DK200000133U3

DK200000133U3 - Ny farmaceutisk formulering

Info

Publication number: DK200000133U3
Application number: DK200000133U
Authority: DK
Inventors: Kevin Storm; Creighton Conley; John Roush
Original assignee: Beecham Pharm Pte Ltd
Priority date: 1999-04-13
Filing date: 2000-04-11
Publication date: 2000-07-28
Also published as: EA004310B1; PL197448B1; SK285140B6; DZ3150A1; FIU20000164U0; IL145580A0; JP2011256180A; CN100382782C; CN1382040A; BE1013309A5; DE60003255D1; PT102450B; AP2001002284A0; BE1012733A6; GB2351661A; NL1014915A1; EP1270005A3; HUP0001471A3; OA11926A; ES2202004T3

Description

DK 2000 00133 U3

Denne opfindelse angår en hidtil ukendt behandlingsfremgangsmåde, der anvender amoxycillin og et kaliumclavulanat, og hidtil ukendte formuleringer, navnlig tabletformuleringer, til anvendelse i sådanne fremgangsmåder.

Amoxycillin og kaliumclavulanat er henholdsvis et kendt j(3-lactamantibiotikum og en kendt β-lactamaseinhibitor. Produkter, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat, markedsføres under varebetegnelsen "Augmentin" af SmithKline Beecham. Sådanne produkter er navnlig effektive til behandling af fra nærområdet erhvervede infektioner, navnlig infektioner i de øvre luftveje hos voksne og mellemørebetændelse hos børn.

Forskellige tabletformuleringer af amoxycillin og kaliumclavulanat er blevet godkendt til markedsføring, der omfatter forskellige masser og forhold mellem amoxycillin og kaliumclavulanat, for eksempel traditionelle slugetabletter, der omfatter 250/125, 500/125, 500/62,5 og 875/125 mg amoxycillin/clavulansyre (i form af kaliumclavulanat). Sådanne tabletter omfatter amoxycillin og clavulansyre i forholdet henholdsvis 2:1, 4:1, 8:1 og 7:1. Tabletten på 875/125 mg blev udviklet for at tilvejebringe en tabletformulering, der kunne blive indgivet i et bid-doseringsområde (to gange dagligt). Det markedsføres også til tid-dosering (tre gange dagligt) i Italien og Spanien. Tabletten på 500/62,5 mg blev udviklet for at tilvejebringe en tabletformulering, der kunne indgives i et bid-doseringsområde, idet to sådanne tabletter indtages hver 12. time fremfor en enkelt 1000/125 mg tablet. En enkelt dosering på 1000/125 mg er også tilgængelig i Frankrig, men som en pose med enkelt dosering snarere end som en tablet. De godkendte doseringsområder tilvejebringer typisk en enkelt dosering på 125 mg kaliumclavulanat.

2 DK 2000 00133 U3

Derudover beskriver WO 97/09 042 (SmithKline Beecham) tabletformuleringer, der omfatter amoxycillin og clavulansyre i et forhold i området fra 12:1 til 20:1, fortrinsvis 14:1. Endvidere foreslås det, at den foretrukne dosering på 1750/125 mg kan tilvejebringes som to tabletter, idet den første omfatter 875/125 mg amoxycillin og clavulansyre og den anden 875 mg amoxycillin. Forholdet 14:1 siges at være egnet til den empiriske behandling af bakterieinfektion, der potentielt er foranlediget af lægemiddelresistent S. pneumonia (DRSP). Denne patentansøgning beskriver også pædiatriske formuleringer, der omfatter amoxycillin og clavulanat i et forhold på 14:1 til indgivelse af amoxycillindoseringer på 90 mg/kg/døgn. Data foreslår, at en sådan dosering kan tilvejebringe antibiotiske koncentrationer, der er tilstrækkelige til at udrydde DRSP med amoxycillin +/-clavulansyre MIC'er s 4 μg/ml (Bottenfield et al., Pediatr. Infect. Dis. J., 1998, 17, 963-8).

WO 94/16 696 (SmithKline Beecham) beskriver generelt, at clavulansyre overraskende kan forbedre virkningsfuldheden af amoxycillin over for mikroorganismer, der har en modstandsdygtig mekanisme, der ikke er β-lactamasebevirket.

Eksisterende, markedsførte tabletformuleringer af amoxycillin og kaliumclavulanat er traditionelle, idet de tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af aktive bestanddele, når først tabletten når maven. Der har også været nogen interesse i at udvikle formuleringer, hvor frigivelsesprofilen er modificeret for at tillade et længere interval mellem doseringer, for eksempel hver 12. time (bid, ql2h), snarere end hver 8. time (tid, q8h).

For eksempel WO-95/20 946 (SmithKline Beecham) beskriver således lagdelte tabletter, der omfatter amoxycillinsyre og eventuelt kaliumclavulanat, hvilke tabletter har et 3 DK 2000 00133 U3 første lag, der er et lag med øjeblikkeligt frigivelse, og et andet lag, der er et lag med langsom frigivelse. Det bredeste forhold mellem amoxycillin og clavulansyre er fra 30:1 til 1:1 med et foretrukket område fra 8:1 til 1:1. Amoxycillin er passende i form af amoxycillintrihydrat. Tilvejebragte eksempler på sådanne dobbeltlagstabletter har amoxycillintrihydrat i laget med øjeblikkelige frigivelse og amoxycillin plus clavulanat i laget med langsom frigivelse. Flerlagstabletter er beskrevet mere generisk i WO 94/06 416 (Jagotec AG) . Yderligere dobbeltlagstabletter, der omfatter clavulansyre og amoxycillin, er beskrevet i WO 98/05 305 (Quadrant Holdings Ltd). I sådanne tabletter omfatter et første lag amoxycillin, og et andet lag omfatter clavulanat og excipiensen trehalose for at stabilisere clavulanatbestanddelen.

WO 95/28 148 (SmithKline Beecham) beskriver derudover amoxycillin/kaliumclavulanattabletformuleringer, der har en kerne, der indeholder amoxycillin og kaliumclavulanat, coatet med et frigivelseshæmmende middel og omgivet af et ydre hylsterlag af amoxycillin og kaliumclavulanat. Det frigivelseshæmmende middel er en enterisk coating, så der er en øjeblikkelig frigivelse af indhold fra den ydre kerne, efterfulgt af en anden fase fra kernen, der er forsinket, indtil kernen når tarmen. WO 96/04 908 (SmithKline Beecham) beskriver endvidere amoxycillin/kaliumclavulanattabletformuleringer, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat i en matrix til øjeblikkelig frigivelse og granulat i en form med forsinket frigivelse, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat. Et sådant granulat er coatet med en enterisk coating, så frigivelse er forsinket, indtil granulatet når tarmen. WO 96/04 908 (SmithKline Beecham) beskriver amoxycillin/kaliumclavulanatformuleringer med forsinket eller med langvarig frigivelse, der er dannet ud fra granulat, der har en kerne, der omfatter amoxycillin 4 DK 2000 00133 U3 og kaliumclavulanat, omgivet af et lag, der omfatter amoxycillin. WO 94/27 557 (SmithKline Beecham) beskriver formuleringer med styret frigivelse af amoxycillin og clavulansyre fremstillet ved anvendelse af et hydrofobt, voksagtigt materiale, der derefter udsættes for termisk infusion.

Formuleringer med styret frigivelse, der omfatter amoxycillin, er blevet beskrevet af adskillige grupper. Arancibia et al. (Int. J. of Clin. Pharm., Ther. and Tox., 1987, 25, 97-100) beskriver således de farmakokinetiske egenskaber og biotilgængeligheden af en formulering med styret frigivelse, der omfatter 500 mg amoxycillin. Der er ikke tilvejebragt nogen yderligere detaljer om formuleringen. Formuleringen var imidlertid udformet til at frigive 21 til 35 % i løbet af de første 60 minutter, 51 til 66 % efter 4 timer, 70 til 80 % efter 6 timer, 81 til 90 % efter 8 timer og mere end 94 % efter 12 timer. De konstaterede imidlertid lille eller ingen korrelation mellem in vitro-opløsningshastigheden og den farmakokinetiske opførsel i legemet. Hilton et al. (International Journal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79-88) beskrev en alternativ tablet med styret frigivelse, der har en hydrofil polymermatrix og et gasfrigivelsessystem, for at tilvejebringe intragastrisk opdrift for at forbedre gastrisk retentionstid. Dette udviste ingen fordel i forhold til en traditionel kapselformulering med formindsket biotilgængelighed. Hilton et al. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, 737-743) beskrev derimod en tablet på 750 mg med styret frigivelse, der inkorporerer det enteriske polymerhydroxypropylmethyl-celluloseacetatsuccinat. Dette udviste imidlertid ikke nogen fordel i forhold til en traditionel kapsel. Biotilgængeligheden blev navnlig reduceret til 64,6 % som sammenlignet med den samme dosering tilvejebragt i en kapsel. For mere nyligt har Hof fman et al. (Journal of Controlled Release, 1998, 54, 29-37 og WO 98/22 091) 5 DK 2000 00133 U3 beskrevet en tablet, der omfatter 500 mg amoxycillin i en matrix, der omfatter hydroxypropylmethylcellulose, udformet til at frigive 50 % af dens indhold i løbet af de første tre timer og fuldføre lægemiddelfrigivelses-processen i løbet af otte timer. Tiden over MIC blev konstateret at være væsentlig forlænget som sammenlignet med en kapselformulering, men ikke nok til et 12-timersdoseringsområde. Diskussionen er i sammenhæng med en teoretisk MIC på 0,2 μg/ml.

En del af udfordringen ved at tilvejebringe formuleringer af amoxycillin, hvori lægemiddelfrigivelsen er effektivt modificeret (og en hurtig forklaring på manglen af succes i de allerede omtalte studier) er det relativt snævre vindue for absorption af lægemidlet i tyndtarmen og den relativt korte halveringstid af lægemidlet. Endvidere gør den hurtige fjernelse af amoxycillin (udsondringshalveringstid er 1,3 time) det vanskeligt at bibeholde serumniveauer, idet clearance fra legemet er meget hurtig.

I eksisterende tabletformuleringer, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat, er amoxycillin til stede i form af amoxycillintrihydrat, idet anvendelsen af denne form tilvejebringer tabletter med større opbevaringsstabilitet end de, hvori amoxycillin er til stede som natriumamoxycillin (se GB 2 005 538, Beecham Group Ltd) . Natriumamoxycillin anvendes imidlertid som amoxycillinbestanddelen i eksisterende formuleringer af amoxycillin og kaliumclavulanat, der er tilpasset til IV-indgivelse. Formen af natriumamoxycillin, der er anvendt, er en spraytørret form. Derudover beskriver EP 0 131 147-Al (Beecham Group plc) en yderligere form for natriumamoxycillin, såkaldt "krystallinsk natriumamoxycillin". En yderligere fremgangsmåde til fremstilling af salte af amoxycillin, hvilket indbefatter natriumamoxycillin, er beskrevet i WO 99/62 910 6 DK 2000 00133 U3 (SmithKline Beecham). Natriumamoxycillin er relativt vandopløselig i sammenligning med amoxycillintrihydrat.

Formuleringer, der omfatter clavulansyre og en farmaceutisk acceptabel, organisk syre eller et saltlignende derivat deraf, for eksempel calciumcitrat, er beskrevet i WO 96/07 408 (SmithKline Beecham). I sådanne formuleringer, postuleres det, vil nærvær af calciumcitratet medvirke til at undertrykke den gastrointestinale intolerans, der er forbundet med oral dosering af clavulanatholdige produkter.

US patent nr. 5 051 262 (Elan Corp) beskriver endvidere inkorporeringen af en organisk syre i en modificeret frigivelsesformulering for at tilvejebringe et mikromiljø, hvori den lokalt modificerede pH medvirker til at beskytte den aktive bestanddel mod nedbrydning.

Af interesse er den stigende resistens af patogene organismer, såsom de konstateret i luftvejsinfektioner, over for anti infektiøse midler, såsom amoxycillin/kaliumclavulanat, navnlig lægemiddelresistent S. pneumonia. Forøget resistens til penicillin af S. pneumonia (som følge af modificerede penicillinbindingsproteiner) er ved at udvikle sig rundt om i verdenen og påvirker kliniske resultater (se for eksempel Applebaum P. C., Ped. Inf. Dis. J., 1996, 15(10), 932-9). Disse penicillinresistente S. pneumonia (PRSP) er også blevet betegnet "DRSP", idet de ofte ikke kun udviser aftaget modtagelighed til penicillin men også til et bredere område af antimikrobielle klasser, hvilket indbefatter makrolider, azalider, betalactamer, sulfonamider og tetracycliner. Amoxycillin (med eller uden clavulanat) sammen med nogen af de nyere quinoloner er forblevet blandt de mest aktive, orale lægemidler over for mere og mere modstandsdygtige isolater af S. pneumonia, baseret på både MIC-niveauer og farmakokinetiske 7 DK 2000 00133 U3 egenskaber af disse forbindelser. Resistenshastigheder (og MIC'er) har imidlertid fortsat med at stige. Penicillinresistens i S. pneumonia kan vurderes ifølge kriterier udviklet af The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) som følger: modtagelige stammer har MIC'er på <s0,06 μg/ml, mellemresistens er defineret som en MIC i området fra 0,12 til 1,0 μg/ml, medens penicillinresistens er defineret som en MIC på s2 μg/ml. Det konstateres endvidere, at nogen 10 % pneumokokker nu har et amoxycillin-MIC på 2 μg/ml.

Der er følgelig et behov for at tilvejebringe nye formuleringer af amoxycillin/clavulanat, der kombinerer den kendte sikkerhedsprofil og det brede spektrum med forbedret aktivitet over for DRSP, hvilket indbefatter PRSP, med højere MIC'er ved empirisk behandling af respirationsinfektioner, hvor S. pneumonia, H. influenza og M. catarrhalis er sandsynlige patogener.

For β-lactamer, hvilket indbefatter amoxycillin, erkendes det, at tiden over minimal inhiberende koncentration (T>MIC) er den farmakodynamiske parameter, der er mest nært beslægtet med virkningsf uldhed. For en række β-lactamer opnås en bakteriologisk helbredelseshyppighed på 85 til 100 %, når serumkoncentrationer overstiger MIC'en i mere end ca. 40 % af doseringsområdet (Craig og Andes, Ped. Inf. Dis. J. , 1996, 15, 255-259). For et 12-timersdoseringsområde er dette ca. 4,8 time.

En yderligere parameter, der kan være af betydning, er forholdet mellem den maksimale plasmakoncentration (Cmax) og MIC-værdien, idet dette kan være beslægtet med potentialet for at udvælge for resistens. Et for lavt forhold kan fremme udviklingen af modstandsdygtige stammer. Cmax-værdien for plasma er fortrinsvis godt over MIC-værdien, for eksempel mindst to gange, mere fortrinsvis mindst tre gange, mest fortrinsvis mindst fire 8 DK 2000 00133 U3 gange MIC-værdien.

I en klinisk undersøgelse, der anvender den eksisterende Augmentin-tablet på 875/125 mg, blev det konstateret, at ved dosering med intervaller på 12 timer, var tiden over MIC ca. 40 % for en MIC på 2 μg/ml, men kun ca. 30 % for en MIC på 4 μg/ml. Den eksisterende Augmentin-tablet på 875/125 mg har en Cmax-værdi på 11,6 ± 2,8 μ9/τη1 (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52. udgave, 1998, 2802).

Baseret på de foregående overvejelser er der fortsat behov for at tilvejebringe nye doseringsområder for amoxycillin/clavulanat, der giver optimerede, farmakokinetiske profiler for amoxycillin, medens biotilgængeligheden af clavulanat ikke kompromitteres, så terapi maksimeres, navnlig over for mere modstandsdygtige bakterier, medens den (yderligere) udvikling af resistens formindskes. Det er nu blevet konstateret, at dette kan opnås ved anvendelse af højere doseringer af amoxycillin end tidligere forventet.

I et første aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig en fremgangsmåde til behandling af bakterieinfektioner i mennesker, hvilken fremgangsmåde omfatter oral indgivelse af en terapeutisk effektiv mængde af amoxycillin og kaliumclavulanat, så mængden af amoxycillin er i området fra 1900 til 2600 mg, fortrinsvis fra 1950 til 2550 mg, og mængden af kaliumclavulanat er således, at vægtforholdet mellem amoxycillin og clavulanat er fra 2:1 til 20:1, fortrinsvis fra 7:1 til 20:1, mere fortrinsvis fra 14:1 til 20:1 ved intervaller på ca. 12 timer.

Doseringsområdet tilvejebringer fortrinsvis en gennemsnitlig plasmakoncentration af amoxycillin på 4 μg/ml i mindst 4,4 time, fortrinsvis mindst 4,6 time, 9 DK 2000 00133 U3 mere fortrinsvis mindst 4,8 time, mest fortrinsvis i ca.

6 timer eller længere.

Mere fortrinsvis tilvejebringer doseringsområdet en gennemsnitlig plasmakoncentration af amoxycillin på 8 /xg/ml i mindst 4,4 time, mere fortrinsvis mindst 4,6 time, mest fortrinsvis mindst 4,8 time.

Doseringsområdet tilvejebringer fortrinsvis en gennemsnitlig, maksimal plasmakoncentration (Cmax) af amoxycillin, der er mindst 8 μg/ml, fortrinsvis mindst 12 μg/ml, endnu mere fortrinsvis mindst 14 μg/ml, mest fortrinsvis mindst 16 μg/ml.

Den gennemsnitlige plasmakoncentration af amoxycillin og den gennemsnitlige, maksimale plasmakoncentration af amoxycillin måles fortrinsvis efter oral indgivelse af en formulering, der omfatter amoxycillin, ved begyndelsen af et let måltid.

I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til behandling af bakterieinfektioner i mennesker, hvilken fremgangsmåde omfatter indgivelse af en terapeutisk effektiv mængde af amoxycillin og kaliumclavulanat, så mængden af amoxycillin er i området fra 1400 til 1900 mg, fortrinsvis fra 1500 til 1900 mg, og mængden af kaliumclavulanat er således, at vægtforholdet mellem amoxycillin og clavulanat er fra 2:1 til 14:1, fortrinsvis fra 7:1 til 14:1, mere fortrinsvis fra 12:1 til 14:1 ved intervaller på ca. 12 timer, så doseringsområdet tilvejebringer en gennemsnitlig plasmakoncentration af amoxycillin på 4 μg/ml i mindst 4.4 time, fortrinsvis mindst 4,6 time, mere fortrinsvis mindst 4,8 time, mest fortrinsvis i ca. 6 timer eller længere; mere fortrinsvis en gennemsnitlig plasmakoncentration af amoxycillin på 8 μg/ml i mindst mere 4.4 time, mere fortrinsvis mindst 4,6 time, mest 10 DK 2000 00133 U3 fortrinsvis mindst 4,8 time, og en gennemsnitlig, maksimal plasmakoncentration (Cmax) af amoxycillin, der er mindst 8 μg/ml, fortrinsvis mindst 12 μg/ml, endnu mere fortrinsvis mindst 14 μg/ml, mest fortrinsvis mindst 16 μg/ml.

Bakterieinfektioner, der kan behandles ifølge den foreliggende opfindelse, indbefatter infektioner foranlediget af organismerne S. pneumonia (hvilket indbefatter lægemiddelresistent S. pneumonia (DRSP), for eksempel penicillinresistent S. pneumonia (PRSP)) og/eller de j8-lactamaseproducerenderespirationspatogener, mest bemærkelsesværdig H. influenza og M. catarrhalis, såsom luftvejsinfektioner, hvilket indbefatter områdeerhvervet pneumonia (CAP), akutte eksacerbationer af kronisk bronkitis (AECB) og akut bakteriel sinusitis (ABS), hvor de højere brudpunkter, der er opnåelige gennem den forbedrede farmakokinetiske profil, vil være særligt fordelagtigt sammenlignelige med eksisterende antibakterielle midler. De fleste ambulante respirationsinfektioner er bevirket af S. pneumonia og/eller de β-lactamaseproducerendebakterier og behandles empirisk, så der er et fortsat behov for en behandlingsfremgangsmåde, såsom den foreliggende opfindelse, der tilvejebringer et aktivitetsspektrum, der dækker alle sådanne patogener. Varigheden af terapi vil i almindelighed være mellem 7 og 14 dage, typisk fra 7 dage for indikationer, såsom akutte eksacerbationer af kronisk bronkitis, men 10 dage for akut bakteriel sinusitis. Typiske doseringsområder er udformet til voksne patienter snarere end pædiatriske patienter.

Udtrykket "amoxycillin" anvendes generisk for at henvise til amoxycillin eller et alkalisalt deraf, navnlig amoxyc i 11 intrihydrat og (krystalliseret) natriumamoxycillin, uden skelnen og medmindre andet er angivet.

11 DK 2000 00133 U3

Medmindre andet er angivet henviser mængder af amoxycillin og (kalium)clavulanat til de ækvivalente masser af de tilsvarende frie syrer. Det forstås derudover, at i praksis vil masser af amoxycillin og clavulanat, der skal medtages i en formulering, blev justeret yderligere i overensstemmelse med traditionel praksis for at tage hensyn til potenseringen af amoxycillinet og clavulanatet.

I en første udførelsesform kan en dosering af amoxycillin fra 1900 til 2600 mg og en tilsvarende mængde af kaliumclavulanat leveres fra en formulering med øjeblikkelig frigivelse. I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig en fremgangsmåde til behandling af bakterieinfektioner i mennesker, hvilken fremgangsmåde omfatter indgivelse af en terapeutisk effektiv mængde af amoxycillin og kaliumclavulanat, så mængden af amoxycillin er i området fra 1900 til 2600, fortrinsvis fra 1950 til 2550 mg, og mængden af kaliumclavulanat er således, at vægtforholdet mellem amoxycillin og clavulanat er fra 2:1 til 20:1, fortrinsvis fra 7:1 til 20:1, mere fortrinsvis fra 14:1 til 20:1 ved intervaller på ca. 12 timer, hvor doseringen leveres fra en formulering med øjeblikkelig frigivelse.

Som anvendt heri henviser udtrykket "øjeblikkelig frigivelse" til frigivelsen af størstedelen af det aktive materialeindhold inden for en relativt kort tidsperiode, for eksempel inden for 1 time, fortrinsvis inden for 30 minutter, efter oral indtagelse. Eksempler på sådanne formuleringer med øjeblikkelige frigivelse indbefatter traditionelle slugetabletter, dispergerbare tabletter, tygbare tabletter, enkeltdosisposer og -kapsler.

Repræsentative doseringer indbefatter 2000/125, 2250/125 og 2500/125 mg af henholdsvis amoxycillin og kaliumclavulanat. En foretrukken dosering er 2000/125 mg af amoxycillin og kaliumclavulanat.

12 DK 2000 00133 U3

Doseringen i en formulering med øjeblikkelig frigivelse kan tilvejebringes som en enkelt tablet, for eksempel en dispergerbar tablet, en tygbar tablet, der også kan være boblende og/eller dispergerbar, en enkeltdosiskapsel eller en enkeltdosispose, der for eksempel omfatter 2000, 2250 eller 2500 mg amoxycillin og 125 mg kaliumclavulanat. Doseringen kan alternativt bestå af et antal af mindre tabletter eller kapsler, for eksempel 2, 3 eller 4, hvoraf nogen kan være ens, og hvoraf nogen kan omfatte kun amoxycillin og intet kaliumclavulanat. Repræsentative for sådanne mindre tabletter indbefatter slugetabletter, dispergerbare tabletter og tygbare tabletter, der også kan være boblende og/eller dispergerbare. En dosering af 2000 mg amoxycillin og 125 mg kaliumclavulanat kan således for eksempel tilvejebringes med en kombination af tre tabletter, der hver omfatter 500 mg amoxycillin, og én tablet, der omfatter 500 mg amoxycillin og 125 mg kaliumclavulanat. En sådan dosering kan alternativt tilvejebringes med to tabletter, der hver omfatter 1000/62,5 mg amoxycillin/kaliumclavulanat. En dosering af 2250 mg amoxycillin og 125 mg kaliumclavulanat kan derudover tilvejebringes med en kombination af fire tabletter, der omfatter 500 mg amoxycillin, og én tablet, der omfatter 250 mg amoxycillin og 125 mg kaliumclavulanat, eller to tabletter, der omfatter 875 mg amoxycillin, og én tablet, der omfatter 500 mg amoxycillin og 125 mg kaliumclavulanat. En dosering på 2500 mg amoxycillin og 125 mg kaliumclavulanat kan endvidere tilvejebringes med en kombination af fire tabletter, der omfatter 500 mg amoxycillin, og én tablet, der omfatter 500 mg amoxycillin og 125 mg kaliumclavulanat. Tabletter, der omfatter 500 og 875 mg amoxycillin og 250/125, 500/125 og 875/125 mg amoxycillin/kaliumclavulanat er allerede kommercielt tilgængelige.

Det vil forstås, at tabletter med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter 1000/62,5 mg, er hidtil ukendte. I et 13 DK 2000 00133 U3 yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig en farmaceutisk tabletformulering med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter 1000 mg ± 5 % amoxycillin og 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanat i et nominelt forhold på ca. 16:1 i kombination med farmaceutisk acceptable excipienser eller bærere. Tabletter med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter 1000/62,5 mg, kan let fremstilles ved at tilpasse præparaterne, der tidligere er beskrevet for tabletter på 875/125 og 1000/125 mg (se for eksempel WO 95/28 927 og WO 98/35 672, SmithKline Beecham).

Det vil også forstås, at enkeltdosisposer med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter 2000/125 mg, 2250/125 mg eller 2500/125 mg eller de tilsvarende halve mængder deraf, er hidtil ukendte. I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig en farmaceutisk formulering med øjeblikkelig frigivelse i form af en enkeltdosispose, der omfatter 2000, 2250 eller 2500 mg ± 5 % amoxycillin og 12 5 mg ± 5 % kaliumclavulanat i et nominelt forhold på henholdsvis ca. 16:1, 18:1 eller 20:1 eller de tilsvarende halve mængder deraf i kombination med farmaceutisk acceptable excipienser eller bærere. Sådanne poser kan let fremstilles ved at tilpasse præparater, der tidligere er beskrevet for poser på 875/125 og 1000/125 mg (se for eksempel WO 92/19 277 og WO 98/35 672, SmithKline Beecham).

Det vil endvidere forstås, at tygbare tabletter med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter 2000, 2250 eller 2500/125 mg, er hidtil ukendte. I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig en farmaceutisk formulering med øjeblikkelig frigivelse i form af en tygbar, eventuelt boblende, tablet, der omfatter 2000, 2250, eller 2500 mg amoxycillin og 125 mg ± 5 % kaliumclavulanat i et nominelt forhold på henholdsvis ca. 16:1, 18:1 eller 20:1 eller de tilsvarende halve 14 DK 2000 00133 U3 mængder deraf i kombination med en tygbar base og, hvis boblende, et opbrusende par og andre farmaceutisk acceptable excipienser eller bærere. Sådanne tygbare tabletter kan let fremstilles ved at tilpasse præparater, der er tidligere beskrevet for tygbare tabletter, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat (se for eksempel EP A-0 396 335, Beecham Group og WO 98/35 672, SmithKline Beecham).

I en anden udførelsesform kan en dosering af amoxycillin fra 1900 til 2600 mg og en tilsvarende mængde af kaliumclavulanat leveres fra en modificeret frigivelsesformulering. I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig en fremgangsmåde til behandling af bakterieinfektioner i mennesker, hvilken fremgangsmåde omfatter indgivelse af en terapeutisk effektiv mængde af amoxycillin og kaliumclavulanat, så mængden af amoxycillin er i området fra 1900 til 2600 mg, fortrinsvis fra 1950 til 2550 mg, og kaliumclavulanat er til stede i en forholdsmæssig mængde, så vægtforholdet mellem amoxycillin og kaliumclavulanat er fra 2:1 til 20:1, fortrinsvis fra 7:1 til 20:1, mere fortrinsvis fra 14:1 til 20:1 ved intervaller på ca. 12 timer, hvor doseringen leveres fra en modificeret frigivelsesformulering.

I en tredje udførelsesform kan en dosering af amoxycillin fra 1400 til 1900 mg og en tilsvarende mængde af clavulanat leveres fra den modificerede frigivelsesformulering. I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig en fremgangsmåde til behandling af bakterieinfektioner i mennesker, hvilken fremgangsmåde omfatter indgivelse af en terapeutisk effektiv mængde af amoxycillin og kaliumclavulanat, så mængden af amoxycillin er i området fra 1400 til 1900 mg, fortrinsvis fra 1500 til 1900 mg, og kaliumclavulanat er til stede i en forholdsmæssig mængde, 15 DK 2000 00133 U3 så vægtforholdet mellem amoxycillin og clavulanat er fra 2:1 til 14:1, fortrinsvis fra 7:1 til 14:1, mere fortrinsvis fra 12:1 til 14:1 ved intervaller på ca.

12 timer, hvor doseringen leveres fra en modificeret frigivelsesformulering.

Som anvendt heri henviser udtrykket "modificeret frigivelse" til en frigivelse af lægemiddelstof fra en farmaceutisk formulering, hvilket sker ved en langsommere hastighed end fra en formulering med øjeblikkelig frigivelse, såsom en traditionel slugetablet eller kapsel, og kan indbefatte en fase med øjeblikkelig frigivelse og en fase med langsom frigivelse. Formuleringer med modificeret frigivelse er velkendte i teknikken, se for eksempel Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. udgave, 1995, Mack Publishing Co, Pennsylvania, USA.

Formuleringerne med modificeret frigivelse ifølge den foreliggende opfindelse formuleres fortrinsvis således, at frigivelsen af amoxycillin hovedsagelig bevirkes gennem maven og tyndtarmen, så absorption gennem det specifikke amoxycillinabsorptionssted i tyndtarmen maksimeres. Amoxycillinfrigivelsesprofilen er fortrinsvis frembragt af et bidrag fra en bestanddel med øjeblikkelig frigivelse, der derefter komplementeres og udvides med et løbende bidrag fra en bestanddel med langsom frigivelse. Kaliumclavulanat bliver fortrinsvis frigivet i alt væsentligt straks fra formuleringen, når formuleringen når maven, og absorberes derfra for derved at formindske risikoen for nedbrydning forårsaget af langvarig udsættelse for maven. Sådanne formuleringer formuleres fortrinsvis, så frigivelsen af amoxycillin og kaliumclavulanat hovedsagelig sker inden for 3 timer efter indtagelse af formuleringen.

En dosering tilvejebringer typisk 125 mg kaliumclavulanat, den godkendte mængde i eksisterende behandlingsprincipper, 16 DK 2000 00133 U3 hvor en mindre mængde af amoxycillin bliver indgivet.

Repræsentative doseringer med modificeret frigivelse indbefatter 1500/125, 1750/125 og 2000/125 mg af henholdsvis amoxycillin og kaliumclavulanat. En foretrukken dosering er 2000/125 mg amoxycillin og kaliumclavulanat.

Doseringen i en formulering med modificeret frigivelse kan hensigtsmæssigt tilvejebringes som et antal af slugetabletter eller -kapsler, for eksempel to, tre eller fire, hvoraf nogen kan være ens, og hvoraf nogen kan omfatte kun amoxycillin og intet kaliumclavulanat. En dosering af 2000 mg amoxycillin og 125 mg kaliumclavulanat kan således for eksempel tilvejebringes med to tabletter, der hver omfatter 1000/62,5 mg amoxycillin/kalium-clavulanat, én tablet, der omfatter 1000 mg amoxycillin, og én tablet, der omfatter 1000/125 mg amoxycillin/kalium-clavulanat, to tabletter, der hver omfatter 500 mg amoxycillin, og én tablet, der omfatter 1000/125 mg amoxycillin/kaliumclavulanat, eller fire tabletter, der hver omfatter 500/332,25 mg amoxycillin/kaliumclavulanat. Derudover kan en dosering af 1750 mg amoxycillin og 125 mg kaliumclavulanat tilvejebringes med to tabletter, der hver omfatter 875/62,5 mg amoxycillin/kaliumclavulanat, eller én tablet, der omfatter 875 mg amoxycillin, og én tablet, der omfatter 875/125 mg amoxycillin/kaliumclavulanat. En foretrukken tablet omfatter 1000/62,5 mg amoxycillin/kaliumclavulanat.

Doseringen i en formulering med modificeret frigivelse kan også være tilvejebragt som en enkelt tablet. På grund af mængderne af lægemiddelstof, der anvendes, vil dette fortrinsvis være andet end et slugetablet, for eksempel en dispergerbar tablet eller en tygbar tablet, der også kan være boblende og/eller dispergerbar, eller en dispergerbar tablet. En enkelt enhedsdosering kan også hensigtsmæssigt 17 DK 2000 00133 U3 være tilvejebragt som en pose med enkelt dosering. Det vil forstås, at doseringen også kan tilvejebringes som et antal af mindre ikke-slugbare tabletter eller poser, for eksempel 2 x 1000/62,5 mg eller 4 x 500/32,25 mg amoxycillin/kaliumclavulanat.

I formuleringen med modificeret frigivelse er al kaliumclavulanatet fortrinsvis tilvejebragt i en fase med øjeblikkelig frigivelse, medens amoxycillin er tilvejebragt i både en fase med øjeblikkelig frigivelse og en fase med langsom frigivelse.

I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig en farmaceutisk formulering med modificeret frigivelse, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat i forholdet fra 2:1 til 20:1, fortrinsvis fra 7:1 til 20:1, mere fortrinsvis fra 12:1 til 20:1, mest fortrinsvis fra 14:1 til 16:1, hvori al kaliumclavulanatet og en første del af amoxycillin er formuleret med farmaceutisk acceptable excipienser, der giver mulighed for øjeblikkelig frigivelse af kaliumclavulanatet og den første del af amoxycillin, for at danne en fase med øjeblikkelig frigivelse, og som endvidere omfatte en anden del af amoxycillin, der er formuleret med farmaceutisk acceptable excipienser, der giver mulighed for langsom frigivelse af den anden del af amoxycillin, for at danne en fase med langsom frigivelse.

Som anvendt heri henviser udtrykket "langsom frigivelse" til den gradvise men kontinuerte eller langvarige frigivelse over en relativ lang periode af det aktive materialeindhold (i dette tilfælde amoxycillin) efter oral indtagelse, og som begynder, når formuleringen når maven og begynder at nedbrydes/opløses. Frigivelsen fortsætter i løbet af en tidsperiode og kan fortsætte indtil og efter at formuleringen når tarmen. Dette kan holdes op mod udtrykket "forsinket frigivelse", hvor frigivelse af den 18 DK 2000 00133 U3 aktive bestanddel ikke begynder straks formuleringen når maven, men er forsinket i en tidsperiode, for eksempel indtil formuleringen når tarmen, hvor stigende pH anvendes til at udløse frigivelse af den aktive bestanddel fra formuleringen.

Formuleringen med modificeret frigivelse har fortrinsvis en in vitro-opløsningsprofil, hvori 45 til 65 %, fortrinsvis 45 til 55 % af amoxycillinindholdet opløses inden for 30 minutter; endvidere hvori 50 til 75 %, fortrinsvis 55 til 65 % af amoxycillinindholdet opløses inden for 60 minutter; endvidere hvori 55 til 85 %, fortrinsvis 60 til 70 % af amoxycillinindholdet opløses inden for 120 minutter; endvidere hvori 70 til 95 %, fortrinsvis 75 til 85 % af amoxycillinindholdet opløses inden for 180 minutter; og endvidere hvori 70 til 100 %, fortrinsvis 75 til 100 % af amoxycillinindholdet opløses inden for 240 minutter. Til sammenligning opløses en traditionel amoxycillintablet med øjeblikkelig frigivelse i det væsentlige fuldstændig inden for 30 minutter. Opløsningsprofilen kan måles ved en standard opløsningsanalyse, for eksempel <711> Dissolution Test Apparatus 2, tilvejebragt i USP 23, 1995, ved 37,0 ± 0,5 °C ved anvendelse af deioniseret vand (900 ml) og en rørehastighed på 75 rpm.

Formuleringen med modificeret frigivelse har fortrinsvis en tofaset profil in vivo med hensyn til amoxycillin, der er en indledende udledning fra fasen med øjeblikkelig frigivelse for at tilvejebringe en acceptabel Cmax-værdi, suppleret med et yderligere bidrag fra fasen med langsom frigivelse for at forlænge T>MIC-parameteren til en acceptabel værdi.

Den modificerede formulering tilvejebringer fortrinsvis en "areal under kurven"-værdi (AUC), der i alt væsentligt svarer til for eksempel mindst 80 %, fortrinsvis mindst 19 DK 2000 00133 U3 90 %, mere fortrinsvis ca. 100 % af den for den tilsvarende dosering af amoxycillin indtaget som en traditionel formulering (øjeblikkelig frigivelse) i løbet af den samme doseringsperiode for derved at maksimere absorptionen af amoxycillinbestanddelen fra bestanddelen med langsom frigivelse.

Den farmakokinetiske profil for en dosering ifølge den foreliggende opfindelse kan hurtigt bestemmes ud fra en biotilgængelighedsundersøgelse med en enkelt dosering i frivillige forsøgspersoner. Plasmakoncentrationer af amoxycillin kan derefter hurtigt bestemmes i blodprøver, der er udtaget fra patienter ifølge fremgangsmåder, der er velkendte og dokumenteret i teknikken.

Repræsentative formuleringer med modificeret frigivelse indbefatter en tablet, hvilket indbefatter slugetabletter, dispergerbare tabletter, tygbare tabletter, der også kan være boblende og/eller dispergerbare, og en kapsel, granulat eller en pose, typisk en slugetablet.

Repræsentative formuleringer med modificeret frigivelse, der har en fase med øjeblikkelig frigivelse og en fase med langsom frigivelse, tilvejebringer en enhedsdosering i området fra 700 til 1300 mg, fortrinsvis fra 950 til 1300 mg amoxycillin, for eksempel enhedsdoseringer på 1000, 875 og 750/62,5 mg amoxycillin/clavulanat. Og når doseringsformens fysiske størrelse ikke er et problem, kan enhedsdoseringen alternativt tilvejebringe den fulde dosering, for eksempel kan en pose, en tygbar tablet eller en dispergerbar tablet med en enkelt dosis omfatte fra 1400 til 2600 mg, fortrinsvis fra 1900 til 2600 mg amoxycillin, for eksempel enhedsdoseringer på 2000, 1750 og 1500/125 mg amoxycillin/clavulanat. Det vil forstås, at sådanne formuleringer på 1000, 875 og 750/62,5 mg er hidtil ukendte.

20 DK 2000 00133 U3 I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig en farmaceutisk formulering, der har en fase med øjeblikkelig frigivelse og en fase med langsom frigivelse, og som omfatter: (a) en enhedsdosering i området fra 700 til 1300 mg, fortrinsvis fra 950 til 1300 mg amoxycillin og en tilsvarende mængde kaliumclavulanat i et nominelt forhold på ca. 16:1, 14:1 eller 12:1, for eksempel enhedsdoseringer på henholdsvis 1000, 875 eller 750 mg ± 5 % amoxycillin og 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanat, eller (b) en enhedsdosering i området fra 1400 til 2600 mg, fortrinsvis fra 1900 til 2600 mg amoxycillin og en tilsvarende mængde af kaliumclavulanat i et nominelt forhold på ca. 16:1, 14:1 eller 12:1, for eksempel enhedsdoseringer på henholdsvis 2000, 1750 eller 1500 mg ± 5 % amoxycillin og 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanat, i kombinatin med farmaceutisk acceptable excipienser eller farmaceutisk acceptable bærere.

Forholdet mellem amoxycillin i fasen med øjeblikkelig frigivelse og i fasen med langsom frigivelse er fra 3:1 til 1:3, mere fortrinsvis fra 2:1 til 2:3, endnu mere fortrinsvis fra 3:2 til 1:1. Repræsentative forhold indbefatter ca. 2:1, 9:7 eller 1:1. Det er konstateret egnet at anvende et overskud af amoxycillin i fasen med øjeblikkelig frigivelse for at sikre en tilstrækkelig cmax-værdi· I formuleringerne med modificeret frigivelse ifølge den foreliggende opfindelse kan portionen af amoxycillin, der frigives straks, være tilvejebragt som amoxycillintrihydrat eller et alkalisalt deraf, for eksempel kalium- eller natriumamoxycillin, fortrinsvis (krystalliseret) natriumamoxycillin eller en blanding 21 DK 2000 00133 U3 deraf, fortrinsvis amoxycillintrihydrat; medens portionen af amoxycillin, der bliver frigivet langsomt, er tilvejebragt som amoxycillintrihydrat eller et alkalisalt deraf, for eksempel kalium- (eller krystalliseret) natriumamoxycillin eller en blanding deraf, fortrinsvis (krystalliseret) natriumamoxyc i11in.

Formuleringen med modificeret frigivelse er fortrinsvis en tablet. I en foretrukken tablet med modificeret frigivelse, der omfatter 1000 mg amoxycillin og 62,5 mg kaliumclavulanat, omfatter fasen med øjeblikkelig frigivelse ca. 563 mg ± 5 % amoxycillintrihydrat og ca.

62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanat, og fasen med langsom frigivelse omfatter ca. 438 mg ± 5 % amoxycillin, fortrinsvis som (krystalliseret) natriumamoxycillin.

I en repræsentativ tablet med modificeret frigivelse ifølge den foreliggende opfindelse omfatter fasen med øjeblikkelig frigivelse ca. 438 mg amoxycillin, fortrinsvis amoxycillintrihydrat, og ca. 62,5 mg kaliumclavulanat, og fasen med langsom frigivelse omfatter ca. 438 mg amoxycillin, fortrinsvis (krystalliseret) natriumamoxycillin, for samlet at tilvejebringe en tablet på 875/62,5 mg (14:1) .

I en yderligere repræsentativ tablet ifølge den foreliggende opfindelse omfatter fasen med øjeblikkelig frigivelse ca. 500 mg amoxycillin og ca. 62,5 mg kaliumclavulanat, og fasen med langsom frigivelse omfatter ca. 250 mg amoxycillin, fortrinsvis (krystalliseret) natriumamoxycillin, for samlet at tilvejebringe en tablet på 750/62,5 mg (12:1).

Det vil forstås, at anvendelsen af en blanding af amoxycillintrihydrat og natriumamoxycillin er mere generelt anvendelig til andre farmaceutiske formuleringer, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat.

22 DK 2000 00133 U3 I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig en farmaceutisk formulering, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat i et forhold fra 1:1 til 30:1, fortrinsvis fra 2:1 til 20:1, mere fortrinsvis fra 12:1 til 20:1, endnu mere fortrinsvis fra 14:1 til 16:1, hvori amoxycillin er tilvejebragt som en blanding af amoxycillintrihydrat og natriumamoxycillin i et forhold fra 3:1 til 1:3, mere fortrinsvis fra 2:1 til 2:3, endnu mere fortrinsvis fra 3:2 til 1:1. Natriumamoxycillin er fortrinsvis krystalliseret natriumamoxycillin. Repræsentative formuleringstyper indbefatter tabletter, hvilket indbefatter tabletter med øjeblikkelig frigivelse og med modificeret frigivelse som beskrevet heri, såvel som andre faste doseringsformer, såsom kapsler, enkeltdosisposer og granulat. Repræsentative tabletter indbefatter de, der omfatter 1000, 875, 500 og 250 mg amoxycillin og en tilsvarende masse af kaliumclavulanat. Repræsentative forhold indbefatter 4:1, 7:1, 8:1, 14:1 og 16:1 (amoxycillin:clavulanat). I formuleringer med modificeret frigivelse ifølge den foreliggende opfindelse består amoxycillinet i fasen med øjeblikkelig frigivelse fortrinsvis i det væsentlige af amoxycillintrihydrat, og amoxycillinet i fasen med langsom frigivelse består i det væsentlige af natriumamoxycillin.

For en tabletformulering kan fasen med øjeblikkelig frigivelse og fasen med langsom frigivelse være tilvejebragt i et antal af forskellige formater.

I et foretrukket aspekt er fasen med øjeblikkelig frigivelse og fasen med langsom frigivelse tilvejebragt som separate lag i en lagdelt tablet.

I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig en lagdelt tabletformulering, der omfatter kaliumclavulanat og amoxycillin i et lag med 23 DK 2000 00133 U3 øjeblikkelig frigivelse og amoxycillin i et lag med langsom frigivelse. Den lagdelte tablet kan have to lag eller to lag plus ét eller flere barrierelag såvel som et coatinglag. Som anvendt heri henviser udtrykket "dobbeltlagstablet" til en tablet, der består af et lag med øjeblikkelig frigivelse og et lag med langsom frigivelse, eventuelt med et coatinglag.

Et lag med øjeblikkelig frigivelse kan for eksempel være et lag, der nedbrydes straks eller hurtigt og har en sammensætning svarende til den for kendte tabletter, der nedbrydes straks eller hurtigt. Laget kan for eksempel ud over det aktive materialeindhold omfatte excipienser, hvilket indbefatter fortyndingsmidler, såsom mikrokrystallinsk cellulose; desintegreringsmidler, såsom tværbundet polyvinylpyrrolidon (CLPVP), natriumstivelses-glycollat; kompressionshjælpemidler, såsom kolloidt siliciumdioxid og mikrokrystallinsk cellulose; og smøremidler, såsom magnesiumstearat. Et sådant lag med øjeblikkelig frigivelse kan omfatte omkring 60 til 85 % (alle procentdele anført heri er på en vægtprocentbasis, medmindre andet er anført) , fortrinsvis 70 til 85 % af aktivt materialeindhold, omkring 10 til 30 %, fortrinsvis 10 til 20 % af fyldstoffer/kompressionshjælpemidler og traditionelle mængder af desintegreringsmidler og smøremidler, typisk ca. 0,5 til 3 %, osv.

En alternativ type af lag med øjeblikkelig frigivelse kan være et opsvulmeligt lag, der har en sammensætning, der inkorporerer polymere materialer, der kvælder straks og kraftigt ved kontakt med vand eller vandige medier for at danne en vandpermeabel men relativ stor, kvældet masse. Aktivt materialeindhold kan straks udvaskes af denne masse.

Lag med langsom frigivelse har en sammensætning, der omfatter amoxycillin i kombination med en 24 DK 2000 00133 U3 frigivelseshæmmende excipiens, der tillader langsom frigivelse af amoxycillin. Egnede frigivelseshæmmende excipienser indbefatter pH-følsomme polymerer, for eksempel polymerer baseret på methacrylsyrecopolymerer, såsom Eudragit-polymerer (varemærke), for eksempel Eudragit L (varemærke), der kan anvendes enten alene eller med et plastificeringsmiddel; frigivelseshæmmende polymerer, der har en høj kvældningsgrad ved kontakt med vand eller vandige medier, såsom maveindholdet; polymere materialer, der danner en gel ved kontakt med vand eller vandige medier; og polymere materialer, der har både kvældnings- og geleringskarakteristika ved kontakt med vand eller vandige medier.

Frigivelseshæmmende polymerer, der har en høj kvældningsgrad, indbefatter blandt andet tværbundet natriumcarboxymethylcellulose, tværbundet hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose med høj molekylvægt, carboxymethylamid, kaliummethacrylat-divinylbenzencopolymer, polymethylmethacrylat, tværbundet polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholer med høj molekylvægt osv.

Frigivelseshæmmende, gelerende polymerer indbefatter methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose med lav molekylvægt, polyvinylalkoholer med lav molekylvægt, polyoxyethylenglycoler, ikke-tværbundet polyvinylpyrrolidon, xanthangummi osv.

Frigivelseshæmmende polymerer, der samtidigt har kvældnings- og geleringsegenskaber, indbefatter hydroxypropylmethylcellulose med medium viskositet og polyvinylalkoholer med medium viskositet.

En foretrukken frigivelseshæmmende polymer er xanthangummi, navnlig en fin meshkvalitet af xanthangummi, fortrinsvis xanthangummi af farmaceutisk kvalitet, 25 DK 2000 00133 U3 200 mesh, for eksempel produktet Xantural 75 (også kendt som Keltrol CR, varemærk, Monsanto, 800 N Lindbergh Blvd,

St. Louis, MO 63 167, USA) . Xanthangummi er et polysaccharid, der ved hydratisering danner et viskost gellag rundt om tabletten, igennem hvilket lag den aktive bestanddel skal diffundere. Det er blevet vist, at jo mindre partikelstørrelsen er, desto langsommere er frigivelseshastigheden. Frigivelseshastigheden af lægemiddelstof er derudover afhængig af mængden af anvendt xanthangummi og kan indstilles til at give den ønskede profil. Formuleringer med styret frigivelse, der omfatter fra 7,5 til 25 % xanthangummi, er beskrevet i EP 0 234 670-A (Boots Co plc) . Den foretrukne udførelsesform er en tablet, der omfatter ibuprofen som lægemiddelstoffet og 15-20 % xanthangummi, hvilken tablet indtages én gang dagligt.

Eksempler på andre polymerer, der kan anvendes, indbefatter Methocel K4M (varemærke), Methocel E5

(varemærke), Methocel E50 (varemærke), Methocel E4M

(varemærke), Methocel K15M (varemærke) og Methocel K100M (varemærke). Et eksempel på en egnet polymerblanding er en blanding af Methocel E5 og K4M, for eksempel 1:1, vægt:vægt.

Andre kendte frigivelseshæmmende polymerer, der kan medtages, indbefatter hydrokolloider, såsom naturlige eller syntetisk gummier, andre cellulosederivater end de anført ovenfor, carbohydratbaserede stoffer, såsom gummi arabicum, tragantgummi, johannesbrødgummi, guargummi, agar, pectin, carageenin, opløselige og uopløselige alginater, carboxypolymethylen, casein, zein og lignende, og proteinholdige stoffer, såsom gelatine.

Et sådant lag med langsom frigivelse kan indeholde polymerer, der straks kvælder ved kontakt med vand eller vandig medier, så de danner en relativ stor, kvældet 26 DK 2000 00133 U3 masse, der ikke straks udledes fra maven ind i tarmen.

Laget med langsom frigivelse kan også indbefatte fortyndingsmidler, såsom lactose; kompressions-hjælpemidler, såsom mikrokrystallinsk cellulose; og smøremidler, såsom magnesiumstearat. Laget med langsom frigivelse kan endvidere omfatte desintegreringsmidler, såsom tværbundet polyvinylpyrrolidon (CLPVP) og natriumstivelsesglycollat; bindemidler, såsom povidon (polyvinylpyrrolidon); tørremidler, såsom siliciumdioxid; og opløselige excipienser, såsom mannitol eller andre opløselige sukkerarter. Laget med langsom frigivelse omfatter typisk fra ca. 60 til 80 vægt-% af amoxycillin; fra 10 til 20 vægt-% af fortyndingsmiddel/kompressions-hjælpemiddel og fra 1 til 2,5 vægt-% af smøremiddel.

Når xanthangummi anvendes som frigivelseshæmmende polymer, indeholder laget fra 60 til 80 % af amoxycillin, fra 1 til 25 %, fortrinsvis fra 2 til 15 %, mere fortrinsvis fra 4 til 15 % af xanthangummi, fra 10 til 30 %, fortrinsvis fra 10 til 20 % af fyldstoffer/kompressionshjælpemidler og traditionelle mængder af smøremidler, idet alle procenter er ved vægt af laget. I en foretrukken udførelsesform omfatter laget med langsom frigivelse fra 70 til 80 % af amoxycillin, fra 4 til 10 % af xanthangummi, fra 10 til 20 % af mikrokrystallinsk cellulose og fra 1 til 2,5 % af magnesiumstearat, idet alle procenter er ved vægt af laget.

Når der anvendes andre frigivelseshæmmende polymerer end xanthangummi, kan laget med langsom frigivelse indeholde omkring 30 til 70 %, fortrinsvis fra 40 til 60 % af amoxycillin, fra 15 til 45 % af frigivelseshæmmende polymer, fra 0 til 30 % af fyldstof fer/kompressionshjælpemidler, traditionelle mængder af smøremidler og fra 5 til 20 % af opløselige excipienser, hvor alle procenter er ved vægt af laget.

27 DK 2000 00133 U3

Det er også overraskende blevet konstateret, at når amoxycillinet i laget med langsom frigivelse er i form af et opløseligt salt deraf, såsom natriumamoxycillin, så kan frigivelsen deraf blive retarderet ved inkorporeringen af en organisk syre.

I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig anvendelsen af en farmaceutisk acceptabel, organisk syre som en frigivelseshæmmende excipiens i en formulering, der omfatter et farmaceutisk acceptabelt, opløseligt salt af amoxycillin, for eksempel natrium- eller kaliumamoxycillin, fortrinsvis natriumamoxycillin.

Det vil forstås, at anvendelsen af en organisk syre som en frigivelseshæmmende excipiens er mere generelt anvendelig ud over de særlige formuleringer, der er beskrevet ovenfor.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer følgelig endvidere en farmaceutisk formulering, der at omfatter et farmaceutisk acceptabelt, opløseligt salt af amoxycillin, for eksempel natriumamoxycillin, i en fase med langsom frigivelse, der endvidere omfatter en frigivelseshæmmende excipiens, der er en farmaceutisk acceptabel, organisk syre, der er til stede i et molforhold fra 100:1 til 1:10, fortrinsvis fra 50:1 til 1:5, mere fortrinsvis fra 20:1 til 1:2 (amoxycillin:organisk syre).

Det antages, at den grundige kontakt mellem den organiske syre og saltet af amoxycillin i den farmaceutiske formulering, for eksempel som følge af komprimeret granuleformation eller direkte kompression i en tablet, bevirker nogen grad af interaktion, der modificerer frigivelsen af amoxycillinbestanddelen fra formuleringen.

Opløselige, farmaceutisk acceptable salte af amoxycillin 28 DK 2000 00133 U3 indbefatter alkalimetalsalte, såsom natrium og kalium; jordalkalimetalsalte, såsom magnesium og calcium, og sure salte, såsom amoxycillinhydrochlorid. Saltet er fortrinsvis natriumamoxycillin, mere fortrinsvis krystallinsk natriumamoxycillin.

Som anvendt heri henviser udtrykket "farmaceutisk acceptabel, organisk syre" til organiske syrer, der er uden farmakologisk virkning som sådan, har acceptable, organoleptiske egenskaber, har acceptabel densitet, ikke har en ekstrem pH og fortrinsvis er fast. Eksempler deraf indbefatter monocarboxylsyrer og polycarboxylsyrer, der har fra 2 til 25, fortrinsvis fra 2 til 10 carbonatomer; monocykliske og polycykliske arylsyrer, såsom benzoesyre; såvel som monohydrogen-, dihydrogen- osv. -metalsalte af polyvalente syrer. Der kan anvendes en enkelt farmaceutisk acceptabel, organisk syre, eller to eller flere af sådanne kan anvendes i kombination. Den organiske syre er fortrinsvis C(2_10)-alkyl- eller -alkenylcarboxylsyre, der har fra én, to eller tre carboxylsyregrupper, og eventuelt med én eller flere hydroxysubstituenter eller en yderligere CO-gruppe i carbonkæden, for eksempel malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, adipinsyre, mælkesyre, levulinsyre, sorbinsyre eller en frugtsyre, såsom vinsyre, æblesyre, ascorbinsyre eller citronsyre, eller et surt salt deraf, mere fortrinsvis citronsyre, navnlig vandfri citronsyre.

Den organiske syre kan anvendes alene eller i kombination med en frigivelseshæmmende polymer som beskrevet ovenfor.

ca.

En foretrukken kombination omfatter citronsyre og en frigivelseshæmmende, gelerende polymer, navnlig xanthangummi. I nærvær af den organiske syre, for eksempel citronsyre, kan xanthangummi anvendes ved et lavere niveau end når indbefattet alene, for eksempel fra 0,5 til 8 vægt-%, fortrinsvis fra 1 til 5 vægt-%, typisk 2 vægt-% af laget med langsom frigivelse.

29 DK 2000 00133 U3 Når der anvendes en organisk syre som en frigivelseshæmmende excipiens, indeholder laget med langsom frigivelse fra 60 til 80 % af et opløseligt salt af amoxycillin, fra 10 til 30 %, fortrinsvis fra 10 til 20 % af fyldstoffer/kompressionshjælpemidler og traditionelle mængder af smøremidler, idet alle procenter er ved vægt af laget. I en foretrukken udførelsesform omfatter laget med langsom frigivelse fra 60 til 70 % af et opløseligt salt af amoxycillin, fra 10 til 20 % af mikrokrystallinsk cellulose og fra 1 til 2,5 % af magnesiumstearat, idet alle procenter er ved vægt af laget.

1 et repræsentativt eksempel omfatter en lagdelt tablet i laget med langsom frigivelse krystalliseret natriumamoxycillin og citronsyre i et molforhold på ca. 50:1 til 1:2, fortrinsvis fra 20:1 til 1:2, mere fortrinsvis fra 2:1 til 1:1,2, endnu mere fortrinsvis ca. 1:1. I en foretrukken udførelsesform omfatter laget med langsom frigivelse ca. 438 mg ± 5 % krystalliseret natriumamoxycillin, ca. 78 mg ± 10 % citronsyre og ca.

2 vægt-% xanthangummi.

1 en foretrukken lagdelt tablet, der omfatter 1000 mg amoxycillin og 62,5 mg kaliumclavulanat, omfatter laget med øjeblikkelig frigivelse ca. 563 mg ± 5 % amoxycillin, fortrinsvis amoxycillintrihydrat, og ca. 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanat, og laget med langsom frigivelse omfatter ca. 438 mg ± 5 % amoxycillin, fortrinsvis krystalliseret natriumamoxycillin, ca. 78 mg ± 10 % citronsyre og ca.

2 vægt-% xanthangummi.

Tabletformuleringerne ifølge opfindelsen kan også indbefatte ét eller flere barrierelag, der kan være placeret mellem det respektive første og andet lag og/eller på én eller flere af de ydre overflader af det første og andet lag, for eksempel lagenes endeflader af en 30 DK 2000 00133 U3 i alt væsentligt cylindrisk tablet. Sådanne barrierelag kan for eksempel være sammensat af polymerer, der er enten i alt væsentligt eller fuldstændigt impermeable for vand eller vandige medier eller er langsomt nedbrydelige i vand eller vandige medier eller biologiske væsker og/eller som kvælder ved kontakt med vand eller vandige medier. Barrierelaget bør passende være således, at det bibeholder disse karakteristika i hvert fald indtil fuldstændig eller i alt væsentlig fuldstændig overførsel af det aktive materialeindhold til det omgivende medium.

Egnede polymerer til barrierelaget indbefatter acrylater, methacrylater, copolymerer af acrylsyre, celluloser og derivater deraf, såsom ethylcelluloser, celluloseacetat-propionat, polyethylen og polyvinylalkoholer osv. Barrierelag, der omfatter polymerer, der kvælder ved kontakt med vand eller vandige medier, kan kvælde i en sådan grad, at de kvældede lag danner en relativ stor, kvældet masse, hvis størrelse forsinker dets øjeblikkelige udledning fra maven ind i tarmen. Barrierelaget kan selv indeholder aktivt materialeindhold, for eksempel kan barrierelaget være et lag med langsom eller forsinket frigivelse. Barrierelag kan typisk have en individuel tykkelse på 2 mm til 10 mikrometer.

Egnede polymerer til barrierelag, der er relativt impermeable for vand, indbefatter Methocel-rækken (varemærke) af polymerer, der er omtalt ovenfor, for eksempel Methocel K100M, Methocel K15M, Methocel E5 og Methocel E50, anvendt enkeltvist eller kombineret eller eventuelt kombineret med en Ethocel-polymer (varemærke). Sådanne polymerer kan passende anvendes i kombination med et plastificeringsmiddel, såsom hydrogeneret castorolie. Barrierelaget kan også indbefatte traditionelle bindemidler, fyldstoffer, smøremidler og kompressionssyrer osv. , såsom Polyvidon K30 (varemærke) , magnesiumstearat og siliciumdioxid, for eksempel Syloid 244 (varemærke).

31 DK 2000 00133 U3

Tabletformuleringen ifølge opfindelse kan helt eller delvist være dækket af et coatinglag, der kan være et beskyttelseslag for at forhindre indtrængning af fugt eller ødelæggelse af tabletten. Coatinglaget kan selv indeholde aktivt materialeindhold og kan for eksempel være et lag med øjeblikkelig frigivelse, der straks nedbrydes ved kontakt med vand eller vandige medier for at frigive dets aktive materialeindhold, for eksempel amoxycillin og kaliumclavulanat. Foretrukne coatingmaterialer omfatter hydroxypropylmethylcellulose og polyethylenglycol med titandioxid som et opacificerende middel, for eksempel som beskrevet i WO 95/28 927 (SmithKline Beecham).

Ud over aktivt materialeindhold osv. kan tabletten ifølge opfindelsen også indbefatte et pH-modificerende middel, såsom en pH-puffer, der kan være indeholdt enten i laget med øjeblikkelig frigivelse eller i laget med langsom frigivelse eller i en coating rundt om hele eller en del af tabletten. En egnet puffer er calciumhydrogenphosphat.

I en tablet uden et barrierelag omfatter laget med øjeblikkelig frigivelse fra 50 til 60 %, og laget med langsom frigivelse omfatter fra 40 til 50 % af den samlede tabletvægt. Når et barrierelag er til stede, omfatter laget med øjeblikkelig frigivelse typisk fra 40 til 50 %, laget med langsom frigivelse omfatter fra 35 til 45 %, og barrierelaget omfatter fra 5 til 20 % af den samlede tabletvægt.

Det er konstateret, at der kan opnås en tilfredsstillende farmakokinetisk profil ud fra en dobbeltlagstablet ifølge den foreliggende opfindelse uden behovet for at indbefatte et barrierelag. Følgelig foretrækkes en dobbeltlagstablet. Dette reducerer også kompleksiteten af fremstillingsprocessen.

Det vil forstås, at lagdelte tabletter på 1000, 875 og 32 DK 2000 00133 U3 750/62,5 mg, der har et lag med øjeblikkelig frigivelse og et lag med langsom frigivelse, er hidtil ukendte. I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig en farmaceutisk, lagdelt tabletformulering, der omfatter et lag med øjeblikkelig frigivelse og et lag med langsom frigivelse og omfatter fra 700 til 1250 mg amoxycillin og en forholdsmæssig mængde af kaliumclavulanat, fortrinsvis 1000, 875 eller 750 mg ± 5 % amoxycillin og 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanat i et nominelt forhold på henholdsvis ca. 16:1, 14:1 eller 12:1 i kombination med farmaceutisk acceptable excipienser eller farmaceutisk acceptable bærere. Den lagdelte tablet er fortrinsvis en dobbeltlaget tablet.

Tabletformuleringerne ifølge opfindelsen kan passende dannes ved kendte kompressionstabletteringsteknikker, der for eksempel anvender en kendt flerlagstabletteringspresse. I et indledende trin anvendes der fortrinsvis slåning eller valsekomprimering for at danne granulater. Smøremidler og kompressionshjælpemidler (hvis anvendt) tilsættes derefter for at danne en kompressionsblanding til efterfølgende komprimering.

Foretrukne dobbeltlagstabletter ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der som en tidlig fase omfatter dannelsen af komprimerede granulater med langsom frigivelse, hvilken fremgangsmåde omfatte trinene til formaling af natriumamoxycillin, en portion af fortyndingsmiddel/kompressionshjælpemidlet, såsom mikrokrystallinsk cellulose (typisk ca. 30 %) , en portion af smøremidlet (typisk ca. 70 %) og en farmaceutisk acceptabel, organisk syre, såsom en frugtsyre, for eksempel citronsyre, og derefter blanding med en frigivelseshæmmende polymer, såsom xanthangummi, hvis den er til stede, og et kompressionshjælpemiddel, såsom kolloidt siliciumdioxid, sammenpresning af blandingen, for eksempel i en valsekomprimeringsanordning 33 DK 2000 00133 U3 eller ved slåning, og derefter formaling for at danne granulater med langsom frigivelse. Et sådant granulat har fortrinsvis en størrelse i området fra 100 til 1000 mikrometer. Inkorporeringen af xanthangummi synes også at have en uventet fordel på bearbejdeligheden.

Sådanne komprimerede granulater med langsom frigivelse kan derefter blandes med andre excipienser, såsom det resterende magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose, for at danne en kompressionsblanding med langsom frigivelse.

Derudover formales og blandes amoxycillintrihydrat, kaliumclavulanat (fortrinsvis som som l:l-blanding med mikrokrystallinsk cellulose), mikrokrystallinsk cellulose (en portion af det totalt anvendte) med et smøremiddel, såsom magnesiumstearat (fortrinsvis ca. 50 % af total) og komprimeres derefter, for eksempel i en valsekomprimeringsanordning eller ved slåning, og formales for at danne komprimerede granulater med øjeblikkelig frigivelse. Disse komprimerede granulater med øjeblikkelig frigivelse kan derefter blandes med andre excipienser, såsom det resterende magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose (ca. 13 %) , et kompressionshjælpemiddel, såsom kolloidalt silica, og et desintegreringsmiddel, såsom natriumstivelsesglycollat, for at danne en kompressionsblanding med øjeblikkelig frigivelse.

Kompressionsblandingerne med øjeblikkelig frigivelse og langsom frigivelse kan derefter komprimeres som separate lag på en dobbeltlagstabletpresse for at danne dobbeltlagstabletter.

Sådanne granulater med langsom frigivelse er hidtil ukendte. I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig komprimeret granulat, der omfatter et opløseligt salt af amoxycillin, for eksempel 34 DK 2000 00133 U3 natriumamoxycillin, et fortyndingsmiddel/kompressions-hjælpemiddel og en organisk syre eller en frigivelseshæmmende polymer eller en blanding deraf som defineret ovenfor. I et endnu yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse også komprimeret granulat, der omfatter amoxycillintrihydrat, et fortyndingsmiddel/kompressionshjælpemiddel og en frigivelseshæmmende polymer som defineret ovenfor.

En tør fortætningsproces kan alternativt anvendes, for eksempel brikettering. Det aktive materialeindhold, pH-modificerende midler, puffere, fyldstoffer og/eller fortyndingsmiddel, frigivelseshæmmende midler, desintegreringsmidler og bindemidler, når de anvendes, blandes derefter typisk, derefter tilsættes smøremidler og kompressionshjælpemidler. Den færdige blanding kan derefter komprimeres under højt tryk i tabletpressen. En vådgranuleringsproces kan også anvendes, for eksempel med isopropanol som opløsningsmidlet og Polyvidon K-30 (varemærke) som vådgranuleringshjælpemidlet.

Et barrierelag fremstilles, hvis det er til stede, typisk ved en vådgranuleringsteknik eller ved tørgranuleringsteknikker, såsom valsekomprimering. Barrierematerialet, for eksempel Methocel (varemærke), suspenderes typisk i et opløsningsmiddel, såsom ethanol, der indeholder et granuleringshjælpemiddel, såsom Ethocel eller Polyvidon K-30 (varemærke), efterfulgt af blanding, sigtning og granulering. Et første lag kan typisk dannes, derefter anbringes et barrierelag oven på det, for eksempel ved kompressions-, sprøjtnings- eller neddypnings-teknikker, derefter kan det andet lag dannes, så barrierelaget er indlagt mellem det første og det andet lag. Endvidere, eller alternativt, kan det første og andet lag være dannet, og et barrierelag kan derefter dannes, for eksempel ved kompression, sprøjtning eller neddypning, på én eller flere af tablettens endeflader.

35 DK 2000 00133 U3

En fremgangsmåde til fremstilling af krystalliseret natriumamoxycillin er beskrevet i EP A-0 131 147 (Beecham Group pic).

Kaliumclavulanat er kendt for at være yderst vandfølsomt. Derfor fremstilles tabletformuleringer, der indeholder kaliumclavulanat, under tørre betingelser, fortrinsvis ved 30 % relativ fugtighed eller mindre, og bestanddelene af formuleringen bør være fortørret, når det er nødvendigt. Tabletformuleringer ifølge opfindelsen bør lagres i beholdere, der er tætnet mod indtrængningen af atmosfærisk fugt.

Tabletkerner kan derefter coates med et coatinglag, der kan påføres fra et vandigt eller organisk opløsningsmiddelsystem, fortrinsvis et vandigt opløsningsmiddelsystem, for at tilvejebringe filmovertrukne tabletter.

Opfindelsen tilvejebringer også en fremgangsmåde til fremstilling af en tabletformulering som beskrevet ovenfor, hvilken fremgangsmåde omfatter trinene til dannelse af det nævnte første og andet lag og eventuelle barrierelag og coatinglag, der kan være til stede.

Ud over fremgangsmåden til lagdelte tabletter, der er beskrevet ovenfor, kan andre typer af tabletter anvendes for at tilvejebringe en fase med øjeblikkelig frigivelse og en fase med langsom frigivelse ved anvendelse af de ovenfor beskrevne excipienserne, men ved at tilvejebringe faserne i forskellige formater. Fasen med langsom frigivelse kan således danne kernen af en tablet, der derefter omgives af en ydre indeslutning, der udgør fasen med øjeblikkelig frigivelse, eventuelt med et mellemliggende coatinglag rundt om kernen og/eller et endeligt coatinglag rundt om den ydre indeslutning (se WO 95/28 148, SmithKline Beecham). Fasen med langsom 36 DK 2000 00133 U3 frigivelse kan også tilvejebringes som granulat, der er dispergeret i en matrix af amoxycillin og kaliumclavulanat, idet matricen danner fasen med øjeblikkelig frigivelse (se WO 96/04 908, SmithKline

Beecham).

I en yderligere variant kan en monolittablet med modificeret frigivelse fremstilles ud fra komprimerede granulater med langsom frigivelse, der omfatter amoxycillin, et fortyndingsmiddel/kompressions-hjælpemiddel, såsom mikrokrystallinsk cellulose, og en farmaceutisk acceptabel, organisk syre, såsom en frugtsyre, for eksempel citronsyre (hvis amoxycillin er til stede som et opløseligt salt deraf), eller en frigivelseshæmmende polymer, såsom xanthangummi eller en blanding deraf, fortrinsvis en frigivelseshæmmende polymer (som beskrevet ovenfor); og komprimerede granulater med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat (som beskrevet ovenfor) eller komprimerede granulater med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat, for eksempel i et 2:1-forhold, og yderligere komprimerede granulater med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter amoxycillin (som beskrevet i WO-98/35 672, SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques), idet granulatet er kombineret med ekstragranuløse excipienser for at danne tabletter. Et sådant granulat kan også bearbejdes til andre farmaceutiske formuleringer, for eksempel poser, kapsler eller tygbare tabletter med en enkelt dosering, der omfatter en enhedsdosis som beskrevet ovenfor.

Tygbare tabletter ifølge den foreliggende opfindelse omfatter typisk en tygbar base, der for eksempel er dannet ud fra mannitol, sorbitol, dextrose, fructose eller lactose alene eller i kombination. En tygbar tablet kan også omfatte yderligere excipienser, for eksempel desintegreringsmidler, smøremidler, sødemidler, farve- og 37 DK 2000 00133 U3 aromastoffer. Sådanne yderligere excipienser vil sammen fortrinsvis omfatte fra 3 til 10 vægt-%, mere fortrinsvis fra 4 til 8 vægt-%, endnu mere fortrinsvis fra 4 til 7 vægt-% af tabletten. Desintegreringsmidler kan være til stede i fra 1 til 4 vægt-%, fortrinsvis fra 1 til 3 vægt-%, mere fortrinsvis fra 1 til 2 vægt-% af tabletten. Repræsentative desintegreringsmidler indbefatter crospovidon, natriumstivelsesglycollat, stivelser, såsom majsstivelse og risstivelse, croscarmellosenatrium og celluloseprodukter, såsom mikrokrystallinsk cellulose, mikrofint cellulose, lavt substitueret hydroxypropylcellulose, enten anvendt enkeltvist eller i blanding. Desintegreringsmidlet er fortrinsvis crospovidon. Smøremidler kan være til stede i fra 0,25 til 2,0 vægt-%, fortrinsvis fra 0,5 til 1,2 vægt-% af tabletten. Foretrukne smøremidler indbefatter magnesiumstearat. Sødemidlet er fortrinsvis et kunstigt sødemiddel, såsom natriumsaccharin eller aspartam, fortrinsvis aspartam, der kan være til stede i fra 0,5 til 1,5 vægt-% af tabletten. En tablet ifølge den foreliggende opfindelse er fortrinsvis i alt væsentligt fri for sukker (saccharose). Foretrukne aromastoffer indbefatter frugtaromatstoffer, der kan være naturlige eller syntetiske, for eksempel pebermynte, kirsebær og banan eller en blanding deraf.

Enkeltdosisposer ifølge den foreliggende opfindelse omfatter ud over lægemiddelstoffet excipienser, der typisk er indbefattet i en poseformulering, såsom et sødemiddel, for eksempel aspartam, aromastoffer, for eksempel frugtaromatstoffer, eventuelt et suspenderingsmiddel, såsom xanthangummi, såvel som silicagel til at tjene som et tørremiddel.

Kapsler ifølge den foreliggende opfindelse omfatter ud over lægemiddelstoffet excipienser, der typisk er indbefattet i en kapsel, for eksempel stivelse, lactose, 38 DK 2000 00133 U3 mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat. Det vil forstås, at som følge af den hygroskopiske beskaffenhed af clavulanat bør anvendelsen af materialer såsom gelatine til dannelse af kapslerne undgås. Kapsler fremstilles fortrinsvis af materialer, såsom HPMC eller en gelatine/PEG-kombination.

I en yderligere udførelsesform kan fasen med langsom frigivelse være tilvejebragt som en separat bestanddel, for eksempel som en separat tablet, så enhedsdoseringen er tilvejebragt som en kombination af en traditionel bestanddel, hvori amoxycillin og kaliumclavulanat bliver frigivet straks, eventuelt med en traditionel amoxycillinformulering, såsom en tablet, og en yderligere formulering, for eksempel en tablet, der omfatter amoxycillin (og intet kaliumclavulanat), hvorfra amoxycillin bliver frigivet langsomt. Massen af kaliumclavulanat og de kombinerede masser af amoxycillin i den traditionelle formulering og formuleringen med langsom frigivelse vil tilvejebringe den samlede enhedsdosering. En dosering på 2000/125 mg kan for eksempel således tilvejebringes ved en kombination af en eksisterende tablet på 500/125 mg amoxycillin/kaliumclavulanat og en tablet på 500 mg amoxycillin i kombination med en tablet med langsom frigivelse, der omfatter 1000 mg amoxycillin. En dosering på 1750/125 mg kan endvidere være tilvejebragt ved en eksisterende tablet på 875/125 mg som beskrevet i WO 95/28 927, SmithKline Beecham) i kombination med en tablet med langsom frigivelse, der omfatter 875 mg amoxycillin. En dosering på 1500/125 mg kan derudover være tilvejebragt ved en eksisterende tablet på 500/125 mg og en eksisterende tablet på 500 mg amoxycillin i kombination med en tablet med langsom frigivelse, der omfatter 500 mg amoxycillin. I et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse følgelig et kit, der omfatter en traditionel (øjeblikkelig frigivelse) tablet, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat, eventuelt med en 39 DK 2000 00133 U3 traditionel (øjeblikkelig frigivelse) tablet, der omfatter amoxycillin, og en tablet med langsom frigivelse, der omfatter amoxycillin (og intet kaliumclavulanat).

1 et yderligere aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse en farmaceutisk formulering, fortrinsvis en tablet, der omfatter amoxycillin (som den eneste aktive bestanddel) formuleret med en frigivelseshæmmende excipiens, der foranlediger en langsom frigivelse af amoxycillinet fra formuleringen, og udelukker; tabletter, der omfatter 750 mg eller mindre amoxycillin, hvori amoxycillinet er til stede i det væsentlige som amoxycillintrihydrat; eller tabletter, der omfatter fra 400 til 500 mg amoxycillin, hvori amoxycillin er til stede som en blanding, der omfatter mindst 70 % amoxycillintrihydrat og op til 30 % natriumamoxycillin i kombination med hydroxypropylmethylcellulose som en frigivelseshæmmende excipiens.

Sådanne formuleringer kan omfatte fra 100 til 1250 mg amoxycillin, der kan være amoxycillintrihydrat eller (krystalliseret) natriumamoxycillin eller en blanding deraf, for eksempel 500, 875 eller 1000 mg amoxycillin. Egnede excipienser til langsom frigivelse er de, der er beskrevet ovenfor for lag med langsom frigivelse. Formuleringen kan omfatte fra 1 til 25 %, fortrinsvis fra 2 til 15 %, mere fortrinsvis fra 4 til 10 % xanthangummi eller fra 10 til 25, fortrinsvis 15 til 20 % af en hydroxypropylmethylcellulose, for eksempel Methocel K100LV eller Methocel K4M. Sådanne formuleringer kan alternativt omfatte citronsyre, eventuelt med xanthangummi, som beskrevet ovenfor.

Enhedsdosisformerne ifølge den foreliggende opfindelse emballeres fortrinsvis i beholdere, der inhiberer indtrængningen af atmosfærisk fugt, for eksempel boblepakninger, tæt lukkede flasker eller tørrede 40 DK 2000 00133 U3 posepakninger osv., der er traditionelle i teknikken. Flasker indbefatter fortrinsvis også et tørringsmateriale for at bevare clavulanatet. Foretrukne flasker indbefatter HDPE-flasker. Foretrukne boblepakninger indbefatter koldformede boblepakninger, hvori hver bobbel kan indeholde én tablet eller to tabletter, når enhedsdoseringen er to tabletter, for eksempel 2 x 1000/62,5 mg tabletter for at forbedre patientefterlevelse.

Opfindelsen vil nu blive beskrevet kun ved hjælp af eksempler under henvisning til de ledsagende tegninger, hvori:

Figur 1 viser strukturen af forskellige typer af lagdelte tabletter ifølge den foreliggende opfindelse, navnlig er strukturen af i alt væsentligt cylindriske, komprimerede tabletter vist i langsgående sektion. I figur 1A omfatter tabletten et første lag (1) og et andet lag (2) uden noget barrierelag eller coatinglag. I figur IB omfatter tabletten et første lag (1) , et andet lag (2) og et barrierelag (3), der er indlagt mellem det første og det andet lag (1) og (2) . I figur IC omfatter tabletten et første lag (1) , et andet lag (2) og et barrierelag (3) , der er placeret på endefladen af det andet lag (2) . I figur ID omfatter tabletten et første lag (1) , et andet lag (2) , et barrierelag (3) , der er indlagt mellem det første og det andet lag (1) og (2), og et coatinglag (4), der delvis dækker tabletten. Den stiplede linie viser muligheden for coatinglaget (4A), der dækker hele tabletten. I figur 1E omfatter tabletten et første lag (1), et andet lag (2) og et tredje lag (3), der er anbragt mellem det første og det andet lag (1) og (2). Alle tre af disse lag (1) , (2) og (3) indbefatter aktivt materialeindhold.

Alle publikationer og referencer, hvilket indbefatter, men 41 DK 2000 00133 U3 ikke er begrænset til, patenter og patentansøgninger, der er fremdraget i dette skrift, er medtaget heri som reference i deres helhed, som om hver individuel publikation eller reference specifikt og individuelt var angivet at være medtaget som reference heri, som fuldstændigt fremsat. Enhver patentansøgning, hvorfra denne ansøgning påberåber prioritet, er også medtaget som reference heri i dens helhed på den måde, der er beskrevet ovenfor for publikationer og referencer.

42DK 2000 00133 U3 o\° 1 CO m ID 4-> CO LO CN CN σ\ co CN O 00 Γ Cn .. Γ- lo rH ro LO o ΟΟ f« o *. CO O -S *» > 00 rH o o in CO o EKSEMPEL 1 - Tablet på 1000/62,5 mg med modificeret frigivelse

44 <1) 1—1 * Λ <d rH 4J CN - O \ «* LO V ro Cn LO LO ro CO E LO Γ- rH i—1 KO

d) CO i—I dl > -H O -H β IH & -rH i—I 0) Αί Αί

Ti Tiβ ni jj co dim Λ di -r S Ti d) e ϋ ni * *

o co CN O o o o ro ** o CO rH <y\ i—1 rH

di m i—I di >σι H β Ή

β H

H u >. dl di Cn co -H 0 44 i—1 1—1 cd d> P ι—1 Ti a; i—1 ι—1 Ή a; rH 0 X •H 4-d H 44 ♦H > 4-4 •H CO CO Cn rH cd CO 44 E cd i—I i—1 ίβ CO 44 P 1—1 •H υ β E Ti H — υ E Αί P -H CO P 0 -H 0 di 1—1 X -rH β β 1—1 β cd 0 i—1 Αί 44 1—1 Cn 44 E cd Ή ni O cd 0 < 2 S Xi 2 E-* tu CO I—I di > -H Cr •H β Ή £ O to σ β ni

Ti di E σ m

X o E cd E 3 ♦H β 4-> ni Αί β w β 4-> -H di β di CO -H

cd 44 CO >1 β x: coo cd 44 CO >·. β a:o β a; H 2

H i id Ul β cd Λ 4->c cd X

Vandfri citronsyre 78,0 4,87Kolloidt siliciumdioxid 1,50 0,08Magnesiumstearat 14,0 0,87Total (lag med langsom frigivelse lag) 700,0 43,74 43 oY>

Bestanddel mg/tablet vægt- ID - cn

ft ft O υ in CO rH

O H ·· CT> tD CN d b d H -I-) cd O υ £ r-H -H ft Ή d 4J f« co d 04 £ £ cd to i O o 0 O 1 T—1 i m u T) 0) ω o o r"I cn es 04 co 0 d d <υ u i—1 Λ 4-> 04 £ r—I >1 ft o d

Xo d 0)υ i—I& 4J 04 £ I—I >1 _ ft O Ή U X 5 .2 X Ti - in η h o\° o\° o\° O O O -* •v - CN H ID 00 (T\ 00 •05 •o5 »Cd Q* ft ft ί>Ί id !d 05 cd cd CO CO ra CQ CQ cn co 05 cd - ns in 4J 4-) n CO m 4-> <D 0) v ID 04 CN CN rH •05 •cd •cd ft ft ft 4-) 4-> P 04 04 04 d d d 04 04 CD CO CO CQ cd cd cd A Λ Λ 04 d d d *H •H >1 i—1 i—1 CQ i—l 1-1 d •d rH cd υ υ i—1 rd d X X > O O cd ε £ i—1 cd cd u P Cn 04 tn tn ε i—C ε ε Λ in O O cd m in - LO O 4-> - - Γ CO O CN CN η CO CO 4-> ID VD 04 in rH i—1 4-1 ti Td 0 0 cd T3 04 0) O υ 0 0) ε ε rH Ση υ £ rH rH 4-) 4-> ΪΤ) ϋ) 4-1 P d d c c cd d 04 04 (D Q) 0) 4-> i—l i—1 ι—1 4-) rH i—l cd rd rd -d & P 4J 0) 04 cd > •H > rX cd > H > M > -H > id od ft >1 O w o μ Ti d cd 4-) £>ι *rH a η rd rd r-H rH O o ft ft

tn « > r-H cd P o EH

4¾ eg * * DK 2000 00133 U3 44 DK 2000 00133 U3 EKSEMPEL 2 - Tablet på 1000/62,5 ma med modificeret frigivelse

Laget med øjeblikkelig frigivelse og filmcoatingen er som for tabletten ifølge eksempel 1

Bestanddel mg/tablet vægt-% 480,8 1 2 30,05 127,2 7,95 78,0 4,87 1,5 0,09 14,0 0,87 700,0 43,74 1635,2

Lag med langsom frigivelse

Krystalliseret natriumamoxycillin Mikrokrystallinsk cellulose Vandfri citronsyre Kolloidt siliciumdioxid Magnesiumstearat

Total (lag med langsom frigivelse) Totalvægt af coatet tablet 2 Ækvivalent med 437,5 mg amoxycillin baseret på et assay på 91,0 %

Fremstilling af tabletter med modificeret frigivelse

Tabletter med modificeret frigivelse blev fremstillet ud fra blandinger med øjeblikkelig frigivelse og med langsom frigivelse i en batchproces på henholdsvis en 900 og 700 kg målestok. For blandingen med øjeblikkelig frigivelse blev beholdere fyldt med tørret mikrokrystallinsk cellulose (1), amoxycillintrihydrat (2) og (5) (i 1:1-forhold), en blanding af kaliumclavulanat/tørret, mikrokrystallinsk cellulose (1:1) og magnesiumstearat (ca. 50 % af total) (4) . Indholdene af beholdere (1) og (2) blev ført gennem en sigte, formalet i en "Fitzmill", der virker ved 1500 rpm, og blandet med indholdet af beholder (3). Indholdene af beholder (4) blev 45 DK 2000 00133 U3 derefter sigtet og formalet og blandet med den første blanding og blev derefter blandet med indholdet af beholder (5) , der havde gennemgået et indledende sigtnings- og formalingstrin. Denne blanding blev derefter udsat for valsekomprimering ved anvendelse af en Chilsonator, der virker ved et tryk på 1000 ± 200 psi, og produktet blev formalet og sigtet gennem en vibrerende sigte med 14 og 80 mesh for at tilvejebringer granulater med øjeblikkelig frigivelse. De resterende excipienser (kolloidt siliciumdioxid, magnesiumstearat, tørret, mikrokrystallinsk cellulose og tørret natriumstivelses-glycollat) blev derefter sigtet og formalet og kombineret med en portion af granulatet med øjeblikkelig frigivelse i et blandeapparat, blandet og derefter kombineret med resterende granulat og blandet for at danne blandingen med øjeblikkelig frigivelse.

For blandingen med langsom frigivelse blev beholdere fyldt med tørret, mikrokrystallinsk cellulose (ca. 70 %) og vandfri citronsyre (1), natriumamoxycillin (2) og (4) (i l:l-forhold) og magnesiumstearat {ca. 70 %), kolloidt siliciumdioxid og xanthangummi (3) . Indholdene af beholdere (1) og (2) blev sigtet og formalet i en Fitzmill og blev derefter blandet med indholdet af beholder (3) , blandet og derefter indholdet af beholder (4) , der var blevet formalet og sigtet i et indledende trin. Denne blanding blev udsat for valsekomprimering på en Chilsonator, der virker ved et tryk på 600 ± 100 psi, formalet og sigtet for at tilvejebringe granulat med langsom frigivelse. De resterende excipienser (magnesiumstearat, tørret, mikrokrystallinsk cellulose), blev sigtet og kombineret med en portion af granulatet med langsom frigivelse, blanding, og derefter blev de resterende granulater med langsom frigivelse tilsat og blandet for at tilvejebringe blandingen med langsom frigivelse.

46 DK 2000 00133 U3

Blandingerne med øjeblikkelig frigivelse og med langsom frigivelse blev derefter komprimeret som separate lag i en dobbeltlagstabletpresse, der var udstyret med patricer, der måler 0,0406 inch gange 0,8730 inch, og som har en modificeret kapselform. For det første (øjeblikkelig frigivelse) lag var der ingen prækompression, og hovedkompression var mindre end 10 KN. For det andet lag var der en prækompression på mindre end 20 KN, og en hovedkompression på mindre end 60 KN. De således fremstillede tabletter havde en totalvægt på 1600 ± 48 mg, en hårdhed i området fra 8 til 18 SCU og en sprødhed på mindre end 0,5 %. Endelig blev tabletkernerne coatet med en vandig filmcoating i en 60 inch coatingpande, der virker på en 300 kg subbatch. Panden blev udstyret med 4 sprøjtepistoler og roterede ved 3 til 5 rpm. Indløbsluften blev afbefugtet med temperaturen i området fra 56 til 60 0C, medens luftfugtigheden af udløbsluften var i området fra 4 til 12 % og temperaturen i området fra 43 til 50 °C. Sprøjtehastigheden var 80 til 120 ml/min/sprøjtepistol.

47DK 2000 00133 U3

CO "tf rH 04 in <T\ ο o o ro σ o » o o o O - - o - O O ro 1—i - o co σ - o - O oV> θ' ΟΙ rH rH o\o CO 1—i rH rH OJ rH G G (1) 0) 1—1 1—1 Λ *tf CO X) CO ni in 05 in σ O G - ·. O o O G in o O \ I 1 ro O \ rH æ - CO » LO tn co ι> ro OJ ro tn CO oo in σ sF ε CO OJ H in H ε σ OJ H rH OJ rH "5 B m C" CO Φ <D G cq > i—1 CQ Φ X G X > o\° 0 o\° -H G tJ rH G H -H σ> 0) •H σ 05 G •X G 05 G * G <0 4-) o > G rH G o 05 X G 05 o x G G o Eh 0 g X G OJ 0 G -X G OJ B 0) O 05 ε Q) 0 G i 05 G G 0) *r! 05 G G Φ H B <ΰ X 4-> ε ε OJ -X G ε ΓΟ G C0 -H CQ ε G CQ rH CQ 0) ε •H Η ε ε G *H *H ε ε G G XI g ι—1 G tn G i—1 G rH tn W 4-> ι—1 H G G i—1 •H CQ G Λ 05 05 4-) CQ 05 05 G G CO G G 2 S 4-> Φ Q) -G i—1 S G <0 ίΰ CQ G G G G (tf CO rH G CG G jj !h G tn G G 4J X 05 5η S 05 G 0 2 G S G •H G 0 w X H 2 X H X H 2 O X &H

48 DK 2000 00133 U3

G "H

Ό

X

O

E

(C

£

LO

26 74 o o CO V o o o CO \o o 1—1 i—1 rH -H

G

D

TJ

G

Q) p 0j >

CG

4J <U rQ Π5 U) G O O o O \ i—1 o tn O 1—1 CO CN ro £ i—1 CN i—1 m rH

&)

O

C

d) I—I 0) T) Ti G 05 G CG (U rQ G Ή

U

(c) Amoxvcillintrihvdrattablet O £ 1 >1 G o 1—1 rQ P o3 CN H Ή λ; P 4J in P 0 03 4-) P 03 03 O X <! H £ X! Eh * * 49 DK 2000 00133 U3 EKSEMPEL 4 - Tablet på 875/62.5 mg med modificeret f ricrivelse

Lag med langsom frigivelse

Dette kan dannes ved anvendelse af halvdelen af mængderne, der er angivet ovenfor for et lag med langsom frigivelse, der omfatter ca. 438 mg amoxycillin.

Lag med øjeblikkelig frigivelse - 1

Amoxycillintrihydrat 507 mg (ækvivalent med amoxycillinfri syre) (438) Kaliumclavulanat 71,8 (ækvivalent med clavulansyre) (62,5) Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH102) 125 Natriumstivelsesglycollat (Explotab) 26 Magnesiumstearat 6,5

Laget med øjeblikkelig frigivelse omfatter nominelt 438/62,5 mg amoxycillin/clavulanat.

Lag med øjeblikkelig frigivelse - 2

Amoxycillintrihydrat 507 mg (ækvivalent med amoxycillinfri syre) (438) Kaliumclavulanat 71,8 (ækvivalent med clavulansyre) (62,5) Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH102) 135 Natriumstivelsesglycollat (Explotab) 34 Talkum 67 Magnesiumstearat 25 Silica (Syloid) 17

50 DK 2000 00133 U3

Barrierelaa

Barrierelag og fremgangsmåder til deres fremstilling er beskrevet i WO 95/20 946 (SmithKline Beecham).

Fremstilling af tabletter

De aktive bestanddele, fyldstofferne og fortyndingsmidlerne (mikrokrystallinsk cellulose), frigivelsesstyringsmidler (hvis til stede), desintegreringsmidler (crospovidon, natriumstivelsesglycollat) osv. blev blandet. Smøremidler (talkum, Mg-stearat) og kolloidt siliciumdioxid (Syloid 244) blev tilsæt, og blanding blev fortsat i endnu et minut. Den færdige blanding blev slået på en tabletpresse eller valsekomprimeret (briketteringstrin) efterfulgt af størrelsesreduktion (Apex, Fitzmill, Frewitt) og passage gennem en oscillerende sigte eller en partikelstørrelsesklassificeringsanordning (Kason, Sweco). Hvis strømningsegenskaberne er utilfredsstillende, blev briketteringstrinet gentaget. Separate, komprimerede blandinger fremstilles for lagene med øjeblikkelig frigivelse og med langsom frigivelse og barrierelag, hvis det er til stede.

I nogle tilfælde, når bulkdensiteten er ret lav, kan et komprimeringstrin (prætablettering og sigtning som i briketteringsmetoden) være krævet for at opnå den nominelle vægt af et særligt lag.

Blandingerne komprimeres derefter som separate lag på en tabletlagspresse for at danne dobbeltlagstabletter. Tabletter kan derefter coates med en hvid, opak coating, for eksempel produktet Opadry, Opaspray (Colorcon).

51 DK 2000 00133 U3 EKSEMPEL 5 - Qpløsningstestmetoder

Frigivelsen af amoxycillin og clavulanat fra tabletter ud i statiske medier blev målt ved anvendelse af <711> Dissolution Test, Apparatus 2, tilvejebragt i USP 23, 1995 .

Forsøgsstecifikationer 37,0 ± 0,5 °C Deioniseret vand, 900 ml 75 rpm

Temperatur:

Medium: Rørehastighed

Fremgangsmåde

Prøver af medium blev udtaget til assay efter 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 og 480 minutter, idet hver prøve bleve erstattet samtidigt med et tilsvarende volumen medium for at bibeholde konstant volumen. Mængden af lægemiddelstof blev bestemt ved UV-spektrometri ved 272 nM. Den resulterende opløsningsprofil for tabletterne fra eksempel 1 og 2 er vist som figur 2.

Farmakokinetisk in vivo-evaluering af formuleringer

Biotilgængeligheden af doseringer ifølge den foreliggende opfindelse blev vurderet ved undersøgelsen af to frivillige personer, undersøgelse A og undersøgelse B. Disse var åbne, randomiserede overgangsundersøgeler i raske frivillige personer. Hver dosering blev indgivet ved hjælp af ca. 200 ml vand ved begyndelsen af et let morgenmåltid og efter faste natten over. Blodprøver blev opsamlet i rør, der indeholder EDTA, ved nominelle tider for prædosering og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 og 12 timer efter begyndelsen af dosering til analyse af 52 DK 2000 00133 U3 plasmaniveauer af amoxycillin og clavulanat. Prøver blev afkølet i et isbad, hvor de afventede yderligere bearbejdning. Plasma blev adskilt ved afkølet centrifugering ved 4 °C og blev overført til hensigtsmæssigt mærkede polypropylenpræparatbeholdere og lagret nedfrossent ved ca. -70 °C, indtil de skulle analyseres.

Prøver blev analyseret for amoxycillin ved anvendelse af en fremgangsmåde baseret på proteinfældning med acetonitril. Amoxycillin blev ekstraheret fra humant plasma (50 μΐ) ved hjælp af proteinfældning ved anvendelse af acetonitril, der indeholder den interne standard, og blev kvantificeret ved LC/MS/MS. Specifikt blev humant plasma (50 μΐ) pipetteret ned i et 1,5 ml Eppendorf-rør efterfulgt af tilsætningen af acetonitril, der indeholder den interne standard ( [13C6] -amoxycillin, 200 μΐ) . Røret blev dækket, hvirvelblandet og omrystet i ca. 15 minutter. Efter centrifugering af prøven (ca. 11 000 x g i 15 minutter) blev supernatanten overført til et silaniseret 1,1 ml tilspidset autosamplerhætteglas, der indeholder 200 μΐ 5 mM ammoniumacetatopløsning. En prøve af ekstrakt blev sprøjtet ind i HPLC/MS/MS-systemet til analyse. Massespektrometeret blev betjent i positiv iontilstand ved anvendelse af et Turbo IonSpray-interface. Multipel reaktionsovervågning (multiple reaction monitoring, MRM) blev anvendt til at detektere bestanddelene, amoxycillin og [13C6]-amoxycillin.

MRM-proceduren involverer (1) masseudvælgelse af en karakteristisk ion i det påkrævede lægemiddel eller den interne standard i den første kvadrupolmasseanalysator, (2) fragmentering af den udvalgte ion i instrumentets kollisionscelle, (3) detektion af en fragmention, der er karakteristisk for forbindelsen af interesse. Kvantificering udføres ved sammenligning af arealerne under de kromatografiske toppene for lægemidlet i forhold til området for den interne standard. Lineære reaktioner i 53 DK 2000 00133 U3 toparealforholdet for analytten/den interne standard blev observeret for analytkoncentrationer i området fra 0,05 μg/ml (nedre grænse for kvantificering; lower limit of quantification; LLQ) til 10 μg/ml (øvre grænse for kvantificering; upper limit of quantification; ULQ).

Prøver blev analyseret for clavulanat ved anvendelse af en fremgangsmåde baseret på proteinfældning med acetonitril. Clavulanat blev ekstraheret ud fra humant plasma ved hjælp af væske/væske ved anvendelse af intern standard og kvantificeret ved LC/MS/MS. Specifikt blev humant plasma (50 μΐ) pipetteret ned i et 1,5 ml Eppendorf-rør efterfulgt af 0,2 mM ammoniumacetat (200 μΐ) inden tilsætning af acetonitril, der indeholder den interne standard (6-aminopenicillansyre, 400 μΐ) . Røret blev dækket, hvirvelblandet og omrystet i ca. 20 minutter. Efter centrifugering af prøven (ca. 14 500 x g i 15 minutter) blev supernatanten overført til et rent Eppendorf-rør, og dichlormethan blev tilsat. Efter yderligere blanding og centrifugering (ca. 14 500 x g i 10 minutter) blev supernatant (ikke mere end 150 μΐ) overført til et tilspidset 1,1 ml autosamplerhætteglas og henstod udækket i mindst 20 minutter for at give mulighed for at eventuelle spor af dichlormethan fordamper. En prøve af ekstrakten blev indsprøjtet i HPLC/MS/MS-systemet til analyse. Massespektrometeret blev betjent i positiv iontilstand ved anvendelse af et Turbo IonSpray-interface. Multipel reaktion overvågning (MRM) blev anvendt for at detektere bestanddelene, clavulanat og 6-aminopenicillansyre. MRM-proceduren involverer (1) masseudvælgelse af en karakteristisk ion i det påkrævede lægemiddel eller den interne standard i den første kvadrupolmasseanalysator, (2) fragmentering af den udvalgte ion i instrumentets kollisionscelle, (3) detektion af en fragmention, der er karakteristisk for forbindelsen af interesse. Kvantificering udføres ved sammenligning af arealerne under de kromatografiske toppe 54 DK 2000 00133 U3 for lægemidlet i forhold til området for den interne standard. Lineære reaktioner i toparealforholdet for analytten/den interne standard blev observeret for analytkoncentrationer i området fra 0,05 μ9/ιη1 (nedre grænse for kvantificering; LLQ) til 10 μg/ml (øvre grænse for kvantificering; ULQ).

QC-prøver blev analyseret med hver batch af prøver over for separat fremstillede kalibreringsstandarder. Resultaterne af QC-prøverne blev anvendt til at vurdere dag-til-dag-ydeevnen af assayet.

Plasmakoncentration-tiddata for hvert emne i hvert regime blev analyseret ved ikke-afsnitsopdelte fremgangsmåder ved anvendelse af det ikke-afsnitsopdelte, farmakokinetiske analyseprogram WinNonlin Professional Version 1.5. Alle beregninger blev baseret på egentlige prøveudtagningstider. Farmakokinetisk parametre, der blev bestemt, indbefattede maksimal, observeret plasmakoncentration (Cmax) og tiden for at nå maksimal plasmakoncentration (Tmax) . Den tilsyneladende, terminale elimineringshastighedskonstant (lz) blev afledt ud fra den 1 ogaritmi sk - 1 ineære di spo s iti onsfase af koncentration-tidkurven ved anvendelse af lineær regression ved mindste kvadraters metode med synlig inspektion af data for at bestemme det passende antal af punkter for at beregne lz. Den tilsyneladende, terminale elimineringshalveringstid (TM) blev beregnet som ln(2)/lz.

Området under plasmakoncentration-tidkurven fra tid nul til den sidste kvantificerbare plasmakoncentration [AUC(O-t)] blev bestemt ved anvendelse af den lineære trapezregel for hver voksende trapez og den logaritmiske trapezregel for hver aftagende trapez (Chiou W. L., J. Pharmacokinet. Biopharm., 1978, 6, 539-547). Området under plasmakoncentration-tidkurven ekstrapoleret til uendelig [AUC(O-inf)] blev beregnet som summen af AUC(O-t) og 55 DK 2000 00133 U3 C(t)/lz, hvor C(t) var den forudsagte koncentration fra den logaritmisk-lineære regressionsanalyse ved det sidste målelige tidspunkt.

Tiden over den minimale, inhiberende plasmakoncentration (T>MIC) blev beregnet manuelt ved grafisk interpolation, hvor de minimale, inhiberende plasmakoncentrationer blev defineret som 4 μg/ml for amoxycillin.

De gennemsnitlige koncentration-tidprofiler for amoxycillin og for clavulanat blev afledt ved hver nominel prøveudtagningstid for hver formulering. I tilfælde hvor en efterdosisværdi ikke var kvantificerbar, blev en værdi på 1/2 LLQ (0,050 μg/ml) tildelt for at bestemme middelværdien. Når den beregnede middelværdi var mindre end LLQ eller baseret på mere end 50 % NQ-værdier, blev en værdi af NQ tildelt til denne prøveudtagningstid.

Loge-transformeret Cmax og ikke-transformeret T>MIC for hver af formuleringerne blev analyseret ved anvendelse af kovariansanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) for at tilpasse et enkelt udtryk for formulering og tilpasse data fra referenceformuleringen som en co-variabel. 95 % konfidensintervaller for hver formulerings middelværdi blev konstrueret ved anvendelse af residualvariansen fra modellen. For Cmax blev konfidensintervalestimaterne på den logaritmiske skåle derefter tilbagetransformeret for at opnå 95 % konfidensintervaller for den geometriske middelværdi. Disse resultater blev vist grafisk.

Forudsætninger, der ligger til grund for analyserne, blev vurderet ved inspektion af residualafbildninger. Homogenitet af varians blev vurderet ved afbilding af de studentiserede residualer over for de forudsagte værdier fra modellen, medens normalitet blev vurderet ved anvendelse af normale sandsynlighedsafbildninger. Særlig opmærksomhed blev tildelt enhver yderlig værdi, der blev 56 DK 2000 00133 U3 observeret med referenceformuleringen.

Undersøgelse A

Den første undersøgelse sammenlignede tre doseringer med modificeret frigivelse på 1750/125 mg (formulering I til III) og en fjerde dosering med modificeret frigivelse på 1500/125 mg (formulering IV) i forhold til en dosering med øjeblikkelig frigivelse på 1750/125 mg (formulering V) som følger: (a) en dosering på 1750/125 mg amoxycillin/kalium-clavulanat, fremstillet ved en kombination af én tablet med modificeret frigivelse, der omfatter 875/125 mg amoxycillintrihydrat/clavulanat og 4 % xanthangummi, og én tablet med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter 875 mg amoxyci Hint rihydrat (formulering I) ; (b) en dosering på 1750/125 mg amoxycillin/kalium-clavulanat, fremstillet ved en kombination af én tablet med modificeret frigivelse, der omfatter 875/125 mg krystalliseret natriumamoxycillin/clavulanat og 4 % xanthangummi, og én tablet med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter 875 mg amoxycillintrihydrat (formulering II) ; (c) en dosering på 1750/125 mg amoxycillin/kalium-clavulanat, fremstillet ved en kombination af én tablet med modificeret frigivelse, der omfatter 875/125 mg krystalliseret natriumamoxycillin/clavulanat, citronsyre (156 mg) og 2 % xanthangummi, og én tablet med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter 875 mg amoxyci Hint ri hydrat (formulering III) ; (d) en dosering på 1500/125 mg amoxycillin/kalium-clavulanat, fremstillet af én tablet med modificeret frigivelse, der omfatter 500/125 mg krystalliseret 57 DK 2000 00133 U3 natriumamoxycillin/kaliumclavulanat, og to tabletter med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter 500 mg amoxycillintrihydrat (Amoxyl, SmithKline Beecham) (formulering IV); og (e) en dosering på 1750/125 mg amoxycillin/kalium-clavulanat, fremstillet ved en kombination af én tablet med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter 875/125 mg amoxycillintrihydrat/clavulanat (Augmentin, SmithKline Beecham), og én tablet med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter 875 mg amoxycillintrihydrat (Amoxyl, SmithKline Beecham) (formulering V).

58 DK 2000 00133 U3

Resultater

B tji =L»ni 04 C O •H jj n5 o -Uβ <Dυ C o i—1 λ: B c •H i—1 • i—1 tn ♦H υ X U 0 Φ B B Π5 -rH 4-> c <D 04 rH u Qi i—1 > -H O 4J Ή ^^ O Ti 0 '— 0 D f« B β (1) > •H Q) w t~ 1 4-> > 1—1 <D — O 0) Ti β U) Ti β λ; -H Ή (D > B Ti u 4-1 •H Φ (C M 4-) TI Ti to β β *H O β ro 4J d) Ti Φ α> c B O Ti (C 4J H •Π5 4J •H 2 ^4 0] 0 Λ B ni E-i O rH 04 ro 59 DK 2000 00133 U3

Den farmakokinetiske profil er vist i figur 3.

Undersøgelse B

Det anden undersøgelse undersøgte to forskellige doseringer med modificeret frigivelse på 2000/125 mg (formulering VI og VII) i forhold til en dosering med øjeblikkelig frigivelse på 2000/125 mg (formulering VIII) som følger: (a) en dosering på 2000/125 mg amoxycillin/kalium-clavulanat, fremstillet af to dobbeltlagstabletter ifølge eksempel 1 (formulering VI); (b) en dosering på 2000/125 mg amoxycillin/kalium-clavulanat, fremstillet af to dobbeltlagstabletter ifølge eksempel 2 (formulering VII); (c) en dosering på 2000/125 mg amoxycillin/kalium-clavulanat, fremstillet ved en kombination af tre tabletter, der hver omfatter 500 mg amoxycillin (Amoxyl, SmithKline Beecham), og én tablet, der omfatter 500 mg amoxycillin og 125 mg kaliumclavulanat (Augmentin, SmithKline Beecham) (formulering VIII).

60 DK 2000 00133 U3

Resultater - cn i_n CN i—1 v u rH cn § 1> r- U) m CN ro o i—1 - - U H rH rH S Λ OO O LO E-> - ro CN ro ro rH rH - *- ** u H rH rH M -—- '—' —' s Λ O CTi σ EH - - *· vo LT) ro 03 ro σ» O o rH i—1 kD LD (TJ e ' u rH cx> LO n< N< l> O I> ro i—1 rH O] s o CO 12 1 ti G rH dl r—1 G E VI VII VIII G 0 fe i—l i—1 E E Di Di =L 3. N< oo •ns •cd fe fe G G 0 0 -ri •ri 4-1 4-J <d cd G 4-1 4-1 G G <L> <L> υ υ G G ..-. 0 o t-1 ,X E G G *H -H i—1 i—1 . i—1 t—1 Di •rH -H =L U U Σ>η >c - X X u 0 0 Φ E E E cd cd -H 4-1 G G 1) dl CN rH G 1) d) i—1 > > -rH 0 O 4-1 *H ^^ O Ti g h -— G d) (D f« E E G Φ > *r-| -r| 1—1 dl — — G d) Ti G Di Ti G G -X *H Ή d) dl > E Ti Ti M-l -ri •H 0) ΠΪ -X 4J 4-1 Ti TS CQ G U *H G G (0 4-J Φ d) Ti d) d) s E u U Ti cd 4-1 H H •G 4-> H 2 Έ in m G Λ Λ E cd E-c E-i 0 H (N m Vjc 61 DK 2000 00133 U3

Sammenligning af AUC-værdierne for formulering VI og VII (dobbeltlagstabletter) med VIII (tabletter med øjeblikkelig frigivelse) viser, at absorptionen af amoxycillinbestanddelen ikke er blevet kompromitteret ved at formulere en del af den i et lag med langsom frigivelse. Dette betyder, at der ikke er noget ekstra, ikke-absorberet amoxycillin, der ellers kan bevirke problemer længere nede i mavetarmkanalen, for eksempel som følge af mangel på absorption og destruktion af symbiotiske bakterier.

Det er også blevet konstateret, at for formulering VI var der mindre inter-emne foranderlighed i amoxycillin-plasmakoncentrationerne end for formulering VII. Disse formuleringer var ens, bortset fra at formulering VI også omfattede xanthangummi (2 %) i laget med langsom frigivelse.

Den farmakokinetiske profil for amoxycillinplasma-koncentration er vist i figur 4 (hvori A er formulering VI, B er formulering VII, D er formulering VIII).

Den farmakokinetiske profil for clavulanatbestanddelen var i alt væsentligt den samme for dobbeltlagstabletterne og tabletterne med øjeblikkelig frigivelse, hvilket viser, at biotilgængeligheden deraf ikke blev kompromitteret ved inkorporering i laget med øjeblikkelig frigivelse i en dobbeltlagstablet.

Den foreliggende opfindelse dækker også formuleringer, der er bioækvivalente med tabletterne med formulering VI og VII, både hvad angår hastighed og størrelse af absorption, for eksempel som defineret af US Food and Drug Administration og beskrevet i den såkaldte "Orange Book" (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 19. udgave, 1999) .

62 DK 2000 00133 U3

Referencedata

Den eksisterende Augmentin-tablet på 875/125 mg har en Cmax-værdi på 11,6 ± 2,8 μg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52. udgave, 1998, 2802). Tiden over MIC var ca. 40 % af 12 timers doseringsintervallet for en MIC på 2 μg/ml og ca. 30 % for en MIC på 4 μg/ml (data fra SmithKline Beecham).

63 DK 2000 00133 U3 krav: 1. Farmaceutisk formulering med modificeret frigivelse, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat i et forhold fra 2:1 til 20:1, hvori alt kaliumclavulanatet og en første del af amoxycillin formuleres med farmaceutisk acceptable excipienser, der tillader øjeblikkelig frigivelse af kaliumclavulanatet og den første del af amoxycillin, for at danne en fase med øjeblikkelig frigivelse, og som endvidere omfatter en anden del af amoxycillin formuleret med farmaceutisk acceptable excipienser, der tillader langsom frigivelse af den anden del af amoxycillin, for at danne en fase med langsom frigivelse.

2. Farmaceutisk formulering ifølge krav 1, hvori forholdet mellem amoxycillin og kaliumclavulanat er fra 14:1 til 16:1.

3. Farmaceutisk formulering ifølge krav 1 eller 2, hvori forholdet mellem amoxycillin i fasen med øjeblikkelig frigivelse og fasen med langsom frigivelse er fra 3:1 til 1:3.

4. Farmaceutisk formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3, der omfatter en enhedsdosering i området fra 700 til 1300 mg eller fra 1400 til 2600 mg amoxycillin og en tilsvarende mængde kaliumclavulanat.

5. Farmaceutisk formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 4, hvori enhedsdoseringen er 1000, 875 eller 750 mg ± 5 % amoxycillin og 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanat; eller 2000, 1750 eller 1500 mg ± 5 % amoxycillin og 125 mg ± 5 % kaliumclavulanat; i et nominelt forhold på henholdsvis ca. 16:1, 14:1 eller 12:1 i kombination med farmaceutisk acceptable excipienser eller bærere.

64 DK 2000 00133 U3 6. Farmaceutisk formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 5, der er en tablet, og som omfatter 1000 mg ± 5 % amoxycillin og 62,5 mg + 5 % kaliumclavulanat i et nominelt forhold på ca. 16:1, hvori fasen med øjeblikkelig frigivelse omfatter ca. 563 mg ± 5 % amoxycillin og ca.

62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanat, og fasen med langsom frigivelse omfatter ca. 438 mg ± 5 % af amoxycillin.

7. Farmaceutisk formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6, hvori amoxycillinet i fasen med langsom frigivelse i det væsentlige består af krystalliseret nat riumamoxyc i11in.

8. Farmaceutisk formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 7, der er en lagdelt tablet, og hvori fasen med øjeblikkelig frigivelse og fasen med langsom frigivelse er tilvejebragt som separate lag i den lagdelte tablet.

9. Lagdelt tablet ifølge krav 8, hvori laget med langsom frigivelse omfatter en frigivelseshæmmende excipiens, der er udvalgt blandt pH-følsomme polymerer; en frigivelseshæmmende polymer, der har en høj kvældningsgrad ved kontakt med vand eller vandige medier; et polymert materiale, der danner en gel ved kontakt med vand eller vandige medier; og et polymert materiale, der har både kvældnings- og geleringskarakteristika ved kontakt med vand eller vandige medier, eller en blanding deraf.

10. Lagdelt tablet ifølge krav 9, hvori den frigivelseshæmmende, gelerende polymer er udvalgt blandt methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropyl-methylcellulose med lav molekylvægt, polyvinylalkoholer med lav molekylvægt, polyoxyethylenglycoler og ikke-tværbundet polyvinylpyrrolidon eller xanthangummi.

11. Lagdelt tablet ifølge et hvilket som helst af kravene 65 DK 2000 00133 U3 8 til 10, hvori laget med langsom frigivelse omfatter fra 70 til 80 % amoxycillin, fra 1 til 25 % xanthangummi, fra 10 til 20 % fyldstoffer/kompressionshjælpemidler og traditionelle mængder af smøremidler.

12. Lagdelt tablet ifølge krav 8, hvori fasen med langsom frigivelse omfatter natriumamoxycillin, og hvori laget med langsom frigivelse omfatter en frigivelseshæmmende excipiens, der er en farmaceutisk acceptabel, organisk syre til stede i et molforhold fra 100:1 til 1:10 (mellem amoxycillinsalt og organisk syre).

13. Lagdelt tablet ifølge krav 12, hvori den farmaceutisk acceptable syre er citronsyre til stede i et molforhold fra ca. 50:1 til 1:2.

14. Lagdelt tablet ifølge krav 12 eller 13, der endvidere omfatter en frigivelseshæmmende, gelerende polymer, der er xanthangummi.

15. Lagdelt tablet ifølge et hvilket som helst af kravene 12 til 14, der omfatter 1000 mg ± 5 % amoxycillin og 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulanat, og som i laget med langsom frigivelse omfatter ca. 438 mg ± 5 % krystalliseret natriumamoxycillin, ca. 78 mg ± 10 % citronsyre og eventuelt ca. 2 vægt-% xanthangummi.

16. Farmaceutisk formulering med modificeret frigivelse ifølge krav 1, hvori fasen med øjeblikkelig frigivelse er dannet ud fra granulater med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat, eller granulater med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter amoxycillin og kaliumclavulanat, og endvidere granulater med øjeblikkelig frigivelse, der omfatter amoxycillin, og fasen med langsom frigivelse er dannet ud fra granulater med langsom frigivelse, der omfatter amoxycillin.

66 DK 2000 00133 U3 17. Farmaceutisk formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 16, der omfatter 1000 mg ± 5 % amoxycillin og 62,5 mg ± 5 % kaliumclavulansyre i et nominelt forhold på ca. 16:1.

18. Farmaceutisk formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 16, der er: (a) en enkeltdosispose, der omfatter 2000, 2250 eller 2500 mg ± 5 % amoxycillin og 125 mg ± 5 % kaliumclavulanat i et nominelt forhold på henholdsvis ca. 16:1, 18:1 eller 20:1 eller de tilsvarende halve mængder deraf; eller (b) en dispergerbar tablet eller en tygbar tablet, der kan være boblende og/eller tygbar, og som omfatter 2000, 2250, eller 2500 mg amoxycillin og 125 mg ± 5 % kaliumclavulanat i et nominelt forhold på henholdsvis ca. 16:1, 18:1 eller 20:1 eller de tilsvarende halve mængder deraf i kombination med en tygbar base og, hvis boblende, et opbrusende par; og farmaceutisk acceptable excipienser eller bærere.

19. Formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 18, der har en AUC, en Cmax og en tmax i alt væsentligt ifølge figur 4 (formulering VI eller VII).

20. Farmaceutisk formulering med modificeret frigivelse ifølge krav 1, der omfatter et farmaceutisk acceptabelt, opløseligt salt af amoxycillin i en fase med langsom frigivelse, og som endvidere omfatter en frigivelseshæmmende excipiens, der er en farmaceutisk acceptabel, organisk syre til stede i et molforhold fra 100:1 til 1:10 (mellem amoxycillinsalt og organisk syre).

DK 2000 00133 U3

Figur 1

Fig. 1A

Fig. 1B

Fig. 1C

Fig. 1D

Fig. 1E

DK 2000 00133 U3

Figur 2 - Opløsningsprofii for tabletter fra eksempel 1 og 2

uiiipXxoure jsøjdo %

Tid (minutter) DK 2000 00133 U3

Figur 3 - Gennemsnitlige amoxycillinplasmaprofiler for undersøgelse A

Z« Amoxycillinkoncentration

Tid efter dosering (timer) <ς co q E υ > Φ i i i|] I ! | τ a li DK 2000 00133 U3

Figur 4- Gennemsnitlig Amoxycillinplasmaprofiler for undersøgelse B

// I i E 'ab 3

ab c

o ~o u 4> ¢5 0) T3 P

(jUI/Sn) UOUBJlU30UO5finnpXxOUIV