NO329694B1

NO329694B1 - Farmasoytisk formulering og anvendelse derav, samt belagt tablett

Info

Publication number: NO329694B1
Application number: NO20001870A
Authority: NO
Inventors: Creighton Pierce Conley; Kevin Storm; John Roush
Original assignee: Beecham Pharm Pte Ltd
Priority date: 1999-04-13
Filing date: 2000-04-11
Publication date: 2010-12-06
Also published as: JP2011256180A; TR200102963T2; FI4823U1; SK285140B6; FIU20000164U0; BRPI0009719B8; BR0009719A; BG104329A; BG65006B1; AT4327U1; IL145580A0; PE20010053A1; ES2202004T3; DK200000602A; EP1269996A1; DK1044680T3; DE20006626U1; DK200000133U3; IL145580A; AR031068A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk formulering med modifisert frigjøring og anvendelse derav samt belagt tablett.

Amoksycillin og kaliumklavulanat er henholdsvis et kjent p-laktamantibiotika og en kjent p-laktamaseinhibitor. Produkter omfattende amoksycillin og kaliumklavulanat er forhandlet under varemerket "Augmentin" av SmithKline Beecham. Slike produkter er spesielt effektive for behandling av offentlige ervervede infeksjoner, spesielt infeksjoner i øvre luftveier i voksne og otitt media i barn.

Forskjellige tablettformuleringer av amoksycillin og kaliumklavulanat er blitt godkjent for omsetning, omfattende forskjellige vekter og forhold av amoksycillin og kaliumklavulanat, bl.a konvensjonelle svelgetabletter, omfattende 250/125, 500/125, 500/62,5 og 875/125 mg amoksycillin og klavulansyre (i form av kaliumklavulanat). Slike tabletter omfatter amoksycillin og klavulansyre i et forhold på henholdsvis 2:1, 4:1, 8:1 og 7:1. 875/125 mg tabletten ble utviklet for å tilveiebringe en tablettformulering som kan bli administrert i to (to ganger daglig) doseringsregimer. Den blir også forhandlet for dosering (tre ganger daglig) i Italia og Spania. 500/62,5 mg tablett ble også utviklet for å tilveiebringe en tablettformulering som kan bli administrert i et to ganger daglig doseringsregime, idet to slike tabletter blir inntatt hver 12 t, i nærvær av en enkelt 1000/125 mg tablett. En 1000/125 mg enkelt dosering er også tilgjengelig i Frankrike, men som en enkel doseringspute istedenfor en tablett. Vanligvis tilveiebringer de godkjente regimene en enkelt dosering på 125 mg kaliumklavulanat.

I tillegg beskriver WO 97/09042 (SmithKline Beecham) tablettformuleringer omfattende amoksycillin og klavulansyre i et forhold i området 12:1 til 20:1, fortrinnsvis 14:1. Det er videre foreslått at den foretrukne dosering av 1750/125 mg kan bli gitt som to tabletter, idet den første omfatter 875/125 mg amoksycillin og klavulansyre og den andre 875 mg amoksycillin. 14:1 forholdet sies å være nyttig for empirisk behandling av bakteriell infeksjon potensielt forårsaket av medikamentresistent S pneumoniae (DRSP). Denne patentsøknaden beskriver også pediatriske formuleringer omfattende amoksycillin og klavulanat i et 14:1 forhold, for administrering av amoksycillindoseringer på 90 mg/kg/dag. Data tyder på at en slik dosering kan tilveiebringe antibiotiske konsentrasjoner som er tilstrekkelige for å fjerne DRSP med amoksycillin +/- klavulansyre MIC < 4^g/ml (Bottenfield et al, Pediatr Infect Dis J, 1998, 17, 963-8).

W094/16696 (SmithKline Beecham) beskriver generelt at klavulansyre kan på uventet måte forsterke effektiviteten til amoksycillin overfor mikroorganismer som har en resistensmekanisme som ikke er p-laktamasemediert.

Eksisterende omsatte tablettformuleringer av amoksycillin og kaliumklavulanat er konvensjonelle ved at de tilveiebringer øyeblikkelig frigjøring av de aktive ingrediensene når tabletten når maven. Det har vært en viss interesse for utvikling av formuleringer hvor frigjøringsprofilen er modifisert, for å muliggjøre et lenger inter-vall mellom doseringene, bl.a hver 121 (bid, q12t), istedenfor hver 8 t (tid, q8t).

WO95/20946 (SmithKline Beecham) beskriver følgelig belagte tabletter omfattende amoksycillin og eventuelt kaliumklavulanat som har et første lag som er et mellomliggende frigjøringslag og et andre lag som er lag med sakte frigjøring. Det bredeste forholdet mellom amoksycillin og klavulansyre er 30:1 til 1:1, med et foretrukket område 8:1 til 1:1. Amoksycillin er egnet i form av amoksycillin trihydrat. Gitte eksempler på slike tolags tabletter inneholder amoksycillin trihydrat i det mellomliggende frigjøringslaget og amoksycillin pluss klavulanat i laget med sakte frigjøring. Multi-lagte tabletter er beskrevet mer generisk i WO94/06416 (Jagotec AG). Ytterligere tolags tabletter omfattende klavulansyre og amoksycillin er beskrevet i WO98/05305 (Quadrant Holdings Ltd). I slike tabletter omfatter et første lag amoksycillin og et andre lag klavulanat og eksipienten trehalose for å stabilisere klavulanatkomponenten.

I tillegg beskriver W095/28148 (SmithKline Beecham) amoksycillin/kaliumklavulanat tablettformuleringer med en kjerne inneholdende amoksycillin og kaliumklavulanat belagt med et frigjøringshemmende middel og omgitt av et ytre omslutt-ende lag av amoksycillin og kaliumklavulanat. Det frigjøringshemmende midlet er et enterisk belegg slik at det er en øyeblikkelig frigjøring av innholdet i den ytre kjernen, etterfulgt av en andre fase fra kjernen som er forsinket helt til kjernen når tarmen. Videre beskriver WO96/04908 (SmithKline Beecham) amoksycillin/kaliumklavulanat tablettformuleringer som omfatter amoksycillin og kaliumklavulanat i en matriks, for øyeblikkelig frigjøring og granuler i en forsinket frigjøringsform omfattende amoksycillin og kaliumklavulanat. Slike granuler er belagt med et enterisk belegg slik at frigjøringen er forsinket helt til granulene når tarmen. WO96/04908 (SmithKline Beecham) beskriver amoksycillin/kaliumklavulanat forsinket eller vedvarende frigjøringsformuleringer dannet fra granuler som har en kjerne omfattende amoksycillin og kaliumklavulanat, omgitt av et lag omfattende amoksycillin. WO

94/27557 (SmithKline Beecham) beskriver formuleringer av amoksycillin og klavulansyre med kontrollert frigjøring fremstilt ved anvendelse av et hydrofobt voksaktig materiale som deretter blir utsatt for termisk infusjon.

Formuleringer med kontrollert frigjøring omfattende amoksycillin er beskrevet av flere grupper. Arancibia et al (Int J of Clin Pharm, Ther and Tox, 1987, 25, 97-100) beskriver farmakokinetiske egenskaper og biotilgjengelighet til en formulering med kontrollert frigjøring omfattende 500 mg amoksycillin. Ingen ytterligere detaljer på formuleringen er gitt. Formuleringen er konstruert for å frigjøre 21 til 35% i løpet av de første 60 minuttene, 51 til 66% etter 4 timer, 70 til 80% etter 6 timer, 81 til 90% etter 8 timer og mer enn 94% etter 12 timer. De fant derimot liten, om noen, korrelasjon mellom in vitro oppløsningsrate og farmakokinetisk adferd i kroppen. Hilton et al (International Journal og Pharmaceutics, 1992, 86, 79-88) beskriver en alternativ tablett med kontrollert frigjøring som har en hydrofil polymer matriks og et gass frigjøringssystem for å tilveiebringe intragastrisk oppdriftskraft, for å forsterke mave retensjonstid. Dette viste ingen fordel i forhold til en konvensjonell kapselformulering med redusert biotilgjengelighet. I kontrast til dette beskriver Hilton et al (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, 737-743) en 750 mg tablett med kontrollert frigjøring som inkorporerer enterisk polymer hydroksypropylmetylcellulose-acetatsuksinat. Dette viser derimot ingen fordel i forhold til en konvensjonell kapsel. Biotilgjengeligheten ble redusert til 64,6% sammenlighet med samme dosering gitt i en kapsel. Nylig har Hoffman et al (Journal of Controlled Release, 1998, 54, 29-37 og WO 98/22091) beskrevet en tablett omfattende 500 mg amoksycillin i en matriks omfattende hydroksypropylmetylcellulose, konstruert for å frigjøre 50% av innholdet i løpet av de første tre timene og fullføre medikament frigjøringsprosessen i løpet av åtte timer. Tid over MIC ble funnet å være betydelig utvidet, sammenlignet med en kapselformulering, men ikke nok i løpet av et 12 t doseringsintervall. Diskusjonen omfatter teoretisk MIC på 0,2 ug/ml.

Del av utfordringen ved å tilveiebringe formuleringer av amoksycillin hvor medikamentfrigjøringen blir effektivt modifisert (og en enkel forklaring på mangel på vellykkethet i studier som allerede er referert til) av det relativt snevre vindu for absorpsjon av medikamentet i tynntarmen og den relativt korte halveringstiden til medikamentet. Hurtig eliminering av amoksycillin (eksresjons halveringstid er 1,3 timer) gjør det vanskelig å opprettholde serumnivåene idet fjerning fra kroppen er meget hurtig.

I eksisterende tablettformuleringer omfattende amoksycillin og kaliumklavulanat er amoksycillin tilstede i form av amoksycillin trihydrat, idet anvendelsen av denne formen tilveiebringer tabletter med høyere lagringsstabilitet enn de hvor amoksycillin er tilstede som natriumamoksycillin (se GB 2 005 538, Beecham Group Ltd). Natriumamoksycillin blir derimot anvendt som amoksycillinkomponent i eksisterende formuleringer av amoksycillin og kaliumklavulanat tilpasset for IV administrering. Formen for natrium amoksycillin som blir anvendt er en spray-tørket form. I tillegg beskriver EP 0 131 147-A1 (Beecham Group plc) en ytterligere form for natrium amoksycillin, såkalt "krystallinsk natrium amoksycillin". En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av salter av amoksycillin, inkludert natriumamoksycillin, er beskrevet i WO 99/62910 (SmithKline Beecham). Natrium amoksycillin er relativt vannoppløselig sammenlignet med amoksycillintrihydrat.

Formuleringer omfattende klavulansyre og en farmasøytisk akseptabel organisk syre eller et salt-lignende derivat derav, f.eks kalsiumcitrat, er blitt beskrevet i WO 96/07408 (SmithKline Beecham). I slike formuleringer er det postulert at tilstedeværelse av kalsiumcitrat vil hjelpe til med å undertrykke mave-tarm introleransen assosiert med oral dosering av klavulanat-inneholdende produkter.

US-patent nr. 5.051.262 (Elan Corp) beskriver inkorporering av en organisk syre inn i en formulering med modifisert frigjøring for å tilveiebringe et mikromiljø hvor lokal modifisert pH hjelper til med å beskytte det aktive ingredienset fra degradering.

Av viktighet er den økende motstanden mot patogene organismer, så som de som er tilstede i åndrettskanal-infeksjoner, anti-infiserende midler så som amoksycillin/kaliumklavulanat, spesielt medikamentresistent S pneumoniae. Økende resistens overfor penicillin til S pneumoniae (pga modifisert penicillinbindende proteiner) er utviklet rundt om i verden og påvirker det kliniske resultatet (se bl.a Applebaum P C, Ped Inf Dis J, 1996, 15(10), 932-9). Disse penicillin-resistente S pneumoniae (PRSP) er også blitt betegnet "DRSP" idet de ofte utviser redusert mottagelighet ikke bare overfor penicillin, men også overfor et større område av antimikrobielle klasser, inkludert makrolider, azalider, beta-laktamer, sulfonamider og tetracykliner. Amoksycillin (med eller uten klavulanat) har sammen med noen av de nyere kinolonene forblitt blant de mest aktive orale medikamentene overfor de økende resistente isolatene av S pneumoniae, basert på både MIC-nivåer og farma-kokinetikkegenskapene til disse forbindelsene. Resistensrater (og MIC) har fortsatt å øke. Penicillinresistens i S pneumoniae kan bli vurdert ifølge kriteriene utviklet av Natrional Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), som følger: mot-tagelige stammer har MIC på <0,06fag/ml, mellomliggende resistens er definert som MIC i området 0,12 til 1,0fag/ml, mens penicillinresistens er definert som MIC på >2fag/ml. Det er oppdaget at 10% av pneumokokker nå har en amoksycillin MIC på 2 ug/ml.

Det er derfor behov for å tilveiebringe nye formuleringer av amoksycillin/- klavulanat som kombinerer kjent trygghetsprofil og bredt spekter med forbedret aktivitet og for DRSP, inkludert PRSP, med høyere MIC ved empirisk behandling av respiratoriske infeksjoner hvor S pneumoniae, H influenzae og M catarrhalis er sannsynlige patogener.

For (3-laktamer, inkludert amoksycillin, er det kjent at tidspunkt over minimal inhibitorisk konsentrasjon (T>MIC) er det farmakodynamiske parameteret som er mest nærliggende effektivitet. For forskjellige (3-laktamer blir en bakteriologisk helbredelsesrate på 85 til 100% oppnådd når serumkonsentrasjoner overskrider MIC for mer enn omtrent 40% av doseringsintervallet (Craig and Andes, Ped Inf Dis J, 1996, 15, 255-259). For et 12 timer langt doseringsintervall er dette omtrent 4,8 timer.

Et ytterligere parameter som kan være av viktighet er forholdet mellom maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) og MIC-verdien, idet dette kan være relatert til potensiale til å selektere for resistens. Et for lavt forhold kan oppmuntre utvikling av resistente stammer. Det er foretrukket at plasma Cmax-verdien er over MIC-verdien, idet minst to ganger, mer foretrukket minst tre ganger, og mest foretrukket minst fire ganger MIC-verdien.

I en klinisk studie for anvendelse av eksisterende Augmentin 875/125 mg

tablett ble det oppdaget at når den ble dosert i intervaller på 12 timer var tid over MIC omtrent 40% for en MIC på 2^g/ml, men bare omtrent 30% for en MIC på 4 ug/ml. Eksisterende Augmentin 875/125 mg tablett har en Cmax-verdi på 11,6±2,8 ug/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52 edition, 1998, 2802).

Basert på foregående betraktninger er det et fortsatt behov å tilveiebringe nye doseringsregimer for amoksycillin/klavulanat som gir optimaliserte farmakokinetiske profiler for amoksycillin uten å ødelegge biotilgjengeligheten av klavulanat slik at terapien blir maksimalisert, spesielt mot resistente bakterier, mens ytterligere utvikl ing av resistens blir minimalisert. Det er nå blitt oppdaget at dette kan bli oppnådd ved anvendelse av høyere doseringer av amoksycillin enn tidligere betraktet.

I et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk formulering med modifisert frigjøring, kjennetegnet ved at den omfatter amoksycillin og kaliumklavulanat i et forhold fra 14:1 til 20:1 hvor all kaliumklavulanat og en første del av amoksycillin er formulert med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som tillater umiddelbar frigjøring av kaliumklavulanat og den første delen av amoksycillin, for å danne en fase med umiddelbar frigjøring og som videre omfatter en andre del av amoksycillin formulert med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som tillater langsom frigjøring av den andre delen av amoksycillin, for å danne en fase med langsom frigjøring og hvor forholdet mellom amoksycillin i fasene med umiddelbar og langsom frigjøring er fra 3:1 til 1:3.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er forholdet mellom amoksycillin og kaliumklavulanat 14:1 til 16:1 eller 16:1.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er forholdet mellom amoksycillin i fasene med umiddelbar og langsom frigjøring fra 3:1 til 2:3.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse har den farmasøytiske formuleringen en bifasisk profil med hensyn til amoksycillin.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse har den farmasøytiske formulering en AUC verdi som er minst 80% av den til den tilsvarende dosering av amoksycillin tatt som en konvensjonell, tablett med umiddelbar frigjøring over den samme doseringsperioden.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er forholdet mellom amoksycillin i fasene med umiddelbar og langsom frigjøring fra 3:2 til 1:1.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter den farmasøytiske formulering en enhetsdose i området 700 til 1300 mg eller 1400 til 2600 mg amoksycillin og en tilsvarende mengde av kaliumklavulanat.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er enhetsdosen: 1000 eller 875 mg +5% amoksycillin og 62,5 mg +5% kaliumklavulanat; eller 2000 eller 1750 mg +5% amoksycillin og 125 mg +5% kaliumklavulanat; i et nominelt forhold på ca. 16:1 eller 14:1, henholdsvis, i kombinasjon med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler eller bærere.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er den farmasøytiske formulering en tablettformulering.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter den farmasøytiske formulering 1000 mg +5% amoksycillin og 62,5 mg +5% kaliumklavulanat, i et nominelt forhold på 16:1 hvor fasen med umiddelbar frigjøring omfatter 563 mg ±5% amoksycillin og 62,5 mg ±5% av kaliumklavulanat og fasen med langsom frigjøring omfatter 438 mg ±5% av amoksycillin.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse består amoksycillin av fasen med langsom frigjøring i det vesentlige av krystallisert natriumamoksycillin.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er den farmasøytiske formulering en belagt tablett omfattende kaliumklavulanat og amoksycillin i et lag med umiddelbar frigjøring og amoksycillin i et lag med langsom frigjøring.

Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter belagt tablett hvor laget med langsom frigjøring omfatter et frigjøringshemmende tilsetningsmiddel som er valgt fra en pH-sensitiv polymer; en frigjøringshemmende polymer som har en høy grad av svelling i kontakt med vann eller vandig media; et polymermateriale som danner en gel ved kontakt med vann eller vandig media; og et polymermateriale som har både svelle- og geldannende karaktertrekk i kontakt med vann eller vandig media eller en blanding derav.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er den den frigjøringshemmende geldannende polymeren valgt fra metylcellulose, karboksymetylcellulose, lav-molekylær hydroksypropylmetylcellulose, lav-molekylær polyvinylalkoholer, polyoksyetylenglykoler og ikke-kryssbundet polyvinylpyrrolidon eller xantangummi.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er det frigjøringshemmende tilsetningsmidlet xantangummi.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er xantangummien til stede i fra 1 til 25 vekt% av laget.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter laget med langsom frigjøring fra 70 til 80% av amoksycillin, fra 1 til 25% av xantangummi, fra 10 til 20% av fyllmidler/kompresjonshjelpemidler og konvensjonelle mengder av glattemidler.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter den fasen med langsom frigjøring natriumamoksycillin hvor laget med langsom frigjøring omfatter et frigjøringshemmende tilsetningsmiddel som er en farmasøytisk akseptabel organisk syre til stede i et molart forhold på fra 100:1 til 1:10, idet forholdet er mellom amoksycillinsalt og organisk syre.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er den farmasøytiske akseptable organiske syren til stede i et molart forhold på fra 50:1 til 1:5.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er den farmasøytiske akseptable organiske syren til stede i et molart forhold på fra 20:1 til 1:5.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er den farmasøytiske akseptable organiske syren til stede i et molart forhold på fra 20:1 til 1:2.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er den farmasøytiske akseptable syren sitronsyre.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er sitronsyren til stede i et molart forhold på 2:1 til 1:1,2.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter den belagte

tablett en frigjøringshemmende geldannende polymer.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er den frigjøringshemmende geldannende polymeren xantangummi.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er xantangummien til stede i fra 0,5 til 8 vekt% av laget med langsom frigjøring.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter den farmasøytiske belagte tablettformuleringen fra 700 til 1250 mg amoksycillin og en pro rata mengde av kaliumklavulanat, i et nominelt forhold på 16:1 eller 14:1, henholdsvis, i kombinasjon med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler eller bærere.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter den belagte

tablett 1000 mg +5% av amoksycillin og 62,5 mg +5% av kaliumklavulanat og omfatter i laget med langsom frigjøring 438 mg +5% av krystallisert natriumamoksycillin, 78 mg +10% av sitronsyre og eventuelt 2 vekt% av xantangummi.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse blir fasen med umiddelbar frigjøring dannet fra granuler med umiddelbar frigjøring omfattende amoksycillin og kaliumklavulanat eller granuler med umiddelbar frigjøring omfattende amoksycillin og kaliumklavulanat og ytterligerer granuler med umiddelbar frigjøring omfattende amoksycillin og fase med langsom frigjøring blir dannet fra granuler med langsom frigjøring omfattende amoksycillin.

Den farmasøytiske formuleringen med modifisert frigjøring er en enkel dose dosepose, en kapsel, en monolith tablett, en dispergerbar tablett eller en tyggbart

tablett som kan være brusende og/eller dispergerbar.

Den farmasøytiske formulering med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen omfatter 1000 mg ±5% amoksycillin og 62,5 mg ±5% kaliumklavulanat, i et nominelt forhold på 16:1, i kombinasjon med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler eller bærere.

Den farmasøytiske formulering med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen har en in vitro oppløsningsrate hvor 45 til 65% av amoksycillininnholdet blir oppløst innen 30 min.

Den farmasøytiske formulering med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen har en in vitro oppløsningsrate hvor 50 til 75% av amoksycillininnholdet blir oppløst innen 60 min.

Den farmasøytiske formulering med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen har en in vitro oppløsningsrate hvor 55 til 85% av amoksycillininnholdet blir oppløst innen 120 min.

Den farmasøytiske formulering med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen har en in vitro oppløsningsrate hvor 70 til 95% av amoksycillininnholdet blir oppløst innen 180 min.

Den farmasøytiske formulering med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen har en in vitro oppløsningsrate hvor 70 til 100% av amoksycillininnholdet blir oppløst innen 240 min.

Den farmasøytiske formulering omfatter kompakterte granuler med sakte frigjøring omfattende amoksycillin, et fortynningsmiddel/kompresjonshjelpemiddel og en frigjøringshemmende polymer som er xantangummi, eller et oppløselig salt av amoksycillin, et fortynningsmiddel/kompresjonshjelpemiddel og en organisk syre eller en frigjøringshemmende polymer eller en blanding derav.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av amoksycillin og kaliumklavulanat ved fremstilling av et medikament som definert i krav 1 for behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker i doseringsintervaller på ca.12 timer. Anvendelsen er videre kjennetegnet ved at administreringen tilveiebringer en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av amoksycillin på 4^g/ml i minst 4,4 timer og en gjennomsnittlig maksimum plasmakonsentrasjon (Cmaks) av amoksycillin på minst 12^g/ml.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer administreringen en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av amoksycillin på 4fag/ml i minst 4,8 timer og en gjennomsnittlig maksimum plasmakonsentrasjon (Cmaks) av amoksycillin på minst 16fag/ml eller tilveiebringer administreringen en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av amoksycillin på 8fag/ml i minst 4,4 timer.

I anvendelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 39 til 42 er infeksjonen forårsaket av organismene S pneumoniae, omfattende Medikament Resistente og Penicillin Resistente S pneumoniae, H influenzae og/eller M catarrhalis.

Bakterielle infeksjoner anvendelige for foreliggende oppfinnelse innbefatter videre infeksjoner forårsaker av organismene S pneumoniae (inkludert medikamentresistent S pneumoniae (DRSP), bl.a penicillinresistent S pneumoniae (PRSP) og/eller p-laktamaseproduserende respiratoriske patogener, spesielt H influenzae og M catarrhalis, så som respiratoriske kanalinfeksjoner, inkludert offentlig ervervet pneumoni (CAP), akutte eksacerbasjoner av kronisk bronkitt (AECB) og akutt bakteriell sinusitt (ABS), hvor høyere bruddpunkter tilgjengelige ved hjelp av forbedret farmakokinetikkprofil vil være spesielt fordelaktig sammenlignet med eksisterende antibakterielle midler. De fleste respiratoriske infeksjoner i pasienter utenfor sykehus blir forårsaket av enten S pneumoniae og/eller p-laktamaseproduserende bakterier blir behandlet empirisk slik at det er et kontinuerlig behov for en metode for behandling, som foreliggende oppfinnelse, som tilveiebringer et spekter av aktivitet som dekker alle slike patogener. Terapivarigheten vil generelt være mellom 7 og 14 dager, spesielt 7 dager for indikasjoner så som akutt eksacerbasjoner av kronisk bronkitt, men 10 dager for akutt bakteriell sinusitt. Vanligvis blir doseringsregimene konstruert for voksne pasienter istedenfor pediatriske pasienter.

Betegnelsen "amoksycillin" blir anvendt generisk for å referere til amoksycillin eller et alkalisk salt derav, spesielt amoksycillin trihydrat og (krystallisert) natrium amoksycillin, uten distinksjon og dersom ikke annet er indikert.

Dersom ikke annet er indikert refererer vekter av amoksycillin og (kalium) klavulanat ekvivalente vekter av tilsvarende frie syrer. I tillegg er det å bemerke at i praksis vil vekter av amoksycillin og klavulanat som skal bli inkorporert i en formulering bli ytterligere justert i henhold til konvensjonell praksis for å ta hensyn til potensen til amoksycillin og klavulanat.

I en første utførelsesform kan en dosering av amoksycillin på fra 1900 til 2600 mg og en tilsvarende mengde kaliumklavulanat bli levert fra en formulering med øyeblikkelig frigjøring. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig fremgangsmåte for behandling av bakteriell infeksjon i mennesker omfattende administrering av en terapeutisk effektiv mengde amoksycillin og kaliumklavulanat slik at mengden av amoksycillin er i området 1900 til 2600, fortrinnsvis 1950 til 2500 mg, og mengden av kaliumklavulanat er slik at vektforholdet mellom amoksycillin og klavulanat er fra 2:1 til 20:1, fortrinnsvis 7:1 til 20:1, mer foretrukket 14:1 til 20:1, i intervaller på omtrent 121, hvori doseringen blir levert fra en øyeblikkelig formulering.

Som anvendt heri refererer betegnelsen "øyeblikkelig frigjøring" til frigjøring av hovedmengden av inneholdet av aktivt materiale innenfor relativt kort tid, f.eks i løpet av 1 time, fortrinnsvis i løpet av 30 minutter, etter oralt inntak. Eksempler på slike formuleringer med øyeblikkelig frigjøring innbefatter konvensjonelle svelgbare

tabletter, dispergerbare tabletter, tyggbare tabletter, puter og pastiller i enkeltdose.

Representative doseringer innbefatter 2000/125, 2250/125 og 2500/125 mg amoksycillin og kaliumklavulanat. En foretrukket dosering er 2000/125 mg amoksycillin og kaliumklavulanat.

Doseringen i en formulering med øyeblikkelig frigjøring kan bli tilveiebragt som en enkelt tablett, bl.a en dispergerbar tablett, en tyggbar tablett som også kan være brusende og/eller dispergerbar, en kapsel med enkelt dose eller pute med enkelt dose, omfattende bl.a 2000, 2250 eller 2500 mg amoksycillin og 125 mg kaliumklavulanat. Alternativt kan doseringen bli dannet av et antall mindre tabletter eller kapsler, bl.a 2, 3 eller 4, hvor noen kan være like og noen kan omfatte bare amoksycillin og ikke kaliumklavulanat. Representative slike små tabletter innbefatter svelgetabletter, dispergerbare tabletter og tyggbare tabletter som også kan være brusende og/eller dispergerbare. En dosering på 2000 mg amoksycillin og 125 mg kaliumklavulanat kan bl.a følgelig bli tilveiebragt med en kombinasjon av tre tabletter som hver omfatter 500 mg amoksycillin og en tablett omfattende 500 mg amoksycillin og 125 mg kaliumklavulanat. Alternativt kan en slik dosering bli tilveiebragt ved to tabletter som hver omfatter 1000/62,5 mg amoksycillin/kaliumklavulanat. I tillegg kan en dosering på 2250 mg amoksycillin og 125 mg kaliumklavulanat bli gitt som en kombinasjon av fire tabletter omfattende 500 mg amoksycillin og en tablett omfattende 250 mg amoksycillin og 125 mg kaliumklavulanat eller to tabletter omfattende 875 mg amoksycillin og en tablett omfattende 500 mg amoksycillin og 125 mg kaliumklavulanat. Videre kan en dosering av 2500 mg amoksycillin og 125 kaliumklavulanat bli gitt som en kombinasjon av fire tabletter omfattende 500 mg amoksycillin og en tablett omfattende 500 mg amoksycillin og 125 mg kaliumklavulanat. Tabletter omfattende 500 og 875 mg amoksycillin og 250/125, 500/125 og 875/125 mg amoksycillin/kaliumklavulanat er allerede kommersielt tilgjengelig.

Det er å bemerke at tabletter med øyeblikkelig frigjøring omfattende 1000/62,5 mg er nye. I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en farmasøytisk tablettformulering med øyeblikkelig frigjøring omfattende 1000 mg±5% amoksycillin og 62,5 mg±5% kaliumklavulanat, i et nominelt forehold på omtrent 16:1, i kombinasjon med farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere. Tabletter med øyeblikkelig frigjøring omfatter 1000/62,5 mg kan lett bli fremstilt ved å tilpasse blandingene tidligere beskrevet for 875/125 og 1000/125 mg tabletter (se bl.a WO 95/28927 og WO 98/35672, SmithKline Beecham).

Det er også å bemerke at enkelte doseringsputer med øyeblikkelig frigjøring omfattende 2000/125 mg, 2250/125 mg eller 2500/125 mg eller tilsvarende halve mengder derav er nye. I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk formulering med øyeblikkelig frigjøring i form av en enkelt dosepute omfattende 2000, 2250 eller 2500 mg±5% amoksycillin og 125 mg±5% kaliumklavulanat, i et nomimelt forhold på omtrent henholdsvis 16:1, 18:1 eller 20:1, eller tilsvarende halve mengder derav, i kombinasjon med farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere. Slike puter kan lett bli fremstilt ved å tilpasse blandingene på forhånd beskrevet for 875/125 og 1000/125 mg puter (se bl.a WO 92/19277 og WO 98/35672, SmithKline Beecham).

Det er videre å bemerke at tyggbare tabletter med øyeblikkelig frigjøring omfattende 2000, 2250 eller 2500/125 mg er nye. I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse følgelig farmasøytisk formulering med øyeblikkelig frigjøring i form av en tyggbar, eventuelt brusende, tablett, omfattende 2000, 2250 eller 2500 mg amoksycillin og 125 mg±5% kaliumklavulanat, i et nominelt forhold på henholdsvis omtrent 16:1, 18:1 eller 20:1, eller tilsvarende halve mengder derav, i kombinasjon med en tyggbare base og, dersom brusende, et brusepar og andre farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere. Slike tyggbare tabletter kan lett bli fremstilt ved å tilpasse blandingene skrevet tidligere for tyggbare tabletter omfattende amoksycillin og kaliumklavulanat ((se bl.a EP-A-0 396 335, Beecham Group og WO 98/35672, SmithKline Beecham).

I en andre utførelsesformer kan en dosering av amoksycillin med fra 1900 til 2600 mg og en tilsvarende mengde kaliumklavulanat bli levert fra en formulering med modifisert frigjøring. I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse følgelig en fremgangsmåte for behandling av bakterielle infeksjoner i mennesker omfattende administrering dertil en terapeutisk effektiv mengde amoksycillin og kaliumklavulanat slik at mengden av amoksycillin er i området 1900 til 2600 mg, fortrinnsvis 1950 til 2550 mg og kaliumklavulanat er tilstede i en pro rata mengde slik at vektforholdet mellom amoksycillin og kaliumklavulanat er fra 2:1 til 20:1, fortrinnsvis 7:1 til 20:1, mer foretrukket 14:1 til 20:1, i intervaller på omtrent 12 t, hvor doseringen blir levert fra en formulering med modifisert frigjøring.

I en tredje utførelsesform kan en dosering av amoksycillin på fra 1400 til 1900 mg og en tilsvarende mengde klavulanat bli levert fra formuleringen med modifisert frigjøring. Bakterielle infeksjoner kan behandles i mennesker ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde amoksycillin og kaliumklavulanat slik at mengden amoksycillin er i området 1400 til 1900, fortrinnsvis 1500 til 1900 mg, og kaliumklavulanat er tilstede i en pro rata mengde slik at vektforholdet mellom amoksycillin og klavulanat er fra 2:1 til 14:1, fortrinnsvis 7:1 til 14:1, mer foretrukket 12:1 til 14:1, i intervaller på omtrent 12 t, hvor doseringen blir levert fra en formulering med modifisert frigjøring.

Som anvendt heri refererer betegnelsen "modifisert frigjøring" til en frigjøring av medikamentforbindelsen fra en farmasøytisk formulering som har en saktere rate enn den fra en formulering med øyeblikkelig frigjøring så som en konvensjonell svelgetablett eller kapsel og kan innbefatte en fase med øyeblikkelig frigjøring og en fase med sakte frigjøring. Formuleringer med modifisert frigjøring er velkjent innen for fagområdet, se bl.a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nine-teenth Edn, 1995, Mack Publishing Co, Pennsylvania, USA.

Det er foretrukket at formuleringer med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen blir formulert slik at frigjøringen av amoksycillin hovedsakelig blir tilveiebragt gjennom maven og tynntarmen slik at absorpsjonen gjennom spesifikt amoksycillin absorpsjonssetet i tynntarmen blir maksimalisert. Det er foretrukket at frigjørings-profilen til amoksycillin blir dannet av et bidrag fra en komponent med øyeblikkelig frigjøring som deretter blir komplementert og utvidet av en pågående fordeling fra en komponent med sakte frigjøring. Det er foretrukket at kaliumklavulanat blir frigjort vesentlig øyeblikkelig fra formuleringen når maven og blir absorbert derifra, for derved å minimalisere risiko for degradering fra forlenget eksponering til maven. Slike formuleringer blir fortrinnsvis formulert slik at frigjøringen av amoksycillin og kaliumklavulanat oppstår fortrinnsvis i løpet av 3 timer fra inntak av formuleringen.

Vanligvis vil en dosering tilveiebringe 125 mg kaliumklavulanat som er mengden godkjent i eksisterende regimer hvor en mindre mengde amoksycillin blir administrert.

Representative doseringer med modifisert frigjøring innbefatter 1500/125, 1750/125 og 2000/125 mg amoksycillin og kaliumklavulanat. En foretrukket dosering er 2000/125 mg amoksycillin og kaliumklavulanat.

Doseringen i en formulering med modifisert frigjøring kan hensiktsmessig bli gitt som et antall små tabletter eller kapsler, bl.a to, tre eller fire, hvor noen kan være like og noen kan omfatte kun amoksycillin og ikke noe kaliumklavulanat. En dosering på 2000 mg amoksycillin og 125 kaliumklavulanat kan bl.a bli gitt i to tabletter som hver omfatter 1000/62,5 mg amoksycillin/kaliumklavulanat, en tablett omfattende 1000 mg amoksycillin og en tablett omfattende 1000/125 amoksycillin/kaliumklavulanat, to tabletter som hver omfatter 500 mg amoksycillin og en tablett omfattende 1000/125 mg amoksycillin/kaliumklavulanat eller fire tabletter som hver omfatter tablett 500/32,25 mg amoksycillin/kaliumklavulanat. I tillegg kan en dosering på 1750 mg amoksycillin og 125 mg kaliumklavulanat bli gitt i to tabletter som hver omfatter 875/62,5 mg amoksycillin/kaliumklavulanat eller en tablett omfattende 875 mg amoksycillin og en tablett omfattende 875/125 mg amoksycillin/kaliumklavulanat. En foretrukket tablett omfatter 1000/62,5 mg amoksycillin/kaliumklavulanat.

Doseringen i en formulering med modifisert frigjøring kan også bli tilveiebragt som en enkelt tablett. På grunn av at mengdene av medikamentforbindelsen som blir anvendt vil dette fortrinnsvis ikke være en tablett for svelging, bl.a en dispergerbar tablett eller en tablett for tygging som også kan være brusende og/eller dispergerbar eller en dispergerbar tablett. En enkelt enhetsdosering kan også hensiktsmessig bli gitt som en enkelt doseringspute. Det er å bemerke at doseringen også kan bli gitt som et antall mindre ikke-svelgbare tabletter eller puter, bl.a 2 x 1000/62,5 mg eller 4 x 500/32,25 mg amoksycillin/kaliumklavulanat.

Det er foretrukket i formulering med modifisert frigjøring at all kaliumklavulanat blir gitt i en øyeblikkelig frigjøringsfase, mens amoksycillin blir gitt i både en fase med øyeblikkelig frigjøring og en fase med sakte frigjøring.

Den farmasøytiske formuleringen med modifisert frigjøring omfatter amoksycillin og kaliumklavulanat i forholdet fra 2:1 til 20:, fortrinnsvis 7:1 til 20:1, mer foretrukket 12:1 til 20:1, mest foretrukket 14:1 til 16:1 hvor all kaliumklavulanat og en første del amoksycillin blir formulert med farmasøytisk akseptable eksipienter som muliggjør øyeblikkelig frigjøring av kaliumklavulanat og første del av amoksycillin, for å danne en fase med øyeblikkelig frigjøring, og som videre omfatter en andre del av amoksycillin formulert med farmasøytisk akseptable eksipienter som muliggjør sakte frigjøring av den andre delen av amoksycillin, for å danne en fase med sakte frigjøring.

Som anvendt heri refererer betegnelsen "sakte frigjøring" til gradvis, men kontinuerlig eller vedvarende frigjøring over en relativt utvidet periode av det aktive materialinnholdet (i dette tilfellet amoksycillin) etter oralt inntak og som begynner når formuleringen når maven og begynner å disintegrere/oppløses. Frigjøringen vil fortsette over en tidsperiode og kan fortsette helt til og etter formuleringen når tarmen. Dette står i motsetning til betegnelsen "forsinket frigjøring" hvor frigjøringen av det aktive middelet ikke begynner øyeblikkelig når formuleringen når maven, men er forsinket i en tidsperiode, bl.a helt til formuleringen når tarmen når økende pH blir anvendt for å utløse frigjøring av det aktive middelet fra formuleringen.

Det er foretrukket at formuleringen med modifisert frigjøring har en in vitro oppløsningsprofil hvor 45 til 65%, fortrinnsvis 45 til 55% amoksycillininnhold blir løst opp i løpet av 30 min; videre hvor 50 til 70%, fortrinnsvis 55-65% amoksycillininnhold blir oppløst i løpet av 60 min; videre hvor 55 til 85%, fortrinnsvis 60 til 70% amoksycillininnhold blir oppløst i løpet av 120 min; videre hvor 70 til 95%, fortrinnsvis 75 til 85% av amoksycillininnholdet blir oppløst i løpet av 180 min; og videre hvor 70 til 100%, fortrinnvis 75 til 100% amoksycillininnhold blir oppløst i løpet av 240 min. Til sammenligning oppløses en konvensjonell amoksycillintablett med øyeblikkelig frigjøring vesentlig fullstendig i løpet av 30 min. Oppløsningsprofilen kan bli målt i en standard oppløsningsanalyse, bl.a <711> oppløsningstest, apparatur 2, gitt i USP 23, 1995, ved 37,0±0,5°C, ved anvendelse av deionisert vann (900 ml) og en padlehastighet på 75 opm.

Det er foretrukket at formuleringen med modifisert frigjøring har en bifasisk profil in vivo med hensyn til amoksycillin, dvs et innledende utbrudd fra fasen med øyeblikkelig frigjøring for å tilveiebringe en akseptabel Cmax-verdi, supplementert av et ytterligere bidrag fra fasen med sakte frigjøring for å utvide T>MIC parameteren til en akseptabel verdi.

Det er foretrukket at formuleringen av den modifiserte formuleringen tilveiebringer en "areal under kurven" (AUC) verdi som er vesentlig, bl.a minst 80%, fortrinnsvis minst 90%, mer foretrukket omtrent 100% av den til den tilsvarende doseringen av amoksycillin gitt som en konvensjonell (øyeblikkelig frigjøring) formulering, over den samme doseringsperioden, for derved å maksimalisere absorpsjonen av amoksycillinkomponenten fra komponenten med sakte frigjøring.

Farmakokinetisk profil for en dosering ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett bli bestemt ut i fra enkeltdosering biotilgjengelighetsstudie i frivillige mennesker. Plasmakonsentrasjoner av amoksycillin kan deretter lett bli bestemt i blodprøver som blir tatt fra pasienter ifølge prosedyrer som er velkjente og dokumenterte innenfor fagområdet.

Representative formuleringer med modifisert frigjøring innbefatter en tablett, inkludert svelgetabletter, dispergerbare tabletter, tyggbare tabletter som også kan være brusende og/eller dispergerbare og, en kapsel, granuler eller en pute, vanligvis en svelgetablett.

Representative formuleringer med modifisert frigjøring haren øyeblikkelig og en sakte frigjøringsfase som tilveiebringer en enhetsdosering i området 700 til 1300 mg, fortrinnsvis 950 til 1300 mg, amoksycillin, bl.a enhetsdoseringer på 1000, 875 og 750/62,5 mg amoksycillin/klavulanat. Alternativt, og hvor den fysiske størrelsen på doseringsformen ikke er et problem, kan enhetsdoseringen tilveiebringe hele doseringen, bl.a en pute med enkeltdosering, tyggbar tablett eller dispergerbar tablett som kan omfatte 1400 til 2600 mg, fortrinnsvis 1900 til 2600 mg amoksycillin, bl.a enhetsdoseringer på 2000, 1750 og 1500/125 mg amoksycillin/klavulanat. Det er å bemerke at slike 1000, 875 og 750/622,5 mg formuleringer er nye.

Det er foretrukket at forholdet til amoksycillin i øyeblikkelig og sakte frigjørings-faser er fra 3:1 til 1:3, mer foretrukket fra 2:1 til 2:3, ytterligere mer foretrukket 3:2 til 1:1. Representative forhold innbefatter omtrent 2:1, 9:7 eller 1:1. Det er funnet nyttig å anvende et overskudd amoksycillin i fase med øyeblikkelig frigjøring for å forsikre en tilstrekkelig Cmax-verdi.

I formuleringer med modifisert frigjøring kan delen av amoksycillin som blir øyeblikkelig frigjort tilveiebragt som amoksycillin trihydrat eller et alkalisk salt derav, bl.a kalium eller natrium amoksycillin, (krystallisert) natrium amoksycillin eller en blanding derav, fortrinnsvis amoksycillin trihydrat; mens delen av amoksycillin som blir sakte frigjort blir tilveiebragt som amoksycillin trihydrat eller et alkalisk salt derav, bl.a kalium eller (krystallisert) natrium amoksycillin eller en blanding derav, fortrinnsvis (krystallisert) natrium amoksycillin.

Det er foretrukket at formuleringen med modifisert frigjøring er en tablett. I en foretrukken tablett med modifisert frigjøring omfatter 1000 mg amoksycillin og 62,5, mg kaliumklavulanat, fasen med øyeblikkelig frigjøring omfatter omtrent 563 mg±5% amoksycillin trihydrat og omtrent 62,5 mg±5% kaliumklavulanat og fasen med sakte frigjøring omtrent 438 mg±5% amoksycillin, fortrinnsvis som (krystallisert) natrium amoksycillin.

I en representativ tablett med modifisert frigjøring omfatter fasen med

øyeblikkelig frigjøring omtrent 438 mg amoksycillin, fortrinnsvis amoksycillin trihydrat og omtrent 62,5 mg kaliumklavulanat og fasen med sakte frigjøring omtrent 438 mg amoksycillin, fortrinnsvis (krystallisert) natrium amoksycillin, som totalt tilveiebringer en tablett med 875/62,5 mg (14:1).

I en ytterligere representativ tablett omfatter fasen med øyeblikkelig frigjøring omtrent 500 mg amoksycillin og omtrent 62,5 mg kaliumklavulanat og fasen med sakte frigjøring omtrent 250 mg amoksycillin, fortrinnsvis (krystallisert) natrium amoksycillin, som tilveiebringer totalt en tablett med 750/62,5 mg (12:1).

Det er å bemerke at anvendelse av en blanding av amoksycillin trihydrat og natrium amoksycillin er mer generelt anvendbart på andre farmasøytiske formuleringer omfattende amoksycillin og kaliumklavulanat.

Det er foretrukket at natrium amoksycillin er krystallisert natrium amoksycillin. Representative formuleringstyper innbefatter tabletter, inkludert tabletter med øyeblikkelig frigjøring og modifisert frigjøring som beskrevet heri, samt andre faste doseringsformer som kapsler, enkeltdoseringsputer og granuler. Representative tabletter innbefatter de som omfatter 1000, 875, 500 og 250 mg amoksycillin og tilsvarende vekt av kaliumklavulanat. Representative forhold innbefatter 4:1, 7:1, 8:1, 14:1 og 16:1 (amoksycillin:klavulanat). Det er foretrukket i formuleringer med modifisert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse at amoksycillin i fasen med øyeblikkelig frigjøring består vesentlig av amoksycillin trihydrat og amoksycillin i fasen med sakte frigjøring består vesentlig av natrium amoksycillin.

For en tablettformulering kan faser med øyeblikkelig og sakte frigjøring bli gitt i et antall forskjellige formater.

Faser med øyeblikkelig og sakte frigjøring gitt som separate lag av en belagt

tablett.

Den belagte tablettformuleringen omfatter kaliumklavulanat og amoksycillin i en fase med øyeblikkelig frigjøring og amoksycillin i et lag med sakte frigjøring. Laginndelt tablett kan ha to lag, eller to lag pluss en eller flere grenselag, samt et beleggslag. Som anvendt heri refererer betegnelsen "tolags" tablett til en tablett bestående av et lag med øyeblikkelig frigjøring og et lag med sakte frigjøring, eventuelt med et beleggslag.

Et lag med øyeblikkelig frigjøring kan f.eks være er et lag som oppløses øyeblikkelig eller hurtig og som har en sammensetning som ligner den til kjente

tabletter som oppløses øyeblikkelig eller hurtig. For eksempel kan laget omfatte i tillegg til innhold av aktivt materiale eksipienter innbefattende fortynningsmidler så som mikrokrystallinsk cellulose; oppløsningsmidler så som et kryss-bundet polyvinylpyrrolidon (CLPVP) natrium stivelsesglukolat; kompresjonshjelpemidler så som kolloidal silisiumdioksid og mikrokrystallinsk cellulose; og smøremidler så som magnesiumstearat. Et slikt lag med øyeblikkelig frigjøring omfatter rundt 60 til 85%

(alle prosentdeler heri er på vekt%-basis dersom ikke annet er angitt), fortrinnsvis 70 til 85% av innholdet av aktivt materiale, rundt 10 til 30%, fortrinnsvis 10 til 20% av fyllstoff/kompresjonshjelpemidler, og konvensjonelle mengder av oppløsningsmidler og smøremidler, vanligvis omtrent 0,5 til 3% osv.

En alternativ type av lag med øyeblikkelig frigjøring kan være et svelgbart lag som har en blanding som inkorporerer polymere materialer som sveller øyeblikkelig og som er i omfattende kontakt med vann eller vandig medier, for å danne en vann-permeabel, men relativt stor svellet masse. Innhold av aktivt materiale kan bli øyeblikkelig lekket ut av denne massen.

Lag med sakte frigjøring har en sammensetning som omfatter amoksycillin sammen med en frigjøringshemmende eksipient som muliggjør for sakte frigjøring av amoksycillin. Egnede frigjøringshemmende eksipienter innbefatter pH senstive polymerer, bl.a polymerer basert på metakrylsyre kopolymerer så som Eudragit (varemerke) polymerer, f.eks Eudragit L (varemerke) som kan bli anvendt enten alene eller med et plastifiserende middel; frigjøringshemmende polymerer som har en høy grad av svelling i kontakt med vann eller vandig medier så som maveinnhold; polymeriske materialer som danner en gel ved kontakt med vann eller vandige medier; og polymere materialer som har både svellende og geldannende karaktertrekk i kontakt med vann eller vandig medier.

Polymerer med frigjøringshemming som har en høy grad av svelling innbefatter bl.a kryss-bundet natrium karboksymetylcelulose, kryss-bundet hydroksypropylcellulose, høy-molekylvekt hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylamid, kaliummetakrylatdivinylbenzenkopolymer, polymetylmetakrylat, kryss-bundet polyvinylpyrrolidon, høy-molekylvekt polyvinylalkoholer osv.

Frigjøringshemmende geldannende polymerer innbefatter metylcellulose, karboksymetylcellulose, lav-molekylvekt hydroksypropylmetylcellulose, lav-molekylvekt polyvinylalkoholer, polyoksyetylenglykoler, ikke-kryssbundet polyvinylpyrrolidon, xantangummi osv.

Frigjøringshemmende polymerer som samtidig har svellende og geldannende egenskaper innbefatter middels-viskositet hydroksypropylmetylcellulose og middels viskositet polyvinylalkoholer.

En foretrukket frigjørings-hemmende polymer er xantangummi, spesielt en fin-masket kvalitet av xantangummi, fortrinnsvis xantangummi med farmasøytisk kvalitet, 200 mesh, bl.a produktet Xantural 75 (også kjent som Keltrol CR, varemerke, Monsanto, 800 N Lindbergh Blvd, St. Louis, MO 63167, USA). Xantangummi er polysakkarid som ved hydrering danner et viskøst gellag rundt tabletten hvori gjennom det aktive middelet må diffundere. Det er blitt vist at desto mindre partikkelstørrelse, desto saktere erfrigjøringsraten. I tillegg er frigjøringsraten av medikamentforbindelsen avhengig av mengden av xantangummi som blir anvendt og kan bli justert for å gi ønsket profil. Formuleringer med kontrollert frigjøring omfatter fra 7,5 til 25% xantangummi som beskrevet i EP 0 234 670-A (Boots Co plc). Foretrukket utførelsesform er en tablett omfattende ibuprofen som en medikamentforbindelse og 15-20% xantangummi, som blir tatt en gang daglig.

Eksempler på andre polymerer som kan bli anvendt innbefatter Methocel K4M (varemerke), Methocel E5 (varemerke) og Methocel K100M (varemerke). Et eksempel på en egnet polymerblanding er en blanding av Methocel E5 og K4M, f.eks 1:1, w:w.

Andre kjente frigjøringshemmende polymerer som kan bli inkorporert innbefatter hydrokolloider, så som naturlige eller syntetiske gummier, cellulosederivater eller andre enn de som angitt ovenfor, karbohydrat-baserte forbindelser så som akasi, gummi tragakant, lokust bønnegummi, guargummi, agar, pektin, karagenin, oppløselige og uoppløselige alginater, karboksypolymetylen, kasein, zein og lignende, og proteinholdige forbindelser så som gelatin.

Et slikt sakte-frigjørende lag kan inneholde polymerer som øyeblikkelig sveller

i kontakt med vann eller vandig medium slik at de danner en relativt stor svellet masse som ikke øyeblikkelig blir avgitt fra maven inni tarmen.

Laget med sakte frigjøring kan også innbefatte fortynningsmidler som laktose; kompresjonshjelpemidler så som mikrokrystallincellulose; og smøremidler så som magnesiumstearat. Laget med sakte frigjøring kan videre omfatte oppløsnings-midler, så som kryss-bundet polyvinylpyrrolidon (CLPVP) og natrium stivelse glykolat; bindemidler så som povidon (polyvinylpyrrolidon), desikanter, så som silisiumdioksid; og oppløselige eksipienter så som mannitol eller andre oppløselige sukkere. Vanligvis omfatter laget med sakte frigjøring fra omtrent 60 til 80 vekt% amoksycillin; fra 10 til 20 vekt% fortynningsmiddel/kompresjonshjelpemiddel og fra 1 til 2,5 vekt% smøremiddel.

Når xantangummi blir anvendt som frigjøringshemmende polymer inneholder laget fra 60 til 80% amoksycillin, fra 1 til 25%, fortrinnsvis 2 til 15%, mer foretrukket 4 til 15% xantangummi, fra 10 til 30%, fortrinnsvis 10 til 20% fyllstoff/kompresjonshjelpemidler og konvensjonelle mengder smøremidler, idet alle %-angivelsene er i vekt av laget. I en foretrukket utførelsesform omfatter laget med sakte frigjøring fra 70 til 80% amoksycillin, fra 4 til 10% xantangummi, fra 10 til 20% mikrokrystallinsk cellulose og fra 1 til 2,5% magnesiumstearat, idet alle %-angivelsene er i vekt av laget.

Når frigjøringshemmende polymerer andre enn xantangummi blir anvendt kan laget med sakte frigjøring inneholde omtrent 30 til 70%, fortrinnsvis fra 40 til 60% amoksycillin, fra 15 til 45% av frigjøringshemmende polymer, fra 0 til 30% fyllstoff/- kompresjonshjelpemidler, konvensjonelle mengder smøremidler og fra 5 til 20% opp-løselig eksipienter, idet alle angitte prosenter er i vekt av laget.

Det er overraskende blitt oppdaget at når amoksycillin i lag med sakte fri-gjøring er i form av et oppløselig salt derav, så som natriumamoksycillin, kan fri-gjøringen derav bli hemmet ved innbefatning av en organisk syre. I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende forbindelse følgelig anvendelse av en farmasøytisk akseptabel organisk syre så som en frigjøringshemmende eksipient i en formulering omfattende et farmasøytisk akseptabelt salt av amoksycillin, bl.a natrium eller kalium amoksycillin, fortrinnsvis natrium amoksycillin.

Anvendelse av en organisk syre så som en frigjøringshemmende eksipient er mer generelt anvendbart utover de bestemte formuleringene beskrevet ovenfor.

Det er antatt at den intime kontakten mellom den organiske syren og saltet av amoksycillin i den farmasøytiske formuleringen, bl.a som en konsekvens av kompakt granuldannelse eller direkte kompresjon i en tablett forårsaker en viss form for inter-aksjon som modifiserer frigjøringen av amoksycillinkomponenten fra formuleringen.

Oppløselige farmasøytisk akseptable salter av amoksycillin innbefatter alkali-metallsalter så som natrium og kalium; jordalkaliske metallsalter så som magnesium og kalsium, og syresalter så som amoksycillin hydroklorid. Det er foretrukket at saltet er natrium amoksycillin, mer foretrukket krystallinsk natrium amoksycillin.

Som anvendt heri refererer betegnelsen "farmasøytisk akseptabel organisk syre" til organiske syrer som i seg selv er uten farmasøytisk effekt, har akseptable organoleptiske egenskaper, har akseptabel tetthet, har ikke en ekstrem pH og er fortrinnsvis fast stoff. Eksempler derav innbefatter mono-karboksylsyrer og poly-karboksylsyrer med fra 2 til 25, fortrinnsvis fra 2 til 10, karbonatomer; monocykliske og polycykliske arylsyrer så som benzosyre; samt monohydrogen, dihydrogen osv, metallsalter av flere-verdige syrer. En enkelt farmasøytisk akseptabel organisk syre kan bli anvendt, eller to eller flere av slike kan bli anvendt i kombinasjon. Det er foretrukket at den organiske syren er en C(2-io)alkyl- eller alkenyl-karboksylsyre som har fra en, to eller tre karboksylsyregrupper, og eventuelt med en eller flere hydroksysubstituenter eller en ytterligere CO-gruppe i karbonkjeden, bl.a malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, adipinsyre, melkesyre, levulinsyre, sorbinsyre eller en fruktsyre så som vinsyre, eplesyre, askorbinsyre eller sitronsyre, eller et surt salt derav, mer foretrukket sitronsyre, spesielt vannfri sitronsyre.

Den organiske syren kan bli anvendt alene eller i kombinasjon med en fri-gjøringshemmende polymer som beskrevet ovenfor. En foretrukket kombinasjon omfatter sitronsyre og en frigjøringshemmende geldannende polymer, spesielt xantangummi. I nærvær av den organiske syren, bl.a sitronsyre, kan xantangummi bli anvendt i lavere nivå enn når innbefattet alene, bl.a fra 0,5 til 8%, fortrinnsvis 1 til 5%, vanligvis omtrent 2%, i vekt av laget med sakte frigjøring.

Når en organisk syre blir anvendt som en frigjøringshemmende eksipient inneholder laget med sakte frigjøring fra 60 til 80% av et oppløselig salt av amoksycillin, fra 10 til 30%, fortrinnsvis 10 til 20% fyllstoffer/kompresjonshjelpemidler, og konvensjonelle mengder smøremidler, idet alle prosent i vekt av laget. I en foretrukket utførelsesform omfatter laget med sakte frigjøring fra 60 til 70% av et oppløselig salt av amoksycillin, fra 10 til 20% mikrokrystallinsk cellulose, og fra 1 til 2,5% magnesiumstearat, idet alle % er i vekt av laget.

I et representativt eksempel omfatter en belagt tablett i laget med sakte fri-gjøring krystallinsk natrium amoksycillin og sitronsyre, i et molart forhold på omtrent 50:1 til 1:2, fortrinnsvis 20:1 til 1:2, mer foretrukket 2:1 til 1:1,2, ytterligere mer foretrukket omtrent 1:1. I en foretrukket utførelsesform omfatter laget med sakte fri-gjøring omtrent 438 mg ±5% krystallisert natrium amoksycillin, omtrent 78 mg ±10% sitronsyre og omtrent 2 vekt% xantagummi.

I en foretrukket belagt tablett omfattende 1000 mg amoksycillin og 62,5 mg kaliumklavulanat omfatter laget med øyeblikkelig frigjøring omtrent 563 mg±5% amoksycillin, fortrinnsvis amoksycillin trihydrat og omtrent 62,5 mg±5% kalium klavulanat og laget med sakte frigjøring omtrent 438 mg±5% amoksycillin, fortrinnsvis krystallisert natrium amoksycillin, omtrent 78 mg ±10% sitronsyre og omtrent 2 vekt% xantangummi.

Tablettformuleringen kan også innbefatte en eller flere barrierelag som kan være beliggende mellom de respektive første og andre lagene, og/eller på en eller flere av de ytre overflatene av første og andre lag, f.eks endesidene av lagene til en vesentlig sylindrisk tablett. Slike barrierelag kan f.eks bestå av polymerer som er enten vesentlige eller fullstendig impermeable forvann eller vandig medium, og er sakte erroderbar i vann eller vandig medium eller biologiske væsker og/eller som sveller i kontakt med vann eller vandig medium. Barrierelaget bør fortrinnsvis være slik at det inneholder disse karaktertrekkene helt til fullstendig eller vesentlig fullstendig overføring av det aktive materialeinnholdet til omgivende medium.

Egnede polymerer for barrierelag innbefatter akrylater, metakrylater, kopolymerer av akrylsyre, cellulose og derivater derav så som etylcelluloser, cellulose acetatpropionat, polyetylener og polyvinylalkoholer osv. Barrierelag omfattende polymerer vil svelle i kontakt med vann eller vandig medium kan svelle i en slik grad at det svellede laget danner en relativt stor svellet masse og størrelsen derav forsinker dets øyeblikkelige frigjøring fra maven til tarmen. Barrierelaget kan i seg selv inneholde aktivt materialeinnhold, f.eks kan barrierelaget være et lag med sakte eller forsinket frigjøring. Barrierelagene kan vanligvis ha en individuell tykkelse på 2 mm til 10 mikro m.

Egnede polymerer for barrierelag kan være relativt impermeable for vann innebefattende Methocel (varemerke) serier av polymerer nevnt ovenfor, f.eks Methocel K100M, Methocel K15M, Methocel E5 og Methocel E50, ved anvendelse av enkelt eller kombinert, eller eventuelt kombinert med en Ethocel (varemerke) polymer. Slike polymerer kan fortrinnsvis bli anvendt i kombinasjon med et plastifiseringsmiddel så som hydrogenert lakserolje. Barrierelaget kan også innbefatte konvensjonelle bindemidler, fyllstoffer, smøremidler og kompresjonssyrer osv så som Polyvidon K30 (varemerke), magnesiumstearat og silisiumdioksid, f.eks Syloid 244 (varemerke).

Tablettformuleringen kan være fullstendig eller delvis dekket av et beleggslag som kan være et beskyttende lag for å forhindre fuktighet eller skade på tabletten. Beleggslaget kan i seg selv være aktivt materialinnhold og kan f.eks være et lag med øyeblikkelig frigjøring som øyeblikkelig oppløses i kontakt med vann eller vandig medium for å frigjøre det aktive materialinnholdet, f.eks amoksycillin eller kaliumklavulanat. Foretrukne beleggslag omfatter hydroksypropylmetylcellulose og polyetylenglykol, med titandioksid som et opasitetsmiddel, bl.a som beskrevet i WO 95/28927 (SmithKline Beecham).

I tillegg til aktivt materialinnhold osv kan tabletten også innbefatte et pH-modifiserende middel, så som en pH-buffer, som kan inneholde i enten øyeblikkelig-eller sakte-frigjørende lag, eller i et belegg rundt hele eller deler av tabletten. En egnet buffer er kalsium hydrogenfosfonat.

I en tablett uten et barrierelag omfatter laget med øyeblikkelig frigjøring fra 50 til 60% og laget med sakte frigjøring omfatter fra 40 til 50% av hele totalvekten. Når et barrierelag er tilstede omfatter laget med øyeblikkelig frigjøring vanligvis fra 40 til 50%, laget med sakte frigjøring omfatter fra 35 til 45% og barrierelaget omfatter fra 5 til 20% av den totale tablettvekten.

Det er oppdaget at en tilfredsstillende farmakokinetisk profil kan bli oppnådd fra en tolags tablett ifølge oppfinnelsen uten behovet for å innbefatte et barrierelag. Følgelig er en tolags tablett foretrukket. Dette reduserer også kompleksiteten ved fremstillingsprosessen.

Det er å bemerke at 1000, 875 og 750/62,5 mg belagte tabletter med et øyeblikkelig frigjøringslag og et lag med sakte frigjøring er nye. Egnede

tablettformuleringer kan bli dannet ifølge kjente kompresjons tablettdannede teknikker, f.eks ved anvendelse av en kjent flere-lags tablettpresse. Det er foretukket at det i et preliminært trinn anvendes knusing eller rullesammenpresning for å danne granulater. Smøremidler og kompresjonshjelpemidler (om anvendt) blir deretter tilsatt for å danne en kompresjonsblanding for påfølgende sammenpressing.

Foretrukne tolags tabletter kan bli dannet ifølge en fremgangsmåte som omfatter, som en tidlig fase, dannelsen av komprimerte granuler med sakte frigjøring omfattende trinnene av å male natrium amoksycillin, en del av fortynningsmiddel/kompresjonshjelpemiddel så som mikrokrystallinsk cellulose (vanligvis 30%), en del av smøremiddelet (vanligvis omtrent 70%) og en farmasøytisk akseptabel organisk syre som en fruktsyre, bl.a sitronsyre, og deretter blanding med en frigjøringshemmende polymer så som xantangummi, om nødvendig, og et kompresjonshjelpemiddel så som kolloidal silisiumdioksid, komprimering av blandingen, bl.a i en rullekomprimerings innretning eller ved hugging, og deretter maling, for å danne granuler med sakte frigjøring. Det er foretrukket at slike granuler har en størrelse i området i 100 til 1000 \ im. Inkorporering av xantangummi ser ut til å ha en uventet fordel på bearbeidingsevnen.

Slike komprimerte granuler med sakte frigjøring kan deretter bli blandet med andre ingredienser så som gjenværende magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose for å danne kompresjonsblanding med sakte frigjøring.

I tillegg blir amoksycillin trihydrat, kaliumklavulanat (fortrinnsvis som en 1:1 blanding med mikrokrystallinsk cellulose), mikrokrystallinsk cellulose (en del av det som totalt blir anvendt), malt og blandet med et smøremiddel så som magnesiumstearat (fortrinnsvis omtrent 50% totalt) og deretter komprimert, bl.a i en rulle komprimeringsinnretning eller ved hugging, og malt for å danne komprimerte granuler med øyeblikkelig frigjøring. Disse komprimerte granulene med øyeblikkelig frigjøring kan deretter bli blandet med andre eksipienter så som gjenværende magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose (omtrent 13%), et komprimerings-hjelpemiddel så som kolloidal silika og et oppløsningsmiddel så som natrium stivelses glykolat, for å danne en kompresjonsblanding med øyeblikkelig frigjøring.

Kompresjonsblandinger med øyeblikkelig frigjøring og sakte frigjøring kan deretter bli komprimert som separate lag på en tolags tablettpresse for å danne tolags tabletter.

Alternativt kan en tørr densifikasjonsprosess bli anvendt, f.eks brikett-dannelse. Vanligvis blir innhold av aktivt materiale, pH-modifiserende midler, buffere, fyllstoffer og/eller fortynningsmidler, frigjøringshemmende midler, opp-løsningsmidler og bindemidler, når anvendt blandet og deretter blir smøremidler og kompresjonshjelpemidler tilsatt. Den fullførte blandingen kan deretter bli komprimert under høyt trykk i tablettpressen. En våt granuleringsprosess kan også bli anvendt, bl.a med isopropanol som løsningsmiddel og Polyvidon K-30 (varemerke) som våt-granuleringshjelpemiddel.

Et barrierelag kan hvis det er tilstede vanligvis bli dannet ifølge en våt granuleringsteknikk, eller ved tørr granuleringsteknikker som rullekomprimering. Vanligvis blir barrierematerialet, f.eks Methocel (varemerke) suspendert i et løsnings-middel så som etanol inneholdende en granuleringssyre så som Ethocel eller Polyvidon K-30 (varemerke), etterfulgt av blanding, sikting og granulering. Vanligvis kan et første lag bli dannet og deretter kan et barrierelag bli deponert derpå, f.eks ved kompresjon, spraying eller nedsenkningsteknikker, og deretter kan det andre laget bli dannet slik at barrierelaget ligger i mellom første og andre lag. I tillegg, eller alternativt, kan første og andre lag bli dannet og et barrierelag kan deretter bli dannet, bl.a ved kompresjon, spraying eller nedsenking, på en eller flere av ende-overflatene til tabletten.

En fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk natrium amoksycillin er beskrevet i EP-A-0 131 147 (Beecham Group plc).

Kalium klavulanat er kjent å være ekstremt vannsensitivt. Tablettformuleringer som inneholder kaliumklavulanat bør derfor bli dannet i tørre betingelser, fortrinnsvis ved 30° relativ fuktighet eller mindre, og ingrediensene til formuleringen kan deretter bli på forhånd tørket hvor det er behov for det. Tablettformuleringer ifølge oppfinnelsen bør bli lagret i beholdere som er forseglet mot innførsel av atmosfærisk fuktighet. Tablettkjernene kan deretter bli belagt med et beleggslag som kan bli tilført fra et vandig eller organisk løsningsmiddelsystem, fortrinnsvis et vandig løsningsmiddel-system, for å tilveiebringe filmbelagte tabletter. Tablettformuleringer kan fremstilles som beskrevet ovenfor omfattende trinnene av å danne nevnte første og andre lag, og et hvilket som helst barrierelag og beleggslag(ene) kan være tilstede.

I tillegg til den belagte tablettmetoden beskrevet ovenfor kan andre typer av

tabletter bli anvendt for å tilveiebringe en fase med øyeblikkelig frigjøring og en fase med sakte frigjøring ved anvendelse av eksipientene beskrevet ovenfor, men tilveie-bringing av fasene i forskjellige formater. Fasen med sakte frigjøring kan følgelig danne kjernen av en tablett som deretter blir omgitt av et ytre belegg som danner fasen med øyeblikkelig frigjøring, eventuelt med et mellomliggende beleggslag rundt kjernen og/eller et endelig beleggslag rundt det ytre belegget (se WO 95/28148, SmithKline Beecham). Fasen med sakte frigjøring kan også bli gitt som granuler som blir dispergert i en blanding av amoksycillin og kaliumklavulanat og matriksen danner fasen med øyeblikkelig frigjøring (se WO 96/04908, SmithKline Beecham).

I en ytterligere variant kan en monolitt modifisert frigjøringstablett bli fremstilt fra komprimerte granuler med sakte frigjøring omfattende amoksycillin, et for-tynningsmiddel/kompresjonshjelpemiddel så som mikrokrystallinsk cellulose og en farmasøytisk akseptabel organisk syre så som en fruktsyre, bl.a sitronsyre (dersom amoksycillin er tilstede som et oppløselig salt derav), eller en frigjøringshemmende polymer så som xantangummi eller en blanding derav, fortrinnsvis en frigjørings-hemmende polymer (som beskrevet ovenfor); og komprimerte granuler med øyeblikkelig frigjøring omfattende amoksycillin og kaliumklavulanat (som beskrevet ovenfor) eller komprimerte granuler med øyeblikkelig frigjøring omfattende amoksycillin og kalium klavulanat, bl.a i et 2:1 forhold, og ytterligere komprimerte granuler med øyeblikkelig frigjøring omfattende amoksycillin (som beskrevet i WO 98/35672, SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques), idet granulene blir kombinert med ekstragranulære eksipienter for å danne tabletter. Slike granuler kan også bli bearbeidet til andre farmasøytiske formuleringer, bl.a enkeltdoseringspute, kapsler eller tyggbare tabletter omfattende en enhetsdosering som beskrevet ovenfor.

Tyggbare tabletter omfatter vanligvis en tyggbar base dannet fra bl.a mannitol, sorbitol, dekstrose, fruktose eller laktose alene eller i kombinasjon. En tyggbar

tablett kan også omfatte ytterligere eksipienter, bl.a oppløsningsmidler, smøremidler, søtningsmidler, farvestoffer og smaksstoffer. Slike ytterligere eksipienter vil sammen fortrinnsvis omfatte fra 3 til 10%, fortrinnsvis 4 til 8%, mer foretrukket 4 til 7 vekt% av

tabletten. Oppløsningsmidlene kan være tilstede i fra 1 til 4%, fortrinnsvis fra 1 til 3%, mer foretrukket fra 1 til 2 vekt% av tabletten. Representative oppløsningsmidler innbefatter krospovidon, natrium stivelse glykolat, stivelser så som maisstivelse og risstivelse, kroskarmellose natrium og celluloseprodukter så som mikrokrystallinsk cellulose, mikrofin cellulose, lav substituert hydroksypropylcellulose, enten anvendt enkeltvis eller blandet sammen. Det er foretrukket at oppløsningsmiddelet er krospovidon. Smøremidler kan være tilstede i fra 0,25 til 2,0%, fortrinnsvis fra 0,5 til 1,2 vekt% av tabletten. Foretrukne smøremidler innbefatter magnesiumstearat. Det er foretrukket at søtningsmiddelet er et kunstig søtningsmiddel så som natriumsakkarin eller aspartam, fortrinnsvis aspartam, som kan være tilstede i fra 0,5 til 1,5 vekt% av tabletten. Det er foretrukket at en tablett ifølge oppfinnelsen er vesentlig fri for sukker (sukrose). Foretrukne smaksmidler innbefatter fruktsmaker som kan være naturlig eller syntetiske, bl.a peppermynte, bringebær og banan, eller en blanding derav.

Enkeltdose puter omfatter, i tillegg til medikamentforbindelsen, eksipienter som vanligvis er innbefattet i en puteformulering, så som søtningsmidler, bl.a aspartam, smaksmidler, bl.a fruktsmaker eventuelt et suspenderingsmiddel så som xantangummi samt silikagel for å virke som en desikant.

Kapsler omfatter, i tillegg til medikamentforbindelsen, eksipienter som vanligvis er innbefattet i en kapsel, bl.a stivelse, laktose, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat. Det er å bemerke at pga den hygroskopiske naturen til klavulanat vil anvendelse av materialer så som gelatin for dannelse av kapsler unngås. Det er foretrukket at kapslene blir fremstilt fra materialer så som HPMC eller en gelatin/PEG kombinasjon.

I en ytterligere utførelsesform kan fasen med sakte frigjøring være tilveiebragt som en separat komponent, bl.a som en separat tablett, slik at enhetsdoseringen blir gitt som en kombinasjon av en konvensjonell komponent hvor amoksycillin og kaliumklavulanat blir frigjort øyeblikkelig, eventuelt med en konvensjonell amoksycillin formulering så som en tablett og en ytterligere formulering, bl.a en tablett omfattende amoksycillin (uten kaliumklavulanat) hvori amoksycillin blir sakte frigjort. Vekten til kaliumklavulanat og de kombinerte vektene til amoksycillin i konvensjonelle og sakte frigjørende formuleringer vil tilveiebringe den totale enhets doseringen. En dosering på 2000/125 mg kan bli gitt ved en kombinasjon av en eksisterende 500/125 mg amoksycillin/kaliumklavulanattablett og en 500 mg amoksycillintablett i kombinasjon med en tablett med sakte frigjøring omfattende 1000 mg amoksycillin. Videre kan en dosering på 1750/125 mg bli gitt ved en eksisterende 875/125 mg tablett (som beskrevet i WO 95/28927, SmithKline Beecham) i kombinasjon med en tablett med sakte frigjøring omfattende 875 mg amoksycillin. I tillegg kan en dosering på 1500/125 mg bli gitt fra en eksisterende 500/125 mg tablett og en eksisterende 500 mg tablett av amoksycillin i kombinasjon med sakte frigjørende tablett omfattende 500 mg amoksycillin.

Slike formuleringer kan omfatte fra 100 til 1250 mg amoksycillin som kan være amoksycillin trihydrat eller (krystallisert) natrium amoksycillin eller en blanding derav, bl.a 500, 875 eller 1000 mg amoksycillin. Egnede eksipienter for sakte frigjøring er de som er beskrevet ovenfor for sakte frigjørende lag. Formuleringen kan omfatte fra 1 til 25%, fortrinnsvis fra 2 til 15%, mer foretrukket 4 til 10% xantangummi, eller fra 10 til 25, fortrinnsvis 15 til 20% av en hydropropylmetylcellulose, bl.a Methocel K100LV eller Methocel K4M. Alternativt kan slike formuleringer omfatte sitronsyre, eventuelt med xantangummi, som beskrevet ovenfor.

Det er foretrukket at en doseringsform ifølge oppfinnelsen blir pakket i beholdere som inhiberer tilførsel av atmosfærisk fuktighet, bl.a blærepakker, tett lukkede flasker eller desikerte lommepakninger osv som er vanlig innenfor dette området. Det er foretrukket at flasken også innbefatter et desikeringsmatierale for å konservere klavulanat. Foretrukne flasker innbefatter HDPE-flasker. Foretrukne blærepakker innbefatter kald-formede blærepakker hvor hver blære kan inneholde en tablett, eller to tabletter, hvor enhetsdoseringen er to tabletter, bl.a 2 x 1000/62,5 mg tabletter, for å forbedre egnetheten til pasienten.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i lys av et eksempel kun med referanse til vedlagte tegninger hvor: Fig. 1 viser strukturen til forskjellige typer belagte tabletter ifølge oppfinnelsen, spesielt strukturen til vesentlig sylindriske komprimerte tabletter er vist i langsgående snitt. I fig. 1A omfatter tabletten et første lag (1) og et andre lag (2), uten barrierelag eller belegningslag. I fig. 1B omfatter tabletten et første lag (1), et andre lag (2) og et barrierelag (3) plassert imellom første og andre lag (1) og (2). I fig. 1C omfatter tabletten et første lag (1), et andre lag (2) og et barrierelag (3) beliggende på endeoverflaten til det andre laget (2). I fig. 1D omfatter tabletten et første lag (1), et andre lag (2), et barrierelag (3) lagt imellom første og andre lag (1) og (2) og et belegningslag (4) som delvis dekker tabletten. Den stiplede linjen viser muligheten av at beleggslaget (4A) dekker hele tabletten. I fig. 1E omfatter tabletten et første lag (1) et andre lag (2) og et tredje lag (3) midt imellom første og andre lag (1) og (2). Alle tre lagene (1), (2) og (3) innbefatter aktivt innhold av materialet.

Eksempel 1 - 1000/62,5 mg tablett med modifisert frigjøring

Eksempel 2 - 1000/62,5 mg tablett med modifisert frigjøring

Laget med øyeblikkelig frigjøring og filmbelegg er som for tabletten i eksempel 1

Fremstilling av tabletter med modifisert frigjøring

Tabletter med modifisert frigjøring ble fremstilt fra blandinger av øyeblikkelig og sakte frigjøring i en batchprosess i en henholdsvis 900 til 700 kg skala. For blandingen med øyeblikkelig frigjøring ble beholderene tilført tørket mikrokrystallinsk cellulose (1), amoksycillin trihydrat (2) og (5) (i 1:1 forhold), en kaliumklavulanat/- tørket mikrokrystallinsk celluloseblanding (1:1) og magnesiumstearat (omtrent 50% av det totale) (4). Innholdet i beholderen (1) og (2) ble sendt gjennom en sikt, malt i en "Fitz-mølle" drevet ved 1500 opm og blandet med innholdene i beholder (3). Innholdet av beholder (4) ble deretter siktet og malt og blandet med den opprinnelige blandingen og deretter blandet med innholdet av beholder (5) som var blitt sendt gjennom et preliminært sikte- og maletrinn. Denne blandingen ble deretter utsatt for rullekomprimering ved anvendelse av en Chilsonator drevet ved et trykk på 1000 psi±200 psi og produktet ble malt og siktet gjennom en vibrerende sikt med 14 og 80 mesh, for å tilveiebringe granuler med øyeblikkelig frigjøring. Gjenværende eksipienter (kolloidal silisiumdioksid, magnesiumstearat, tørket mikrokrystallinsk cellulose og tørket natrium stivelse glykolat) ble deretter siktet og malt og kombinert med en porsjon granuler med øyeblikkelig frigjøring i en blander, blandet og deretter kombinert med gjenværende granuler og blandet, for å danne IR-blandingen.

For blandingen ble sakte frigjøring, ble beholderene tilført tørket mikrokrystallinsk cellulose (omtrent 70%) og vannfri sitronsyre (1), natrium amoksycillin (2) og (4) (i et 1:1 forhold), og magnesiumstearat (omtrent 70%), kolloidal silisiumdioksid og xantangummi (3). Innholdet av beholderene (1) og (2) ble siktet og malt i en Fitz-mølle og deretter blandet med innholdet av beholder (3), blandet og deretter ble innholdet av beholder (4) som var blitt malt og siktet i et preliminært trinn. Denne blandingen ble utsatt for rullekomprimering på en chilsonator, drevet et trykk på 600 psi±100 psi, malt og siktet, for å tilveiebringe granuler med sakte frigjøring. Gjenværende eksipienter (magnesiumstearat, tørket mikrokrystallinsk cellulose) ble screenet og kombinert med en porsjon av granuler med sakte frigjøring, blandet og deretter ble gjenværende granuler med sakte frigjøring tilsatt og blandet, for å tilveiebringe SR-blandingen.

IR- og SR-blandingene ble deretter komprimert som separate lag i en tolags

tablettpresse utstyrt med stempler som måler 0,013 cm ganger 2,22 cm og som har en modifisert kapselform. For det første (øyeblikkelig frigjøring) laget var det ingen

pre-kompresjon, og hovedkompresjonen var mindre enn 10 KN. For det andre laget var det en pre-kompresjon på mindre enn 20 KN og en hovedkompresjon på mindre en 60 KN. Tabletter produsert på denne måten hadde en total vekt på 1600 mg±48 mg, en hardhet i området 8 til 18 SCU og en sprøhet på mindre enn 0,5%. Til slutt ble tablettkjernene belagt med et vandig filmlag i en 152 cm beleggspanne drevet i en 300 kg sub-batch. Pannen var utstyrt med 4 spraypistoler og rotert ved 3 til 5

opm. Innførselsluften ble avfuktet med en temperatur i området 56 til 60°C, mens den utgående luftfuktigheten var i området 4 til 12% og temperaturen var i området i 43 til 50°C. Sprayhastigheten var 80 til 120 ml/min/spraypistol.

Eksempel 3 - tablett med sakte frigjøring (875 mg)

(a) Natrium amoksycillintablett

(b) Natrium amoksycillintablett med sitronsyre (c) Amoksycillin trihydrattablett

Eksempel 4 - 875/62,5 mg tablett med modifisert frigjøring

Lag med sakte frigjøring

Dette kan bli dannet ved anvendelse av halvparten av mengdene angitt ovenfor for et lag med sakte frigjøring omfattende omtrent 438 mg amoksycillin.

Lag med øyeblikkelig frigjøring - 1

Lag med øyeblikkelig frigjøring omfatter nominelt 438/62,5 mg amoksycillin/- klavulanat.

Lag med øyeblikkelig frigjøring - 2

Barrierelag

Barrierelagene og fremgangsmåte for deres fremstilling er beskrevet i WO 95/20946 (SmithKline Beecham).

Fremstilling av tabletter

Aktive ingredienser, fyllstoffer og fortynningsmidler (mikrokrystallinsk cellulose), frigjørings kontrolleringsmidler (om nødvendig), oppløsningsmidler (krospovidon, natrium stivelse glykolat) osv blir blandet. Smøremidler (talk, Mg-stearat) og kolloidal silisiumdioksid (Syloid 244) blir tilsatt og blandingen blir fortsatt i ett ytterligere minutt. Den fullstendige blandingen blir hakket på en tablettpresse eller rullekomprimert (brikett-trinn), etterfulgt av størrelsesreduksjon (Apex, Fitzmill, Frewitt) og sendt gjennom en svingende sikt eller partikkelstørrelses klassifiserings-innretning (Kason, Sweco). Dersom strømningsegenskapene er utilfredsstillende blir brikkett-trinnet gjentatt. Separate komprimerte blandinger blir dannet for lag med øyeblikkelig og sakte frigjøring, og barrierelaget, hvis det er tilstede.

I noen tilfeller, hvor bulktettheten er lav, kan det være nødvendig med et for-tetningstrinn (pre-tablettdannelse og sikting som i brikettmetoden) være nødvendig for å oppnå den nominelle vekten til et bestemt lag.

Blandingene blir deretter komprimert som separate lag på en lagtablettpresse for å danne tolags tabletter. Tablettene kan deretter blir belagt med et hvitt opak-belegg, bl.a produktet Opadry, Opaspray (Colorcon).

Eksempel 5 - Oppløsningstestmetoder

Frigjøring av amoksycillin og klavulanat fra tabletter inn i statisk medium blir målt ved anvendelse av <711> oppløsningstest, apparatur 2, gitt i USP 23, 1995.

Testspesifikasjoner

Fremgangsmåte

Alikvoter av medium ble fjernet for analyse etter 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 og 480 min, hver alikvot blir erstattet samtidig med et likt volum medium for å opprettholde konstant volum. Mengde medikamentforbindelse ble bestemt ved UV-spektrometri, ved 272 nM. Resulterende oppløsningsprofil for

tablettene ifølge eksempel 1 og 2 er vist i fig. 2.

in vivo farmakokinetisk vurdering av formuleringer

Biotilgjengeligheten til doseringene ifølge foreliggende oppfinnelse ble vurdert i to studier av frivillige, studie A og studie B. Disse var åpne, tilfeldige, over-krysningsstudier i friske frivillige. Hver dosering ble administrert ved hjelp av omtrent 200 ml vann ved begynnelsen av en lett frokost og over natt faste. Blodprøver ble samlet i rør inneholdende EDTA ved nominelle tidspunkter av for-dosen og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 og 12 t etter startdosering for analysering av plasmanivåer av amoksycillin og klavulanat. Prøvene ble avkjølt i et is-bad for videre prosessering. Plasma ble separert ved avkjølt sentrifugering ved 4°C og overført til hensiktsmessige merkede polypropylen prøvebeholdere og lagret i frossen tilstand ved omtrent -70°C helt til de skulle bli analysert.

Prøver ble analysert for amoksycillin ved anvendelse av en metode basert på proteinpresipitasjon med acetonitril. Amoksycillin ble ekstrahert fra humant plasma

(50fal) ved hjelp av proteinpresipitasjon ved anvendelse av acetonitril inneholdende indre standard og kvantifisert ved LC/MS/MS. Humant plasma (50fal) ble pippetert inn i en 1,5 ml Eppendorf rør etterfulgt av tilsetning av acetonitril inneholdende indre standard ([<13>Ce]- amoksycillin, 200fal). Det ble satt et lokk på røret, vorteksbehandlet og ristet i omtrent 15 min. Etter sentrifugering av prøven (omtrent 11.000 x g, i 15 min), ble supernatanten overført til en silanisert 1,1 ml innstilt autoprøvebeholder inneholdende 200fal 5 mM ammoniumacetatløsning. En alikvot av ekstraktet ble injisert inn i HPLC/MS/MS systemet for analysering. Massespektrometeret ble drevet ifølge positiv ionmetode ved anvendelse av en turbo ionespray interfase. Multippel reaksjonregistrering (MRM) ble anvendt for å detektere komponentene, amoksycillin og [<13>Ce]- amoksycillin. MRM-prosedyren innbefatter (1) masseseleksjon av et karakteristisk ion av det krevde medikamentet eller den indre standarden i første kvadropol masse analysator (2) fragmentering av det selekterte ionet i instrumentets kollisjonscelle (3) deteksjon av et fragmention som er karakteristisk for forbindelsen av interesse. Kvantifisering blir utført ved sammenligning av kromatografiske topparealer av medikamentet i forhold til arealet til indre standard. Lineære responser i analytt/indre standard topparealforhold blir observert for analyttkonsentrasjoner varierende fra 0,05fag/ml (lavere grense for kvantifisering; LLQ) til 10fag/ml (øvre kvantifiseringsgrense; ULQ).

Prøver ble analysert for klavulanat ved anvendelse av en fremgangsmåte basert på proteinpresipitasjon med acetonitril. Klavulanat ble ekstrahert fra humant plasma ved hjelp av væske/væske ved anvendelse av indre standard og kvantifisert ved LC/MS/MS. Humant plasma (50fal) ble pippetert inn i et 1,5 ml Eppendorf rør etterfulgt av 0,2 mM ammoniumacetat (200fal) før tilsetning av acetonitril inneholdende indre standard (6-aminopenicillansyre, 400fal). Det ble satt lokk på røret, vorteksbehandlet og ristet i omtrent 20 min. Etter sentrifugering av prøven (omtrent 14.5,000 x g, i 15 min), ble supernatanten overført til et rent Eppendorf-rør og diklormetan ble tilsatt. Etter ytterligere blanding og sentrifugering (omtrent 14.500 x g, i 10 min) ble supernatanten (ikke mer enn 150fal) overført til en innstilt 1,1 ml autoprøve-beholder og latt stå uten lokk i minst 20 min for å muliggjøre at spor av diklormetan ble fordampet. En alikvot av ekstraktet ble injisert inn i HPLC/MS/MS systemet for analysering. Massespektrometeret ble drevet ifølge positiv ionmetode ved anvendelse av en turbo ionespray interfase. Multippel reaksjonregistrering (MRM) ble anvendt for å detektere komponentene, klavulanat og 6-aminopenicillansyre. MRM-prosedyren innbefatter (1) masseseleksjon av et karakteristisk ion av det krevde medikamentet eller den indre standarden i første kvadropol masse analysator (2) fragmentering av det selekterte ionet i instrumentets kollisjonscelle (3) deteksjon av et fragmensjon som er karakteristisk for forbindelsen av interesse. Kvantifisering blir utført ved sammenligning av kromatografiske topparealer av medikamentet i forhold til arealet til indre standard. Lineære responser i analytt/indre standard topparealforhold blir observert for analyttkonsentrasjoner varierende fra 0,05 \ ig/ m\

(lavere grense for kvantifisering; LLQ) til 10^g/ml (øvre kvantifiseringsgrense; ULQ).

QC-prøvene ble analysert for hver av vertsprøvene og separate dannede kalibreringsstandarder. Resultatene av QC-prøvene ble anvendt for å vurdere dag-til-dag ytelsen til analysen.

Plasmakonsentrasjon-tid data for hvert individ i hvert regime ble analysert ifølge ikke-inndelte metoder ved anvendelse av ikke-inndelte farmakokinetisk analyseprogram WinNonlin Professional Version 1.5. Alle beregningene var basert på virkelig prøvetidspunkter. Farmakokinetiske parametre som ble bestemt innbefatter maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) og tidspunkt for oppnåelse av maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax)- Tilsynelatende terminal eliminerings-ratekonstant (lz) ble avledet fra log-lineær disposisjonsfase ifølge konsentrasjons-tid kurven ved anvendelse av lineær minst-kvadrat regresjon med visuell inspeksjon av data for å bestemme hensiktsmessig antall punkter for å beregne lz. Tilsynelatende terminal elimineringshalvtid (T1/2) ble beregnet som ln(2)/lz.

Areal under plasmakonsentrasjons-tid kurven fra tid null til siste kvantifiser-bare plasmakonsentrasjon [AUC(O-t)] ble bestemt ved anvendelse av lineær trapezoidal regel for hver økende trapezoid og log trapezoidalregel for hver reduserende trapezoid [Chiou WL., J. Pharmacokinet. Biopharm., 1978, 6, 539-547]. Arealet under plasmakonsentrasjon-tid kurven ekstrapolert til det uendelige [AUC(0-inf)] ble beregnet som summen av AUC(O-t) og C(t)/lz, hvor C(t) var antatt konsentrasjon fra log-lineær regresjonsanalyse ved det siste målbare tidspunktet.

Tiden over minimal inhibitorisk plasmakonsentrasjon (T>MIC) ble beregnet manuelt ved grafisk interpolasjon, hvor minimale inhibitoriske plasmakonsentrasjoner ble definert som 4 \ ig/ m\ for amoksycillin.

Gjennomsnittlige konsentrasjon-tid profiler for amoksycillin og for klavulanat ble avledet ved hvert nominelt prøvetidspunkt for hver formulering. I tilfeller hvor en post-doseverdi ikke var kvantifiserbar ble en verdi av V2 av LLQ (0,050 ^g/rnl) bestemt for å bestemme gjennomsnittlig verdi. Når beregnet gjennomsnittlig verdi var mindre enn LLQ og var basert på høyere enn 50% NQ-verdier ble en verdi NQ tildelt for den prøvetiden.

Loge-transformert Cmaxog utransformert T>MIC for hver av formuleringene ble analysert ved anvendelse av Analysis of Covariance (ANCOVA) for tilpasning av et enkelt tidspunkt for formulering og tilpasning av data fra referanseformuleringen som en ko-variat. 95% sikkerhetsintervaller for gjennomsnittet for hver formulering ble konstruert ved anvendelse av gjenværende forskjell fra modellen. For Cmaxble sikkerhetsintervallet vurdert på log-skala og deretter tilbaketransformert for å oppnå 95% sikkerhetsintervaller av geometrisk gjennomsnitt. Disse resultatene ble fremvist grafisk.

Antagelser som ligger til grunn for analysene ble vurdert ved inspeksjon av gjenværende plot. Homogenisiteten til avvikshomogenisiteten ble vurdert ved plotting av "studentised" rester mot antatte verdier fra modellen, mens normalitet ble vurdert ved anvendelse av normale sannsynlighetsplot. Spesiell merksomhet ble rettet mot utenforliggende verdier observert med referanseformuleringen.

Studie A

Den første studien sammenlignet tre modifiserte frigjøringsdoser av 1750/125 mg (formuleringene I til III) og en fjerde modifisert frigjøringsdosering av 1500/125 mg (formulering IV) mot en øyeblikkelig frigjøringsdose av 1750/125 mg (formulering V), som følger: (a) en dosering av 1750/125 mg amoksycillin/kaliumklavulanat, dannet av en kombinasjon av en tablett med modifisert frigjøring omfattende 875/125 mg amoksycillin trihydrat/klavulanat og 4% xantangummi og en tablett med

øyeblikkelig frigjøring omfattende 875 mg amoksycillin trihydrat (formulering I); (b) en dosering av 1750/125 mg amoksycillin/kaliumklavulanat, dannet av en kombinasjon av en tablett med modifisert frigjøring omfattende 875/125 mg

krystallisert natrium amoksycillin/klavulanat og 4% xantangummi og en tablett med øyeblikkelig frigjøring omfattende 875 mg amoksycillin trihydrat (formulering

ii);

(c) en dosering av 1750/125 mg amoksycillin/kaliumklavulanat, dannet av en kombinasjon av en tablett med modifisert frigjøring omfattende 875/125 mg krystallisert natrium amoksycillin/klavulanat, sitronsyre (156 mg) og 2% xantangummi og en tablett med øyeblikkelig frigjøring omfattende 875 mg

amoksycillin trihydrat (formulering III);

(d) en dosering av 1500/125 mg amoksycillin/kaliumklavulanat, dannet av en tablett med modifisert frigjøring omfattende 500/125 mg krystallisert natrium amoksycillin/kaliumklavulanat og to tabletter med øyeblikkelig frigjøring omfattende 500 mg amoksycillin trihydrat (Amoxyl, SmithKline Beecham)

(formulering IV); og

(e) en dosering av 1750/125 mg amoksycillin/kaliumklavulanat, dannet av en kombinasjon av en tablett med øyblikkelig frigjøring omfattende 875/125 mg amoksycillin trihydrat/klavulanat (Augmentin, SmithKline Beecham) og en tablett med øyeblikkelig frigjøring omfattende 875 mg amoksycillin trihydrat (Amoxyl, SmithKline Beecham) (formulering V). Resultater

Studie B

Den andre studien undersøkte to forskjellige doseringer med modifisert frigjør-ing av 2000/125 mg (formuleringene VI og VII) mot en dosering med øyeblikkelig frigjøring av 2000/125 mg (formulering VIII), som følger: (a) en dosering av 2000/125 mg amoksycillin/kaliumklavulanat, dannet av to tolags tabletter ifølge eksempel 1 (formulering VI); (b) en dosering av 2000/125 mg amoksycillin/kaliumklavulanat, dannet av to tolags tabletter ifølge eksempel 2 (formulering VII); (c) en dosering av 2000/125 mg amoksycillin/kaliumklavulanat, dannet av en kombinasjon av tre tabletter som hver omfatter 500 mg amoksycillin (Amoxyl, SmithKline Beecham) og en tablett omfattende 500 mg amoksycillin og 125 mg kaliumklavulanat (Augmentin, SmithKline Beecham) (formulering VIII).

Resultater

Sammenligning av AUC-verdier for formuleringene VI og VII (tolags tabletter) mot VIII (tabletter med øyeblikkelig frigjøring) viser at absorpsjon av amoksycillin komponenten ikke er blitt redusert ved formulering av en del av denne i et lag med sakte frigjøring. Dette betyr at det er ikke noe ekstra, uabsorbert amoksycillin som ellers kan forårsake problemer ytterligere ned i Gl-kanalen, bl.a på grunn av mangel på absorpsjon og destruksjon av symbiotiske bakterier.

Det ble også funnet at for formulering VI var det mindre forskjeller mellom individer i amoksycillin plasmakonsentrasjoner enn for formuleringer VII. Disse formuleringene var de samme med unntagelse av at formulering VI også omfattet xantangummi (2%) i lag med sakte frigjøring.

Farmokinetisk profil for amoksycillin plasmakonsentrasjon er vist i fig. 4 (hvor A er formulering VI, B er formulering VII, D er formulering VIII).

Farmokinetisk profil for klavulanat komponenten var vesentlig den samme for tolags tablettene og tabletter med øyeblikkelig frigjøring som viser at biotilgjengeligheten derav ikke ble ødelagt ved inkorporering inn i laget med øyeblikkelig frigjøring til en tolags tablett.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også formuleringer som er bioekvivalente med tablettene ifølge formuleringene VI og VII, med hensyn på både grad og hastig-het av absorpsjonen, bl.a som definert av US Food and Drug Administration og diskutert i såkalt "Orange Book" (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 19th edn, 1999).

Referansedata

Eksisterende Augmentin 875/125 mg tablett har en Cmax-verdi på 11,6±2,8 ug/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52 edition, 1998, 2802). Tiden over MIC var omtrent 40% av 12 timers doseringsintervall for en MIC på 2 ug/ml og omtrent 30% for en MIC på 4^g/ml (SmithKline Beecham data).

Claims

1. Farmasøytisk formulering med modifisert frigjøring, karakterisert vedat den omfatter amoksycillin og kaliumklavulanat i et forhold fra 14:1 til 20:1 hvor all kaliumklavulanat og en første del av amoksycillin er formulert med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som tillater umiddelbar frigjøring av kaliumklavulanat og den første delen av amoksycillin, for å danne en fase med umiddelbar frigjøring og som videre omfatter en andre del av amoksycillin formulert med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som tillater langsom frigjøring av den andre delen av amoksycillin, for å danne en fase med langsom frigjøring og hvor forholdet mellom amoksycillin i fasene med umiddelbar og langsom frigjøring er fra 3:1 til 1:3.

2. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1,karakterisert vedat forholdet mellom amoksycillin og kaliumklavulanat er 14:1 til 16:1.

3. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat forholdet mellom amoksycillin og kaliumklavulanat er 16:1.

4. Farmasøytisk formulering med modifisert frigjøring som krevd i hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat forholdet mellom amoksycillin i fasene med umiddelbar og langsom frigjøring er fra 3:1 til 2:3.

5. Farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat den har en bifasisk profil med hensyn til amoksycillin.

6. Farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5,karakterisert vedat den har en AUC verdi som er minst 80% av den til den tilsvarende dosering av amoksycillin tatt som en konvensjonell, tablett med umiddelbar frigjøring over den samme doseringsperioden.

7. Farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, k a r a kterisert ved at forholdet mellom amoksycillin i fasene med umiddelbar og langsom frigjøring er fra 3:2 til 1:1.

8. Farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7,karakterisert vedat den omfatter en enhetsdose i området 700 til 1300 mg eller 1400 til 2600 mg amoksycillin og en tilsvarende mengde av kaliumklavulanat.

9. Farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8,karakterisert vedatenhetsdosen: er 1000eller875 mg±5% amoksycillin og 62,5 mg ±5% kaliumklavulanat; eller 2000 eller 1750 mg ±5% amoksycillin og 125 mg ±5% kaliumklavulanat; i et nominelt forhold på ca. 16:1 eller 14:1, henholdsvis, i kombinasjon med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler eller bærere.

10. Farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat den er en tablettformulering.

11. Farmasøytisk formulering ifølge krav 10,karakterisert vedat den omfatter 1000 mg ±5% amoksycillin og 62,5 mg ±5% kaliumklavulanat, i et nominelt forhold på 16:1 hvor fasen med umiddelbar frigjøring omfatter 563 mg ±5% amoksycillin og 62,5 mg ±5% av kaliumklavulanat og fasen med langsom frigjøring omfatter 438 mg ±5% av amoksycillin.

12. Farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11,karakterisert vedat amoksycillin av fasen med langsom frigjøring består i det vesentlige av krystallisert natriumamoksycillin.

13. Farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12,karakterisert vedat det er en belagt tablett omfattende kaliumklavulanat og amoksycillin i et lag med umiddelbar frigjøring og amoksycillin i et lag med langsom frigjøring.

14. Belagt tablett ifølge krav 13,karakterisert vedat laget med langsom frigjøring omfatter et frigjøringshemmende tilsetningsmiddel som er valgt fra en pH-sensitiv polymer; en frigjøringshemmende polymer som har en høy grad av svelling i kontakt med vann eller vandig media; et polymermateriale som danner en gel ved kontakt med vann eller vandig media; og et polymermateriale som har både svelle- og geldannende karaktertrekk i kontakt med vann eller vandig media eller en blanding derav.

15. Belagt tablett ifølge krav 14,karakterisert vedat den frigjøringshemmende geldannende polymeren er valgt fra metylcellulose, karboksymetylcellulose, lav-molekylær hydroksypropylmetylcellulose, lav-molekylær polyvinylalkoholer, polyoksyetylenglykoler og ikke-kryssbundet polyvinylpyrrolidon eller xantangummi.

16. Belagt tablett ifølge krav 14 eller 15,karakterisert vedat det frigjøringshemmende tilsetningsmidlet er xantangummi.

17. Belagt tablett ifølge krav 16,karakterisert vedat xantangummien er til stede i fra 1 til 25 vekt% av laget.

18. Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 17,karakterisert vedat laget med langsom frigjøring omfatter fra 70 til 80% av amoksycillin, fra 1 til 25% av xantangummi, fra 10 til 20% av fyllmidler/kompresjonshjelpemidler og konvensjonelle mengder av glattemidler.

19. Belagt tablett ifølge krav 13,karakterisert vedat fasen med langsom frigjøring omfatter natriumamoksycillin hvor laget med langsom frigjøring omfatter et frigjøringshemmende tilsetningsmiddel som er en farmasøytisk akseptabel organisk syre til stede i et molart forhold på fra 100:1 til 1:10, idet forholdet er mellom amoksycillinsalt og organisk syre.

20. Belagt tablett ifølge krav 19,karakterisert vedat den farmasøytiske akseptable organiske syren er til stede i et molart forhold på fra 50:1 til 1:5.

21. Belagt tablett ifølge krav 19,karakterisert vedat den farmasøytiske akseptable organiske syren er til stede i et molart forhold på fra 20:1 til 1:5.

22. Belagt tablett ifølge krav 19,karakterisert vedat den farmasøytiske akseptable organiske syren er til stede i et molart forhold på fra 20:1 til 1:2.

23. Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av kravene 19 til 22,karakterisert vedat den farmasøytiske akseptable syren er sitronsyre.

24. Belagt tablett ifølge krav 23,karakterisert vedat sitronsyren er til stede i et molart forhold på 2:1 til 1:1,2.

25. Belagt tablett ifølge et hvilket som helst av kravene 19 til 24,karakterisert vedat den videre omfatter en frigjøringshemmende geldannende polymer.

26. Belagt tablett ifølge krav 25karakterisert vedat den frigjøringshemmende geldannende polymeren er xantangummi.

27. Belagt tablett ifølge krav 21,karakterisert vedat xantangummien er til stede i fra 0,5 til 8 vekt% av laget med langsom frigjøring.

28. Farmasøytisk belagt tablettformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 19 til 27,karakterisert veda t den omfatter fra 700 til 1250 mg amoksycillin og en pro rata mengde av kaliumklavulanat, i et nominelt forhold på 16:1 eller 14:1, henholdsvis, i kombinasjon med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler eller bærere.

29. Belagt tablett ifølge krav 28,karakterisert vedat den omfatter 1000 mg ±5% av amoksycillin og 62,5 mg ±5% av kaliumklavulanat og som omfatter i laget med langsom frigjøring 438 mg ±5% av krystallisert natriumamoksycillin, 78 mg ±10% av sitronsyre og eventuelt 2 vekt% av xantangummi.

30. Farmasøytisk formulering med modifisert frigjøring ifølge krav 1,karakterisert vedat fasen med umiddelbar frigjøring blir dannet fra granuler med umiddelbar frigjøring omfattende amoksycillin og kaliumklavulanat eller granuler med umiddelbar frigjøring omfattende amoksycillin og kaliumklavulanat og ytterligerer granuler med umiddelbar frigjøring omfattende amoksycillin og fase med langsom frigjøring blir dannet fra granuler med langsom frigjøring omfattende amoksycillin.

31. Farmasøytisk formulering med modifisert frigjøring ifølge krav 30,karakterisert vedat den er en enkel dose dosepose, en kapsel, en monolith tablett, en dispergerbar tablett eller en tyggbart tablett som kan være brusende og/eller dispergerbar.

32. Farmasøytisk formulering med modifisert frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 31,karakterisert vedat den omfatter 1000 mg ±5% amoksycillin og 62,5 mg +5% kaliumklavulanat, i et nominelt forhold på 16:1, i kombinasjon med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler eller bærere.

33. Farmasøytisk formulering med modifisert frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 32,karakterisert vedat den har en in vitro oppløsningsrate hvor 45 til 65% av amoksycillininnholdet blir oppløst innen 30 min.

34. Farmasøytisk formulering med modifisert frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 33,karakterisert vedat den har en in vitro oppløsningsrate hvor 50 til 75% av amoksycillininnholdet blir oppløst innen 60 min.

35. Farmasøytisk formulering med modifisert frigjøring ifølge et hvilket som helst et av kravene 1 til 34,karakterisert vedat den har en in vitro oppløsningsrate hvor 55 til 85% av amoksycillininnholdet blir oppløst innen 120 min.

36. Farmasøytisk formulering med modifisert frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 35,karakterisert vedat den har en in vitro oppløsningsrate hvor 70 til 95% av amoksycillininnholdet blir oppløst innen 180 min.

37. Farmasøytisk formulering med modifisert frigjøring ifølge et hvilket som helst et av kravene 1 til 36,karakterisert vedat den har en in vitro oppløsningsrate hvor 70 til 100% av amoksycillininnholdet blir oppløst innen 240 min.

38. Farmasøytisk formulering ifølge krav 31,karakterisert vedat den omfatter kompakterte granuler med sakte frigjøring omfattende amoksycillin, et fortynningsmiddel/kompresjonshjelpemiddel og en frigjøringshemmende polymer som er xantangummi, eller et oppløselig salt av amoksycillin, et fortynningsmiddel/kompresjonshjelpemiddel og en organisk syre eller en frigjøringshemmende polymer eller en blanding derav.

39. Anvendelse av amoksycillin og kaliumklavulanat ved fremstilling av et medikament som definert i krav 1 for behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker i doseringsintervaller på ca. 12 timer.

40. Anvendelse ifølge krav 39 hvor administreringen tilveiebringer en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av amoksycillin på 4 jog/ml i minst 4,4 timer og en gjennomsnittlig maksimum plasmakonsentrasjon (Cm^s) av amoksycillin på minst 12fig/ml.

41. Anvendelse ifølge krav 39 hvor administreringen tilveiebringer en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av amoksycillin på 4 fig/ml i minst 4,8 timer og en gjennomsnittlig maksimum plasmakonsentrasjon (Cm^s) av amoksycillin på minst 16 jxg/ml.

42. Anvendelse ifølge krav 39 hvor administreringen tilveiebringer en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av amoksycillin på 8fig/ml i minst 4,4 timer.

43. Anvendelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 39 til 42 hvor infeksjonen er forårsaket av organismene S pneumoniae, omfattende Medikament Resistente og Penicillin Resistente Spneumoniae, H influenzae og/eller M catarrhalis.