, preferabil de la 2 la 10 atomi de carbon, acizi arii monociclici și policiclici, cum ar fi acidul benzoic, precum și săruri de metale monoacide, diacide etc., ale acizilor multivalenți. Poate fi utilizat un singur acid organic acceptabil farmaceutic, sau doi sau mai mulți acizi pot fi folosiți în combinație. De preferat, acidul organic este un acid alchenil-carboxilic sau C(2.10)alchilcarboxilic, având una două sau trei grupări de acid carboxilic, și opțional, cu unul sau mai mulți substituenți hidroxi sau o grupare CO adițională la lanțul de atomi de carbon, de exemplu, acid malonic, acid succinic, acid fumărie, acid maleic, acid adipic, acid lactic, acid levulinic, acid sorbicsau un acid din fructe, precum acidul tartric, acidul malic, acidul ascorbic sau acidul citric, sau o sare acidă a acestora, de preferat acid citric, în particular, acid citric anhidru.
Acidul organic poate fi folosit singur sau în combinație cu un polimer care întârzie eliberarea, așa cum s-a descris mai sus. O combinație de preferat include acid citric și un polimer gelifiabil care întârzie eliberarea, în particular, gumă de xantan. în prezența acidului organic, de exemplu, acid citric, guma de xantan poate fi utilizată în cantitate mai mică decât atunci când este inclusă singură, de exemplu, de la 0,5 la 8%, preferabil 1 la 5%, caracteristic 2% din greutatea stratului cu eliberare lentă.
Atunci când se utilizează un acid organic ca excipient pentru întârzierea eliberării, stratul cu eliberare lentă conține de la 60 la 80% dintr-o sare solubilă de amoxicilină, de la 10 la 30%, de preferat de la 10 la 20% din agenții de umplutură/adjuvanții de comprimare, și cantități convenționale de lubrifianți, toate procentele fiind raportate la greutatea stratului, într-o alcătuire de preferat, stratul cu eliberare lentă conține de la 60 la 70% dintr-o sare solubilă de amoxicilină, de la 10 la 20% din celuloza microcristalină, și de la 1 la 2,5% din stearatul de magneziu, toate procentele fiind raportate la greutatea stratului.
într-un exemplu reprezentativ, o tabletă cu straturi conține, în stratul cu eliberare lentă, amoxicilină sodică cristalizată și acid citric, în raport molar de aproximativ 50:1 până la 1:2, preferabil de la 20:1 la 1:2, de preferat de la 2:1 la 1:1,2, dar mai de preferat de aproximativ 1:1. într-o alcătuire de preferat, stratul cu eliberare lentă conține aproximativ 438 mg ± 5% amoxicilină sodică cristalizată, aproximativ 78 mg ± 10% acid citric și aproximativ 2% din greutate, gumă de xantan.
în cazul unei tablete alcătuite din straturi, care conține 1000 mg amoxicilină și 62,5 mg clavulanat de potasiu, stratul cu eliberare imediată conține aproximativ 563 mg ± 5% amoxicilină, preferabil trihidrat de amoxicilină, și aproximativ 62,5 mg ± 5% de clavulanat de potasiu și stratul cu eliberare lentă conține aproximativ 438 mg ± 5% de amoxicilină, preferabil amoxicilină sodică cristalizată, aproximativ 78 mg ± 10% acid citric și aproximativ 2% din greutate gumă de xantan.
RO 120817 Β1
Tabletele conform invenției pot să includă, de asemenea, unul sau mai multe straturi 1 de baraj care pot fi localizate, respectiv, între primul și al doilea strat, de exemplu, suprafețele externe ale straturilor unei tablete în esență cilindrice. Asemenea straturi de baraj, de 3 exemplu, pot fi alcătuite din polimeri care sunt fie în mare măsură, fie complet impermeabili pentru apă sau pentru medii apoase, sau sunt erodabili lent în apă sau în medii apoase sau 5 în lichide biologice și/sau care se umflă în contact cu apa sau cu un mediu apos. Este de dorit ca stratul de baraj să fie astfel încât să mențină aceste caracteristici cel puțin până când 7 se realizează transferul complet sau aproape complet al conținutului de substanță activă în mediul înconjurător. 9
Polimerii adecvați pentru stratul impermeabil includ acrilați, metacrilați, copolimeri ai acidului acrilic, celuloza și derivații acesteia precum etilceluloza, propionat de acetat celu- 11 loză, polietileni și poli vinii alcooli etc. Straturile impermeabile care conțin polimeri care cresc în volum în contact cu apa sau cu un mediu apos, se pot umfla la asemenea dimensiuni, 13 încât stratul îngroșat formează o masă expandată relativ voluminoasă, a cărei dimensiune întârzie trecerea imediată din stomac în intestin. Stratul de baraj poate chiar el să includă 15 conținutul de substanță activă, de exemplu, stratul de baraj poate fi un strat cu eliberare lentă sau întârziată. Straturile de baraj pot să aibă în mod caracteristic o grosime proprie 17 de 2 mm până la 10 μ.
Polimerii adecvați pentru straturile barieră, care sunt relativ impermeabili pentru apă, 19 includ seriile de polimeri Methocel menționați mai sus, de exemplu, Methocel K1Q0M, Methocel K100M și Methocel E50, folosiți singuri sau în combinație cu polimer Ethocel. 21 Astfel de polimeri pot fi folosiți de preferat în combinație cu un plastifiant, cum ar fi uleiul de ricin hidrogenat. Stratul de baraj poate să conțină de asemenea agenți de legare conven- 23 ționali de umplutură, lubrifianți și adjuvanți pentru comprimare etc. precum Polyvidon K30, stearat de magneziu și dioxid de siliciu, e.g. Syloid 244. 25
Tableta din prezenta invenție poate fi acoperită în întregime sau parțial cu un strat de acoperire, care poate constitui un strat protector pentru a împiedica umezirea sau 27 deteriorarea tabletei. Stratul de acoperire poate să conțină el însuși cantitatea de material activ, și poate, de exemplu, să fie un strat cu eliberare imediată care se dezintegrează ime- 29 diat în contact cu apa sau cu un mediu apos, pentru a elibera conținutul său de substanță activă, de exemplu, amoxicilină și clavulanatde potasiu. Materialele pentru acoperire prefe- 31 rabile includ hidroxipropilmetilceluloza și polietilenglicol, cu dioxid de titan ca agent pentru opacifiere, de exemplu, după cum se descrie în WO 95/28927 (SmithKline Beecham). 33
Tableta din invenție poate să includă, de asemenea, un agent pentru modificarea pH-ului, cum ar fi o substanță tampon pentru pH, care poate fi inclus fie în stratul cu 35 eliberare imediată, fie în stratul cu eliberare lentă sau într-un strat pentru acoperire a tabletei în întregime sau al unei părți din tabletă. O substanță tampon preferabilă este 37 fosfatul acid de calciu.
într-o tabletă fără strat barieră, stratul cu eliberare imediată conține de la 50 la 60%, 39 iar stratul cu eliberare lentă conține de la 40 la 50% din greutatea întregii tablete. Când există un strat de baraj, stratul cu eliberare imediată reprezintă, în mod caracteristic, de la 41 40 la 50%, stratul cu eliberare lentă cuprinde de la 35 la 45%, iar stratul barieră cuprinde de la 5 la 20% din greutatea totală a tabletei. 43
S-a arătat că un profil farmacocinetic satisfăcător poate fi obținut dintr-o tabletă cu două straturi din prezenta invenție, fără a fi necesar să se includă un strat barieră. Astfel, 45 este de preferat o tabletă cu două straturi. Acest lucru scade de asemenea complexitatea procesului de fabricare. 47
RO 120817 Β1
Se consideră că tabletele alcătuite din straturi de 1000, 875 și 750/62,5 mg, având un strat cu eliberare imediată și un strat cu eliberare lentă, sunt noi. în concordanță, într-un alt aspect, prezenta invenție asigură o compoziție farmaceutică pentru o tabletă alcătuită din straturi, care conține un strat cu eliberare imediată și un strat cu eliberare lentă, și care conține de la 700 la 1250 mg de amoxicilină și o cantitate de clavulanat de potasiu, preferabil 1000, 875 sau 750 mg ± 5% amoxicilină și 62,5 mg ± 5% clavulanat de potasiu, în raport nominal de aproximativ 16:1, 14:1 sau respectiv 12:1, în combinație cu purtători sau excipienți acceptabili farmaceutic. Este de preferat ca tableta alcătuită din straturi să fie o tabletă alcătuită din două straturi.
Compozițiile pentru tabletele din invenție pot fi obținute, de preferat, prin tehnici de tabletare prin comprimare, cunoscute, de exemplu, folosind o presă cunoscută de tabletare multistrat. Preferabil, într-o etapă preliminară, este utilizată comprimarea în bloc sau laminară, pentru a obține material granulat. Se adaugă apoi lubrifianții și adjuvanții pentru comprimare (dacă se utilizează), pentru a forma un amestec de comprimare pentru comprimarea ulterioară.
Tabletele bistrat preferabile ale prezentei invenții pot fi realizate printr-un proces care cuprinde, ca fază inițială, formarea granulelor compactate cu eliberare lentă, care cuprinde etapele de presare a amoxicilinei sodice, a unei părți din diluant/adjuvant de comprimare, cum ar fi celuloza microcristalină (în mod caracteristic, aproximativ 30%), a unei părți din lubrifiant (în mod caracteristic, aproximativ 70%) și un acid organic acceptabil farmaceutic, cum ar fi un acid din fructe, de exemplu, acid citric, apoi amestecarea cu un polimer pentru întârzierea eliberării, precum guma de xantan, dacă este prezentă, și un adjuvant pentru comprimare, cum ar fi dioxidul de siliciu coloidal, compactarea amestecului, de exemplu, într-un compactor laminar sau în bloc, apoi presarea pentru a se obține granule cu eliberare lentă. Preferabil, aceste granule au dimensiuni care variază de la 100 la 1000 μ. încorporarea gumei de xantan se pare că are de asemenea un efect benefic neașteptat asupra procesului de fabricare.
Astfel de granule compactate cu eliberare lentă pot să fie apoi amestecate cu alți excipienți, cum ar fi stearatul de magneziu rămas și celuloza cristalină rămasă, pentru a forma un amestec pentru comprimare cu eliberare lentă.
în plus, trihidratul de amoxicilină, clavulanatul de potasiu (preferabil ca amestec 1:1 cu celuloza microcristalină), celuloza microcristalină (o parte din cantitatea totală utilizată), se presează și se amestecă cu un lubrifiant, cum ar fi stearatul de magneziu (preferabil, aproximativ 50% din total), iar apoi se compactează, de exemplu, într-un compactor laminar sau în bloc, și se presează pentru a forma granule compactate cu eliberare imediată. Aceste granule compactate cu eliberare mediată pot fi apoi amestecate cu alți excipienți, cum ar fi stearatul de magneziu rămas și celuloza microcristalină rămasă (aproximativ 13%) cu un adjuvant pentru comprimare precum siliciul coloidal, și cu un dezintegrant, cum ar fi amidon glicolat de sodiu, pentru a forma un amestec de comprimare cu eliberare imediată.
Amestecurile de comprimare cu eliberare imediată și lentă pot fi apoi comprimate sub formă de straturi separate, într-o presă pentru tablete bistrat, pentru a se obține tablete bistrat.
Asemenea granule cu eliberare lentă sunt noi. în conformitate, într-un alt aspect, prezenta invenție prezintă granule compactate care conțin o sare solubilă a amoxicilinei, de exemplu, amoxicilină sodică, un diluant/adjuvant pentru comprimare și un acid organic sau un polimer care întârzie eliberarea sau un amestec al acestora, așa cum s-a descris mai sus. într-un alt aspect, prezenta invenție prezintă de asemenea granule compactate, care conțin trihidrat de amoxicilină, un diluant/adjuvant pentru comprimare și un polimer care întârzie eliberarea, așa cum s-a descris anterior.
RO 120817 Β1 în mod alternativ, se poate utiliza un proces de densificare uscată, de exemplu prin 1 brichetare. în mod caracteristic, conținutul de material activ, substanțele care modifică pHul, substanțele tampon, de umplutură și/sau diluantul, agenții care întârzie eliberarea, 3 dezintegranții și lianții, când se utilizează, se amestecă, apoi se adaugă lubrifianții și adjuvanții pentru comprimare. întregul amestec poate fi apoi comprimat sub presiune înaltă, într- 5 o presă pentru tablete. Poate fi utilizat de asemenea un proces de granulare umedă, de exemplu, cu isopropanol ca solvent și cu Polyvidon K-3 ca adjuvant de granulare umedă. 7
Stratul de baraj, dacă există, poate fi obținut în mod caracteristic, printr-o tehnică de granulare umedă sau prin tehnici de granulare uscată, cum ar fi compactarea cu cilindru 9 compresor. în mod specific, materialul de baraj, de exemplu Methocel™, se suspendă întrun solvent precum etanolul, conținând un acid pentru granulare, cum ar fi Ethocel sau 11 Polyvidon K-30™, după care se amestecă, se trece prin sită și se granulează. în mod specific, se poate forma un prim strat, apoi un strat de baraj, depus peste acesta, de exemplu, 13 prin tehnici de comprimare, pulverizare sau imersie, apoi se poate forma al doilea strat, astfel încât stratul barieră este cuprins între primul și al doilea strat. în plus sau alternativ, 15 se pot forma primul și al doilea strat, iar stratul de baraj se poate forma ulterior, de exemplu prin comprimare, pulverizare sau imersie, pe una sau mai multe fețe externe ale tabletei. 17
Un proces pentru obținerea amoxicilinei sodice cristalizate este descris în EP-A-0131147 (Beecham Group pic). 19
După cum se știe, clavulanatul de potasiu este foarte sensibil la apă. Astfel: tabletele care conțin clavulanat de potasiu ar trebui să se obțină în condiții uscate, de preferat la 21 umiditate relativă de 30% sau mai redusă, iar ingredientele compoziției ar trebui să fie în prealabil uscate, atunci când acest lucru este necesar. Compozițiile de tablete, conform 23 invenției, trebuie păstrate în recipiente izolate împotriva umezelii din atmosferă.
Miezul tabletelor poate fi ulterior acoperit cu un strat acoperitor care se poate aplica 25 dintr-un sistem apos sau cu solvent organic, de preferat un sistem cu solvent apos, pentru a se obține tablete cu peliculă acoperitoare. 27
Invenția prezintă procedeul pentru fabricarea unei compoziții de tabletă, după cum s-a descris mai sus, care cuprinde etapele de formare ale primului strat menționat și ale 29 celui de-al doilea strat amintit, și ale oricăror straturi de baraj sau straturi de acoperire care pot să existe. 31 în plus față de prezentarea tabletelor alcătuite din straturi, descrise aici, se pot folosi și alte tipuri de tablete, pentru a asigura o fază cu eliberare imediată și o faza cu eliberare 33 lentă, folosind excipienții descriși anterior, dar fazele sunt furnizate în diferite forme. Astfel, faza cu eliberare lentă poate forma miezul unei tablete, care este apoi înconjurat de un 35 înveliș extern, care formează faza cu eliberare imediată, având opțional un strat de acoperire intermediar în jurul miezului și/sau un ultim strat de acoperire în jurul învelișului extern 37 (a se vedea, WO 95/28148, SmithKline Beecham). Faza cu eliberare lentă poate să se prezinte și sub formă de granule care sunt dispersate într-o matrice de amoxicilină și clavulanat 39 de potasiu, matricea alcătuind faza cu eliberare imediată (a se vedea, WO 96/04908, SmithKline Beecham). 41 într-o altă variantă, o tabletă monolit cu eliberare imediată se poate prepara din granule compactate cu eliberare lentă, care conțin amoxicilină, un diluant/adjuvant pentru corn- 43 primare precum celuloza microcristalină și un acid organic acceptabil farmaceutic, cum ar fi acidul din fructe, de exemplu, acidul citric (dacă amoxicilina este prezentă sub formă de 45 sare solubilă) sau un polimer care întârzie eliberarea, cum ar fi guma de xantan sau un amestec al acesteia, preferabil un polimer care întârzie eliberarea (după cum s-a descris 47 mai sus); și granule compactate cu eliberare imediată care conțin amoxicilină și clavulanat de potasiu (așa cum s-a descris mai sus) sau granule compactate, cu eliberare imediată, 49
RO 120817 Β1 care conțin amoxicilină și clavulanat de potasiu, de exemplu, în raport 2:1, și, în continuare, granule compactate cu eliberare imediată care conțin amoxicilină (după cum este descris în WO 98/35672, SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques), granulele fiind combinate cu excipienți extragranulari, pentru a forma tablete. Astfel de granule pot fi prelucrate și în alte compoziții farmaceutice, de exemplu, cașete cu dozaj unic, capsule sau tablete masticabile, care conțin o unitate de dozare conform descrierii de mai sus.
Tabletele masticabile, conform prezentei invenții, conțin în mod specific o bază masticabilă obținută, de exemplu, din manitol, sorbitol, dextroză, fructoză sau lactoză, singure sau în asociere. O tabletă masticabilă poate să conțină și excipienți, de exemplu, agenți dezintegranți, lubrifianți sau agenți îndulcitori, agenți coloranți sau aromatizanți. Acești excipienți este de preferat să reprezinte 3 până la 10%, preferabil 4 până la 8%, dar mai bine 4 până la 7% din greutatea tabletei. Agenții de dezintegrare pot să reprezinte de la 1 la 4%, preferabil de la 1 la 3%, de preferat de la 1 la 2% din greutatea tabletei. Agenții de dezintegrare reprezentativi includ crospovidona, amidon glicolat de sodiu, amidon precum amidonul din porumb și amidonul din orez, croscarmeloză sodică și produși celulozici, cum arfi celuloza microcristalină, celuloza microfină, hidroxipropilceluloza substituită, utilizate fie singure, fie în amestec. Preferabil, agentul dezintegrant este crospovidona. Lubrifianții pot să reprezinte de la 0,25 la 2,0%, preferabil de la 0,5 la 1,2% din greutatea tabletei. Lubrifianții preferabili includ stearatul de magneziu. Agentul îndulcitor este, de preferat, un agent îndulcitor artificial, cum ar fi zaharina sodică sau aspartamul, de preferat aspartamul, care poate fi prezent în proporție de 0,5 până la 1,5% din greutatea tabletei. Preferabil, o tabletă conform prezentei invenții este în totalitate lipsită de zahăr (sucroză). Agenții aromatizanți preferați includ arome de fructe, naturale sau sintetice, de exemplu, mentă, vișine și banane, sau un amestec al acestora.
Cașetele cu dozaj unic, în conformitate cu prezenta invenție, conțin, în afară de substanța medicamentoasă, excipienți care în mod convențional sunt incluși în compozițiile de cașete, cum ar fi un îndulcitor, de exemplu, aspartam, agenți aromatizanți, de exemplu, arome de fructe, opțional, un agent de suspendare, cum ar fi guma de xantan, precum și gelul de siliciu, care acționează ca desicanți.
Conform prezentei invenții, capsulele conțin, în plus față de substanța medicamentoasă, excipienți incluși în mod convențional în capsule, de exemplu, amidon, lactoză, celuloză microcristalină, stearat de magneziu. Se consideră că datorită caracterului higroscopic al clavulanatului trebuie evitată folosirea unor materiale, cum arfi gelatina, pentru alcătuirea capsulelor. Preferabil, capsulele se prepară din materiale precum hidroxipropilmetilceluloza sau o combinație gelatină/polietilenglicol.
într-o altă alcătuire, faza cu eliberare lentă poate fi prezentată ca o componentă separată, de exemplu, ca o tabletă separată, astfel încât unitatea de dozare este prezentată ca o combinație între o componentă convențională, în care amoxicilină și clavulanatul de potasiu sunt eliberate imediat, iar opțional, cu o compoziție convențională de amoxicilină, cum ar fi o tabletă, și o altă compoziție, de exemplu, o tabletă care conține amoxicilină (fără clavulanat de potasiu), din care amoxicilină se eliberează lent. Greutatea clavulanatului de potasiu și greutățile combinate ale amoxicilinei din compozițiile convenționale și din compozițiile cu eliberare lentă vor reprezenta unitatea de dozare globală. Astfel, de exemplu, o doză de 2000/125 mg poate fi asigurată de o combinație a unei tablete deja existente de 500/125 mg amoxicilină/clavulanat cu o tabletă de amoxicilină de 500 mg în asociere cu o tabletă cu eliberare lentă care conține 1000 mg de amoxicilină. Suplimentar, un dozaj de
RO 120817 Β1
1750/125 mg poate fi asigurat de o tabletă deja existentă de 875/125 mg (după cum este 1 descris în WO 95/28927, SmithKline Beecham) în combinație cu o tabletă cu eliberare lentă care conține 875 mg de amoxicilină, în plus, un dozaj de 1500/125 mg poate fi asigurat de 3 o tabletă deja existentă de 500/1251 mg și o tabletă existentă de 500 mg de amoxicilină, în asociere cu o tabletă cu eliberare lentă care conține 500 mg de amoxicilină. Astfel, în 5 continuare, prezenta invenție prezintă un set care cuprinde o tabletă convențională (cu eliberare imediată) care conține amoxicilină și clavulanat de potasiu, opțional o tabletă con- 7 vențională (cu eliberare imediată) care conține amoxicilină și o tabletă cu eliberare lentă care conține amoxicilină (fără clavulanat de potasiu). 9 în continuare, prezenta invenție prezintă o compoziție farmaceutică, preferabil o tabletă care conține amoxicilină (ca unic ingredient activ) formulată cu un excipient care întâr- 11 zie eliberarea, care determină eliberarea lentă a amoxicilinei din compoziție și care exclude:
- tablete care conțin 750 mg sau cantități mai mici de amoxicilină, în care amoxicilină 13 este prezentă în esență sub formă de trihidrat de amoxicilină; sau
- tablete care conțin 400...500 mg amoxicilină, în care amoxicilină este prezentă sub 15 formă de amestec care conține cel puțin 70% trihidrat de amoxicilină și până la 30% amoxicilină sodică în combinație cu hidroxipropilmetilceluloză ca excipient pentru întârzierea 17 eliberării.
Astfel de compoziții conțin de la 100 la 1250 mg amoxicilină, care poate fi trihidrat 19 de amoxicilină sau amoxicilină sodică (cristalizată) sau un amestec al acestora, de exemplu, 500,875 sau 1000 mg amoxicilină. Excipienții adecvați pentru realizarea eliberării lente 21 sunt cei descriși mai sus, pentru straturile cu eliberare lentă. Compoziția poate conține de la 1 la 25%, preferabil de la 2 la 15%, mai bine de la 4 la 10% gumă de xantan, sau de la 23 10 la 25%, preferabil de la 15 la 20% hidroxipropilmetilceluloză, de exemplu Methocel K100LV sau Methocel K4M. în mod alternativ, astfel de compoziții pot conține acid citric, 25 și opțional gumă de xantan, așa cum s-a descris mai sus.
Preferabil, formele unității de dozare din prezenta invenție sunt introduse în 27 recipiente care împiedică pătrunderea umezelii din atmosferă, de exemplu folii (cu bule de aer), flacoane strâns închise sau plicuri uscate artificial, care sunt convenționale în do- 29 meniu. Preferabil, flacoanele includ de asemenea un material pentru deshidratare, în scopul păstrării clavulanatului. Flacoanele de preferat includ flacoanele BDPE. Foliile de preferat 31 cuprind foliile cu bule de aer formate la frig, la care fiecare ochi conține o tabletă sau două tablete, în cazul în care unitatea de dozare este formată din două tablete, de exemplu, 33 tablete de 2x1000/62,5 mg, pentru a îmbunătății complianța pacientului.
în continuare invenția va fi descrisă prin exemple, cu referire doar la figurile anexate, 35 în care:
- fig. 1 reprezintă structura diferitelor tipuri de tablete alcătuite din straturi din pre- 37 zenta invenție, în particular, structura tabletelor comprimate sub formă cilindrică este prezentată în secțiune longitudinală. în fig. IA, tableta conține un prim strat (1) și un al doilea 39 strat (2), fără un strat de baraj sau un strat acoperitor. în fig. 1B, tableta conține un prim strat (1), un al doilea strat (2) și un strat de baraj (3) intercalat între primul (1) și al doilea 41 strat (2). în fig. IC, tableta conține un prim strat (1), un al doilea strat (2) și un strat de baraj (3) aplicat pe fața externă a celui de-al doilea strat (2). în fig. 1D, tableta conține un prim 43 strat (1), un al doilea strat (2), un strat de baraj (3) intercalat între primul (1) și al doilea strat (2), și un strat acoperitor (4) care acoperă parțial tableta. Linia punctată indică posibilitatea 45 stratului acoperitor (4A) de a înveli întreaga tabletă. în fig. IE, tableta conține un prim strat (1), un al doilea strat (2) și un al treilea strat (3) intermediar între primul (1) și al doilea (2) 47 strat. Toate aceste trei straturi (1), (2) și (3) au un conținut de material activ.
RO 120817 Β1
Toate publicațiile și referințele care includ, dar nu se limitează la brevete și cereri de brevet amintite în această specificare sunt incluse în totalitate aici prin referire, astfel încât fiecare publicație sau referință în parte ar fi prezentată în mod specific și individual, pentru a fi inclusă aici prin referire, ca și când ar fi expusă în totalitate. Fiecare cerere de brevet față de care această cerere revendică prioritate este inclusă aici prin referire, în maniera descrisă mai sus pentru publicații și referințe.
Exemplul 1. Tablete de 1000/62,5 mg cu eliberare modificată.
| Ingredient | ||
| Strat cu eliberare imediată | mg/tabletă | % g/g |
| Amoxicilină trihidrat | 654,1* | 40,88 |
| Clavulanat de potasiu | 76,2# | 4,76 |
| Celuloză microcristalină | 136,4 | 8,52 |
| Amidon glicolat de sodiu | 18,0 | 1,12 |
| Dioxid de siliciu coloidal | 6,3 | 0,39 |
| Stearat de magneziu | 9,0 | 0,56 |
| Total (strat cu eliberare imediată) | 900,0 | 56,23 |
| Ingredient | ||
| Strat cu eliberare lentă | mg/tabletă | % g/g |
| Amoxicilină sodică cristalizată | 480,8** | 30,05 |
| Celuloză microcristalină | 113,2 | 7,08 |
| Gumă de xantan | 14,0 | 0,87 |
| Acid citric anhidru | 78,0 | 4,87 |
| Dioxid de siliciu coloidal | 1,50 | 0,08 |
| Stearat de magneziu | 14,0 | 0,87 |
| Total (strat cu eliberare lentă) | 700,0 | 43,74 |
| Stratul pelicular | |
| Compoziție - Opadry YS-1-7700: | |
| Hidroxipropilmetilceluloză 2910 6cp | 11,6 |
| Hidroxipropilmetilceluloză 291015cp | 3,9 |
| Dioxid de titan | 15,1 |
| Polietilenglicol 3350 | 2,3 |
| Polietilenglicol 8000 | 2,3 |
| Greutate totală a stratului pelicular | 1635,2 |
‘Echivalent a 562,5 mg de amoxicilină pe baza unei probe cu 86,0%. #Echivalent a 62,5 mg de acid clavulanic pe baza unei probe cu 82,0% “Echivalent a 437,5 mg amoxicilină pe baza unei probe cu 91,0%.
RO 120817 Β1
Exemplul 2. Tabletă cu eliberare modificată, de 1000/62,5 mg. 1
Stratul de eliberare imediată și stratul pelicular sunt la fel ca în exemplul 1.
| Ingredient | mg/tabletă | % g/g |
| Amoxicilină sodică cristalizată | 480,8“ | 30,05 |
| Celuloză microcristalină | 127,2 | 7,95 |
| Acid citric anhidru | 78,0 | 4,87 |
| Dioxid de siliciu coloidal | 1.5 | 0,09 |
| Stearat de magneziu | 14,0 | 0,87 |
| Total (strat cu eliberare lentă) | 700 | 43,74 |
Greutate totală a stratului pelicular 1635, 2.
** Echivalent a 437,5 mg amoxicilină pe baza unei probe cu 91,0% 11
Prepararea tabletelor cu eliberare modificată 13
Tabletele cu eliberare modificată s-au obținut din amestecuri cu eliberare imediată și lentă, prin proces periodic, la scara de 900, respectiv, 700 kg. Pentru amestecul cu eliberare ime- 15 diată, recipientele se încarcă cu celuloză microcristalină uscată (1), amoxicilină trihidrat (2) și (5) (în raport 1:1), un amestec de clavulanat de potasiu/celuloză microcristalină uscată 17 (1:1) și stearat de magneziu (aproximativ 50% din total) (4). Conținuturile din recipientele (1) și (2) se trec printr-o sită, se macină într-un dispozitiv Fitzmill care funcționează la 19 1500 rpm și se amestecă cu conținutul recipientului (3). Conținutul din recipientul (4) se cerne, se macină și se amestecă cu amestecul inițial, iar apoi se amestecă cu conținutul 21 recipientului (5) care a fost trecut în prealabil printr-o etapă de cernere și măcinare. Acest amestec se supune apoi compactării cu cilindru compresor, utilizând un dispozitiv 23 Chilsonator care funcționează la o presiune de 1000 + 200 psi, iar produsul rezultat se macină și se cerne printr-ο sită vibratoare cu ochiuri cu diametru de 14 și 18 țoii, pentru a re- 25 zulta granule cu eliberare imediată. Restul excipienților (dioxid de siliciu coloidal, stearat de magneziu, celuloză microcristalină uscată și amidon glicolat de sodiu uscat) se cern ulterior, 27 se macină și se combină cu o parte din granulele cu eliberare imediată într-un malaxor, se amestecă și apoi se combină și se amestecă cu restul de granule, pentru a rezulta 29 amestecul cu eliberare imediată.
Pentru amestecul cu eliberate lentă, recipientele se încarcă cu celuloza microcrista- 31 lină uscată (aproximativ 70%) și acid citric anhidru (1), amoxicilină sodică (2) și (4) (în raport 1:1), și stearat de magneziu (aproximativ 70%), dioxid de siliciu coloidal și gumă de 33 xantan (3). Conținuturile din recipientele (1) și (2) se cern și se macină într-un dispozitiv Fitzmill, iar apoi se amestecă cu conținutul din recipientul (3), se amestecă, iar apoi conți- 35 nutul din recipientul (4), care s-a măcinat și s-a cernut într-o etapă preliminară. Acest amestec se supune compactării cu cilindru compresor pe un Chilsonator, care funcționează 37 la 600 ±100 psi, se macină și se cerne, pentru a rezulta granule cu proprietăți de eliberare lentă. Restul excipienților (stearat de magneziu, celuloză microcristalină uscată) se cerne 39 și se combină cu o parte din granulele cu eliberare lentă, se amestecă, iar apoi se adaugă restul granulelor cu eliberare lentă și se mixează, pentru a rezulta amestecul cu eliberare 41 lentă.
Amestecurile cu eliberare imediată și lentă se comprimă apoi, ca straturi separate, 43 într-o presă pentru tablete bistrat, prevăzută cu perforații care măsoară de la 0,0406 la 0,8730 țoii și având o capsulă cu formă modificabilă. Pentru primul strat (cu eliberare 45
RO 120817 Β1 imediată) nu a existat o comprimare prealabilă, iar comprimarea principală a fost sub 10 KN. Pentru al doilea strat a existat o precompresie la mai puțin de 20 KN și o comprimare principală la mai puțin de 60 KN. Tabletele astfel obținute au o greutate totală de 1600 mg ± 48 mg, o duritate în domeniul 8 la 18 SCU și o friabilitate sub 0,5%.
în final, miezul tabletelor se acoperă cu un strat pelicular apos într-o cuvă pentru acoperire de 60 țoii, care funcționează cu o subdozare de 300 kg. Cuva a fost prevăzută cu 4 țevi de pulverizare și s-a rotit la 3...5 rpm. Aerul de intrare se usucă la temperaturi de la 56 la 60°C, în timp ce umiditatea aerului evacuat a variat de la 4 la 12%, iar temperatura s-a situat în limite de la 43 la 50’C. Rata de pulverizare a fost de 80 până la 120 ml/min/țeavă de pulverizare.
Exemplul 3. Tabletă cu eliberare lentă (875 mg).
(a) Tabletă de amoxicilină sodică
| mg/tabletă | % | |
| Amoxicilină sodică cristalizată 91% | 961,54 | 73,96 |
| Celuloză microcristalină uscată | 273,46 | 21,04 |
| Stearat de magneziu | 13,0 | 1,00 |
| Gumă de xantan dimensiune 200 | 52,0 | 4,00 |
| Total | 1300 | 1,00 |
(b) Tabletă de amoxicilină sodică cu acid citric
| mg/tabletă | % | |
| Amoxicilină sodică cristalizată 91% | 961,54 | 66,31 |
| Celuloză microcristalină uscată | 288,96 | 19,92 |
| Stearat de magneziu | 14,50 | 1,00 |
| Acid citric | 156 | 10,75 |
| Gumă de xantan dimensiune 200** | 29,0 | 2,00 |
| Total | 1450 | 100 |
(c) Tabletă de amoxicilină trihidrat
| mg/tabletă | % | |
| Amoxicilină trihidrat 86% | 1017,4 | 78,26 |
| Celuloză microcristalină uscată | 217,46 | 16,74 |
| Stearat de magneziu | 13,0 | 1,00 |
| Gumă de xantan dimensiune 200 | 52,0 | 4,00 |
| Total | 1300 | 100 |
* adaptat pentru potența componentei de amoxicilină și corespunzător la 875 mg de amoxicilină. *‘ Xantural 75.
RO 120817 Β1
Exemplul 4. Tablete cu eliberare modificată, de 875/62,5 mg.1
Stratul cu eliberare lentă
Acesta poate fi alcătuit utilizând jumătate din cantitățile date mai sus, pentru un strat3 cu eliberare lentă care conține aproximativ 438 mg de amoxicilină.
Stratul cu eliberare imediată -15
Amoxicilină trihidrat ............................................... 507mg;
(echivalent pentru amoxicilină fără acid)................................. (438);7
Clavulanat de potasiu71,8;
(echivalent pentru acid clavulanic)......................................(62,5);9
Celuloză microcristalină (Avicel PH102) 125;
Amidon glicolat de sodiu (Explotab)....................................... 26;11
Stearat de magneziu 6,5.
Stratul cu eliberare imediată conține convențional 438/62,5 mg amoxicilină/cla- 13 vulanat.
Stratul cu eliberare imediată -215
Amoxicilină trihidrat ............................................... 507mg;
(echivalent pentru amoxicilină fără acid)................................. (438);17
Clavulanat de potasiu71,8;
(echivalent pentru acid clavulanic)......................................(62,5);19
Celuloză microcristalină (Avicel PH 102) 135;
Amidon glicolat de sodiu (Explotab)....................................... 34;21
Talc 67;
Stearat de magneziu .................................................. 25;23
Silice (Syloid) 17.
Stratul cu eliberare imediată conține convențional 438/62,5 mg amoxicilină/clavulanat.25
Straturile de baraj
Straturile de baraj și metodele pentru prepararea lor sunt descrise în WO 95/2094627 (SmithKline Beecham).
Prepararea tabletelor29
Se amestecă ingredientele active, agenții de umplutură și diluanții (celuloza microcristalină), agenții pentru controlarea eliberării (dacă sunt prezenți), agenții de descom- 31 punere (crospovidona, amidon glicolat de sodiu) etc. Se adaugă lubrifianți (talc, stearat de magneziu) și dioxid de siliciu coloidal (Syloid 244) și se amestecă încontinuu, timp de un 33 minut. întregul amestec se comprimă pe o presă pentru tablete sau se compactează cu cilindru compresor (etapă de brichetare), apoi se reduc dimensiunile (Apex, Fitzmill, Frewitt) 35 și se trece printr-o sită vibratoare sau printr-un selector pentru dimensiunile particulelor (Kason, Svveco). Dacă proprietățile de curgere sunt nesatisfăcătoare, se repetă etapa de 37 brichetare. Se prepară amestecuri comprimate, separate, pentru straturile cu eliberare imediată și lentă, și pentru stratul de baraj, dacă acesta este prezent. 39 în unele cazuri, în care densitatea masei este mai scăzută, poate fi necesară o etapă de densificare (tabletare prealabilă și trecere prin sită, ca în metoda de brichetare), pentru 41 a se ajunge la greutatea convențională a stratului respectiv.
Amestecurile se comprimă apoi, ca straturi separate, pe o presă pentru tablete stra- 43 tificate, pentru a se obține tablete bistratificate. Tabletele se pot acoperi apoi cu un strat de acoperire alb, opac, de exemplu, cu produsul Opadry, Opaspray (Colorcon). 45
Metode pentru testarea dizolvării
Eliberarea amoxicilinei și a clavulanatului din tablete, în medii statice, a fost mă- 47 surată utilizând Testul de dizolvare <711>, Apparatus 2, prezentat în brevetul US 231995.
RO 120817 Β1
Caracteristicile testului:
Temperatură ...........................................37,0 ± 0,5’C;
Mediu........................................ Apă deionizată, 900 ml;
Viteza paletei............................................... 75 rpm.
S-au extras fracțiuni din mediu, pentru testare, după 15, 30,45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 și 480 min, fiecare fracțiune fiind înlocuită simultan cu un volum egal de mediu, pentru a se menține un volum constant. Cantitatea de substanță medicamentoasă s-a determinat prin spectrometrie cu UV, la 272 nM. Curbele pentru dizolvare care au rezultat pentru tabletele din exemplele 1 și 2 sunt reprezentate în fig. 2.
Evaluarea farmacocinetică in vivo a compozițiilor
Biodisponibilitatea dozajelor, în conformitate cu prezenta invenție, a fost evaluată prin două studii efectuate cu subiecți voluntari, Studiul A și Studiul B. Acestea au reprezentat studii transversale, randomizate, deschise, la voluntari umani. Fiecare doză s-a administrat cu ajutorul a aproximativ 200 ml de apă, la începutul unui mic dejun frugal și după o noapte în care subiectul nu a mâncat. Probele de sânge s-au recoltat în tuburi care conțineau EDTA, la anumite momente, înainte de administrarea dozei și la 0,5,1,1,5.2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 și 12 h după începerea administrării dozelor, pentru a analiza nivelurile plasmatice ale amoxicilinei și clavulanatului. Probele se răcesc într-o baie de apă rece în scopul prelucrării ulterioare. Plasma se separă prin centrifugare ia rece, la 4°C, și se transferă în recipiente cu eșantioane de polipropilenă marcată adecvat, și se depozitează sub forma refrigerată la -70°C, până la momentul analizării.
Probele se analizează pentru determinarea amoxicilinei, utilizând o metodă bazată pe precipitarea proteinelor cu acetonitril. Amoxicilină a fost extrasă din plasma umană (50 ui) prin intermediul precipitării proteinelor, utilizând acetonitril care conține standardul intern și a fost cuantificată prin LC/MS/MS. în mod caracteristic, plasma umană (50 jil) se pipetează într-un tub Eppendoif de 1,5 ml, apoi s-a adăugat acetonitril conținând standardul intern ([13C6]-amoxicilină, 200 pg. Tubul se acoperă, se amestecă printr-o mișcare turbionară și se agită timp de aproximativ 15 min. După centrifugarea probei (aproximativ 11.000 x g, timp de 15 min), supernatantul se transferă într-un aplicator automat de probe, conic, silanizat, de 1,1 ml, care conține 200 ui de soluție 5 mM de acetat de amoniu. O parte din extract se injectează într-un sistem HPLC/MS/MS, pentru efectuarea analizei. Spectrometrul de masă se utilizează în modul ion pozitiv, folosindu-se o interfață Turbo lonSpray. Se utilizează supravegherea multiplă a reacțiilor (SMR) pentru a detecta componentele, amoxicilină și (13C6-amoxicilină). Procedeul SMR implică (1) selecția de masă a unui ion caracteristic al medicamentului cerut sau al standardului intern, într-un analizor de masă cu patru poli (2), fragmentarea ionului selectat în celula de coliziune a aparatului (3), detectarea unui fragment ionic care este caracteristic pentru compusul în cauză. Cuantificarea se realizează prin compararea ariilor cromatografice de vârf ale medicamentelor, relativ la aria standardului intern. S-au observat răspunsuri liniare pentru raporturile dintre aria de vârf analizat/standard intern, pentru concentrațiile analizatului, variind de la 0,05 pg/ml (limita inferioară a cuantificării: LIC) până la 10 mg/ml (limita superioară a cuantificării: LSC). Probele au fost analizate pentru clavulanat, utilizând o metodă bazată pe precipitarea proteinelor cu acetonitril. Clavulanatul se extrage din plasma umană, folosind lichid/lichid, utilizând standardul intern și se cuantifică prin LC/MS/MS. în mod caracteristic, plasma umană (50 pl) se pipetează într-un tub Eppendorf de 1,5 ml, apoi se adaugă acetat de amoniu 0,2 mM (200 pl), înainte de adăugarea acetonitrilului care conține standardul intern (acid 6aminopenicilanic, 400 pl). Tubul se acoperă, se amestecă printr-o mișcare turbionară și se agită timp de aproximativ 20 min. După centrifugarea probei (la aproximativ 14,500 x g,
RO 120817 Β1 timp de 15 min), supernatantul se transferă într-un tub Eppendorf curat și se adaugă 1 diclormetan. După amestecarea în continuare și centrifugare (aproximativ 14,500 x g, timp de 10 min), supernatantul (nu mai mult de 150 pl) se transferă într-un aplicator automat de 3 probe, conic, de 1,1 ml, care se lasă neacoperit cel puțin 20 min, pentru a permite evaporarea oricăror urme de diclormetan. O parte din extract se injectează în sistemul 5 HPLC7MS/MS, pentru efectuarea analizei. Spectrometrul de masă se utilizează în modul ion pozitiv, folosindu-se o interfață Turbo lonSpray. Se utilizează supravegherea multiplă 7 a reacțiilor (SMR), pentru a detecta componentele, clavulanat și acid 6-aminopenicilanic. Procedeul SMR implică (1) selecția de masă a unui ion caracteristic al medicamentului cerut 9 sau al standardului intern, într-un analizor de masă cu patru poli (2), fragmentarea ionului selectat în celula de coliziune a aparatului (3), detectarea unui fragment ionic care este 11 caracteristic pentru compusul în cauză. Cuantificarea se realizează prin compararea ariilor cromatografice de vârf ale medicamentelor relativ la aria standardului intern. Se observă 13 răspunsuri liniare pentru raporturile dintre aria de vârf analizat/standard intern, pentru concentrațiile analizatului, variind de la 0,05 μΙ/ml (limita inferioară a cuantificării: LIC) până 15 la 10 pg/ml (limita superioară a cuantificării: LSC).
Probele QC s-au analizat cu fiecare grupă de probe comparativ cu standardele de 17 calibrare preparate separat. Rezultatele probelor QC s-au folosit pentru a evalua efectuarea zi de zi a analizei. 19
Datele privind concentrația plasmatică-timp, pentru fiecare subiect, pentru fiecare regim, se analizează prin metode non-compartimentale, folosind programul de analiză far- 21 macocinetică non-compartimentale WinNonlin Professional, versiunea 1,5. Toate calculele se bazează pe timpii de recoltare efectivi. Parametrii farmacocinetici determinați includ 23 concentrația plasmatică maximă observată (Cmax) și timpul în care se atinge concentrația plasmatică maximă (Tmax). Constanta ratei de eliminare finală aparentă (Iz) se obține din 25 aspectul dispoziției logaritmice-liniare a curbei concentrație-timp, utilizând regresia liniară a celor mai mici pătrate, cu examinarea vizuală a datelor, pentru a determina numărul adec- 27 vat de puncte, pentru a calcula Iz. Timpul de înjumătățire pentru eliminarea finală aparentă (TI/2) s-a calculat ca ln(2)/lz. 29
Aria aflată sub curba timp-concentrație, de la momentul zero până la ultima concentrație plasmatică cuantificabilă [AUC(O-t)], se determină utilizând regula trapezoidală liniară 31 pentru fiecare trapezoid crescător și regula trapezoidală logaritmică pentru fiecare trapezoid descrescător [ChiouWL., J. Pharmacokinet Biopharm., 1978, 6, 539-547], Aria aflată sub 33 curba timp-concentrație plasmatică extrapolată la infinit [AUC(O-inf)] s-a calculat ca suma dintre AUC(O-t) și C(t)/lz, unde C(i) reprezintă concentrația dedusă din analiza de regresie 35 log-liniară în punctul care reprezintă ultimul timp măsurabil.
Timpul care depășește concentrația plasmatică inhibitorie minimă (T>MIC) s-a cal- 37 culat manual prin interpolare grafică, unde concentrațiile plasmatice inhibitorii minime au fost definite ca 4 pg/ml în cazul amoxicilinei. 39
Profilurile medii concentrație-timp pentru amoxicilină și pentru clavulanat au fost deduse la fiecare timp de testare nominal, pentru fiecare compoziție. în cazul în care o valoare 41 post-doză nu a fost cuantificabilă, s-a atribuit o valoare de 1 /2 din LLQ (0,050 ug/ml), pentru a determina valoarea medie, în cazul în care valoarea medie calculată a fost mai mică decât 43 LLQ sau s-a bazat pe mai mult de 50% din valorile NQ, s-a atribuit o valoare NQ pentru acel timp de testare. 45
Cmax transformat ca log și 1>MIC netransformat, pentru fiecare dintre compoziții, s-au analizat utilizând Analiza Covariabilității (ANCOVA), desemnând un singur termen 47 pentru compoziție și desemnând datele de la compoziția de referință ca și co-variabilă.
RO 120817 Β1
Intervalele de siguranță 95% pentru mediile în cazul fiecărei compoziții s-au alcătuit folosind variabilitatea reziduală din model. Pentru Cmax, evaluările intervalului de siguranță pe scala logaritmică au fost ulterior retransformate pentru a obține intervalele de siguranță 95% ale mediei geometrice. Aceste rezultate au fost reprezentate grafic.
Ipotezele care au stat la baza analizelor au fost evaluate prin examinarea curbelor reziduale. Omogenitatea variabilității s-a evaluat prin reprezentarea grafică a curbelor reziduale studiate, comparativ cu valorile anticipate din model, în timp ce normalitatea s-a apreciat utilizând/diagramele normale de probabilitate. S-a acordat o atenție specială oricărei valori extreme observate în cazul compoziției de referință.
Studiul A
Primul studiu compară trei dozaje cu eliberare modificată, de 1750/125 mg (compozițiile de la I la III) și un al patrulea dozaj de 1500/125 mg (compoziția IV) față de un dozaj cu eliberare imediată de 1750/125 mg (compoziția V), după cum urmează:
(a) un dozaj de 1750/125 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu, alcătuit dintr-o asociere a unei tablete cu eliberare modificată care conține 875/125 mg amoxicilină trihidrat/clavulanat și 4% gumă de xantan, cu o tabletă cu eliberare imediată care conține 875 mg amoxicilină trihidrat (compoziția I);
(b) un dozaj de 1750/125 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu, alcătuit dintr-o asociere a unei tablete cu eliberare modificată care conține 875/125 mg amoxicilină sodică cristalizată/clavulanat și 4% gumă de xantan, cu o tabletă cu eliberare imediată care conține 875 mg amoxicilină trihidrat (compoziția II);
(c) un dozaj de 1750/125 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu, alcătuit dintr-o asociere a unei tablete cu eliberare modificată care conține 875/125 mg amoxicilină sodică cristalizată/clavulanat, acid citric (156 mg) și 2% gumă de xantan, cu o tabletă cu eliberare imediată care conține 875 mg amoxicilină trihidrat (compoziția III);
d) un dozaj de 1500/125 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu, alcătuit dintr-o tabletă cu eliberare modificată care conține 500/125 mg amoxicilină sodică cristalizată/clavulanat și două tablete cu eliberare imediată care conțin 500 mg amoxicilină trihidrat (Amoxyl, SmithKline Beecham) (compoziția IV); și (e) un dozaj de 1750/125 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu, alcătuit dintr-o asociere a unei tablete cu eliberare imediată care conține 875/125 mg amoxicilină trihidrat/ clavulanat (Augmentin, SmithKline Beecham), cu o tabletă cu eliberare imediată care conține 875 mg amoxicilină trihidrat (Amoxyl, SmithKline Beecham) (compoziția V).
Rezultate
| Formulare | n | Cmax1 | T>MIC1'2 | AUC1·3 |
| I | 8 | 12,75(4,96) | 4,5(1,8) | 47,83 |
| II | 8 | 18,56(4,72) | 4,4(1,0) | 57,46 |
| III | 8 | 13,03(2,34) | 5,73(2,54) | 54,93 |
| IV | 8 | 17,33(4,66) | 4,8(0,9) | 56,71 |
| V | 40 | 20,21 (6,09) | 4,2 (0,9) | 56,33 |
() deviație standard.
'valoare a mediei aritmetice.
2T>MIC este timpul (h) peste o concentrație a amoxicilinei de 4 pg/ml. 3aria aflată sub curba (0 la 12 h, mgh/ml).
Profilul farmacocinetic este prezentat în fig. 3.
RO 120817 Β1
Studiul B 1
Al doilea studiu analizează două dozaje cu eliberare modificată, diferite, de 2000/125 mg (compozițiile VI și VII) comparativ cu un dozaj cu eliberare imediată de 2000/125 mg 3 (compoziția VIII), după cum urmează:
(a) un dozaj de 2000/125 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu, alcătuit din două 5 tablete cu două straturi, conform cu exemplul 1 (compoziția VI);
(b) un dozaj de 2000/125 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu, alcătuit din două 7 tablete cu două straturi, conform cu exemplul 2 (compoziția VII);
(c) un dozaj de 2000/125 mg amoxicilină/clavulanat de potasiu, alcătuit dintr-o 9 combinație de trei tablete, care conțin fiecare 500 mg amoxicilină și 125 mg clavulanat de potasiu (Augmentin, SmithKline Beecham) (compoziția VIII). 11
Rezultate 13
| Formulare | n | Cmax1 | T>MIC12 | T>MIC1·2 | AUC14 |
| VI | 7 | 17,41(1,93) | 6,0(1,3) | 4,8(1,2) | 74,9 |
| VII | 8 | 17,46(6,02) | 5,9(1,3) | 4,0(1,3) | 71,5 |
| VIII | 12 | 23,75(5,73) | 4,9(1,1) | 3,5(1,0) | 69,2 |
() deviație standard.
' valoarea mediei aritmetice. 19 2T>MIC reprezintă timpul (h) ce depășește o concentrație a amoxicilinei de 4 pg/ml.
3T>MIC reprezintă timpul (h) ce depășește o concentrație a amoxicilinei de 8 pg/ml. Aria situată sub curbă (0 21 la 12, ug h/ml).
Compararea valorilor AUC (aria situată sub curbă) pentru compozițiile VI și VII (tabletele alcătuite din două straturi) cu compoziția VIII (tablete cu eliberare imediată) arată 25 că absorbția componentei de amoxicilină nu a fost compromisă prin compoziția unei părți a acesteia într-un strat cu eliberare lentă. Aceasta înseamnă că nu există amoxicilină în 27 exces, neabsorbită, care ar putea să determine probleme ulterioare la nivelul tractului gastrointestinal, de exemplu, din cauza lipsei de absorbție și sugerii bacteriilor aflate în 29 simbioză la acest nivel.
S-a demonstrat de asemenea că pentru compoziția VI a existat o variabilitate mai 31 scăzută între subiecți, a concentrației plasmatice de amoxicilină decât în cazul compoziției VII. Aceste compoziții au fost identice, cu excepția faptului că compoziția VI conține și gumă 33 de xantan (2%) în straturi cu eliberare lentă.
Profilul farmacocinetic pentru concentrația plasmatică a amoxicilinei este prezentat 35 în fig. 4 (în care A reprezintă compoziția VI, B compoziția VII, D compoziția VIII).
Profilul farmacocinetic pentru componenta clavulanat a fost în esență același pentru 37 tabletele alcătuite din două straturi și pentru tabletele cu eliberare imediată, arătând că biodisponibilitatea acestora nu a fost compromisă prin încorporare în stratul cu eliberare 39 imediată a tabletei bistrat.
Prezenta invenție se referă de asemenea la compoziții care sunt bioechivalente cu 41 tabletele din compozițiile VI și VII, atât în ceea ce privește rata cât și valoarea absorbției, de exemplu, așa cum este definit de către US Food and Drug Administration și cum este co- 43 mentat în așa numita Orange Book - Carte Portocalie (Approved Drug Products with Therapeutic Echivalence Evaluation, US Dept of Health and Human Services, 19thedn., 45 1999).
RO 120817 Β1
Date de referință
Tableta existentă de Augmentin 875/125 mg are o valoare Cmax de 11,6+2,8 pg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52 edition, 1998.2802). Timpul care depășește MIC a fost de aproximativ 40% din intervalul de dozare de 12 h, pentru un MIC de 2 pg/ml și aproximativ 30% pentru MIC de 4 pg/ml (datele SmithKline Beecham).
Claims (32)
1. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, cuprinzând amoxicilină și clavulanat de potasiu în raport de 14:1 ...20:1, caracterizată prin aceea că toată cantitatea de clavulanat de potasiu și o primă cantitate de amoxicilină se formulează împreună cu excipienți acceptabili farmaceutic care permit eliberarea imediată a clavulanatului de potasiu pentru a forma o fază cu eliberare imediată și mai cuprinde o a doua parte de amoxicilină cu excipienți acceptabili farmaceutic care permit eliberarea lentă a părții a doua de amoxicilină, formându-se o fază cu eliberare lentă, și în care raportul de amoxicilină în fazele cu eliberare imediată și lentă este de 3:1...1:3.
2. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că raportul dintre amoxicilină și clavulanat de potasiu este 14:1 ...16:1.
3. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că raportul dintre amoxicilină și clavulanat de potasiu este 16:1.
4. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că raportul de amoxicilină din cele două faze cu eliberare imediată și cu eliberare lentă este 3:1...2:3.
5. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are o valoare AUC care reprezintă cel puțin 80% din valoarea corespunzătoare dozajului amoxicilinei, în cazul unei tablete convenționale cu eliberare imediată, în cursul aceleiași perioade de dozare.
6. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicărilor 1 la 5, caracterizată prin aceea că aceasta conține ca unitate de dozare 700...1300 mg sau
1400...2600 mg amoxicilină și o cantitate corespunzătoare de clavulanat de potasiu.
7. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicărilor 1 la 5, caracterizată prin aceea că unitatea de dozare este de 1000,875 sau 750 mg ± 5% amoxicilină și 62,5% ± 5% clavulanat de potasiu sau 2000, 1750, 1500 mg ± 5% amoxicilină și 125 + 5% clavulanat de potasiu în raport nominal de 16:1 sau respectiv 14:1 în asociere cu excipienți sau purtători farmaceutic acceptabili.
8. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicărilor 1 la 7, caracterizată prin aceea că este sub formă de tabletă.
9. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că aceasta conține 1000 mg ± 5% amoxicilină și 62,5 mg ± 5% clavulanat de potasiu în raport nominal de 16:1, în care faza cu eliberare imediată conține 563 ± 5% amoxicilină și 62,5 ± 5% clavulanat de potasiu și faza cu eliberare lentă conține 438 ± 5% amoxicilină.
10. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicărilor 1 la 8, caracterizată prin aceea că amoxicilină din faza cu eliberare lentă constă în principal din amoxicilină sodică cristalizată.
11. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicărilor 1 la 9, caracterizată prin aceea că este o tabletă alcătuită din straturi și fazele cu eliberare imediată și lentă sunt straturi separate ale tabletei stratificate.
RO 120817 Β1
12. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 11, carac- 1 terizată prin aceea că, în tableta stratificată, stratul cu eliberare lentă conține un excipient pentru întârzierea eliberării, care este ales dintre polimeri sensibili la pH, un polimer pentru 3 întârzierea eliberării care are un grad ridicat de expandare în contact cu apa sau cu un mediu apos, un material polimeric care formează un gel în contact cu apa sau cu un mediu 5 apos și un material polimeric care are atât caracteristici de expandare, cât și de gelifiere în contact cu apa sau cu un mediu apos sau un amestec al acestora. 7
13. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că, în tableta stratificată, polimerul gelifiabil care întârzie eliberarea este9 ales dintre metilceluloză, carboximetilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză cu greutate moleculară mică, polivinilalcooli cu greutate moleculară mică, polioxietilenglicoli și polivinilpiroli-11 donă nereticulată sau gumă de xantan.
14. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 12 sau 13
13, caracterizată prin aceea că excipientul pentru întârzierea eliberării este guma de xantan.15
15. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 17, caracterizată prin aceea că guma de xantan este prezentă în proporție de 1 ...25 % din greutatea17 stratului.
16. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 11 sau 19 15, caracterizată prin aceea că stratul cu eliberare lentă conține 70...80% amoxicilină,
1...25% gumă de xantan, 10...20% agenți de umplutură/adjuvanți pentru comprimare și 21 cantități convenționale de lubrifianți.
17. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 11, 23 caracterizată prin aceea că faza cu eliberare lentă conține amoxicilină sodică și stratul cu eliberare lentă conține un excipient care întârzie eliberarea și care este un acid organic 25 acceptabil farmaceutic, prezent într-un raport molar de 100:1...1:10 amoxicilină față de acidul organic. 27
18. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 17, caracterizată prin aceea că acidul acceptabil farmaceutic este acidul citric și acesta este 29 prezent într-un raport molar de 50:1...1:2.
19. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 17 sau 31
18, caracterizată prin aceea că tableta stratificată conține un polimer gelifiabil pentru întârzierea eliberării.33
20. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că polimerul gelifiabil care întârzie eliberarea este guma de xantan.35
21. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 20, caracterizată prin aceea că guma de xantan este prezentă de la 0,5...8% din greutatea 37 stratului cu eliberare lentă.
22. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicărilor 17...21,39 caracterizată prin aceea că tableta stratificată conține 700...1250 mg amoxicilină și o cantitate pro rata de clavulanat de potasiu, în raport nominal de 16:1, 14:1 sau respectiv 12:1,41 în combinație cu purtători sau excipienți acceptabili farmaceutic.
23. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 22, carac- 43 terizată prin aceea că tableta stratificată conține 1000 mg ± 5% amoxicilină și 62,5 ± 5% clavulanat de potasiu și conține în stratul cu eliberare lentă 438 ± 5% amoxicilină sodică 45 cristalizată, 78 mg ± 10% acid citric și opțional 2% în greutate gumă de xantan.
RO 120817 Β1
24. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că faza cu eliberare imediată este formată din granule cu eliberare imediată care conțin amoxicilină și clavulanat de potasiu, sau din granule cu eliberare imediată care conțin amoxicilină și clavulanat de potasiu și în plus granule cu eliberare imediată care conțin amoxicilină și clavulanat de potasiu, iar faza cu eliberare lentă este formată din granule cu eliberare lentă care conțin amoxicilină.
25. Compoziție farmaceutică cu eliberare modificată, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta conține granule cu conținut de amoxicilină, un diluant/adjuvant pentru comprimare și un acid organic dacă amoxicilină este prezentă sub formă de sare solubilă sau un polimer care întârzie eliberarea sau un amestec al acestora.
26. Utilizare a compoziției definite în revendicarea 1, pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea infecțiilor bacteriene la om.
27. Utilizare conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că administrarea medicamentului se realizează la intervale de 12 h.
28. Utilizare conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că infecția este determinată de organismele S. pneumoniae, inclusiv S. pneumoniae rezistent la medicamente și la penicilină, H. influenzae și/sau M. catarrhalis.
29. Utilizare conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că medicamentul furnizează 2000/125 sau 2250/125 sau 2500/125 mg de amoxicilină și respectiv clavulanat de potasiu.
30. Utilizare conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că administrarea asigură o concentrație plasmatică medie a amoxicilinei de 4 pg/ml, timp de cel puțin 4,4 h și o concentrație plasmatică maximă medie a amoxicilinei Cmax de cel puțin 12 pg/ml.
31. Utilizare conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că administrarea asigură o concentrație plasmatică medie a amoxicilinei de 4 pg/ml, timp de cel puțin 4,8 h și o concentrație plasmatică maximă medie a amoxicilinei Cmax de cel puțin 16 pg/ml.
32. Utilizare conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că administrarea asigură o concentrație plasmatică medie a amoxicilinei de 8 pg/ml, timp de cel puțin 4,4 h.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12907499P | 1999-04-13 | 1999-04-13 | |
| US15072799P | 1999-08-25 | 1999-08-25 | |
| US15981399P | 1999-10-15 | 1999-10-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120817B1 true RO120817B1 (ro) | 2006-08-30 |
Family
ID=27383840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200000399A RO120817B1 (ro) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Compoziţie farmaceutică cu eliberare modificată şi utilizarea acesteia |
Country Status (45)
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9407386D0 (en) | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| WO1997009042A1 (en) | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical formulation |
| SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
| US7250176B1 (en) | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| EP1330236A2 (en) * | 2000-10-12 | 2003-07-30 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US20030035839A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-02-20 | Peirce Management, Llc | Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration |
| CA2452871C (en) | 2001-07-06 | 2011-10-04 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| GB0117618D0 (en) * | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Phoqus Ltd | Pharmaceutical dosage form |
| US6863901B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-03-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration |
| US6827946B2 (en) | 2001-12-05 | 2004-12-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines |
| CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| JP2005528383A (ja) * | 2002-04-10 | 2005-09-22 | ミラー，フレッド，エイチ． | 多重相・複数コンパートメントカプセルシステム |
| US20050042289A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. | Tablets and methods for modified release of hydrophylic and other active agents |
| US8062672B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1541129A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-15 | Cimex AG | Pharmaceutical effervescent formulation comprising amoxycillin and clavulanic acid |
| US20070196396A1 (en) * | 2004-02-11 | 2007-08-23 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
| WO2005099672A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate |
| EP1880716A1 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-23 | Sandoz AG | Kit of parts comprising an acid labile and an acid resistant pharmaceutically active ingredient |
| EP2079453A1 (en) * | 2006-10-10 | 2009-07-22 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations |
| TR200909787A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Üçüncü kuşak bir sefalosporin ve klavulanik asit içeren farmasötik formülasyonlar. |
| TR201000687A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar |
| TR201000686A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@ |
| TR201000688A2 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Aktif madde olarak sefaklor ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar. |
| CA2981759C (en) | 2015-04-07 | 2021-10-12 | Church & Dwight Co., Inc. | Multicomponent gummy compositions with soft core |
| CN109394718B (zh) * | 2018-11-15 | 2021-04-27 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种阿莫西林分散片及其制备方法 |
| CN110051637A (zh) * | 2019-05-21 | 2019-07-26 | 葵花药业集团北京药物研究院有限公司 | 阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0008905B1 (en) * | 1978-09-06 | 1983-02-16 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives |
| IL58461A0 (en) * | 1978-10-27 | 1980-01-31 | Beecham Group Ltd | Intramammary compositions comprising a clavulanic acid salt |
| FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
| GB9007945D0 (en) * | 1990-04-07 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| EP0680322B1 (en) * | 1993-01-22 | 2000-07-05 | Smithkline Beecham Plc | Use of clavulanate and an antibacterial compound for the treatment of infections |
| GB9311030D0 (en) * | 1993-05-28 | 1993-07-14 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| IL109770A0 (en) * | 1993-05-29 | 1994-11-28 | Smithkline Beecham Corp | Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby |
| GB9402203D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9407386D0 (en) * | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| ITMI941169A1 (it) * | 1994-06-06 | 1995-12-06 | Smithkline Beecham Farma | Formulazioni farmaceutiche |
| GB9416600D0 (en) * | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9416599D0 (en) * | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| WO1997009042A1 (en) * | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical formulation |
| GB9616536D0 (en) * | 1996-08-06 | 1996-09-25 | Quadrant Holdings Cambridge | Co-amoxiclav dosage form |
| PL334976A1 (en) * | 1997-02-14 | 2000-03-27 | Smithkline Beecham Lab | Pharmaceutic preparations containing amoxycyclin and clavulate |
| SK121099A3 (en) * | 1997-03-11 | 2000-06-12 | Almag Al | Process and apparatus for coating metals |
| SE9700885D0 (sv) * | 1997-03-12 | 1997-03-12 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| CN1251035A (zh) * | 1997-03-25 | 2000-04-19 | 武田药品工业株式会社 | 胃肠粘膜粘附性药物组合物 |
| JP3746901B2 (ja) * | 1997-10-15 | 2006-02-22 | ユニ・チャーム株式会社 | 開閉自在容器 |
| GB9815532D0 (en) * | 1998-07-17 | 1998-09-16 | Lek Pharmaceutical & Cvhemical | Pharmaceutical suspension formulation |
| GB9818927D0 (en) * | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| US6225304B1 (en) * | 1999-02-17 | 2001-05-01 | Pharmaceutical Solutions, Inc. | Soluble forms of amoxicillin and treatment of animals |
-
2000
- 2000-04-11 MX MXPA01010377A patent/MXPA01010377A/es active IP Right Grant
- 2000-04-11 DK DK200000602A patent/DK200000602A/da not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 DK DK200000133U patent/DK200000133U3/da not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 PT PT102450A patent/PT102450B/pt active IP Right Grant
- 2000-04-11 FI FI20000863A patent/FI20000863A/fi unknown
- 2000-04-11 NL NL1014915A patent/NL1014915C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 AR ARP000101657A patent/AR031068A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 EP EP00303033A patent/EP1044680B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 CZ CZ20001311A patent/CZ298801B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CO CO00026419A patent/CO5170471A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 SI SI200030183T patent/SI1044680T1/xx unknown
- 2000-04-11 OA OA1200100257A patent/OA11926A/en unknown
- 2000-04-11 EP EP02078928A patent/EP1269997A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 TR TR2001/02963T patent/TR200102963T2/xx unknown
- 2000-04-11 IE IE20000271A patent/IE20000271A1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 PE PE2000000332A patent/PE20010053A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 BG BG104329A patent/BG65006B1/bg unknown
- 2000-04-11 DE DE10017883A patent/DE10017883A1/de not_active Withdrawn
- 2000-04-11 FR FR0004631A patent/FR2792198A1/fr active Pending
- 2000-04-11 PT PT00303033T patent/PT1044680E/pt unknown
- 2000-04-11 AT AT0027900U patent/AT4327U1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 KR KR1020017012988A patent/KR100634937B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 NZ NZ514575A patent/NZ514575A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 SE SE0001330A patent/SE0001330L/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 JP JP2000610449A patent/JP4880125B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 SK SK534-2000A patent/SK285140B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 BE BE2000/0255A patent/BE1013309A5/fr not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 BR BRPI0009719A patent/BRPI0009719B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 IT IT2000MI000788A patent/ITMI20000788A1/it unknown
- 2000-04-11 TW TW089106937A patent/TWI235067B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 GB GB0008923A patent/GB2351661B/en not_active Revoked
- 2000-04-11 AP APAP/P/2001/002284A patent/AP1806A/en active
- 2000-04-11 NO NO20001870A patent/NO329694B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CA CA002366304A patent/CA2366304C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 FI FI20000164U patent/FI4823U1/fi active
- 2000-04-11 DK DK00303033T patent/DK1044680T3/da active
- 2000-04-11 EA EA200101075A patent/EA004310B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP02078926A patent/EP1269996A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 NL NL1014914A patent/NL1014914C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP02078927A patent/EP1270005A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 MY MYPI20001509A patent/MY119953A/en unknown
- 2000-04-11 ES ES00303033T patent/ES2202004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 HU HU0001471A patent/HU229097B1/hu unknown
- 2000-04-11 AT AT00303033T patent/ATE242629T1/de active
- 2000-04-11 GR GR20000100122A patent/GR1003560B/el unknown
- 2000-04-11 PL PL339591A patent/PL197448B1/pl unknown
- 2000-04-11 BE BE00/0256A patent/BE1012733A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 DE DE20006626U patent/DE20006626U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 IL IL14558000A patent/IL145580A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-11 AU AU57020/00A patent/AU767177B2/en not_active Expired
- 2000-04-11 DZ DZ003150A patent/DZ3150A1/xx active
- 2000-04-11 SI SI200000097A patent/SI20304A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CN CNB008086737A patent/CN100382782C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 RO ROA200000399A patent/RO120817B1/ro unknown
- 2000-04-11 DE DE60003255T patent/DE60003255T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 ES ES200000935A patent/ES2190692B1/es not_active Withdrawn - After Issue
- 2000-04-11 WO PCT/IB2000/000992 patent/WO2000061116A2/en active Application Filing
-
2001
- 2001-03-21 HK HK01102048A patent/HK1032741A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-24 IL IL145580A patent/IL145580A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 MA MA26356A patent/MA25352A1/fr unknown
-
2011
- 2011-07-22 JP JP2011161132A patent/JP2011256180A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO120817B1 (ro) | Compoziţie farmaceutică cu eliberare modificată şi utilizarea acesteia | |
| US6294199B1 (en) | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin | |
| US6756057B2 (en) | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form | |
| US7011849B2 (en) | Second release phase formulation | |
| US20070104784A1 (en) | Compositions and methods of treatment comprising amoxicillin and potassium clavulante with xanthan | |
| US6746692B2 (en) | Modified release pharmaceutical formulation comprising amoxycillin | |
| GB2365337A (en) | Amoxycillin and potassium clavulanate high dosage regimen |